DE3816799A1 - Substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

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Description

Die Erfindung betrifft substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A die unten angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Erbrechen. Dies gilt insbesondere für Erbrechen, das durch eine Chemotherapie induziert wird, beispielsweise bei der Behandlung von Krebspatienten mit Cisplatin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Behandlung von Leiden eingesetzt werden, welche auf einer gestörten gastrischen Motilität, beispielsweise einer verzögerten Entleerung des Magens, Dyspepsie, Blähungen, Speiseröhrenrückfluß u. dgl., beruhen.
Es ist allgemein bekannt, daß sich Patienten, mit denen eine Krebschemotherapie durchgeführt wird, häufig erbrechen. Dies stellt ein großes Problem dar. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten ist die Übelkeit und Emesis so stark ausgeprägt, daß sie mit der Chemotherapie aufhören, bevor diese beendet ist. Obwohl es kein antiemetisches Mittel gibt, das die mit einer Chemotherapie zusammenhängende Emesis vollständig beseitigt, sind doch eine große Anzahl von Verbindungen bekannt, die eine gute antiemetische Wirksamkeit besitzen. Viele dieser Verbindungen besitzen eine substituierte Benzamidstruktur.
Obgleich der vollständige Wirkungsmechanismus eines antiemetischen Mittels nicht bekannt ist, sind wirksame antiemetische Mittel im allgemeinen dopaminerge Antagonisten. So führt man das Screening auf mögliche antiemetische Mittel normalerweise mit Tests durch, die dazu entworfen wurden, die dopaminergische Blockierung zu bewirken. Es handelt sich dabei beispielsweise um in vitro Spiperon-Bindungstests und Apomorphin-Emesistests an Hunden. Bekannte antiemetische Mittel führen aber aufgrund ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder aufgrund der durch sie hervorgerufenen Dämpfung des zentralen Nervensystems zu ungewünschten Nebenwirkungen. Dazu zählen beispielsweise Sedierung, dystonische Reaktionen, Diarrhoe und Akathisie.
Ein ausgezeichneter Übersichtsartikel über verschieden substutuierte Benzamide und deren pharmakologische Wirksamkeit ist veröffentlicht worden in: "Chemical Regulation of Biological Mechanismus", Herausgeber: A. M. Creighton und S. Turner, Royal Society of London (1982), Kapitel: "Substituted Benzamides as Depamine Antagonists" von M. S. Hadley (Seiten 140-153). Dort ist ausgeführt, daß diese Verbindungsklasse durch die Formeln:
definiert wird. Dabei handelt es sich beim Arylring meistens um den Phenylring. Zudem weisen diese Verbindungen fast immer eine Methoxygruppe in Orthostellung zur Benzamideinheit auf. Ferner wird ausgeführt, daß die unterschiedlichen Wirkungen der substituierten Benzamide darauf beruhen, daß diese Verbindungen Dopaminantagonisten sind.
Als für den Stand der Technik repräsentative Patentschriften, welche N-substituierte Benzamide offenbaren, die am Phenylring unterschiedliche Substituenten aufweisen, kann man die folgenden nennen:
US-PS 32 19 528; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
worin V für
steht, wobei R¹ und R² einen Alkylrest bedeuten und L für Sauerstoff, Methylen oder NR steht (R = Wasserstoff, Alkyl oder Alkylsulfamoyl); W einen Alkylenrest bedeutet; A einen Alkylrest bedeutet; B für Schwefel oder Sauerstoff steht; und X, Y und Z für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialylamino, Niedrigacyl, Niedrigacylamino, Cyano, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Halomethyl stehen. Die Verbindungen sind Apomorphinantagonisten und sollen antiemetische Mittel darstellen. Die US-PS 31 77 252 und 33 12 739 betreffen ähnliche Verbindungen.
GB-PS 15 00 105; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
beschrieben, worin A für Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C2-5-Alkenyl steht; X für Sauerstoff, C1-5-Alkoxy, C2-5-Alkyl, C2-5-Alkenyloxy oder C2-5-Alkenyl steht; Y für Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkyl, C1-5- Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino steht; Z für Wasserstoff, Halogen, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe der Formel -SO₂NR¹R² steht, wobei R¹ und R², die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe bedeuten, oder -NR¹R² für einen heterocyclischen Ring steht, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteratom enthält; W eine gerade oder verzweigte C1-5-Alkylenkette bedeutet; B für -NR³R⁴ steht, wobei R³ eine C1-5-Alkylgruppe und R⁴ eine C1-5-Hydroxyalkylgruppe bedeuten, oder B eine über ein Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Ring darstellt, der gewünschtenfalls ein zweites Stickstoffatom enthält und gewünschtenfalls einen Substituenten aufweist, oder B einen racemischen, rechsdrehenden oder linksdrehenden heterocyclischen Ring der Formel:
bedeutet, worin R eine C1-5-Alkylrest bedeutet, der eine funktionelle Gruppe enthält, beispielsweise Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, Oxa oder Thia; und m für 1, 2 oder 3 steht. Ferner sind dort die Säureadditionssalze, Oxide und quaternäre Ammoniumsalze der genannten Verbindungen offenbart. Die Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten sein und wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Antiemetika, besitzen.
US-PS 42 07 327; diese Druckschrift beschreibt Verbindungen der Formel:
worin R für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R¹ für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R² für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht; und R³ für Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acetamido steht. Dabei können die Reste R³ gleich oder verschieden sein. Die Verbindungen sollen antiemetische Wirkungen besitzen. Zudem sollen sie die Magenentleerung begünstigen.
US-PS 39 66 957; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
beschrieben, worin R für Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht; R¹ für Wasserstoff, C1-8-Alkyl oder Phenyl steht; R² für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alkylamino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acetamido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oder Trifluormethyl steht und n für 0-3 steht. Dort sind auch substituierte Thiobenzamide der Formel:
beschrieben, worin R für Cycloalkyl steht, R¹ für Wasserstoff oder C1-8-Alkyl steht; R² für Nitro, Amino, Halogen, Sulfamoyl oder Alkoxy steht, und n für 0-3 steht. Auch die pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind dort erwähnt. Damit verwandt ist die US-PS 39 63 745. Die dort beschriebenen Verbindungen sollen Apomophinantagonisten darstellen und nützliche Antiemetika sein. Bestimmte dieser Verbindungen sollen die Katalepsie bei Ratten reduzieren.
Erfindungsgemäß werden substituierte Benzamide bereitgestellt, die Antiemetika darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben überraschenderweise eine hohe Wirkungsspezifizität. Sie sind keine dopaminergen Antagonisten und weisen auch nicht die unerwünschten Nebenwirkungen der bisher bekannten Antiemetika auf.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I)
worin
R³ein Wasserstoffatom oder, falls R⁴ und R⁵ beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R⁴ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Niedrigalkylamino-, Acetamino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R⁵ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrigalkansulfonyl-, Sulfamylgruppe oder bedeutet oder R⁴ und R⁵zusammen auch für -HN-N = N- stehen können, wobei R⁶eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, R¹für steht, wobei
neine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, und R¹⁰ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und R⁷ und R⁸die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für stehen, wobei
R¹⁷ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, Afür Sauerstoff oder steht, und R²für Wasserstoff, steht, wobei Xfür Sauerstoff, Schwefel oder = NOR¹⁶ steht, Zfür -(CH₂) p -, O, N oder steht, Bfür Pyridyl oder Oxazolidinyl steht, m2 oder 3 bedeutet, p0, 1 oder 2 bedeutet, qeine ganze Zahl von 0 bis 4 einschließlich bedeutet, rfür 2 oder 3 steht, R⁹ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe
bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe
bedeutet,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive oder eine Gruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R¹⁵ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und
R²⁰ und R²¹ beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
stehen, oder
R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹³ und R¹⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹² und R¹⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und
wenn R¹ ein 1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist, R² auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein kann, und wenn R¹ für
steht, R² nur für
stehen kann, und
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder quaternären Ammoniumsalze davon.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen der folgenden Formel:
worin
R₁ für
steht,
neine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, R⁷und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, R¹⁰ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R²für Wasserstoff,
steht,
Xfür Sauerstoff, Schwefel oder =NOR¹⁶ steht, Zfür -(CH₂) p -, O, N oder steht Bfür
Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
m2 oder 3 bedeutet,p0, 1 oder 2 bedeutet,qeine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet,r2 oder 3 bedeutet, R⁹ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkly-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe
bedeutet,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive
bedeutet, mit der Maßgabe, das, falls R¹⁵ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,
R²⁰ und R²¹ beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
stehen, oder
R¹² und R¹³, zusammen mit den Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inclusive bilden, der gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthalten kann;
R¹³ oder R¹⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden,
und wenn R¹ ein 1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist,
R² auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein kann, oder wenn R¹ für
steht, R² nur für
stehen kann, oder
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.
Eine weiterhin bevorzugte Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel (I) sind solche der folgenden Formel:
worin
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten,
R² für
steht, wobei
R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
R¹² ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeutet,
R¹⁴ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe oder für
steht,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R¹⁵ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
oder
R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom erhalten kann; oder
R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bedeuten, und
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, und/oder Solvate davon.
Gemäß der allgemeinen Formel I umfaßt der Substituent R¹ auch den (1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-Rest (3-Chinuclidinyl- Rest) der Formel:
Wenn R¹ ein 1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-Rest ist, kann R² auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest, vorzugsweise jeweils mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) sein. Bevorzugte Verbindungen dieser Untergruppe sind N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-benzamide, worin R² ein Allyl- und ein Progargylrest ist.
Die EP-A-158 532 beschreibt Verbindungen mit einem 1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-benzamide und Thiobenzamide der allgemeinen Formel
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R¹ ein Niedrigalkylrest ist; R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein 4,5-Benzo- oder Alkoxyrest oder Am ist, worin Am einen Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe ist und n die Werte 1 oder 2 annimmt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß die Unterstruktur A-R² in I (die mit der Unterstruktur OR¹ der europäischen Anmeldung zu vergleichen ist) eine Vielzahl von Definitionen besitzt, aber niemals einen Niedrigalkoxyrest umfaßt, was die einzige Bedeutung von OR¹ gemäß dem Stand der Technik ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe von Methoden, die der chemischen Literatur entnommen sind und/oder durch Modifikation der bereits beschriebenen Synthesevorschriften für Verbindungen der allgemeinen Formel I von einem Fachmann in bekannter Art und Weise hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R² der für die Formel I gegebenen Difinition entspricht und einen Alkenyl- und Alkinylrest umfaßt. Diese bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II können mit Hilfe der unten beschriebenen Methoden hergestellt werden. Zusätzliche synthetische Verfahren sowie Abänderungen der hierin beschriebenen Synthese sind dem Fachmann bekannt.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin R¹ ein 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl-Rest und/oder R² der Rest
ist.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R¹ ein 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl-Rest ist und R² ein Alkenyl- und Alkinylrest ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch charakterisiert, daß R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Aminorest und R⁵ ein Chloratom ist. Daraus ausgewählt sind zwei am meisten bevorzugte Gruppe von Verbindungen:
  • 1. Verbindungen, worin R¹ ein ist und
  • 2. Verbindungen worin R¹ ein 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Rest ist. Die Definitionen für R², R⁷-R²¹, X, Z, B, m, p, q und r entsprechen den Angaben für bevorzugte Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ ein 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Rest und/oder R² ein Alkenyl- oder Alkinylrest (mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen) ist. Insbesondere bevorzugt ist R² ein Butan-2-on-3-yl-Rest.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ein Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl- oder 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Rest ist, Afür Sauerstoff oder steht, R²ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Niedrigalkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Niedrigalkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine Niedrigalkanon-, C₅-C₇-Cycloalkanon- oder C₅-C₇-Cycloalkanolgruppe bedeutet, R³ein Wasserstoffatom bedeutet, R⁴eine Amino-, Niedrigalkylamino- oder Acetaminogruppe bedeutet und R⁵ein Chloratom bedeutet.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ein 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Rest ist und R²ein Wasserstoffatom, eine Allyl-, Propargyl-, Methylsulfinyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyprop-1-yl, 2-Hydroxy-but-3-yl-, Propan-2-on-1-yl, Butan-2-on-3-yl- oder Cyclohexanon-2-ylgruppe und R⁴eine Amino- oder Niedrigalkylaminogruppe ist.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ein 2-(Diethylamino)ethylrest ist, R²eine 2-Acetoxybut-3-yl-, 2-Hydroxybut-3-yl-, 2-Methoxybut-1-yl- oder Cyclohexanol-2-ylgruppe bedeutet und R⁴eine Amino- oder Acetaminogruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
4-Acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2- acetoxy-but-3-yl)-oxybenzamid, und dessen threo- und erythro-Isomer,
4-Amino-5-chlor-N-[2-diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)- but-3-yl]-oxybenzamid, und dessen threo- und erythro-Isomer,
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexan-1-ol)-oxy-N-[(2-diethyl amino)-ehtyl]-oxybenzamid, und dessen cis- und trans-Isomer,
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-methoxy­ but-1-yl)-oxybenzamid, und
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-hydroxy­ but-1-yl)-oxybenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-5-chlor-2- hydroxybenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-2-(butan-2-on- 3-yl)-oxy-5-chlorbenzamid,
2-Allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5- chlorbenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2- propargyloxybenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2- (mehtylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid,
N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-4-methylamino- 2-hydroxybenzamid.
Erfindungsgemäß sind auch alle möglichen optischen und geometrischen Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren tautomere Formen umfaßt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Gegenstand der Erfindung sind ferner antiemetische und/oder gastrokinetische pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die Herstellung kann erfolgen wie in der DE-OS 35 23 076 beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Bei einem bevorzugten Verfahren, das im nachstehenden Reaktionsschema 1 wiedergegeben ist, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R²-L (L bedeutet eine übliche austretende Gruppe) in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um.
Reaktionsschema 1
Geeignete austretende Gruppen L sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl und Toluolsulfonyl. Als Base kann man eine schwache Base einsetzen, beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃, MgSO₄ oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetrabutylammoniumhydroxid oder Benzyltriethylammoniumhydroxid. Man kann auch Mischungen davon einsetzen. Die Umsetzung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Diglyme, durch. Es ist auch möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base in einem wasserfreien, nicht-protischen organischen Lösungsmittel einzusetzen. Man kann ferner eine starke Base, wie NaOH oder KOH, als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransferlösungsmittelsystem, wie CH₂Cl₂/H₂O, verwenden, wobei man ein quaternäres Ammoniumhalogenid, -sulfat oder -hydroxid als Phasentransferkatalysator zugibt, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid und Benzyltriethylammoniumchlorid.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man das Reaktionsschema 1 auch derart abwandeln kann, daß die Substituentengruppen R³, R⁴ und/oder R⁵ nicht von vornherein in der Verbindung der Formel (II) vorhanden sind, sondern in der letzten Stufe in die Verbindung der Formel (I) (oder aus einer Precursorgruppe umgewandelt) eingeführt werden können. So kann man beispielsweise die Verbindung (I), bei der R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung (I) chlorieren, bei der R⁵ ein Chloratom darstellt. In ähnlicher Weise kann der Rest R⁴ der Verbindung (I) beispielsweise für -NO₂, -NHCOR oder -N=CHN(R)₂ stehen, wobei R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten kann. Die -NO₂-Gruppe kann man dann zu einer Aminogruppe reduzieren. Man kann auch die -NHCOR- oder -N=CHN(R)₂-Gruppe zu einer Aminogruppe hydrolysieren.
Vorzugsweise setzt man ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches tetrasubstituiertes Ammoniumsalz ein, wie dies für eine der bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt ist.
In der ersten Stufe löst man Verbindung (IIa) in wäßrigem Natriumhydroxid und behandelt mit einem Äquivalent Tetrabutylammoniumbromid. Das quaternäre Ammoniumsalz (IIIa) fällt aus der Lösung aus. Man filtriert es ab. Dann setzt man es mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, THF, CHCl₃, Dimethylsulfoxid oder Diglyme zu dem gewünschten Produkt (Ia) um.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IIa) kann man beispielsweise durch Demethylierung des im Handel erhältlichen Metoclopramids mit der Formel
herstellen. Die Demethylierung kann man dabei nach bekannten Verfahren durchführen. So kann man beispielsweise mit einem Thioalkoxid oder Thioaryloxid, wie NaSC₂H₅, KSC₂H₅, LiSC₂H₅ oder
in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF oder Dimethylsulfoxid, umsetzen. Man kann auch mit NaOH oder KOH in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder Diglyme, oder mit 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure umsetzen. Vorzugsweise demethyliert man unter Verwendung von NaSC₂H₅ in DMF.
Es ist ersichtlich, daß sich bestimmte Substituenten nur schwierig direkt in die 2-Stellung der Verbindung (IIa) einführen lassen, ohne dabei Schutzgruppen einfügen und wieder abspalten zu müssen. Es ist jedoch auch möglich, den am Anfang in 2-Stellung eingeführten Substituenten später zu modifizieren. Nachstehend sind verschiedene Umwandlungen gezeigt, die anhand der Verbindung (Ib) beispielsweise erläutert werden. Diese Verbindung ist eine erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung.
Nach einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die den gewünschten Substituenten in 2-Stellung aufweist, derart um, daß man die gewünschte substituierte Carboxamidogruppe in die 1-Stellung einführt. Wie in den Reaktionsschemata 2a bis 2h gezeigt, gibt es verschiedene Varianten dieser Reaktion. Diese Umsetzung wird anhand eines bevorzugten 1-Substituenten illustriert.
Reaktionsschema 2
Diese Reaktion ist ausführlicher unter der Verwendung verschiedener Disulfide und Phosphorverbindungen in der GB-PS 12 49 524 beschrieben.
Das Ausgangsmaterial und das Amin erhitzt man auf etwa 100°C. Dann gibt man P₂O₅ zu und erhöht die Temperatur eine kurze Zeit auf etwa 150°C. Dieses Verfahren ist in der Gb-PS 14 41 352 beschrieben.
Bei dieser Umsetzung sollte ein Aminosubstituent in der 4-Stellung durch Acylierung zu einer geeigneten Amidogruppe, beispielsweise Acetamidogruppe, geschützt werden. Nach der Einführung des Substituenten in 1-Stellung wandelt man die 4-Acetamidogruppe durch alkalische Hydrolyse in eine Aminogruppe um. Dieses Verfahren sowie weitere Variationen davon sind in der GB-PS 13 95 132 beschrieben.
Diese Umsetzung, die eine Abänderung der oben in (d) gezeigten Umsetzung ist, ist in der Gb-PS 13 95 131 beschrieben.
Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der GB-PS 14 09 686 beschrieben.
Diese Arbeitsweise ist in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 51-026840 beschrieben.
Bei dieser Arbeitsweise schützt man den Aminosubstituenten in 4-Stellung durch Acylierung, z. B. durch Bildung einer Acetamidogruppe, die man anschließend zur freien Aminogruppe des Endprodukts hydrolysiert wird. Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 47-18652 beschrieben.
Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der BE-PS 6 92 670 beschrieben.
Die der Emesis zugrundeliegende Physiologie und Neuropharmakologie ist nicht vollständig aufggeklärt. Dies betrifft insbesondere die durch Chemotherapie induzierte Emesis. Der Emesiskontrollmechanismus besteht aus zwei voneinander getrennten Zonen im Rückenmark, dem emetischen Zentrum und der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ). Das emetische Zentrum stellt die letzte gemeinsame Bahn für alle emetischen Stimuli dar und befindet sich in der seitlichen retikulären Ausbildung des IV. Ventrikels. Die CTZ befindet sich auch im Boden des IV. Ventrikels, im hinteren Bereich, und scheint sich durch chemische Stimuli im Blut und in der Cerobrospinalflüssigkeit zu aktivieren. Werden Rezeptoren, wie Dopaminrezeptoren, in der CTZ stimuliert, dann erzeugen sie Impulse, welche zum emetischen Zentrum übermittelt werden. Dies führt zum Erbrechen. Durch Reflexe induziertes Erbrechen kann auch durch Reizung (und resultierende Stimuli) aus dem Gastrointestinaltrakt oder durch Stimulierung der Rezeptoren im Zentralnervensystem hervorgerufen werden. Es wird ferner angenommen, daß Emesis auch von der Hirnrinde hervorgerufen werden kann. Somit ist das übliche Problem des anticipierenden Erbrechens bei Patienten, die chemotherapeutisch behandelt werden, in klarer Weise nicht mit einer exogenen chemischen Stimulierung assoziiert. Es wird angenommen, daß das anticipierende Erbrechen anfänglich von der Hirnrinde vermittelt wird, die dann das im Rückenmark sitzenden emetrische Zentrum stimulieren kann.
Derzeit gibt es eine Vielzahl im Handel erhältlicher Antiemetika. Dazu zählen beispielsweise Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid, Cleoprid, Domperidon und Nabilon. Metoclopramid ist dabei die wichtigste Verbindung und wird intensiv zusammen mit Cisplatin eingesetzt. Letztere Verbindung stellt ein wirksames, jedoch stark emetisches chemotherapeutisches Mittel dar.
Derzeit zur Verfügung stehende substituierte Benzamid-Antiemetika sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten. So wird in der Tat angenommen, daß ihre antiemetische Wirksamkeit auf der Blockade der Dopaminrezeptoren in der CTZ beruht. Für Screening-Tests auf mögliche Antiemetika verwendet man seit Alters her Tests, welche die dopaminergische Antagonist-Aktivität bestimmen, z. B. die in vitro Spiperon-Bindungstest und die Reduktion des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden oder Katzen.
Die prinzipiellen nachteiligen Wirkungen der bekannten substituierten Benzamid-Antiemetika beruhen auf ihrer Wirkung, Dopamin zu blockieren; dazu zählen Akathisie, akute Dystonie, Parkinson-Symptome und tardive Dyskinesie, häufig zusammen mit einer Dämpfung des Nervensystems.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame Antiemetika, jedoch keine dopaminergen Antagonisten. Dies wird sowohl in in vitro-Tests (Spiperonbindung) als auch in vivo-Tests (Apomorphinemesis bei Hunden) deutlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen somit eine gute antiemetische Wirksamkeit (insbesondere gegen Emesis, die durch eine Chemotherapie induziert ist). Ihre Wirkungsspezifität ist hoch. Sie führen jedoch nicht zu den üblichen Nebenwirkungen (wie oben beschrieben), die durch substituierte Benzamis-Antiemetika hervorgerufen werden, welche dopaminergische Antagonoisten sind.
Viele der im Handel erhältlichen substituierten Benz- amid-Antiemetika (wie Metoclopramid) verfügen auch über eine gastrokinetische Aktivität und sind daher nützlich zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen. Dazu zählt z. B. eine verzögerte Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen und Speiseröhrenrückfluß. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine ähnliche Aktivität wie Metoclopramid; und zwar bei dem Test, bei dem das Ileum von Meerschweinchen durch ein Feld stimuliert wird. Dieser Test ist ein Standardcreening-Test zur Untersuchung der gastrokinetischen Aktivität. Es sei in diesem Zusammenhang nochmals erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine dopaminergischen Antagonisten sind. Sie weisen somit auch nicht die oben erwähnten Nebenwirkungen der im Handel erhältlichen substituierten Benzamide, wie Metoclopramid oder Cleboprid, auf.
Die biologischen Testverfahren sind in der DE-OS 35 23 076 beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind für ein Verfahren zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei einem davon betroffenen warmblütigen Säugetier, einschließlich des Menschen, brauchbar. Es umfaßt die systematische Verabreichung einer wirksamen, antiemetischen Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger an besagtes Säugetier. Die Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit gestörter gastrischer Motilität bei warmblütigen Säugetieren einschließlich des Menschen, welches eine systemische Verabreichung einer wirksamen, die gastrische Motilität fördernden Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger an das besagte Säugetier beinhaltet.
Der hier verwendete Ausdruck "systematische Verabreichung" bezieht sich allgemein auf orale, rektale und parenterale Wege, welche außerdem eine intranasale, sublinguale und transdermale Verabreichung sowie eine bukkale Verabreichung beinhalten. Der Ausdruck umfaßt weiterhin eine intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichung.
Ein bevorzugter Verwendungszweck der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht in der Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten, welche sich einer Krebstherapie, wie z. B. einer Chemotherapie und/oder einer Strahlentherapie unterziehen. Weiterhin kann im Fall einer chemotherapeutischen Behandlung mit einem Antikrebsmittel, weie z. B. Cisplatin, zum Beispiel eine erfndungsgemäße Verbindung ausgewählt und mit einem ausgewählten chemotherapeutischen Antikrebsmittel einem Patienten gleichzeitig verabreicht werden. Um dies zu erleichtern, werden pharmazeutische Mittel verabreicht, welche wenigstens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem ausgewählten chemotherapeutischen Antikrebsmittel sowie einem pharmazeutischen Träger enthalten. Die vorliegenden Verbindungen können auch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen als Folge von bestimmten medizinischen Behandlungsmethoden, eines postoperativen Traumas, als Folge von Kinetose sowie zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen mit unbekannter Ursache verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiemetika bei Krebspatienten ein, die chemotherapeutische Mittel, wie Cisplatin, zu sich nehmen, dann werden die Verbindungen vorzugsweise per intravenöser Infusion verabreicht, die mit einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung (wie Dextrose - 5% in Wasser, Dextrose - 5% in 0,45% Natriumchlorid, Ringers Injektion oder Lactated Ringers Injection) verdünnt ist. Setzt man die Verbindungen als gastrokinetische Wirkstoffe ein, dann verabreicht man sie vorzugsweise oral, falls die Symptome nicht zu stark sind. Sind hingegen die Symptome stark, dann sollte die Therapie vorzugsweise mit einer i. m. oder i. v. Verabreichung begonnen werden, bis die schweren Symptome nicht mehr auftreten. Zu diesem Zeitpunkt kann man mit der oralen Verabreichung beginnen.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von dem Zweck, zu dem sie eingenommen werden (antiemetisch oder gastrokinetisch). Ferner spielt eine Rolle, welche Verbindung, verabreicht wird. Auch das Alter, das Gewicht und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten sowie die Schwere der Krankheit sind zu berücksichtigen. Diesen Faktoren muß der Arzt Rechnung tragen.
Werden die Verbindungen der Formel (I) für gastrokinetische Zwecke eingenommen, dann werden sie im allgemeinen in einer Dosierung von etwa 1-100 mg und vorzugsweise von 5-50 mg zwei- bis fünfmal pro Tag und vorzugsweise viermal pro Tag, vor jeder Mahlzeit und vor dem Schlafengehen, verabreicht.
Zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen (tritt bei der Verabreichung emetogener chemotherapeutischer Krebsmittel auf) verabreicht man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen (verdünnt in einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung) in einer Dosierung von etwa 0,1-50 mg/kg und vorzugsweise von 0,5-10 mg/kg mehrere Male pro Tag. Die speziell einzusetzende Dosis hängt von den oben genannten Faktoren sowie der Emetogenizität der Krebsschemotherapeutika ab. Im allgemeinen sollte die erste Dosis vor der Verabreichung des Krebsschemotherapeutikums, z. B. 30 min, und dann alle 2-8 h nach Verabreichung des Chemotherapeutikums, z. B. 12-24 h lang verabreicht werden, bis die Symptome der Übelkeit und des Erbrechens nicht mehr auftreten oder weniger stark ausgeprägt sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel für Tabletten, disintegrierende Mittel, Netzmittel u. dgl., enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren mit einem Filmüberzug ausgestattet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verwendung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Sie können auch ein Trockenprodukt darstellen, das vor Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Flüssige Präparate können übliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Träger (dazu gehören auch Speiseöle), Konservierungsmittel sowie Geschmacks- und/oder Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel (I) mit einem sterilen Träger vereinigt. Je nach dem Träger und der Konzentration des Wirkstoffs wählt man als Dosierungsform eine Lösung oder eine Suspension. Der Träger besteht normalerweise und mindestens größtensteils aus Wasser, obgleich auch Kochsalzlösungen, Glucoselösungen u. dgl. eingesetzt werden können. Man kann auch injizierbare Suspensionen verwenden. In diesem Fall verwendet man übliche Suspendiermittel. Auch übliche Konservierungsmittel, Puffer u. dgl. können den parenteralen Dosierungsformen beigegeben werden.
Für feste Dosierungsformen kann man entweder die freie Base osder ein Salz der Verbindungen der Formel (I) einsetzen. Für wäßrige Lösungen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ist es oft von Vorteil, ein Salz einer Verbindung der Formel (I) einzusetzen, da die Salze in wäßrigen Lösungen gewöhnlich löslicher sind.
Es sind insbesondere von Vorteil, die oben aufgeführten pharmazeutischen Mittel in Form einer Einheitsdosierung zu formulieren, um die Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung zu erleichtern. Unter einer Einheitsdosis werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die für Dosiseinheiten geeignet sind. Jede Einheit enthält neben dem gewünschten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet wurde, daß der gewünschte Effekt erzielt wird.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen, die eine wirksame antiemetische Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrischen Motilität im Zusammenhang stehen. Diese Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einer zur Erleichterung der gastrischen Motilität wirksamen Menge. Diese Menge enthalten außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschen).
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon zur Behandlung von Leiden, die auf einer gestörten gastrischen Motilität beruhen, bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschens).
Der in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet (auch bei zusammengesetzten Bedeutungen, wie Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio und dgl.) eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bezeichnen die Ausdrücke "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl" Alkenyl- oder Alkinylketten mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf °C.
Beispiel 1 Erythro-4-acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl-2- [(2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid und Threo-4-acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-acetoxy)--but-3-yl]-oxybenzamid
4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)- ethylbenzamid-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 7 der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2) (30,0 g; 0,0765 mol) wird zu 300 ml absolutem Ethanol hinzugegeben und auf ca. 50°C erwärmt. Die Heizquelle wird entfernt und Natriumborhydrid (3,18 g; 0,084 mol) langsam in kleinen Portionen und unter gutem Rühren hinzugefügt. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch 1 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser, gefolgt von 40 ml 3N HCl behandelt. Die saure Lösung wird zweimal mit Ether extrahiert (die organischen Phasen werden verworfen), in einem Eisbad gekühlt und mit 40%iger Natronlauge stark basisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird mit mehreren Portionen CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, wobei 25,88 g eines klebrigen Rückstands entstehen. Ein NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt in etwa ein 7 : 3-Gemisch der Threo- und Erythro-Diastereoisomeren. Eine geringe Anreicherung des Erythro-Isomeren wird durch Auskristallisation aus dem Gemisch mit dem Threo-Isomeren (6,6 g) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Ethylacetat/Skelly B, Nitromethan und Toluol/Ether erreicht.
Die nach Abtrennung der Kristalle erhaltenen Mutterlaugen werden eingedampft und das zurückbleibende Öl (ca. 20 g des intermediären Alkohols; 0,0559 mol) in 200 ml Pyridin aufgelöst. 31,6 ml Acetanhydrid (34,23 g; 0,335 mol) wird zugegeben und die Lösung in einem Ölbad auf 72-75°C (Ölbadtemperatur) 1 h lang erwärmt und weitere 2,5 h auf 100-105°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und CH₂Cl₂ verteilt. 40% NaOH wird zugegeben, um die wäßrige Phase stark basisch zu machen und dann mit mehreren Portionen CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Gemisch aus diacylierten Produkten in dunkler öliger Form anfällt.
Das rohe Gemisch wird durch Flash-Chromatographie über 400 g Silikagel (32-63 µm) mit 98 CH₂Cl₂ : 2 CH₃OH : 0,3% NH₄OH als Elutionsmittel gereinigt. Vierunddreißig 400 ml-Fraktionen werden gesammelt und wie folgt in vier Portionen aufgeteilt:
Fraktionen 9, 10, 11 6,62 g (92 : 8 Threo : Erythro) Fraktionen 12-17 5,62 g (86 : 14 Threo : Erythro) Fraktionen 18-2510,28 g (57 : 43 Threo : Erythro) Fraktionen 26-33 4,46 g (14 : 86 Threo : Erythro)
Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses erfolgt durch analytische HPLC unter Verwendung einer 10 µ Alltech-Silika 600-Säule und einer mobilen Phase aus 800 CH₂Cl₂ : 8 IPA : 4 NH₄OH; UV-Detektion bei 280 nm.
Die Trennung der beiden Diastereoisomeren erfolgt durch Chromatographie der vier Portionen (in sechs Läufen) in einem Waters Prep 500 HPLC-System.
Säule:Neue Silikagelsäure (1) Detektor:Brechungsindex Mobile Phase:CH₂Cl₂+2-5% IPA+0,5% NH₄OH
Jede gesammelte Fraktion wird durch analytische HPLC getestet, die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, wobei 4,44 g eines bernsteinfarbenen Öls (96,8% des reinen Erythro-Isomeren) erhalten werden. Außerdem erhält man 6,74 g the Threo-Isomeren (97,4% Reinheit), 2,12 g Threo-Isomeres (94,8% Reinheit).
Analyse (Erythro-Isomer) für C₂₁H₃₂ClN₃O₅:
ber.:C 57,07; H 7,30; N 9,51 gef.:C 56,67; H 7,25; N 9,56
Analyse (Threo-Isomer) für C₂₁H₃₂ClN₃O₅:
ber.:C 57,07; H 7,30; N 9,51 gef.:C 56,68; H 7,26; N 9,25
¹H-NMR Daten - Alle Spektren wurden in CDCl₃ aufgenommen
Beispiel 2 Erythro-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)-bu-t-3-yl]-oxybenzamid
Erythro-4-Acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2- [(2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid (4,42 g; 10 mmol) (hergestellt in Beispiel 1) wird in Methanol verdünnt, mit 15 ml einer 4,0 N NaOH-Lösung behandelt und bei Rückflußtemperatur 1 h lang gerührt. Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und CH₂Cl₂ partitioniert. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter Bildung eines gelben Gummis eingedampft. Eine zusätzliche Reinigung durch Flash-Chromatographie über 60 g Silikagel (32-63 µm) mit 95 CH₂Cl₂ : 5 CH₃OH : 0,3% NH4OH als Elutionsmittel ergibt die Titelverbindung in der Form eines harten gelben Gummis, Ausbeute: 2,81 g (78,5%). Eine ¹H-NMR-Analyse ergibt einen Gehalt von 3,5% für das Threo-Isomere.
Analyse für C₁₇H₂₈ClN₃O₃:
ber.:C 57,05; H 7,89; N 11,74 gef.:C 56,70; H 7,99; N 11,41
Beispiel 3 Threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)-but--3-yl]-oxybenzamid
Eine Lösung von Threo-4-acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)- ethyl]-2-[(2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid (6,70 g; 15,2 mmol) (hergestellt in Beispiel 1) wird in 80 ml Methanol gelöst, mit 15 ml 4 N NaOH behandelt und bei Rückflußtemperatur 1 h lang gerührt. Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und CH₂Cl₂ partitioniert. Die wäßrige Phase wird ein weiteres Mal mit CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zu einem gelben Gummi eingedampft. Dieser Gummi wird durch Flash-Chromatographie über 100 g Silikagel (32-63 µm) mit 95 CH₂Cl₂ : 5 CH₃OH : 0,3% NH₄OH als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei der gewünschte Alkohol als harter, gelber Gummi (4,00 g) erhalten wird.
Analyse (Erythro-Isomer) für C₁₇H₂₈ClN₃O₃:
ber.:C 57,05; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91 gef.:C 56,70; H 7,84; N 11,63; Cl 10,63
¹H-NMR Daten - Alle Spektren werden in CDCl₃ aufgenommen.
Beispiel 4 Threo-4-amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)-but--3-yl]-oxybenzamid
Eine Lösung von 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N- [2-(diethylamino)-ethylbenzamid (3,0 g; 7,65 mmol) (hergestellt in Beispiel 7 der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2) in 35 ml getrocknetem THF wird auf -78°C abgekühlt und mit Lithium-tri-s-butylborhydrid (L-Selectrid, 8,03 ml einer 1M Lösung in THF) unter gutem Rühren behandelt. Nach 20 min wird das Kühlbad entfernt und die gelbe Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. 9,30 ml einer 1,0 N NaOH-Lösung werden tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser partitioniert und die Etherphase noch einmal mit Wasser gewaschen.
Die Etherlösung wird einmal mit 10 ml 1.0 N HCl extrahiert und der Extrakt einmal mit Ether zurückgewaschen. Die saure Phase wird anschließend in einem Eisbad gekühlt, mit 3 ml einer 4 N NaOH-Lösung alkalisiert und der Alkohol in mehrere Volumina CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 2,30 g eines gelben Gummis zurück, welcher ca. 6% des Erythro-Isomeren enthält.
Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie über 50 g Silikagel (32-63 µm) durch einen Elutionsgradienten von Methanol-Methylenchlorid mit 0,3% NH₄OH eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wodurch 2,10 g eines gelben Gummis erhalten werden, welcher langsam zu kristallisieren beginnt. Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt 0,631 g (23%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp=111-113°C.
Analyse für C₁₇H₂₈ClN₃O₃:
ber.:C 57,05; H 7,89; N 11,74 Cl 9,91 gef.:C 56,80; H 7,84; N 11,77 Cl 10,38
Beispiel 5 cis- und trans-4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexan-1-ol)-oxy-N-[(2-diethylamino)-et-hyl]-oxybenzamid
Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy- N-[(2-diethylamino)-ethyl]-benzamid (3,3 g; 8,7 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wird auf 0°C abgekühlt und durch portionsweise Zugabe mit Natriumborhydrid (0,5 g; 13,2 mmol) über einen Zeitraum von 15 min. versetzt. Das resultierende Gemisch wird 3 h lang auf Rückfluß erhitzt und dann mit 1 N HCl gequencht. Extraktion mit CH₂Cl₂ (4 mal) ergibt ein Gemisch aus cis- und trans-Cyclohexylalkoholen, welche durch Silikagelchromatographie getrennt werden, wobei reines 4-Amino-5-chlor-2-(trans,1,2-cyclohexan-1-ol)-oxy-N- [2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid [NMR (CDCl₃ δ 8.4 (br, s, 1 H); 8.0 (s, 1 H); 6.3 (s, 1 H); 4.3 (s, 2 H); 3.9 (dt, 1 H); 3.7 (br m, 2 H); 3.4 (m, 1 H); 2.7 (m, 6 H); 1.7 (br d, 1 H); 1.43-1.10 (br m, 8 H); 1.03 (t, 6 H)] und 4-Amino-5-chlor- 2-(cis,1,2-cyclohexan-1-ol)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]- benzamid [NMR (CDCl₃) δ 8.7 (s, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 6.27 (s, 1 H); 4.30 (br s, 2 H); 4.21 (br d, 1 H); 4.01 (m, 1 H); 3.78 (br m, 1 H); 3.31 (br m, 1 H); 2.72 (br m, 6 H); 1.9-1.27 (br m, 9 H); 1.03 (t, 6 H)] in Form eines zähen Schaums erhalten werden.
Beispiel 6 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-methoxy-but-1-yl)-ox-ybenzamid
Eine gerührte Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)- ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,715 g; 6 mmol) (hergestellt entsprechend dem Präparat 1 B in der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2), Triphenylphosphin (1,58 g; 6 mmol), 3-Methoxy-1-butanol (0,62 g; 6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,1 g eines zu 95% reinen Materials, 6 mmol) versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird mit 0,4 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird über desaktiviertes Silika chromatographiert, wozu ein Methylenchlorid (100)-, Methanol (2,5-, Ammoniumhydroxid (0,5)-Lösungsmittelsystem verwendet wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (1,7 g) wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 1,17 g (52%) der Titelverbindung erhalten werden, Fp=76-78°C.
Analyse für C₁₈H₃₀ClN₃O₃:
ber.:C 58,13; H 8,13; N 11,30 Cl 9,53 gef.:C 58,43; H 8,35; N 11,33 Cl 9,70
Beispiel 7 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-hydroxybut-1-yl)-oxy-benzamid
Eine gerührte Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)- ethyl)-2-hydroxybenzamid (2,86 g; 10 mmol) (hergestellt entsprechend dem Präparat 1 B der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2), Triphenylphosphin (2,62 g; 10 mmol) und (±) 1,3-Butandiol (0,90 g; 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,75 g eines zu 95% reinen Materials, 10 mmol) versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 0,4 N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird über desaktiviertes Silika unter Verwendung eines Methylenchlorid (100)-, Methanol (3)-, Ammoniumhydroxid (0,5)-Lösungsmittelsystems chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Pentan auskristallisiert, wobei 1,05 g (29%) der Titelverbindung erhalten werden; Fp=136,5-137,5°C. Eine zusätzliche Menge von 0,56 g des Materials wird aus der Mutterlauge nach Kristallisation aus Toluol, gefolgt von einer Umkristallisation aus Methylenchlorid/Pentan und aus einer verdünnten Ethylacetatlösung erhalten; Fp=135-137°C.
Analyse für C₁₇H₂₈ClN₃O₃:
ber.:C 57,05; H 7,89; N 11,74 Cl 9,91 gef.:C 56,90; H 8,12; N 11,62 Cl 9,99
Beispiel 8 A. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid
Eine Suspension von Natriumhydrid (0,25 g in einer 60% Ölemulsion, gewaschen mit Pentan) in DMF (10 ml) wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von Ethanthiol (0,376 g) in DMF (10 ml) wird langsam hinzugefügt. Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung, wird 4-Amino-N-(1-azabicyclo- [2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid [europäische Patentanmeldung 99 789, Delalande S. A., 1. Febr. 1984] (1,3 g) hinzugefügt und die Lösung 1 h lang auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser (25 ml) aufgenommen. Diese wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen und mit Kohlenstoffdioxid gesättigt. Das Produkt wird abfiltriert, wobei 1,21 g (98%) erhalten werden; Fp=311-314°C.
B. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid-hy-drochlorid-dihydrat
Zu einer wäßrigen Lösung der freien Base der oben erhaltenen Titelverbindung wird eine äquimolare Menge einer 37%igen (konzentrierten) Salzsäure hinzugefügt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und über Silikagel mit Methylenchlorid, Methanol und Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 70 : 30 : 0,5 chromatographiert, wodurch das Hydrochloriddihydrat erhalten wird; Fp=<170°C (Zersetzung).
Analyse für C₁₄H₁₈ClN₃O₂ · 0,75 HCl · 2 H₂O:
ber.:C 46,82; H 6,38; N 11,70 Cl 17,28b gef.:C 46,58; H 6,03; N 11,96 Cl 16,37
Beispiel 9 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(2-propanon-1-yl)--oxybenzamid
Wenn das Benzamid-Ausgangsprodukt aus Beispiel 8 zunächst mit einem Äquivalent Natriumhydrid in DMF umgesetzt wird und anschließend zu diesem Gemisch ein Äquivalent Chloraceton hinzugefügt und 5 h gerührt sowie 30 min auf 50°C erhitzt wird, erhält man nach Aufarbeitung die Titelverbindung.
Beispiel 10 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-ch-lorbenzamid
Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct- 3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid (400 mg) in 8 ml DMF wird wasserfreies Kaliumcarbonat (700 mg), Natriumjodid (10 mg) und 3-Chlor-2-butanon (235 mg) hinzugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang auf 45-46°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Produkt in Dichlormethan aufgenommen und über Silikagel mit Dichlormethan, Methanol, Ammoniumhydroxid (94 : 6 : 1) als Eluenten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 337 mg der Titelverbindung als hellbeiger Farbstoff erhalten werden, Fp<200°C.
In einer anderen Präparation wird das Produkt als 1.25 Maleatmonohydrat durch Kristallisation aus Methanol/Aceton/Acetonitril als weißer Feststoff erhalten, Fp=183-184°C.
Analyse für C₁₈H₂₄ClN₃O₃ · 1,25 C₄H₄O₄ · H₂O:
ber.:C 52,22; H 5,90; N 7,94 Cl 6,70 gef.:C 52,06; H 5,54; N 7,76 Cl 6,63
Beispiel 11 2-Allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-benzamid
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid (444 mg) wird zu einer Lösung von Natriumhydrid (66 mg einer 60% Ölemulsion, gewaschen mit Pentan) in DMF (10 ml) hinzugefügt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird die Lösung mit Allylbromid (195 mg) 1 h lang behandelt. Die Lösung wird mit Ethylacetat und einem Volumen eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis von 100 : 15 : 0,5 verdünnt und über Silikagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems flash-chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 0,230 g (46%) der Titelverbindung erhalten werden; Fp=220°C.
Analyse für C₁₇H₂₂ClN₃O₂:
ber.:C 60,80; H 6,60; N 12,57 Cl 10,56 gef.:C 60,67; H 6,65; N 12,86 Cl 10,09
Beispiel 12 Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-propargyloxybenzamid-
Ein Gemisch von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 5-chlor-2-hydroxybenzamid (590 mg), Kaliumcarbonat (2,8 g), Propargylbromid (9,3 g einer 80%igen Propargylbromidlösung in Toluol) in DMF (10 ml) wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Ether verdünnt. Das dabei entstehende Präzipitat wird isoliert und mit Ether gewaschen. Das Präzipitat wird mit einer kleinen Menge eines Gemischs von Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis von 100 : 15 : 0,5 aufgelöst und über Silikagel mit einem identischen Lösungsmittelsystem flash-chromatographiert. Die entsprechende Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der dabei erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (0,115 g; 17%); Fp=<170°, Zersetzung.
Analyse für C₁₇H₂₀Cl₃N₃O₂ · H₂O:
ber.:C 58,17; H 6,27; N 11,97 Cl 10,10 H₂O 5,13 gef.:C 57,81; H 6,16; N 11,75 Cl  9,77 H₂O 4,67
Beispiel 13 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)--benzamid
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 9 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Chloraceton durch 2-Chlorethanol ersetzt wird dadurch die Titelverbindung entsteht.
Beispiel 14 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl-)-oxybenzamid
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 9 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Chloraceton durch 2-Chlorcyclohexanon ersetzt wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 15 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2-(methylsulfinyl-)-ethoxy]-benzamid
A. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2- hydroxyd]-benzamid (590 mg) wird zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (88 mg in einer 60% Ölemulsion, gewaschen mit Pentan) hinzugegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird 2-Chlorethylmethylsulfid (221 mg) und Kaliumjodid (133 mg) addiert und das Reaktionsgemisch 2,5 h lang auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand über desaktiviertes Silikagel mit Acetonitril/ Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 100 : 10 : 0,5 als Elutionsmittel chromatographiert. Die Chromatographie ergab 210 mg (28%) 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2-(methylthio)-et-hoxy]-benzamid.
B. Das Produkt aus A (576 mg) wird in wäßrigem Methanol (26 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (3,6 ml einer 2 N Lösung) behandelt und dann mit Natriummetaperjodat (331 mg) 2 h lang umgesetzt. Das Gemisch wird dann bei 5 mm Hg Druck und Raumtemperatur konzentriert, der Rückstand alkalisiert (kaltes, 4 N Natriumhydroxid), extrahiert (CH₂Cl₂), getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wird auf desaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 100 : 10 : 0,5 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung in schaumiger Form (282 mg, 47%) erhalten wird.
Analyse für C₁₇H₂₄ClN₃O₃S:
ber.:C 52,91; H 6,27; N 10,89 Cl 9,19; S 8,31 gef.:C 51,18; H 6,32; N 10,70 Cl 9,54; S 7,90
Beispiel 16 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxypropan-1--yl)oxybenzamid
Das Produkt aus Beispiel 9 wird mit Natriumborhydrid in absolutem Ethanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 17 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxy-but-3-y-l)-benzamid (Gemisch von Threo- und Erythro-Isomeren)
Das Produkt aus Beispiel 10 wird mit Natriumborhydrid in absolutem Ethanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 18 N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-4-methylamino-2-hydroxybenza-mid
Ein Gemisch von Natriumhydrid (0,2 g einer 50%igen Ölemulsion) in DMF (30 ml) wird auf 0°C abgekühlt und mit Ethandiol (0,42 g) behandelt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5- chlor-4-methylamino-2-methoxybenzamid (europäische Patentanmeldung 1 58 532, A. H. Robins Company Inc., 16. Oktober 1985) in 150 ml DMF hinzugefügt und über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend konzentriert, in Wasser gelöst und mit Kohlenstoffdioxid behandelt. Die Titelverbindung wird abfiltriert, wodurch 0,12 g eines beigen Feststoffs erhalten werden; Fp<275°C, Zersetzung.
Analyse für C₁₅H₂₀ClN₃O₂:
ber.:C 58,16; H 6,51; N 13,56; Cl 11,44 gef.:C 59,25; H 7,04; N 12,34; Cl 11,23

Claims (17)

1. Substituierte Benzamide der allgemeinen Formel (I) worinR³ein Wasserstoffatom oder, falls R⁴ und R⁵ beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R⁴ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Niedrigalkylamino-, Acetamino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R⁵ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrigalkansulfonyl-, Sulfamylgruppe oder bedeutet oder R⁴ und R⁵zusammen auch für -HN-N = N- stehen können, wobei R⁶eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, R¹für steht, wobeineine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, und R¹⁰ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und R⁷ und R⁸die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für stehen, wobeiR¹⁷ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet, Afür Sauerstoff oder steht, und R²für Wasserstoff, steht, wobeiXfür Sauerstoff, Schwefel oder = NOR¹⁶ steht, Zfür -(CH₂) p -, O, N oder steht, Bfür Pyridyl oder Oxazolidinyl steht, m2 oder 3 bedeutet, p0, 1 oder 2 bedeutet, qeine ganze Zahl von 0 bis 4 einschließlich bedeutet, rfür 2 oder 3 steht, R⁹ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe bedeutet,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive oder eine Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R¹⁵ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und
R²⁰ und R²¹ beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für stehen, oder
R¹² und R¹³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹³ und R¹⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹² und R¹⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und
wenn R¹ ein 1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist, R² auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein kann, oder wenn R¹ für steht, R² nur für stehen kann, und
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel worin
R¹ für steht,neine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, R⁷und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, R¹⁰ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, R²für Wasserstoff, steht,
Xfür Sauerstoff, Schwefel oder =NOR¹⁶ steht, Zfür -(CH₂) p -, O, N oder steht Bfür Pyridyl oder Oxazolidinyl steht, m2 oder 3 bedeutet, p0, 1 oder 2 bedeutet, qeine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, r2 oder 3 bedeutet, R⁹ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁶, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹¹ oder R¹⁶ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁴ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe bedeutet,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive
bedeutet, mit der Maßgabe, das, falls R¹⁵ eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,
R²⁰ und R²¹ beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für stehen, oder
R¹² und R¹³, zusammen mit den Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inclusice bilden, der gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthalten kann; oder
R¹³ oder R¹⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
R¹⁴ und R¹⁵ zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden,
und wenn R¹ ein 1-Azabicvclo[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist,
R² auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein kann, oder wenn R¹ für steht, R² nur für stehen kann, oder
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel worin
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten,
R² für steht, wobei
R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
und
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, und/oder Solvate davon.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ein 1-Azabicyclo-[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist, Afür Sauerstoff oder steht R²ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Niedrigalkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Niedrigalkoxygruppe eine Niedrigalkanon-, C₅-C₇-Cycloalkanon- oder C₅-C₇-Cycloalkanolgruppe bedeutet, R³ein Wasserstoff bedeutet, R⁴eine Amino- oder Niedrigalkylaminogruppe bedeutet und R⁵ein Chloratom bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel I, worin R¹ein 1-Azabicyclo-[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist, R²ein Wasserstoffatom, eine Allyl-, Propargyl-, Methylsulfinyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyprop-1-yl, 2-Hydroxy-but-3-yl-, Propan-2-on-1-yl, Butan-2-on-3-yl- oder Cyclohexanon-2-ylgruppe und R⁴eine Amino- oder Niedrigalkylaminogruppe ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I,
worin R¹ein 2-(Diethylamino)ethylrest ist, R²eine 3-Methoxybut-1-yl- oder 3-Hydroxy-but-1-ylgruppe bedeutet, R⁴eine Aminogruppe bedeutet, Afür ein Sauerstoffatom, R³ für ein Wasserstoffatom und R⁵ für ein Chloratom stehen.
7. 4-Acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2- acetoxy-but-3-yl]-oxybenzamid, und dessen threo- und erythro-Isomer.
8. 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)- but-3-yl]-oxybenzamid, und dessen threo- und erythro- Isomer,
9. 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexan-1-ol)-oxy-N-[(2-diethylamino)- ethyl]-oxybenzamid, und dessen cis- und trans- Isomer.
10. 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-methoxybut- 1-yl)-oxybenzamid, und
4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-hydroxybut- 1-yl)-oxybenzamid.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R¹ ein 1-Azabicyclo-[2,2,2]oct-3-yl-Rest ist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R² ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² ein Butan-2-on-3-yl-rest ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich:
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-5-chlor-2- hydroxybenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on- 3-yl)-oxy-5-chlorbenzamid,
2-Allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-5- chlorbenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-5-chlor-2- propargyloxybenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2- (methylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid,
N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-5-chlor-4-methylamino- 2-hydroxybenzamid.
15. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
16. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Behandlung von Krankheiten im Zusammenhang mit einer gestörten gastrischen Motilität oder zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei einem davon betroffenen warmblütigen Säugetier, einschließlich des Menschen.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A der Definition in Anspruch 1 entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII worin X für O oder S steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII demethyliert und anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII mit R²-L, worin L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und gewünschtenfalls, wenn X für S steht, die so erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel I, worin X für -SO- oder -SO₂- steht, oxidiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon überführt.
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