PT87470B - Processo para a preparacao de novas benzamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas benzamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

Info

Publication number
PT87470B
PT87470B PT87470A PT8747088A PT87470B PT 87470 B PT87470 B PT 87470B PT 87470 A PT87470 A PT 87470A PT 8747088 A PT8747088 A PT 8747088A PT 87470 B PT87470 B PT 87470B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
general formula
atom
represent
compounds
Prior art date
Application number
PT87470A
Other languages
English (en)
Other versions
PT87470A (pt
Inventor
David Willner
Ivo Monkovik
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PT87470A publication Critical patent/PT87470A/pt
Publication of PT87470B publication Critical patent/PT87470B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS BENZAMIDAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM
Resumo da Invenção
A presente invençSo diz respeito a novas benzamidas substituídas de fórmula gerali
na qual, os símbolos R^, R2, R^, R^, R^ e A estão definidos adiante, que se utilizam no tratamento da emese, particularmente na emese induzida pela quimioterapia tal como no trata mento dos doentes cancerosos pela cisplatina, e/ou no tratamento de perturbaçSes relacionadas com a diminuição da motili dade gástrica, tal como esvaziamento gástrico retardado, dispepsia, flatulência, refluxo esofágico e similares.
Referencia Cruzada com o Pedido de Patente Afim
Isto á uma continuação parcial do pedido de patente de invenção com a série No. 876,020, registado em 19 de Junho de 1986.
Antecedentes e Matéria Anterior
A emese é um problema sério e comum nos doen-/ !
_ ' * tes que recebem agentes quimioterapêuticos anti-cancerosos.
Num significativo número de doentes, as nauseas e os vómitos são tSo intensos que eles interrompem o curso do seu tratamen to quimioterapêutico antes de o finalizar· Embora nenhum agen te anti-emético conhecido seja totalmente eficaz no alívio da emese associada à quimioterapia, existe um grande número de compostos (muitos baseados na estrutura das benzamidas substi tuídas) que possuem boa actividade anti-emética.
Embora o mecanismo de acção completo dos agen tes anti-emáticos não seja conhecido, os agentes anti-eméticoe eficazes são, geralmente, antagonistas dopaminérgicos. De facto, a sondagem para agentes anti-eméticos potenciais, tipi, camente, conduz-se via testes designados para determinar o bloqueio dopaminérgico, por exemplo,testes de ligação da espi pen0na in vitro e testes da emese pela apomorfina noa cães.
Como resultado do seu antagonismo dopaminérgico e/ou depressão do sistema nervoso central, os agentes anti-eméticos conhecidos possuem efeitos colaterais indesejáveis, tal como aa dação, reacçães distónicas, diarreia e acatisia.
Com surpresa, encontrámos um grupo de agentes anti-emáticos da henzamida substituída com uma alta especificidade de acção, que não são antagonistas dopaminérgicos e que estão isentos dos efeitos colaterais indesejáveis dos agentes anti-emáticos, presentemente conhecidos.
Um excelente artigo de análise moderna sobre as benzamidas diversamente substituídas e as suas actividades farmacológicas encontra-se em Chemical Regulation of Biologi. cal Mechaniams, A.M. Creighton e S. Turner, editores, Royal Society of London (Ι9θ2), no capítulo intitulado Substituted
- 3 ->
Benzamides as Dopamine Antagonista, de M.S. Hadley (páginas 3.40-153). Ele refere que esta classe de compostos se define por meio das fórmulas:
CONH—----NR_ Z-QpCH3 ! ARIL ) /
X \ >
CONH -í N-R
nas quais, o núcleo arilo representa mais vulgarmente o núcleo fenilo e onde um grupo metoxi orto para o grupo benzamídico está quase invariavelmente presente· Ele assinala que as diversas acçBes das bdnzamidas substituídas podem considerar-se como sendo a consequência dos compostos serem antagonistas da dopamina,
Patentes anteriores representativas da matéria que revelam benzamidas N-substituídas e que possuem vários substituintes no núcleo fenilo, incluem o seguinte.
A patente de invençSo norte-americana Nt. 3.219.528, datada de 23 de Novembro, 19^5, de M. L. Thominet, refere benzamidas substituídas de fórmula geral:
na qual, o símbolo V representa o grupo:
-N ou grupo
em que, os símbolos R^ e representam grupos alquilo, o símbolo L representa um átomo de oxigénio ou um grupo metileno ou NR em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilsulfamoílo; o símbolo V representa um grupo alquileno; o símbolo A representa um grupo alquilo} o símbolo B representa um átomo de enxofre ou de oxigénio; e os símbolos X, Y e Z representam átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou os grupos alcoxi, nitro, amino, alquilamino,dial quilamino, acilo inferior, acilamino inferior, ciano, alquilmercapto, sulfamoílo, alquilsulfamoílo, dialquilsulfamoílo ou halogenometilo. Os compostos sSo antagonistas da apomorfina e sSo considerados como agentes anti-eméticos. As patentes de invenção norte-americanas N*s 3.177.252, datada de 6 de Abril de 1965, e 3.312.739, datada de 4 de Abril de 1967, referem-nes e possuem descobertas semelhantes.
A patente de invenç&o britânica NS. 1.500.105, publicada em 8 de Fevereiro de 197&, refere benzamidas substi tuídas de formula geral:
na qual, o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcenilo 0 símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi alquilo alceniloxi ou alcenil 0 símbolo Y representa um
átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo nitro, alquilo alcoxi amino ou amino substituído; o símbolo
Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um gru po alcoxi alquilsulfonilo ou um grupo de fórmula geral: -SOgNR^Rg era Rue oa símbolos R^ e R2 sSo iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou -NR^Rg representa um grupo heterocíclico, eventualmente, contendo outro heteroátomo; o símbolo W repre. senta um grupo alquileno de cadeia simples ou ramificada;
o símbolo B representa um grupo» -NR^R^ em que o símbolo R^ representa um grupo alquilo β o símbolo R^ representa um grupo hidroxialquilo ou o símbolo B representa um grupo heterocíclico, ligado ao azoto, eventualmente, contendo um segundo átomo de azoto e, eventualmente possuindo um substituinte, ou o símbolo B representa um grupo heterocíclico racémioo, dextro-rotatório ou levo-rotatório, de fórmula geral* —Γ2*
R na qual, o símbolo R representa um grupo alquilo contendo uma funçSo reactiva, tal como hidroxi, mercapto, oxo, tioxo, oxa ou tia; e o símbolo m representa os números inteiros 1, 2 ou 3; e os seus sais de adiçSo de ácidos, óxidos e sais quaternários de amónio. Os compostos sSo considerados como antagonistas da apomorfina e possuem propriedades ter a pêuticas valiosas, particularmente como anti-eméticos.
A patente de invenç&o norte-americana N#« 4.207.327, datada de 10 de Junho de 1980, de C.D. Lunsford et al». refere compostos de fórmula geral:
na qual, o símbolo R representa um grupo alquilo, cicloalquilo ou fenilalquilo; o símbolo R^ representa um grupo alquilo, cicloalquilo ou fenilalquilo; o símbolo R2 representa um áto mo de hidrogéqio ou um grupo alquilo, ou fenilo; e o símbolo representa um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo hidróxi, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, sulfamoilo ou acetamido e cada símbolo R^ pode ser igual ou diferente. Os compostos sfto considerados como anti-eméticos e possuem a propriedade de esvaziamento gástrico.
A patente de invenç&o norte-americana No. 3.966.957, datada de 29 de Junho de 1976, de Cale, Jr., et al.. refere benzamidas substituídas de fórmula geral:
CON
R
na qual, o símbolo R representa um grupo cicloalquilo, fenilo ou fenilalquilo} o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ^-θ ou fenilo} o símbolo Rg repr£ senta um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo, alcoxi, amino, nitro, alquilamino, dialquilamino, mercaptometilo, acetamido, sulfamoilo, cinao, hidroxi, benziloxi ou trifluorometilo} e o símbolo n representa zero ou um número inteiro 1, 2, 3} e tiobenzamidas substituídas de fórmula geral:
na qual, o símbolo R representa um grupo cicloalquilo} o sím bolo Rj, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g} o símbolo Rg representa um átomo de halogêneo ou um grupo nitro, amino, sulfamoilo, ou alcoxi} e o símbolo n representa zero ou um número inteiro 1, 2 ou 3} e os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A patente de invenção norte-americana No. 3.9^3.745 está relacionada e possui uma descrição substancialmente idêntica. Os compostos consideram-se como antagonistas da apomorfina e são úteis como anti-eméticos. Alguns destes compostos são referidos por reduzirem a catalepsia nos ratos.
Invenção Completa
A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geralt
na qual, o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou, quando os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ pode representar um grupo alcoxi inferior;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou alcoxi inferior;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, ou um grupo trifluorometilo, alquil(in ferlor)tio, alcano(inferior)sulfinilo, alcano (inferior)sulfonilo, sulfamilo ou um grupo de fór 0 ” mula geral: Rg-Õ-, ou os símbolos R^ e R^, consi.
k
P derados em conjunto, podem representar: -HN-N»N-;
o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior;
o símbolo R^ representa os grupos de fórmula geral:
R10
R.
-(CH2)n-N<
ou
Rijr i o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4, inclusivé;
-ç.
os símbolos Ηγ e Rg, Iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior ou um grupo de fórmula geral:
/. b- <>-(CH2)n- ou
-(oH2)n- ( o símbolo R1q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior;
o símbolo R^? representa um átomo de hidrogénio ou de halogé neo ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
o símbolo A representa um átomo de oxigénio ou o grupo (°)p . X o símbolo Rg representa os grupos de fórmula geral
-CHOCHgCHgOR.^ ,
-CHCHgOR^
R-- X
I / i‘c\ R13 Rl4
II12
-C-CN
ΛΆ
-N R12
-C-CH
I R13 (ch9)
2'm
-CH(CHz)qB ,
I I I R13 °R21 °R20
- 10 o símbolo X prepresenta um átomo de oxigénio ou de enxofre ou o grupoí =N0Rl6 $ o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de azoto ou os grupos: -(CH2)p-, ou -S-; o símbolo B representa os grupos de fórmula geral:
II
-NHCR, (θ),
R, ,1
-N
-C-N.
R, “C< (CH2)r’
I
H piridilo o símbolo o símbolo o símbolo o símbolo o símbolo ou oxazolidinilo;
m representa os números inteiros 2 ou 3; p representa zero ou os números inteiros 1 ou 2 q representa um número inteiro de 0 a 4, inclusive;
r representa os números inteiros 2 ou 3}
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
os símbolos Rjj» R^2* ®13* ^15 β ^16’ Iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior^alquilo inferior, cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, inclusive, ou um grupo de fórmula geral:
(CHa)n-
eob a condição de que, quando os símbolos R-£i» ^15 ou representam, cada um, um grupo alcenilo, inferior, o átomo de carbono não-saturado pode não estar, directamente, ligado a um átomo de oxigénio ou de azoto;
símbolo representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo contendo 5 » 7 átomos de carbono, inclusive, hidroxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alcenilo inferior, hidrazino, acetil-hidrazino, tienilo, fenilo ou um grupo de fórmula geralt
os símbolos e R.^, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inf£ rior;
os símbolos R20 e R2i» representam, cada um, um átomo de hidro génio ou, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral:
\ / 0 /\ ou os símbolos R^2 e mo de carbono a ou \ /
CH,-C 2/\
V ch3 considerados conjuntamente com o que estão ligados, podem formar áto um
- 12 - / núcleo saturado comportando 5 a 7 átomos, inclusive, even ' * tualmente contendo, pelo menos, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto;
ou os símbolos R^2 e considerados conjuntamente com os áto.
mos de carbono a que estão ligados, podem formar um núcleo eventualmente saturado comportando 5 a 7 átomos, inclusive, contendo eventualmente, pelo menos, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto, ou os símbolos R^^ e ^15 considerados conjuntamente com os átomos de carbono e de oxigénio a que estão ligados, podem formar um núcleo saturado comportando um átomo de oxigénio com 3 a 7 membros;
ou os seus sais não-tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vis ta farmacêutico, hidratos, solvatos ou sais quaternários de amónio.
Um grupo mais preferido dos compostos de formula geral (i) possui a fórmula geral:
na qual, o símbolo R, o símbolo R,
-<CHz)n-N:
representa um átomo de hidrogénio ou, quando os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomc de hidrogénio, o símbolo R^ pode representar um grupo alcoxi inferior;
representa um grupo de fórmula geral:
Rou
Rc
o símbolo n representa um número inteiro de l a 4, inclusivé;
οβ símbolos e Rg, iguais ou diferentes, representam cada um, ura grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior;
o símbolo Rlo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior;
o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral:
I12
-CH0CH2CH20Ri;l
Γ12
-CHCH2OR11 ,
R f
-C-C í
R
T12
-c-c
S * 0R15
I12
-C-CHJ
I R13
112 (CH2)m , -CH(CH2)qB , j 12 .C-CN
I R13
I12 R18 ou -C_ÇH_ÇH_RlU; R13 °R21 0R20 o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral: «NOR^^;
o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de azoto ou um grupo de fórmula geral: -(CHg)^-, 0, N ou -S-; o símbolo B representa um grupo de fórmula geral:
(O) t”
-NHCR^ , -s •RO»
-N
II
-C-N
-c
NR,
-R, (CHJ
2'r 'N.
r
H piridilo ou oxazolidinilo;
ο símbolo m representa o número inteiro 2 ou 3?
o símbolo p representa zero ou um número inteiro 1 ou 2} o símbolo q representa um número inteiro de 0 a 4;
o símbolo r representa um número inteiro 2 ou 3} o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amquilo inferior;
os símbolos R.^, κχ2’ R13* R15 e Rl6’ !suaia ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, inclusive, sob a condição de que, quando es símbolos R^^, R·^ ou Ri6 rePresen^am um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior, o átomo de carbono não-saturado pode não estar directamente ligado a um átomo de oxigénio ou de azoto;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogáneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, inclusive, alcoxi inferior, hidroxi, alce niloxi inferior, hidrazino, alcoxi inferior-carbonil-alcenilo inferior, acetil-hidrazino, tienilo, fenilo, fenil-alquilo inferior ou ,Nos símbolos R^g e R^ç, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
os símbolos R^q e Rg^ representam, cada um, um átomo de hidr<>
génio ou, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral:
\ z
C ou z\
H^C CH^ \ z
CHL-C / \
H^C CH3 ou os símbolos R^2 e considerados conjuntamente com os átomos de carbono a que estão ligados, podem formar um núcleo, eventualmente, saturado com 5 a 7 átomos, inclú sive, contendo eventuapnente, pelo menos, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto;
ou os símbolos R^ e R·^, considerados conjuntamente com os átomos de carbono e oxigénio a que estão ligados, podem formar um núcleo saturado contendo um átomo de oxigénio com 3 a 7 membros; ou os seus sais não-tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, hidratos, solvatos ou sais quaternários de amónio·
Um grupo ainda mais preferido de compostos de fórmula geral (i) e o de fórmula geral:
na qual os símbolos Ry e Rg, iguais ou diferentes, representam cada um, um grupo etilo ou metilo;
- 16 ¢:
o símbolo Rq representa um grupo de fórmula geral:
-CHgOCHgCHgORj^ ?!2^X , -CH2CH2OR11 , -chc^^ , Rl4
-CHCN , *9
Ί8
, -CH2CH2SR9 ,
-CH2-^H-^!H $ 0 .0 X
H„C CH. 3 o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral: « NOR^^j o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
os símbolos Rjli» Ri2* R15 e Rl6* ^^1181^8 ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior ou cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, inclusive, sob a condiçSo de que, quando os símbolos Rllt R^^ ou R.^ representam um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior, o átomo de carbono n&o-eaturado pode não estar directamente ligado a um átomo de oxigénio ou de azoto;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, hidr<> xi, hidrazino, alcoxi inferior-carbonil-alcenilo inferior, acetil-hidrazino, tienilo, fenilo, fenil-alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral:
N11.
os símbolos Κ^θ e R^^, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
ou os símbolos R^2 e considerados conjuntamente com os átomos de carbono a que estSo ligados, podem formar tun núcleo, eventualmente saturado com 5 a 7 átomos, inclusive, contendo eventualraente, pelo menos, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto;
ou os símbolos ® ^15» considerados conjuntamente com os átomos de carbono, e oxigénio a que estSo ligados, po. dem formar um núcleo saturado contendo um átomo de oxi génio com 3 a 6 membros;
ou os seus sais n&o-tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, hidratos, solvatos ou sais quaternários de amónio .
Compostos particularmente preferidos de fórmula geral (l) são:
4-amino-5-cloro-N-/~2-( ditilamino)etil7-2-(2-metoxietoxi)benzamida,
4-amino-5-cloro-N-/’”2-(dietilamino ) e til-2-( 2-hidroxie toxi) benzamida,
4-amino-5-cloro-N-/“2-(dietilamino)etil7-342»2-dimetexietoxi)benzamida,
4-amino-5-cloro-N-/*2- (dietilamino )e til7-2-^~(2-me toxie toxi) metiloxi7benzamida,
4-amino-5-cloro-N-/”2-(dietilamino)e til7-2-(2-propanoftil-l)oxibenzamida,
4-amino-2-benzoilmetiloxi-5-cloro-N-^“2-(dietilamino)etil7benzamlda,
4-araino-2-butanonil-2-3)oxi-5-cloro-N-/“2-(dietilamino)-etil7~ beneamida,
4-amino-5-cloro-2-. (clclohexanonil-2)oxi-N-^”2-(dietilamino)etil/benzamida,
4-amino-5-cloro-N-^2-(dietilamino)etil-2-(5-hexanonil-2-3)oxibenzamida,
U-amino-5-cloro-N-^“2-(dietilamino)etil7-2-^(2-hidroxiimino)-propanil-l7oxibenzamida,
4-amino-5-cloro-N-(/“2-(dietilamino)etil7-2-^”(2-metoxiiraino)propanil-l/oxibenzaraida,
4-amino-5-cloro-N-^“2-(dietilamino)etil7-2-(2-hidroxipropanil-1)oxibenzamlda,
4-amino-5-cloro-2-cianometiloxi-N-/”2-(dietilamino)etil7-benzamida,
Acetato de 4-amino-2-(carboxamidometiloxi)-5-cloro-N-j/5«(dietilamino)-etil7benzamida
4-amino-2-(2-butinll-l)ox±-5-cloro-N-^”2-(dietilamino)etil7benzamida, ^-amino-í-cloro-N-^^-ídietilaminoJetilTs-^^-Cmetileulfinil)etoxi7benzamida,
4-araino-5-cloro-lí-^~2-. ( die tilamino ) e t il7-2- (pentanonil-2-3) oxibenzamlda,
4-amino-2-(2-butanonil-l)oxi-5-cloro-N-^ 2-(dietilamino)etil7benzamida,
4-amino-5-cloro-N-^2-(dietilamino)etil7-2-(pentanonil-2-l)oxibenzamlda ,
4-amino-5-cloro-2~(pentanonil-3-2)oxi-N-(2-dietllaminoetil)benzamida,
- 19 4-amino-5-cloro-N-^“2-(dietilamino) >> etil7-2-(2-hidrazino-2-oxo-etoxi)benzamida, treo-4-amino-5-cloro-N-/~2-(die tilamino) e til/-2-(2-hidroxibutil-3)oxibenzamida eritro-4-amino-5-cloro-N-/-2-(di etilamino)e til7-2-(2-hidroxibutil-3)oxibenzamida,
4-amino-5-cloro-N-^”2-(die tilamino)etil7-2-/í£me tilamino)-2-oxoetoxi/benzamida,
4-amino-5-cloro-N-^_2-(dietilamino)etil7-2-(etil-3-metoxicrotonil-4)oxibenzamida,
4-amino-5-cloro-N-^”2-(dietilamino)etil7-2-(1,3-dioxolanil-2)-oxibenzamida,
4-amino-5-cloro-N-^*2-(dietilainino)etil7-2-(oxazolidinil)-2-ona-5-metil)oxibenzamida,
4-amino-5”Cloro-N-^Z2- (die tilamino )etil/-2- ( 2-piridinome til) oxibenzamida,
U-amino-5-cloro-N-^’,2-( die tilamino) etil/-2-tetrahidrofurfuriloxibenzamida e
4-amino-5-cloro-N-^~2-(die tilamino)e til7-2-(2-metoxie toxietil) · oxibenzamida, e oe seus sais não-tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, hidratos, solvatos e sais quaternários de amónio.
Também estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção, todos os isómeros geométricos e ópticos, possíveis, dos compostos de fórmula geral (i) e as suas formas tautómeras, onde se aplicam. Sob outro aspecto, a presen te invenção diz respeito a processos para a preparação de compostos de fórmula geral (i) e a composições anti-eméticas
e/ou gastrocinóticas que contenham, pelo menos, um composto de fórmula geral (i), como ingrediente activo.
Os compostos de fórmula geral (l) podem pre, parar-se por vários processos. No processo preferido, mostrado na Reacção Esquema 1, um composto de fórmula geral (li) reage com um composto de fórmula geral Rg-L (em ^ue ° ®ímDolo L representa um grupo eliminável, convencional) na presença de uma base, assim como de um prpduto de lavagem ácido, para originar o composto de fórmula geral (l).
Reacção Esquema 1
Os grupos elimináveis L apropriados são bem conhecidos dos entendidos na matéria e incluem, por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilo, tolueno-sulfonilo e similares. A base pode ser uma base fraca, tal como KgCO^, Na2C0^, MgSO^ ou um hidróxido quaternário de amónio, tal como hidróxido de tetrabutilamónio ou hidroxido de benziltrietilamónio ou uma sua mistura. Conduz-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como acetona, acetonitrilo, cloreto de metileno, dimetilformamida, dimetilacetamida, metanol, etanol, isopropanol, diglima ou similares, É possível, também, utilizar hidreto de sódio ou hidreto de potássio, como
base, no seio de um dissolvente orgânico, nSo-protónico, anidro, ou utilizar uma base forte, tal como NaOH ou KOH, sob a forma de uma soluçSo altamente concentrada, numa fase de trans. ferencia do sistema dissolvente, tal como CH^Clg/HgO, com a adiçSo de um halogeneto, sulfato ou hidróxido de amónio quaternário, como catalisador de transferência de fase, por exem pio, cloreto de tetrabutilamónio, brometo de cetiltrimetilamó nio, cloreto de benziltrietilamónio ou similares»
Será evidente para os entendidos na matéria que a ReacçSo Esquema 1 pode variar, também na extens&o em que oa grupoa substituintes R^, R^ e/ou R^ podem estar inserji dos no composto de fórmula geral (i) (ou convertidos a partir de um outro grupo precursor) como fase final, em vez de estarem presentes no composto de fórmula geral (li). Assim, por exemplo, o composto de fórmula geral (i), na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, pode ser clorado para originar o composto de fórmula geral (i), ha qual o símbolo R_ representa um átomo de cloro. De modo semelhante, o símbolo do composto de fórmula geral (i) pode representar, por exemplo, um grupo de fórmula geral: -NOg, -NHCOR ou NxCHN(R)2, nas quais o símbolo R pode representar um grupo alquilo inferior, 0 grupo -NOg Po<ie» depois, reduzir-se a um grupo amino, ou os grupos: -NHCOR e -N=CHN(r)2 podem hi drolizar-se para originar um grupo amino.
Preferimos utilizar um dissolvente orgânico, um sal de amónio solúvel, tetra-substituído, como se ilustra adiante para um dos compostos preferidos de fórmula geral (i).
Ila
Illa
Na primeira fase, o composto de fórmula geral (lia) dissolve-se em hidróxido de sódio aquoso e trata-se com um equivalente de brometo de tetrabutilamónio. 0 sal quaternário de amónio (illa) precipita a partir da soluç&o e é recolhido por meio de filtraç&o. Depois, reage com o agente alquilante desejado, no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, CHCl^, dimetilsulfóxido ou digliroa, para originar o composto (la) desejado.
composto intermédio de fórmula geral (lia) pode preparar-se, por exemplo, por meio de desmetilanSo da metoclopramida, disponível no comércio, que possui a fórmula geral:
2H5 me to clopramida
A metoclopramida pode ser desmetilada por meio de métodos bem conhecidos pelos entendidos na matéria. Processos apropriados envolvem a reacção com um tioalcóxido ou um tioarilóxido, tal como: NaSCgH^, KSCgH^, LiSCgH^ ou
NaS \x no eeio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, ou a reacção com NaOH ou KHO no seio de um dissolvente, tal como etilenoglicol, propilenoglicol ou diglima ou a reacção com ácido bromídrico aquoso a 48$, Preferimos a desmetilaçâo, utilizando NaSCgH^ em dimetil formamida.
Será de considerar que determinados substituintes na posição 2, podem ser difíceis de inserir, directamente, no composto de fórmula geral (lia) sem elaborar esque- 24 mas, de protecção e desprotecçâo. Por outro lodo, o substituin te na posição 2, inicialmente inserido, pode ser modificado, subsequentemente· Utilizando-se, como exemplo o composto de fórmula geral (ib), outro composto preferido da presente invenção, mostram-se adiante, várias conversões:
OCH-CCH- C2H5 2,| 3
CONHCH2CH2N C2H5
H?NOH
CONHCHgCHgN
0CHoCCH2i| 3
NOH
Ib
CONHCHgCHgN,
Ib H2N0CH3 »
Cl'
NH,
Ib
NaBHi
Cl 'C2H5 C2H5 'C2«5
0CHoCCH„ 3
NOCH, conhch2ch2n:
CH2jHCH3
OH nh2 C2H5 ,c2h5 C2H5
NaH
Ib —-—
BrCH2CH*CH2
NaH ch3i
Cl
NaH
BrCH2CH=CH2
Num processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula geral (i), um composto de fórmula geral (IV), possuindo o desejado substituinte na posição 2, rea ge de maneira a introduzir o desejado grupo carboxamido substituído na posição 1. Como, se mostra na Reacção Esquema 2, através de 2 horas; há várias variantes deste processo reaccional. Mostra-se um substituinte na posição 1, preferido,com fins ilustrativos,
Reacção Esquema 2
+ h2nch2ch2n
ΛΗ5 C2H5 + trifenil + fosfina
IVa di(2aplridil)dissulfito
°2H5
Esta reacção está descrita com maior detalhe, com a utilização de vários compostos dissulfitos e fosfóricos, na patente de invenção britânica No. 1.449.524, publicada em 15 de Setem bro de 1976.
COOH
Aquecem-se a amina e o material inicial a cerca de 100°C em cujo ponto se adiciona P2°5 e eleva-se a temperatura a cerca de 150°C, durante um curto período. Este processo está descrito na patente de invençSo britânica No. 1,441,352, publicada em 30 de Junho de 1976.
c)
IVc h2nch2ch2ci^
Nesta reacçSo, um substituinte amino na posição 4 deveria ser protegido por melo de acilação por um grupo amido apropriado, tal como acetamido. Seguindo a introdução do substituinte na posição 1, o grupo acetamido-4 converte-se num gru pp amino por meio de hidrólise alcalina. Este processo, com variações, está descrito na patente de invenção britânica N?. 1,395.132, publicada em 21 de Maio de 1975·
IVd (1) soci2 (2) hidrólise alcalina
Cl
- 29 Esta reacção, uma variação da reacção mostrada na alínea (d) anterior, está descrita na patente de invenção britânica No. 1^395«131· publicada em 21 de Maio de 1975·
AR,
R, + HgNCHgCHgN.
'C2H5 c2h5
IVe hexahalogeno-2,2,4,4,6,6-hexahidroCONHCHgCHgN.
1,3,5»2,4,6-triazatrifo sforina
AR,
R.
Ri .C2 h5 'C2H5
Este processo e suas variaçães estão descritos na patente de invenção britânica No. 1.409.686, publicada em 15 de Outubro de 1975.
f)
2H5 + HgNCHgCHgN C2H5 C2H5 C2H5
Este processo está descrito no pedido de patente de invençSo ' ·* japonesa (Kokai) No. 51-026840, publicado em 5 de Março de 1976.
g)
(1) hn
CH, 'CH,
(3) hidrólise básica
Neste processo, o substituinte amino na posiçSo 4, está protegido por meio de acilação, por exemplo, formação de um grupo acetamido, que á hidrolisado subsequentemente pelo grupo amino livre no composto final. Este processo e suas variações estSo descritos no pedido de patente de invençSo japonesa (Kokai), No. 47-18652, publicado em 16 de Setembro de 1972.
HN-C-0 alquilo(inferior) 'C2H5
h2nch2ch2n^ .B.ç
Este processo e suas variações estão descritos na patente de invenção belga No. 692^670, publicado em 17 dê Julho de 1967«
A fisiologia e a neurofarmacologia da emese, e particularmente a emese induzida pela quimioterapia, não ejs tão, completamente, compreendidas. 0 mecanismo de controlo da emese consiste em duas unidades distintas da medula, o centro emético e a zona de libertação do quimioreceptor (ZLQ). 0 cen tro emético, que é o trilho final, comum, para todos os estímulos eméticos, está localizado na formação recticular lateral do quarto (4*) ventrículo. A (ZLQ) está localizada, também, no pavimento do 4δ ventrículo, na área postrema e parece ser activada pelos estímulos químicos do fluído sanguíneo ou de fluido cérebro-espinal. Quando estimulados, os receptores, tal como os receptores da dopamina, geram impulsos na (ZLQ) que são transmitidos ao centro emético e resulta a emese. Os vómitos induzidos por reflexos podem ser causados, também, por irritação (e estímulos resultantes) do tracto gastro-intestinal ou por meio de estimulação dos receptores do sistema nervoso central. Acredita-se que o córtex cerebral seja outra fonte da emese* Assim, o problema familiar dos vomitos antie cipatórios nos doentes que recebem quimioterapia não está, claramente, associado à estimulação química exógena. Acredi-
ta-ae que os vómitos antecipatórios sejam mediados, inicialmente, pelo córtex que, depois, deve estimular o centro emético medular.
Preaentemente, há uma quantidade de medicamentos anti-eméticos, disponíveis no comércio, tal como meto clopramida, bromoprida, aliza|»<rida, cledoprida, dompevidona e nabilona. A metoclopramida é um composto principal e utiliza-se, extensivamente, em combinação com a cisplatina, a qual é um agente quimioterapêutico eficaz, mas altamente eme togénico.
Presentemente, os agentes anti-eméticos de benzamidas substituídas, eficazes, são geralmente antagonistas dopaminérgicos e, de facto, acredita-se que exercem a sua actividade anti-emética por meio de bloqueio dos recept£ res da dopamina na (ZLQ). Historicamente, testes de sondagem para os agentes anti-eméticos potenciais, envolvem testes, que determinam a actividade antagonista dopaminérgica, por exemplo, testes de ligação da espiperona in vitro e a redução dos Hrómitos induzidos pela apomorfina, nos cães e nos gatos.
Os principais efeitos adversos dos agentes anti-emé ticos derivados das benzamidas substituídas, conhje cidas, são devidos à sua actividade de bloqueio da dopamina, e incluem a acatlsia, distonia aguda, sintomas Parkinsonianos e disquinésia tardia, muitas vezes acompanhados de depressão do sistema nervoso.
Os compostos de fórmula geral (i) da presen te invenção são agentes anti-eméticos eficazes, mas não são antagonistas dopaminérgicos como se mostra por ambos os tes- 33 -
tes in vitro (ligaçSo da espiperona) e in vivo (emese pela apomorfina nos cães). Assim os compostos de fórmula geral (i) possuem boa actividade anti-emética (particularmente contra a emese induzida pela quimioterapia) com uma alta especificidade de acção, mas sem nenhum dos perigosos efeitos colaterais (tal como se descreveu antes) que estão associados ao grupo dos agentes anti-eméticos derivados de benzamidas substituídas e antagonistas dopaminérgicos.
Muitos dos agentes anti-eméticos derivados de benzamidas substituídas, disponíveis no comércio (tal como a raetoclopramida)possuem também actividade gastrocinética e são úteis no tratamento das perturbações relacionadas com o enfraquecimento da mobilidade gastrointestinal, tal como esvaziamento gástrico retardado, dispepsia, flatulência, refluxo esofágico e similares. Alguns dos compostos de fórmula geral (i) tem mostrado possuir actividade semelhante à da me toclopramida no teste do íleo da cobaia, estimulado no campo (Quadro 2), que é um teste de sondagem padrão para a actividade gastrocinética. Além disso, porque não são antago nistas dopaminérgicos, os compostos de fórmula geral (l) não possuem os perigosos efeitos colaterais mencionados antes, das benzamidas substituídas, disponíveis no comércio, tal como a metoclopramida ou a clehoprida.
Processos de Testes Biológicos à) Deslocação da Espiperona-H^
Este teste serve para detectar compostos capazes de deslocar o ligando radioactivo espiperona in vitro. utilizando-se homogenatos estriados de cérebros de ratos.
Utiliza-se para identificar compostos que mostram uma afinidade para os receptores dopaminérgicos (D^).
Decapitaram-se ratos (150 +, 10 g; Charles River), dissecou-se o corpo estriado e congelou-se sobre neve carbónica. Acumularam-se os tecidos e armazenaram-se a tempeA ratura de -80°C até à sua utilização. Centrifugaram-se a 39,000 xG, os homogenatos (Brinkmann Polytron) do corpo estriado num tampão frio HEPES.KOH (pH final - 7,4). Regeitou-se o sobrenadante e re-suspenderam-se os aglomerados num tampão HEPES.KOH e re-centrifugou-se como anteriormente. Regeitou-se, de novo, o sobrenadante e suspenderam-se os aglomerados num tampão consistindo em 50 mM de HEPES.KOH contendoO,l% (w/v) de ácido ascórbico, 10/uM de pargilina, 120 mM de NaCl, 5 mM de KC1, 2 mM de EaCl^ e 1 mM de MgCl^, à temperatura de 20°C; (pH final = = 7,4), numa concentração de 1 gm do aglomerado tecidular hume decido por 100 ml da mistura-tampão,
Testes para determinar a concentração inebitória^Q (ϋΐ^θ) dos compostos de fórmula geral (l) e dos compostos em referência versus espiperona-H^ doram conduzidos da maneira seguinte: prepararam-se tubos contendo, ou 100/uL da mistura-tampâo (para ligação total), 100 um da mistura:tampão mais 100/Ul de 10“^ MD(+)-butaclamol (para “brancos, isto é, ligação não-específica), ou 100 /ul da mistura-tampão
-7 -6 -5 contendo 10 , 10 ou 10 M do composto em teste. A cada tubo adicionaram-se 100/ul de uma solução de espiperona-H^ (New England Nuclear) em mistura-tampão (2000 c.p.m. na mistura de incubação) e 800/jI da suspensão de tecido estriado. Depois, diluiram-se os tubos em 1 ml da mistura-tampão, *7 6 obtendo-se uma concentração final de 10 , 10 ou 10 M do composto em teste e, aproximadamente, 100 pM de espiperona—
- 35-H^. Incubaram-se as amostras à temperatura de 37®C, durante 15 minutos, filtram-se sob vazio em filtros de fibra de vidro e contaram-se por meio de espectrometria por cintilação líqui da. Para cada um dos compostos em teste, a ΟΙ^θ não foi obtida à mais alta concentração (lO- yuM = 1000 nM) do composto em teste, e assim os resultados do Quadro 2 foram referidos como >1000 nM. Para os compostos em referência, em que a ΟΙ^θ foi obtida (ou excedida) com as concentrações originais, repetiram -se os testes utilizando-se l/4, 1/2» 1» 2 e 4 vezes a concentração calculada (a partir das concentrações originais), mais próxima da ΟΙ^θ, de maneira a determinar, mais exactamente, a
CI„. Estes últimos resultados estão referidos no Quadro 2,
5v
Trabalharam-se todas as amostras em duplicado.
B) Antagonismo da Apomorfina - Emese Induzida nos Cães
Utilizaram-se cães de caça de ambos os sexos, não em jejum, como materiais de teste. Administraram-se os compostos do teste e a apomorfina, por via subcutânea, sob a forma de soluções aquosas, sendo o composto do teste administrado 30 minutos antes da administração da apomorfina. Observaram-se os cães, durante 60 minutos, após a administração da apomorfina, quer para a emese quer para a pràtecção completa contra a emese (resposta total).
Administrou-se a apomorfina numa dose de 0,3 mg/kg. Visto que os compostos em teste estavam, essenciaaJL mente, desprovidos de antagonismo à apomorfina, administraram-se numa dose de 3 mg/kg. A quebra para se obter 50% de antagonismo (prevenção da emese), nessa dosagem, está referida no Quadro 1 como y 3 mg/kg. Visto que os compostos de comparação tal como, a metoclopramida, alizaprida, cleboprida e domperi- 36 dona possuem actividade antagonista dopaminérgica, administraram- se doses mais baixas destes compostos padrão e as ΟΕ^θ calculadas estão referidas no Quadro 1. Observaram-se todos os testes em, pelo menos, dois cães.
c) Antagonismo da Clsplatina - Emese Induzida no Furão
Anestesiaram-se com pentobarbital de sódio (30 mg/kg, i.p.), furCes Fitch machos, adultos, castrados (1,0-1,5 kg). Rapou-se a área ventral e dorsal do pescoço e fez-se uma incisão de 3 cn· Expôs-se a veia jugular esquerda e laqueou-se com uma sutura de fio de seda na extremidade cefá lica. 0 cateter utilizado foi construído com tubo Silastic de 18 cm de comprimento (0,020 polegadas I.D. x 0,037 polegadas O.D.) com um envólucro de polietileno de 2 cm (0,045 polegadas I.D. x 0,062 polegadas O.D.), foi cheio com heparina (1000 unidades/ml) e foi selado na extremidade exposta com uma agulha rígida de calibre 23 x 1 polegada, em ambas as extremidades. Fez-se uma pequena incisão na veia jugular e introduziu-se o cateter, deixando a extremidade livre para permitir a comunicação com um trocarte de calibre 13 x 5 cra, sob a pele, e ligado à nuca com uma sutura de fic de seda. Colocaram-se os furões em gaiolas individuais e deixaram 2 a 4 dias em con valescença, antes do teste.
No dia do teste, administraram-se os compostos do teste por via i.v. (3 mg/ml ou 1 ml/kg), via cateter 5 minutos antes e 90 minutos após a clsplatina. Preparou-se a solução por meio da adiçao de soro fisiológico a temperatura de 70°C, com agitação e submissão a ultrassons até à dissolução. Manteve-se a solução resultante (4 mg/ml) à temperatura de 40°C e administrou-se i.v. (12 ml/kg), via cateter. Após a
administração da cisplatina, observaram-se os furães, continuamente, durante quatro(4) horas e registaram-se os episódios eméticos. Dois ou mais episódios eméticos dentro do p£ ríodo de um (l) minuto, foram considerados como um episódio único.
Sacrificaram-se os furões com T-6l i.v, no final da experiência e verificou-se a colocação convenien te do cateter. Os resultados do teste mostraram-se no Quadro 1, sob a forma de percentagem de protecçâo (resposta conseguida) comparada com o tratamento salino. A dosagem e o número de animais, também, se mostram, para cada teste.
D) Actividade Gastrocinética
Verificou-se que um número de compostos da presente invenção aumenta a contracção de zonas estimuladas no campo do íleo de cobaias. Considera-se que esta actividade está relacionada com a actividade gastrocinética (pro cinética) in vivo, isto ó, aumento da mobilidade gástrica e do esvaziamento gástrico.
Sacrificaram-se por deslocação cervical, cobaias machos, normais (Hartley; Charles River) com o peso de 300 a 400 g. Removeu-se a porção termiçal do íleo após re jeição de um segmento de 10 cm mais, próximo da junção ileocecal. Montaram-se as tiras com 3 a 4 * em de comprimento, em um banho de orgãos de 20 ml contendo uma solução-tampão fisiológica de Krebs, Borbulhou-se o tampão com 02 a 95% -C02 a 5% « conservou-se a temperatura de 37°C. Ajustou-se a tensão de repouso a 1,0 g e equilibraram-se os tecidos sem esti mulação, durante 15 minutos. Por estímulo eléctrico, enfiou-se um fio de platina (cátodo) através do lúmen e ligou-se
outro fio de platina (ânodo) à vara de vidro que suspendia o músculo. Estimularam-se os tecidos, coaxialmente, com 1,5 vezes a voltagem necessária para produzir a concentração de máxima amplitude, com vibrações simples, 0,5 m/seg. de duraçSo, dadas uma vez em cada 10 segundos. Após o período de equílibrio de 15 minutos (sem estimulação), parou-se o estimulador Grass S88) e deixaram-se estabilizar os tecidos, durante aproximadamente 1 hora, ou atá a amplitude da concentração permanecer constante, com lavagens de 20 em 20 minutos. Regis taram-se as concentrações do /leo, isometricamente, por inter ) médio de um indicador da força de deslocamento (Grass FT03C) e expuseram-se a um registador Dynograph. Alguns dos compostos de fórmula geral (i) que moataram contrações aumentadas da zona estimulada nas preparações de íleo de cobaia, estão registados no Quadro 2 com a média da percentagem de aumento máximo, concentração mínima eficaz (um), concentração eficaz (CE^q) e, em alguns exemplos, a concentração eficaz^ (ϋΕ^θ) CuM) .
»
- 39 e e
e w
I o
Kl o» o
Φ
P o
h
CM \Ο Φ Γ— v£>
α O O o »n m o o
oo o O\ o 0\ 0\ o o
H H rt
ο Φ O\ 00
Antagonismo Dopaminérgico e Actividade Anti—emética
•ri
P 0
4 14
H h
CM 3
4 fa
ri
O 0
3
4
c 4
ϋ
0 •ri
ε N
n 3
•ri •Ú
c 3
0 H
60
4
P
C
<4
cm cn X II
6o
E
E •ri c
•4 φ
Ό
O h
φ
Φ
-3 O * Q
O «J
O
B 4
0 Ό Z—»
CM •ri
•4 N 0
3 »
4 •σ 4
Ό 3
H *
0 60
E Φ
B n \
•ri Φ 60
3 E S
0 W
4) 1
4 4 c
P 3 U*
3 •ri fa
4 <H fa
τι o
P cncncncncncncncncncncncn cn cn
A A cn cn cn cn cn
A Λ A A A cn cn cn Λ A Λ cn cn A A cn
φ 3 X—. o o o O o o O O o O o o
s O s o o o O o o o o o O o o
4 h 3 o o o O o o o o o O o o
O Φ H rri H H H H H iri i-H fri H Γ»
O H CM •ri O Λ Λ A A A A A. A A A A A
B CM m
Φ 4 H
fa fa o
o
P α
o o CM Ό S O O
O
H
CM
S
Φ
X w
cm cn m \o o\
B
O
O
H o
h ®
s σι φ
β •
S
Μ
I
Β •Η +»
Β
Η
Ρ<
« •Η
Ο
Ο ε
η •ri
Ε
Ο
UD
Φ
4» ο
«β
Ο» ϋ
Φ
4»
Ε
Α
Μ w σ>
0 H II
c B
« •ri
4 ► B
Ό • B
•ri •ri •ri
N B
3 * «5
Ό U
E x Φ
H > 13
1«
B 0
h
Φ
Φ B
B '3
C5 B
Q
«d o . o h| E O g B 0 13 ft -ri C N 3 »
Β Ό M Ό 8 X H
Ο Ν Ο Η σ\ \ο en σι cn en en en
CM CM Ο Ο-' bi> ΙΛ Jt νο en cn cn en en
B Φ B en en en cn en en
B •H a Φ Λ A A Λ Λ A
E E o
p W «n
w 1 W
B B Q
4» B
£ a
13 O en K
4» 1
B B B
Φ E 6
E 0 •M-X
B h
O Φ O
0 ft m
iri •ri H
a 0« o
Φ B
Q w
o
4» O α h ooft g. Ό S a φ
O M
O « o o o o o o o o o o o o rt Η Η H
A λ A A en »n \o ι-i <ri «ri H
Ο Ο CM σ\ σ\ οο en en en
Λ Λ en en en Λ A a en
Λ o o o o o o o o o o o o o o o
H r-l Η Η H
A Λ λ A A aoo\OH.d· Η H CM CM CM o o o o o o o o o r4 t-j H
Λ A A οοοτ <
«n \o t* oo CM CM CM CM
- 4l
ο
Β
Ό «I σ
φ η
« a
Μ
I
Β
Β •Η
-Ρ Ο 3 Μ Η Β Ο. 3 η Α •Η ο ο
Β s Ό β τ
Ο Ή 8 5 β 3 •Η Ό Β Β & Η
Β •μ
Β
-Β
Ο
Μ θ' ο
φ •μ ο
Β
Α cm tn
Η η —« • Ή ► S • ε τΙ Ή (φ
Λ Φ > Ό Μ a ο Β Φ φ ε Φ '3 ο *
Ω -
0
7<l w)
o
B
0 0 •
8 B 0
0 •
a B n
•B Ό
«H »
B N ia
Ό 3
Ό ·>
0 B 40
S H a
«
•H Φ
8 tt o
o Φ >n
«0 S M
B « Ω
•μ 1
B B
•B fi
Β
Ό
Ο
-μ
Β
Φ ο
ο
Η α
φ
Ω tn
Ε
I χβ a Β Β Ο '-χ Β
Φ C a ι •Η Η a ο α « ο
μ «
Ο Ο a ό β ο ο ο
Η a
a φ
Η «
J· cn γ—
Ό
CM
ΓCM
M?
C— m
bm
H rCM \0
H m
O\ cncncncncncncncn cncncncncncncncncncncncncncn αλλλλλλΑα Λ a A A a ο
ο ο
Η σ\ cm ο
ο ο
Η
Α ο
ο ο
Η
Α ο
ο ο
Η
Λ ο
ο ο
Η
Λ ο
ο ο
Η
Α ο
ο ο
rd ο
ο ο
Η ο
ο ο
Η ο
ο ο
rt
Α ο
ο ο
Η
Λ ο ο ο ο ο ο
Η Η
Α Α ο
ο ο
Η
Α ο Η cn cn cm cn j- m \o cn cn cn cn cn r- oo cn cn o\ cn
O H CM -í -4·
+» β
ο ο
φ η
Φ
W
0) β
•ri μ
Φ
Η ft η
TÍ
Ο
Φ
Τ3 η
τ)
C §>
Φ +» β
ο «
Ρ fa
Ο β
φ σ
τ)
Ν
Ό β
Η
Μ •
► •Η ·» b0
Λ
*)
Ε
Φ «
Ο α
Ο «Β θ’
Ο φ
+>
ο
Οι <*Ί
II «
•ri
Φ
S •ri β
◄
Ο ρ
φ
Ε '3
Ζ
7*1 0 «
4h o
P s.
0 0 «
E β o
0 •
ft Φ n
·< •σ
•η «
Φ N bO
Ό 3 Λ!
Ό
0 fl bC
E H E
n
β φ ο &Φ m
Ε Μ ® « Ο +» I
S
Φ •ο ο
+» β
φ
Ε
Φ
Ο ο
γΜ φ
φ ο
+» η
ο t—
Η Ο \Ο 00 t- oo rt- (Μ Ν •3- \Ο \Ο
Η Α Η Η \Ο r- σ\ σ\ οο οο
cn cn r\ n cn n cn n r\ (Λ cn r\ ΓΊ
A A A A A A A A Λ Λ Λ A Λ
η
X ι
φ β
ο
1U φ
ο.
rl
Λ η
«
Ο ο ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο
Ο ο ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο
Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο
Η ι—1 Η Η Η Η Η Η Η Η γΗ
Α Α Α Λ Α Λ Α Α Α Α Λ
>1000 ο
Η
Λ
Β
Φ
Η «
«Λ -3-4- -ί m \ο tf -tf
Γ— οο •tf -tf σ\ ο Jt ir\
Η CM ιλ m r\ jm »λ
μ
Β ο
ο ο
Fi
Ό «
σ φ
η φ
Ε
Μ
I
Λ
Β
Ή
-μ 0
Φ Μ Ν
Η Fi
0. 3 X
β 1*1 <
•Η •
Ο 0 >
3 «
Φ •Η
Ό Φ
Ό «κ
0 Η 60
ε Η X
α 3
•Η Ό bo
3 3 Ε
Η
Φ φ
μ α
3 0
•Ji Ο
Ο «β θ’
Ο
Φ
-μ ο
Οι (Λ
II η
•γΙ
Λ
Ε •rl «Φ
Φ
Χ5
Ο
Φ ε
'3
0
τη I®
<Η 0
F<
0 0 •
Β β ο
Ο •
α φ η
◄ ΤΙ
•Η
α Ν «φ
Ό 3 3S
•ο
0 3 «Φ
Ε Η Ε
α
•Η Φ
3 η Ο
Ο φ »Γι
δ) Ε 64
φ 64 Ω
•μ 5 1 Φ 3
Ό
Ο
-μ φ
Ε ο
ο
Η β
Φ
Ω σ\
Μ
I
Λ
Ο
Φ
Ο.
•rl ft α
Ο
ΙΛ
Η <0 \β \Ο \0 \Ο 'Ό
CM rt Η «η e» tσ\ t» ο ο οο σι ϊ- m η η ρί η η «η χ
«η r\ η «η
Γ\ σ\ η η r\ η
Λ Α Λ Λ Λ Α
»η cn •d- Ο Ν
• ·> ·»
ο ο Ο Ο
Ο ο Ο ο ο ο Ο ο Ο
ο ο ο ο Ο \ο ο rt σ\
ο ο ο ο Ο r- ο cn Ν
Η Η Η Η Η Η
Λ Λ Λ Λ Α Α
-+
II
Animais μ
η ο
& Ο Ε τ) ο ο ο
fI φ
κ \Ο 6- 00 m m ιη σ', ο η w ΚΛ \Ο \Ο \0
Fi Ό X) 0
0« •Η •τΙ Ό
0 F< Fi •Η
Η Α Οι Fi
0 Φ 0 Φ
0 Φ Ν Ω Οι
+» ό τΙ Φ ε
Φ τΙ Η Η 0
χ ε -< Ο Ω
Ο
Fi
Φ ε
'3 £
X
Actividade Gastrocinética • · • ·
o o
»n m
<h 0\
o o
CA >A
w W
o O
o
tal
o» « β A
+» a rt N
φ B 0)
o •rl O
β β •rt
0 S4 44
o X
«
Ό e
•rl
Ό '· «
•o
B
Φ bO ed +>
c
Φ o
β
Φ
0,
B •rl
K '«I x
O
4» c
o
P
Φ ‘3
Φ •0 n
Φ to o>
<β h
al ft φ
β o» o
Ό +>
tt
0.
S
O
O r4 ft
E φ
X w
z-'X Z—X z—» Z—>. x-*s
o 00 0\ C\ ca H t- Z—X
* ·> z—x o ·» •k 00
tt b- m 00 o OA CJA Z—X CM H
1 1 1 N 1 1 | -tf 1 1
H ao CM 1 ca o -tf CM
* * « CM » «k ·. 1 * *
H c\ CA H o CM ca 00 r4 ca
S^z χ- x-z x·✓ •k x-z X—'
00
cm ca 00 »n r- J· x-z t- OA
·» ·* H ·» «h * •
H >n -tf o CA v\ in H
H
rM rH CA O ca H
et <► ·» r ·*
o o O O O
Έ 3 A X
S z O
o O O o
H cn rH H CA
g S g S B
Φ φ Φ Φ Φ
00 ΙΛ CM r4 OA
m ifA t— -4* ca
-tf Ό 'O ^tf \0
Η H % em 30 mM 0,1 0,57 (0,24-1,0)
2,3 (1,3-4,3)
I*» 0\ H
Η Η CM
ft •
4»
C
O (V p
Ό d
3„ ol
• •
o o
0\
s^·
o O
<n m
« W
o o
X“*. H
•d
Jt * Z**b x-K e* *—·*»
* x—\ rt ca m X—\ x-\ o Γ'ι
r4 \O «k ia •M t •d
1 ia 00 H H CM >n 1
cn w 1 1 | 1 H s’—'· o
o «h ia ia O 00 CM XS •k «
* o * * •k •k 1 .tf m o w
o H ca o ca H H 1
s^x **-z •b 1 o
w OS Os n cn
wv SO r- SO Os IA CA ’*·—' N o
» e« * •k «> *
o o SO O IA CM CA CM Q\ o in
rM rM r\
Media da Concentração •H
C
M
X
N <0 o
•rt ta
H H o cn o
*b «k ·* •k
O O H o
Φ O
Ό B Ή
B X
Φ '(β
to e X
-P 0
C μ
Φ c
O φ
b Ε
Φ 3
A
e
Ό e
>5 n
e »
o»
a)
A
Φ h
A l 1 i 1 1 t o o o o o o
Ο ο ο Ο ο Ο Ο
ιΗ Γ\ Η Η r\ Η
Β Ε Ε ε Ε Ε
Φ Φ Φ φ φ Φ
(Λ \ο t- ιτ\ Η
m 00 >η •d -d ΙΠ
-d -d \0 «dO
Ό +» e
o
A
B
Φ
H
H fb tr\
O
-d
J-
Quadro 2 (Cont • · • ·
ϋ o
tf. tf.
m m
O\ o\
·*-'
O o
r\
«
o o
CM
00 Z—\
®k z—. m z**s z—. H Jf
H \0 •k o H 1 « «k
1 H CM rd H z—. 00 b- CM
1 1 1 1 Jf m 1 1
m cm 00 J- CM n C~\ O
•k » «k » * H o « fk
o Jt- o r\ cn 1 •s cn H
O z '•w'
·* H 00
r\ in \o CM >_z 00 00 \O
* * «k ·* ·. «h ·> •k
H t- H in O o <r H
CM (7,0-20)
Λ
O (B
P +»
C ®
u fl o
o
8>
Ό β
•rl
Ό '« «
s •rl fi a
N «
O •H «w
W
H cn o H Ch O
r «k •k •k *
O o H o o
Φ 0
Ό B
•H a
B ® X
M a o
<8 cn
+» 0
fi 4i B
® 3 «
O V
P E tf.
« 3 CJ\
A C m
«
«
• !O
Ό o»
(8
O P
P Λ J·
Φ A
E ®
'3 P
a A
O +» n
o
Λ o
ϋ
H
A β
®
X
W l t I o o o o
o O O O
cq H cn cn
B E B £
Φ Φ ® Φ
tf. tf. tf. tf.
CM 00 M3 CM
b·
d· \0 Ά O
Ό 00 m m
Ch o
ΙΛ \O <8
Ό •H
E (8
P
A
O
H
O
O +>
Φ a
Os Quadros 1 e a mostram os compostos de fórmula geral (i) que possuem actividades anti-emóticas e gajs trocinéticas, eficazes, enquanto que o Quadro 1 mostra que os compostos estão isentos de antagonismo dopaminérgico, evitando assim os perigos dos efeitos colaterais dos agentes anti-eméticos e gastrocinéticos de benzamidas substituídas, correntemente disponíveis.
Os compostos de fórmula geral (l), podem adminis tirar-se quer por via oral, via parentérica ou por meio de supositórios. Quando utilizados como um anti-emético, no caso dos doentes que recebem agentes quimioterapêuticos anti-cancerosos, tal como a cisplatina, é preferível administrá-los sob a forma de uma infusão intravenosa diluída num volu me maior de solução parentérica (tal como dextrose-5% em água, dextrose-5% em cloreto de sódio a 0,45%, injecção de Ringer ou injecção de lactato de Ringer). Quando utilizados como agen tes gastrocinéticos, os compostos administram-se, de preferência, por via oral se os sintomas não são graves. Com sintomas graves, a terapia deverá começar, de preferência, com adminis tração i.m. ou i.v., enquanto os sintomas graves subsistirem, após o que se deverá instituir a administração oral.
A dosagem dos compostos de fórmula geral (i) depende da finalidade com que são tomados (anti-emética ou gaí» trocinética), do composto particular a administrar, da idade, do peso e do estado geral do doente, assim como da gravidade da doença e está relacionada com o arbítrio do médico.
Quando tomados com finalidade gastrocinética, os compostos de fórmula geral (i) administram-se geralmente,
- 48 numa dosagem de 1 a 100 mg e, de preferência, de 5 a 50 mg, 2 a 5 vezes por dia e, de preferência, 4 vezes por dia, por exem pio, antes de cada refeição e ao deitar.
Como prevenção contra as náuseas e os vómitos, associados aos agentes quimioterapêuticos anti-cancerosos, emetogénicos, os compostos de fórmula geral (i) administram-se geralmente (diluídos num maior volume de solução parentérica) numa dosagem de cerca de 0,1 a 50 mg/kg e, de preferência, de cerca de 0,5 a 10 mg/kg, administrados várias ve zes por dia. A dose particular a utilizar-se depende dos fa£ tores mencionados antes, assim como da emetogénese do agente quimioterapêutico anti-canceroso. Em geral, a primeira dose deverá administrar-se antes da administração do agente quimio^ terapêutico anti-canceroso, por exemplo, 30 minutos e depois, em cada 2 a 8 horas após a administração do agente quimioterapêutico, até os sintomas de náuseas e vómitos cessarem ou tomarem-se menos intensos, por exemplo, durante 12 a 24 horas.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral, de preferência, apresentam-se em formas unitárias de dosagem e podem conter excipientes convencionais, tal como agentes de ligação, agentes de enchimento, lubrificantes de comprimidos, desintegrantes, agentes molhanfces e similares.
Os comprimidos podem, eventualmente, revestir-se de película por meio de técnicas convencionais. As preparações líquidas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se sob a forma de un produto anidro para reconstituição com água ou outro veículo apropria
do, antes da utilização. As preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tal como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não-aquosos (incluindo óleos comestíveis), preservantes, assim como agentes correctivos do sabor e/ou agentes corantes.
Para administração parentérica, os compostos de fórmula geral (i)combinam-se com um veículo esterilizado. Dependendo do veículo e da concentração do ingrediente activo, a forma de dosagem pode ser uma solução ou uma suspen são. 0 veículo, normalmente, compreenderá água esterilizada, pelo menos em grande parte, ainda que se possam utilizar solu ções salinas, soluções de glucose e similares. Também se podem utilizar suspensões injectáveis, nos casos em que os agen tes de suspensão convencionais se possam utilizar. Os preservantes convencionais, agentes tampões e similares, também, se * , podem adicionar as formas de dosagem parenterxcas.
Para formas de dosagem sólidas, pode utilizar-se, ou a base livre ou um sal dos compostos de fórmula geral (i). No caso das soluções aquosas, orais ou parentéricas, é preferível utilizar-se, muitas vezes, um sal dos compostos de fórmula geral (i), devido à habitual maior solubilidade dos sais em soluções aquosas,
É, especialmente, vantajoso formular as com posições farmacêuticas anteriores em formas unitárias de dosa gem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem.
A forma unitária de dosagem apresenta-se, em relação às unidades naturalmente separadas, apropriadas, çomo doses unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, calculada para produzir o e- 50
feito desejado, em associação com o veículo farmacêutico des.e jado.
A presente invenção inclui, também, composições farmacêuticas para o alívio das náuseas e dos vómitos que compreendem uma quantidade anti-emíica eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula geral (i) ou um seu sal, hidrato ou sol, vato, mais um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção inclui também, composições farmacêuticas para o tratamento de perturbações relacionadas com o enfraquecimento da mobilidade gástrica, que comprje endem uma quantidade eficaz, que facilita a mobilidade gástrica, de pelo menos, um composto de fórmula geral (i), ou um seu sal, hidrato ou solvato e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção diz respeito, tambéip,a um método para alívio das náuseas e vómitos em mamíferos de sangue quente que, dele necessitem, que compreende a administração aos citados mamíferos, de uma quantidade anti-emética eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula geral (i) ou de um seu sal, hidrato ou solvato, em um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A presente invenção diz respeito, também, a um método de tratamento das perturbações relacionadas com o enfraquecimento da mobilidade gástrica nos mamíferos de sangue quente, que compreende a administração aos citados mamífe ros de uma quantidade que facilita a mobilidade gástrica, efi caz de pelo menos, um composto de fórmula geral (i) ou de um seu sal, hidrato ou solvato, em um veículo aceitável sob o
- 51 ponto de vista farmacêutico.
Quando utilizado aqui e nas reivindicações, o termo «alquilo inferior” significa um grupo alquilo de cadeia simples ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. De modo semelhante, os termos alcenilo inferior e alcinilo in ferior referem-se a grupos alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono. Todas as temperaturas, aqui, referidas são em graus centígrados.
Preparação No, 1
4-amino-5-cloro-N-^~2-(dietilamino)etil7-2-hidroxibenzamida
A) Cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-7‘‘2-(dietilamino)etil7-2hidroxibenzamida d© 57,44 g de 60% (1,436 moles) de hidreto de sódio em 1275 ml de DMF, adicionou-se gota a gota, uma solução fria de 89, 22 g (1,436 moles) de etanotiol em 250 ml de DMF. Após ter cessado a evolução do hidrogénio, adicionaram-se 287,Og(O,957 moles) de 4-amino-5-cloro-N-^’’2-(dietilamino)etil7-2-metoxibenzamida (preparada de acordo com a patente de invenção norte-americana No. 3.357.97θ ^”19657) e aqueceu-se a mistura num banho oleoso, a temperatura de 100°-105°, durante 9θ minutos. Elimi^ nou-se o dissolvente sob vazio e dividiu-se o resíduo entre 800 ml de cloreto de metileno e 400 ml de água. Lavou-se a camada aquosa com outra porção de cloreto de metileno e lavaram-se com 150 ml de água, os extractos orgânicos reunidos. Arrefeceu-se a fase aquosa recolhida em um banho gelado e tra tou-se com 200 ml de ácido clorídrico concentrado. Após 20 mi nutos, recolheu-se o precipitado por meio de filtração, aspi rou-se rapidamente sobre o filtro, passou-se por 500 ml de me tanol e filtrou-se de novo. Secou-se o composto sob vazio para se obterem 302,3 g (98%) do composto em título, sob a forma de um sólido beje claro} p.f. 235°-237°
Anal. Calculado para C^H^CIN^. HCli C-48,46} H-6,57í
N-13,04} Cl-22,00
Encontrado: 0-47,67} H-6,73;
N-12,84} Cl-21,43
B) 4-amino-5-cloro-N-/'2-(dletilamino)etil7-2-hidroxibenzamida
A 6 ml de hidróxido de amónio concentrado, agitado, adicionaram-se 3,0 g (0,0093 moles) de cloridrato de 4-amino-5-cloro-N-^~2-(dietilamino)etil7-2-hidroxibenzamida e agitou-se a mistura durante cinco (5) minutos adicionais, seguidos da adição de três (3) a quatro (4) ml de água e de agi. taçSo, durante outros cinco (5) minutos. Após filtração, lavou-se o sólido duas vezes com três (3) ml de água de cada vez, para se obterem, após secura, 2,37 g do composto em título} p.f.: 134-136°C. 0 espectro RMN (90 MHz) em CDC13 ori ginou as seguintes ressonâncias & : 7,26 (s, 1H)} 6,90 (s, 1H); 6,14 (s, 1H)} 4,39 (s, 3,40 (s, 2H); 2,6o (multiplefcóH)} 1,06 (t, 6fí).
Preparação No. 2
4-amino-5-cloro-N-/’’2-(dietilamino) etil7-2-hidroxibenzamida (Processo Alternativo)
Agitou-se e aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 20 horas, seguidas de concentração sob vazio, uma mistura de 29,5 g (0,1 moles) de 4-amino-5-cloro-N-/ 2-(dietilamino)etil7-2-metoxibenzamida, 4,0 g (0,1 moles) de
grânulos de hidróxido de sódio e 70 ml de 1,2-propanodiol. Tratou-se o resíduo com 100 ml de HC1 IN e concentrou-se, de novo, sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica, utilizando-se cloreto de metileno (90), metanol (lO) e amónia (0,5) como sistema dissolvente. Reuniram-se as fracçães apropriadas e concentraram-se sob vazio e cristalizou-se o resíduo com éter para se obterem 9,3 g do composto, Dissolveu-se este em água quente e filtrou-se a solução sobre carvão. Arrefeceu-se o filtrado e filtrou-se para se obterem6,7 g do composto em título, de cor de canela; p.f.: 126°-127° (a patente de invenção norte-americana No. 3,357.978 refere um p.f.s l60° ).
Anal. Calculado para c13H20C1N3°2! C-54,64; H-7,05; N-l4,7O
Encontrado: C-54,44; H-7,15; N-l4,65.
Preparação No, 3
Sal tetra-n-butilamónio de 4-amino-5-cloro-N-^*‘2-(dietilamino)-etil7-2-hidroxibenzamida
Tratou-se uma solução de 10 g (0,031 moles) de cloridrato de 4-amino-5“Cloro-N-/*”2-(dietilamino)etil7-2-hidroxibenzamida, 5 g de hidróxido de sódio e 100 ml de água, aom 10,6g (0,031 mmoles) de sulfato hidrogenado de tetra-n-butilamónio, com agitação. Recolheram-se os cristais, lavaram-se oom água e secaram-se (l4,7 g; 87$)· A recristalização com ace tato de etilo originou o composto em título, contendo meio mole de água; p.f.: 13Ó?5 - 138°,5.
Anal, Calculado para C^H^ciN^Og. O,5H2O: C-64,95; H-10,53;
N-10,44; H2O-1,71
Encontrado : C-65,06; H-10,42; N-10,40;
H20-l,4l
Descrição Detalhada Adicional da Invenção
Prepararam-se, testaram-se e mostraram possuir propriedades gastro-intestinais eficazes, alguns compostos adicionais semelhantes aos compostos definidos antes por meio da fórmula geral (i). Estes novos compostos, tal como os compostos anteriores de fórmula geral (i), são úteis no tratamento da emese, particularmente a emese resultante dos tratamentos anti-cancerosos padrão, tal como a quimioterapia, por exemplo, tratamento pela cisplatina e/ou tratamento por radiações. Estes compostos adicionais são representados por intermédio da fórmula geral (I·):
I’
Para os compostos de fórmula geral (l·)» os símbolos R^, R^ e R^, são como, previamente se definiu para os compostos de fórmula geral (i). A definição para o símbolo R^, porém, expande-se na fórmula geral (i*) para incluir o grupo (l-azabiciclo/~2,2,27-octil-3), também conhecido como um radical 3-quinuclidinílico, como se mostra a seguir:
3-quinuclidinil
Ο símbolo abrange, também, as definições dadas, previamente, para a fórmula geral (l). A definição para o símbolo Rg expande-se, também, na fórmula geral (i’) para incluir o grupo:
em cuja fórmula geral, o símbolo R^ se define como previamente, para os compostos de fórmula geral (i). Tal como no caso do símbolo R^, o símbolo Rg abrange também, as definições dadas, previamente, para a fórmula geral (i).
Adicionalmente, nos compostos de fórmula geral (I·) em que o símbolo R^ representa o grupo: 1-azabicicloí/”2,2,27-octil-3, o símbolo Rg expande-se para incluir os grupos alcenilo e alcinilo. Os compostos preferidos desta sub-classe compreendem as N-(l-azabiciclo/“2,2,27-octil-3)benzamidas em cuja fórmula geral, o símbolo Rg representa um grupo alilo ou um grupo propargilo.
No que diz respeito aos compostos de fórmula geral (I·), na qual o símbolo R^ representa um grupo (l-azabi ciclo/~2,2,27-octil-3), chama-se a atenção para o pedido de patente de invenção europeia No. 158.532 de Munson e Boswell que se publicou em 16 de Outubro de 19θ5· Este pedido de patente de invenção refere 2-alcoxi-N-(l-azabiciclo/ 2,2,27-octil-3)benzamidas e tiobenzamidas que possuem a fórmula geral:
- 56 na qual, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; o símbolo R^ representa um grupo alquilo inferior; o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo 4,5-benzo, alcoxi ou Am, em que Am represen ta um grupo amino, metilamino ou dimetilamino e o símbolo n representa o número inteiro 1 ou 2, Estes compostos podem distinguir-se dos presentes compostos de fórmula geral (i*) porque a sub-estrutura A-Rg de (l’)(que é semelhante à sub-estrutura OR^ do pedido de patente de invenção europeia) pojs. sui uma variedade de definições mas nunca inclui o grupo alcoxi inferior, a definição dada, somente, para os compostos do e stado da técnica.
Os compostos de fórmula geral (i') podem sin tetizar-se por meio da utilização de métodos descritos na literatura química e/ou por modificação dos métodos sintéticos, já descritos para os compostos de fórmula geral (i), supra, de forma a tornar-se evidente para os entendidos na matéria.
Compostos preferidos de fórmula geral (i») são os compostos que possuem a estrutura (ll’)í
II· na qual, o símbolo R2 se define como na fórmula (i·) e inclui os grupos alcenilo e alcinilo. Estes compostos preferidos de fórmula geral (li·) podem preparar-se por meio de
- 57 / \ métodos, tal como os descritos adiante. Processo sintéticos adicionais, assim como modificações dos métodos sintéticos, aqui descritos, tornar-se-So evidentes para os entendidos na matéria.
NalO,
Para todos os compostos da presente invenção, isto é, os compostos de fórmula geral (l)e (l·), a invenção diz respeito, também, a um método de alívio das náuseas e vómitos nos mamíferos de sangue quente que dele,necessitem e que compreende a admonistraçâo sistémica aos citados mamíferos, de uma quantidade anti-emética, eficaz, de pelo menos, um composto de fórmula geral (l) ou (l’)> ou de um seu sal, hidrato ou solvato, num veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz respeito, também, a um método de tratamento das perturbações relacionadas com o enfraquecimento da mobilidade gástrica nos mamíferos de sangue quente, que semelhantemente compreende a administração sistémica aos citados mamíferos, de uma quantidade que facilita a mobilidade gástrica, eficaz, de pelo menos, um composto da presente série ou de um seu sal, hidrato ou solvato, num
veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
term;© administração sistémica, aqui uti. lizado, refere-se geralmente, à administração oral, reotal e parentérica, cujas vias adicionais incluem a administração intranasal, a administração sublingual, a administração via cavidade bucal e a administração transdérmica, assim como as vias mais comuns, intramuscular, intravenosa e subcutânea.
Uma utilização preferida para os compostos da presente invenção diz respeito â sua utilização no alívio de nauseas e vómitos nos doentes cancerosos que estão submetidos à terapia canderosa, tal como, quimioterapia e/ou trata mento por radiações. Além disso, verifica-se que, nos casos de tratamentos quimioterapêuticos com agentes anti-cancerosos, tal como a cisplatina, por exemplo, um composto escolhi do na série presente e um agente quimioterapêutico anti-canceroso, escolhido, podem co-administrar-se aos doentes e que para facilitar tal co-administração das composições farmacêu ticas com eficácia, tal tratamento se deveria utilizar e tais composições deveriam conter, pelo menos, um composto da presente invenção em combinação com o agente quimioterapêutico anti-canceroso, escolhido, e um veículo farmacêutico. Imagina-se que os compostos presentes deverão ser úteis contra as náuseas e vómitos, associados a certos processos medicinais, traumas pés-operatórios, perturbações relacionadas com o enfraquecimento da mobilidade e náuseas e vómitos habituais de origem desconhecida.
âmbito da presente invenção expande-se, por isso, para incluir os compostos definidos por meio da fór mula geral (l*)> assim como os, até aqui, abrangidos pela fór
- 60 - / s<
mula geral (i). A presente matéria pode definir-se, agora, por intermédio da fórmula geral (XXI) (mostrada adiante) que engloba os compostos de fórmula geral (l) e fórmula geral (!’):
XXI e os seus sais de adição de ácidos, aceites sob o ponto de vista farmacêutico, hidratos e/ou solvatos. Nos compostos de fórmula geral (XXl)í o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou, quando os símbolos R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ pode representar um grupo alcoxi inferior; o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou alcoxi inferior;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor ou um grupo trifluorometilo, alquiltio inferior, ajL canossulfinilo inferior, alcanossulfonilo inferior, sulfa9 milo ou um grupo de formula geral: R^-C-, ou os símbolos R^ e R^, considerados conjuntamente, podem representar um grupo de fórmula geral: -HN-N=N-;
o símbolo Rg representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior;
em que o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4, inclusive; os símbolos R? e Rg, iguais ou diferentes, representam um gru po alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, ou um grupo de fórmula geral:
o símbolo R^o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior;
o símbolo R-^γ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior;
o símbolo A representa um átomo de oxigénio ou um grupo de θ) fórmula geral: -S- ;
o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral
- 62 -.
OR
R„ ΐ12
-C-CN
ou
-CH(CH2)qB ,
-C— CH—CH — R, . i
Ry OR210R20 nas quais, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral: =NOR1^;
o símbolo Z representa ura átomo de oxigénio ou de azoto ou um grupo de fórmula geral: -(CH9) - ou -S-F ;
z p o símbolo B representa um grupo:
(oL
R,
14’
-NHCR , -S-R , -N;
II
-C-N,
R, (°η2)γ ,
R,
R, peridilo ou oxazolidinilo;
o símbolo m representa o número inteiro 2 ou 3;
o símbolo p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; o símbolo q representa um número inteiro de 0 a 4,inclusive; o símbolo r representa o número inteiro 2 ou 3;
o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
- 63 os símbolos R^^, R12’ R13’ R15 e Rl6’ ^-S113*8 ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, inclusive, ou um grupo de fórmula geral :
<CH2>nsob condição de que, quando os símbolos Ri5 e Ri6 rePreseH tam cada um, um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior, o átomo de carbono nâo-saturado pode não estar, directamente ldL gado a um átomo de oxigénio ou de azoto;
o símbolo ^4’ rePI'esen'ta um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo contendo 5 a 7 átomos de carbono, inclu sive, hidróxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alcoxi inferior-carbonil-alcenilo inferior, hidrazino, acetil-hidrazino, tienilo, fenilo ou um grupo de fórmula geral:
zNou
(CH,)
2'n os símbolos R^g e R.^, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
os símbolos ϊ^θ e representam cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados conjuntamente, representam um grupo de fórmula geral:
\ Z zc\
H^C CH3 \ / ou CH -‘C / \
H^C CH^ ou os símbolos R^2 e R·^, considerados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, podem formar um núcleo saturado de 5 a 7 átomos, inclusive, eventualmente contendo, pelo menos, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto;
ou os símbolos R^2 © Ri4» considerados conjuntamente com os átomos de carbono a que estão ligados, podem formar um núcleo eventualmente saturado com 5 a 7 átomos, inclusive, eventualmente, eontendo, pelo menos, um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto; ou os símbolos R^^ e R^^, considerados conjuntamente com os átomos de carbono e oxigénio a que estão ligados, podem formar um núcleo saturado comportando um átomo de oxigénio com 3 a 7 membros, e quando o símbolo R^ representa um grupo:
l-azabiciclo/“2,2,27-octil-3, o símbolo R2 pode representar um grupo alcenilo e um grupo alcinilo.
Incluem-se, também, dentro do âmbito da pre sente invenção, todos os isómeros opticos e geométricos, possíveis, dos compostos de fórmula geral (XXl), assim como as formas tautoméricas quando se aplicam.
Os grupos preferidos de compostos de fórmula geral (XXl) correspondem aos compostos preferidos de fór-65-/ mula geral (i), mas com expansão do símbolo R^ para incluir o grupo l-azabiciclo^”2,2,27-octil-3 ® com«expansão do símbolo R2 para incluir o grupo de fórmula geral:
Também se preferem os compostos de fórmula geral (XXI) com o símbolo a representar o grupo 1-azabiciclo/“2,2,27-octil-3 e o símbolo Rjapresentar um grupo alcenilo e alcinilo. Compostos mais preferidos da presente invenção são aqueles em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R^ representa um grupo amino e o símbolo R^ representa um átomo de cloro. De entre estes há dois grupos de compostos mais preferidos:
1) os compostos nos quais o símbolo R, representa um grupo X R7 de fórmula geral: NH-CH2-CH2N^ e R8
2) os compostos,nos quais os símbolo R^ representa o grupo: l-azabiciclo/*2,2,27-octil-3.
As definições dos símbolos R2, R^-R,^, X, Z, B, m, p, q, e r são as, previamente, definidas para os compostos preferidos.
apoio adicional para os compostos de fórmula geral (XXl) é fornecido por intermédio dos exemplos representativos, adicionais, indicados a seguir.
EXEMPLO 67
Eritro-4-acetamido-5-cloro-N-/“2-(dietilamino)etil7-2-/ (2- 66 -/*~(2-acetoxi)-bu til-37oxihenzamida e treo-4-acetamido-5-cloro-N-7~2-(dletilatnino) etil7-2-/~(2-acetoxi) -butil-37-oxibenzamlda
Adicionaram-se 30,0 g (0,765 moles) de cloridrato de 4-amino-2-(butanonil)-2-3)oxi-5-cloro-N-(/“2-(dietilamino)etil/benzamida (preparada no Exemplo 7) a 300 ml de etanol absoluto e aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C, Eli. minou-se a fonte” quente e adicionaram-se lentamente, 3,1θ g (0,84 moles) de boroMdreto de sódio, em pequenas porções,com grande agitação. Quando se completou a adição, agitou-se a mistura à temperatura de refluxo, durante uma (l) hora. Filtrou-se a mistura reaccional, eliminou-se o etanol sob vazio e tratou-se o resíduo com 100 ml de água e, depois, com 40 ml de HC1 3N. Extraiu-se a solução ácida, duas vezes, com éter (rejeitado), arrefeceu-se, em um banho gelado e tornou-se fortemente básico com NaOH a 4o%, Depois, extraiu-se o óleo separado com várias porções de CHgClg, secou-se sobre Na^SO^ e evaporou-se o dissolvente para se obterem 25,88 g de goma viscosa. Uma RMN (CDCl^) mostrou uma foistura (7í3) dos diastereoisómeros eritro e treo. Efectuou-se algum enriquecimento do isómero eritro por meio de cristalização da mistura com o Isómero treo (6,60 g) utilizando-se sistemas dissolventes de acetato de etilo/skelly B, nitrometano e tolueno/éter.
Os licores-mãe dos cristais recolhidos, foram evaporados até à secura e dissolveu-se o óleo residual (ca. 20 g do álcool intermédio; 0,559 moles) em 200 ml de piridina. Adicionaram-se 31,6 ml de anidrido acético (34,23g; 0,335 moles) e aqueceu-se a solução num banho oleoso à tempe.
ratura de 72°-75°C (temperatura do banho oleoso), durante uma (l) hora e à temperatura de 100°-105°C, durante 2,5 horas. Con centrou-se a solução reaccional a pressão reduzida e dividiu-se o resíduo entre água e CH2C12. Adicionoti-se NaOH a 40% para tornar a camada aquosa, fortemente básica e, depois, extraiu-se com várias porções de HC2C12· Secaram-se os extractos reunidos e evaporou-se o dissolvente para se obter uma mistura dos compostos diacilados sob a forma de um óleo escuro. Purificou-se a mistura impura por meio de cromatografia rápida sobre 400 g de gel de sílica 02-63 jam) utilizando-se 98 CH2C12» :2 CH^OHsO,3% de NH^OH, como eluente. Recolheram-se fracções de 34x400 ml e combinaram-se em quatro lotes, da seguinte seguinte maneira:
Fracções 9, 10, 11 ——— 6,62 g (92:8 treo:eritro)
Fracções 12-17 ---------- 5,62 g (86:l4 treoieritro)
Fracções 18-25 ·»———— 10,28 g (57*43 treoxeritro)
Fracções 26-33 — 4,46 g (l4t86 treo-eritro)
A determinação da razão isomérica foi realizada por meio de HPLC analítica utilizando-se uma coluna 600 de sílica de 10/1 Alltech e uma fase móvel de 800 CH2C12:8 IPA:4 NH^OH; detec,UrUV de 280 nra,
A separação dos diastereoisómeros efectuou-se por meio de cromatografia dos quatro lotes (em seis séries) sobre um sistema HPLC Waters Prep 500,
Coluna: nova coluna de gel de sílica (l).
Detector: índice refractivo.
Fase móvel: CH2Cl2+2-5% IPA+0,5% NH^OH.
Cada uma das fracções recolhidas foi ensaiada por HPLC analí-
- 68 tica β reuniram-se as fracções apropriadas para originar 4,44 g de um óleo de âmbar que era o siómero eritro com pureza de 96,8%. Também se isolaram 6,74çd© isómero treo (97,4% de pureza), 2,12 g do isómero treo (94% de pureza) e l,l4 g do isómero eritro (94,8% de pureza).
Análise (isómero eritro). Calculado para C^H^ClN^O^s c-57,07; h-7,30; N-9,51
Encontrados C-56,67; H-7,25; N-9,56. Análise (isómero treo). Calculado para C^H^CIN^O^:
C-57,07; H-7,30; N-9,51 Encontrados C-56,68; H-7,26; N-9,25.
Dados RMN-H^ - Todos os espectros foram determinados em CDCl^,
isómero eritro
H(a)
OCCH3(f) isómero treo
ProtSo Configuração Designação eritro (ppm) treo eritro J(a-h)=6,4 Hz treo 4,4 Hz
C-6 s 8,30 8,30 j(a-c)=6,4 Hz 6,4 Hz
C-3 s 8,20 8,18 j(b-d)=6,4 Hz 6,4 Hz
a m 5,15 5,13
b m 4,56 4,60
c d 1,34 1,38
d d 1,27 1,31
e s 2,24 2,24
f s 1,99 2,03
EXEMPLO 68
Eritro-4-amino-5-cloro-N-/”2-(dietilamino)etil7-2-/~(2-hidro-----------------: ...........—............... W ......... .. - -- W~. T-**·- - - || ------.
xi)butil-37oxlbenzamida
ΜΜΜ«·Ν··Ι·Μ·ΜΜΜΜ···Μ·Μ««·ΝΜΜ····«·Ι··
Dissolveram-se em metanol, 4,42 g(lO mmoles) de eritro-4-acetamido-5-cloro-N-/2-(dietilamino)etil7-2-j/’(2-acetoxi)butil-37oxihenzamida (preparada no Exemplo 67), trataram-se com 15 ml de NaOH 4,ON e agitou-se à temperatura de refluxo, durante uma hora. Eliminou-se o metanol a pressão reduzida e dividiu-se o resíduo entre água e CHgClg. Extraiu-se a camada aquosa, uma vez mais com CH^Clg e secaram-se os extractos reunidos e evaporaram-se até a secura para se obter uma goma amarela. Uma purificação adicional por meio de croma tografia rápida sobre 60 g de gel de sílica (32-63 yim), utilizando-se 95 CH2C12j5 CH^OH:0,3/ NH^OH, como eluente, originou o composto em título, sob a forma de uma goma amarela, endurecida; rendimento; 2,81^(78,5/). A análise por RMN-H^ mostrou estarem presentes 3»5/ do isómero treo.
Análise. Calculado para Ο^,,θΟΙΝ^» C-57,05} H-7,89; N-11,74
Encontrado : C-56,70; H-7,99; N-ll,4l.
EXEMPLO 69
Treo-4-amino-5-cloro-N-/'‘2-(dietilamino)etil7~2-/“‘( 2-hidroxi) butil-37oxlbenzamida
Dissolveu-se em 80 ml de metanol, uma solução de 6,70 g (l5»2 mmoles) de treo-4-acetamido-5-cloro-N-^”2-(dietilamino)etil7-2-/“(2-acetoxi)butil-37oxibeneamida (preparada no Exemplo 67), tratou-se com 15 ml de NaOH 4N e agitou-se à temperatura de refluxo, durante (l) hora. Eliminou-se o metanol a pressão reduzida e dividiu-se o resíduo entre
- 70 água e CHgClg, Extraiu-se a camada aquosa, uma vez mais com CHgClg e secaram-se os extractos reunidos e evaporaram-se para se obter uma goma amarela. Purificou-se esta goma por meio de cromatografia rápida sobre 100 g de gel de sílica (32-63 /um), utilizando-se 95 CHgClg^ CH^0H:0,3 $ NH^OH, como eluente. Reuniram-se as fracções apropriadas para se obter o álcool em título, sob a forma de uma goma amarela, andurecida; peso - 4,00 g.
Análise. Calculado para C17H28C1N3°3Í C-57,05; H-7,89j N-11,74;
Cl-9,91
Encontrado: C-56.7O; H-7,84; N-11,63? Cl-10,63.
Dados RMN-H^ - Todos os espectros foram determinados em CDCl^.
isómero eritro
isómero treo
Designação
ProtSo Confirmação eritro C-6 s 8,04
6-3 s 6,25 a m 3,64 b m 3,42 c d 1,35 d d 1,24
(ppm) treo eritro treo
J(a-b)=5,9 Hz 2,2 Hz
8,08 J(a-c)=6,6 Hz 6,6 Hz
6,27 J(b-d)=6,6 Hz 6,6 Hz
3,72
3,32
1,30
1,14
- 71 EXEMPLO 70
Treo-4-amino-5-cloro-N-/“2-(dietilamino) etil7-2-/*(2-hidroxi) ..........— ... - .... — — -butil-37oxibenzamida
Arrefeceu-se a temperatura de -78°C, uma solução de 3,0 g (7»65 mmoles) de 4-amino-2-(butanoil-2-3)oxi-5-cloro-N-^”2-(dietilamino)etilbenzamida (preparada no Exemplo 7) em 35 ml de THF anidro e tratou-se com boro-hidreto de lítio e tri-js-butilo(L-Selectride, 8,03 ml de uma solução 1M em THF) com grande agitação. Após 20 minutos, removeu-se o banho de arrefecimento e conduziu-se a solução amarela a aquecer à temperatura de refluxo.Adicionaram-se 9,30 ml de NaOH l?0N à solução, gota a gota, e eliminou-se o THF a pressão reduzida. Dividiu-se o resíduo entre éter e água e lavou-se a camada etérea uma vez, de novo, com água. Extraiu-se a solução etérea, uma vez com 10 ml de HC1 1,ON e tornou-se a lavar o extracto, uma vez com éter. Depois, arrefeceu-se a camada ácida num banho gelado, basificou-se com 3 ml de NaOH 4N e, extraiu -se o álcool com várias porções de CH^Cl^. Após a evaporação do dissolvente restaram 2,30 g de uma goma amarela que continha 6% do isómero eritro.
Purificou-se o composto impuro por meio de cromatografia rápida sobre 50 g de gel de sílica (32-63/um) utilizando-se um gradiente de eluição de metanol - cloreto de metileno contendo 0,3% de NH^OH, Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se para se obterem .2,10 g de uma goma ama rela que, lentamente, começou a cristalizar, A recristalização com acetato de etilo originou 0,631 g (23%) do composto em título, sob a forma de um sólido branco; p.f.: 111°—113°C·
Análise.Calculado para C^^HogClN^0^í C-57,05» H-7,89;
N-11,74; Cl-9,91
Encontrado: C-56,80; H-7,84; N-11,77; Cl-10,38.
EXEMPLO 71
Cis- e trans-4-amino-5-cloro-2-(ciclo-hexanol-l)oxi-N-/”(2-dietilamino)etil7oxibenzamidas
Arrefeceu-se à temperatura de 0°C, uma solução de 3,3 g (8,7 mmoles) de 4-amino-5-cloro-2-(ciclo-hexanonil-2)-oxi-N-/(2-dietilamino)etil7“benzamida em 50 ml de etanol absoluto e adicionaram-se, gota a gota, 0,5 g (13,2 mmoles) de boro-hidreto de sódio, durante 15 minutos. Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de refluxo, durante 3 horas, e de^ pois arrefeceu-se com HCl IN. A extracção com CH^Clg (4 vezes) resultou numa mistura de álcoois ciclo-hexílicos cis e trans que se separaram por meio de cromatografia sobre gel de sílica para se obterem, no estado puro, a 4-amino-5-cloro-2-(trans-1,2-ciclo-hexanol-1)oxi-N-/~2-(dietilamino )etil7benzamida; /~RMN (CDCl^) / 8,4 (largo s, 1H); 8,0 (s, lll); 6,3 (s, 1H) ; 4,3 (s, 2H);
3,9 (dt, 1H); 3,7 (largo m, 2H) ; 3,4 (m, III) ; 2,7 (m, 6h) ;
1,7 (largo d, 1H); 1,43-1,10 (largo m, 8H); 1,03 (t, 6h)7 e a
4-amino-5-cloro-2-(cis, 1,2-ciclo-hexanol-l)-oxi-N-/~2-(dietilamino)etil/benzamida; /”RMN (CDCl^) 8,7 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 6,27 (s, 1H) ; 4,30 (br, s 2Il) ; 4,21 (largo d, lll) ; 4,01 (m,
1H); 3,7θ (largo m, 1H); 3,31 (largo m, lll); 2,72 (largo m, 6H); 1,9-1,27 (largo m, 9H) ; 1,03 (t, 6ll)7, sob a forma de espumas gomosas.
- 73 EXEMPLO 72
4-amino-5-cloro-N-/2-(dietilamino)etil7-2-(3-metoxibutil-l) oxibenzamida
Tratou-se, gota a gota, com azodicarboxilato dietílico (l,l g de material com 95% de pureza; 6 mmoles), uma solução agitada de 1,715 g (6mmoles) de 4-amino-5-cloro-N-/**2-(dietilamino)etil7-2-hidroxibenzamida (preparada de acordo com a Preparação IB), 1,58 g (6 mmoles) de trifenilfosfina e 0,62 g (6 mmoles) de 3-metoxi-l-butanol em 5θ ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a solução durante a noite. Após evaporação do dissolvente, dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno. Lavou-se a solução com NaOH 0,4N e água e secou-se, e evaporou-se o dissolvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica desactivada, utilizando-se cloreto de metileno (lOO), metanol (2,5) e hidróxido de amónio (0,5) como sistema dissolvente. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporou-se o dissolvente. Cristalizou-ae o resíduo (1,7 g) com tolueno para se obterem 1,17 g (52%) do composto em título; p.f.l 76° - 7θ°0.
Análise. Calculado para C^H^CIN^í C-58,13; H-8,13;
N-11,30; Cl-9,53
Encontrados C-58,43; H-8,35; N-11,33; Cl-9,70
EXEMPLO 73
4-amino-5-cloro-N-/*‘2-(dietilamino) etxl7-2-(3-hidroxibutil-l) oxibenzamida
Tratou-se, gota a gota, com azodicarboxilato dietílico (l,75 g de material com 95% de pureza; 10 mmoles), uma solução agitada de 2,86 g (10 mmoles) de 4-amino-5“doro-
N-/”2-(dietilamino)etil7-2-hidroxibenzamida (preparada de acor do com a Preparação B) , 2,62 g (10 mmoles) de trifenilfosfina e ( + ) 1»3 butandiol (0,90 g; 10 mmoles) em 50 ml de tetra-hidrofurano anidro, Agitou-se a solução durante a noite. Após evaporação do dissolvente, colocou-se o resíduo em cloreto de metileno. Lavou-se a solução com NaOH, 4N e água, secou-se e evaporou-se o dissolvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica, desactivada, utilizando-se cloreto de metileno (lOO), metanol (3) e hidróxido de amónio (0,5) como sistema dissolvente. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporou-se o dijs solvente. Cristalizou-se o resíduo com cloreto de metileno-pen tano para se obter 1,050 (29$) do composto em título; p.f.: 136,5° - 137,5°C. Obteve-se uma quantidade adicional de 0,56g do material, a partir do líquido-mãe, após cristalização com tolueno, seguida de recristalizaçâo com cloreto de metileno-pentato e de uma solução diluída de acetato de etilo; p.f.: 135°-137°C.
Análise. Calculado para C^H^gClN^O^; C-57,05; Η-7,θ9; N-11,74;
Cl-9,91
Encontrado: C-56,90; H-8,12; N-11,62; Cl-9,99·
EXEMPLO 74
A. 4-amino-N-(l-azabiciclo/,'*2,2,27octil-3)-5-cloro-2-hidroxibenzamida
Arrefeceu-se à temperatura de 0°C, uma suspen são de hidreto de sódio (0,25 g de uma emulsão oleosa a 60^í, lavada com pentano) em 10 ml de DMF e adicionou-se lentamente uma solução de 0,37úg de etanodiol em 10 ml de DMF. Após ter cessado a evolução do hidrogénio, adicionaram-se 1,3 g de 4- 75 -amino-N-(l-azabiciclo/”2,2,27octil-3)-5-cloro-2-metoxibenz£ mida e aqueceu-se a solução à temperatura de 95°C, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 25 ml de água. Lavou-se esta solução aquosa com cloreto de metileno e, depois, saturou-se com dijó xido de carbono. Isolou-se o composto por meio de filtração para se obterem 1,21 g(98%), p.f.: 3U°-3l4°C.
Literatura, referência lí pedido de patente de invenção europeia NS 99»7θ9, Delalande S.A., 1 de Fevereiro de 1984.
B, Cloridrato di-hidratado de 4-amino-N-(l-azabiciclo/~2,2,27octil-3)-5-cloro-2-hidroxibenzamida
A uma solução aquosa da base livre do compos» to em título, obtido antes, adicionou-se uma quantidade equimolar de ácido clorídrico concentrado a 37%. Goncentrou-se a solução sob vazio e cromatografou-se sobre gel de sílica, eluindo-se com cloreto de metileno, metanol e hidroxido de amónio na proporção de 70:30:0,5, para se obter o cloridrato di-hidratadoj p.f.: > 170°C com decomposição.
Análise. Calculado para C^H^ClNy^, 0,75HCl,2H20:
C-46,82; H-6,38; N-11,70; Cl-17,28
Encontrado: C-46,58; H-6,03; N-11,96; Cl-l6,37.
EXEMPLO 75
4-amino-N-(l-azabiciclo/~2,2,27octil-3)-5-cloro-2-(2-propanoil-1)oxibenzamida
Quando o composto intermédio de benzamida, inicial, do Exemplo 74, reage em primeiro lugar com um equivalente de hidreto de sódio em DMF e, depois, se adiciona a este, um equivalente de cloroacetona e se agita a mistura,
- 76 durante 5 horas, e a seguir se aquece à temperatura de 5O°C, durante 30 minutos e a operação termina, isola-se o composto em título.
EXEMPLO 76
4-amino-N-(l-azabiciclo/**2,2,27oc til-3 )-2-( butanonil-2-3) oxi-5-clorobenzamida
A uma solução agitada de 400 mg de 4-amino-N- (l-azabiciclo/~2,2,27oc til-3) -5-clot*o-2-hidroxibenzamida em 8 ml de DMF adicionaram-se 700 mg de carbonato de potássio anidro, 10 mg de iodeto de sódio e 235 mg de 3-doro-2-butanona. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 45°-46°C, durante 2 horas. Eliminou-se o solvente sob vazio e dissolveu-se o composto em diclorometano e cromatografou-se sobre gel de sílica, eluindo-se com diclorometano, metanol e hidróxido de amónio na proporção de 94:6:1, Reuniram-se as fracções apropriadas e concentraram-se sob vazio para se obterem 327 mg do composto em título, sob a forma de um sílido beje claro; p.f.: > 200°C.
Noutra preparação, isolou-se o composto, sob a forma de malato mono-hidratado (l,25 mg) por meio de cristalização com metanol-acetona-acetonitrilo para se obter um sólido branco; p.f.: 183°-184°C.
Análise. Calculado para ^18^24^^2^3^ 1,25C4H4°4· H20í
C-52,22; H-5,90? N-7,94; 01-6,70
Encontrado: C-52,06; H-5,54; N-7,76; Cl-6,63.
EXEMPLO 77
2-aliloxi-4-amino-N-(l-azabiciclo/ 2,2,27octil-3)-õ-cloroben- 77 zamida
Adicionaram-se 444 mg de 4-amino-N-(l-azabiciclo/”2,2,27octil-3)-5-c|oro-2-hidroxibenzamida a uma sus pensão de hidreto de sódio (66 mg de uma emulsão oleosa a 60%, lavada com pentano) em 10 ml de DMF, Quando cessou a evolução do hidrogénip,tratou-se a solução com 195 mg de bro. meto de alilo, durante 1 hora. Diluiu-se a solução com aceta to de etilo e o volume da mistura dissolvente consistindo em acetonitrilo, metanol e hidróxido de amónio apresentou a pr<> porção de 100:15:0,5, utilizou-se a cromatografia rápida sobre gel de sílica, eluindo-se com o mesmo sistema dissolvente. Reuniram-se as fracçães apropriadas e concentraram-se. Recolheu-se o sólido obtido por meio de filtração e secou-se sob vazio para se obterem 0,230 g (46%) do composto em título; p.f.: 220°C,
Análise, Calculado para C^H^CIN^O^: C-6o,8O; H-6,60;
N-12,57í C1-1O}56
Encontrado: C-6o,67; H-6,65; N-12,86; Cl-10,09.
EXEMPLO 78
Amino-N-(l-azabiciclo/2,2,27octil-3)-5-cloiO-2-propargil-....... I lll.llll. ............... .111,—I ΙΙ.,·»·Τ ΙΐΟ,.Ι.ΙΙ—,111 ......................... .1,11·!·, | I ..1,1.11, I.· I — ......III. III
-oxibenzamlda
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1 hora, uma mistura de 59θ mg de 4-amino-N-(l-azabiciclo/”2,2,27octil-3)-5-cloro-2-hidroxibenzamida, 2,8 g de carboçato de potássio e brometo de propargil (9,3 S de uma solução a 80% de brometo de propargil em tolueno) em 10 ml de DMF, Filtrou-se o sólido e diluiu-se o filtrado com éter, Re. colheu-se o precipitado resultante e lavou-se com éter. Dis- 78 solveu-se este sólido numa pequena quantidade de uma mistura de acetonitrilo, metanol e hidróxido de amónio na proporção de 100s15ι0,5, e utilizou-se a cromatografia rápida sobre gel de sílica, eluindo-se com o mesmo sistema dissolvente. Reuniram-se as fracções apropriadas e concentraram-se. Secou-se o sólido resultante sob vazio para se obter o composto em título (0,115 g; 17%)í P.f. : 170°C com decomposição.
Análise. Calculado para c17H2Ocl3O2’H2Oí C-58,17; H-6,27j
N-U,97í Cl-10,10j
H2O-5,13
Encontrado: C-57,81; H-6,l6j N-11,75? Cl-9,77;
Ho0-4,67.
EXEMPLO 79
4-amino-N-(l-azabiciclo/)^, 2, g/oc til-3 )-5-cloro-2-( 2-hidroxietaxi) benzam ida
Repetiu-se o processo geral do Exemplo 75, excepto no que respeita à cloroacetona utilizada que foi substituída pelo 2-cloro-etanol para se obter o composto em título.
EXEMPLO 80
4-amino-N-(l-azabiciclo^‘*2,2,27octil-3) -5-clo^o-2-( ciclo-hexanonil-2)oxibenbenzamida
Repetiu-se o processo geral do Exemplo 75, excepto no que respeita â cloroacetona utilizada que foi substituída pela 2-cloro-ciclo-hexanona para se obter o composto em título.
- 79 -,
EXEMPLO 81
4-amino-N-(l-azabiciclo/*‘2,2,27octil-3)-5-010^-2-/^2-(me tilaulfinil)etoxi7benzamida
A. Adicionaram-se 590 mg de 4-amino-N-(l-azabiciclo/2,2,27octil-3)-5-cloro-2-/~2-hidroxibenzamida7 a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (88 mg de uma emulsão oleosa a 60%, lavada com pentano). Após ter cessado a evolução do hidrogénio, adicionaram-se 221 mg de sulfito de 2-cloroetil metilo e 133 mg de iodeto de potássio e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 7θ°θ, durante 2,5 horas. Depois, evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica desactivada, eluindo-se com acetonitrilo, metanol e hidróxido de amónio na proporção de 100:10:0,5. A cromatografia originou 210 mg (28 %) de 4-amino-N-(l-azabiciclo/~2,2,27octil-3)-5-cloro-2-/*’2-(metiltio)etoxi7benzamida.
B. Dissolveu-se o composto descrito em A (576 mg) em 26 ml de metanol aquoso e tratou-se com ácido clorídrico (3,6 ml de uma solução 2N) e, depois, com 331 mg de metapériodato de sódio, durante 2 horas. Então, concentrou-se a mistura a 5 mm de pressão e à temperatura ambiente, basificou-se o resíduo (hidróxido de sódio 4N, frio), extraiu-se (CH^Cl^), secou-se e concentrou-se, Cromatografou-se o resíduo resultante sobre fel de sílica desactivada, eluindo-se com acetonitrilo, metanol e hidróxido de amónio na proporção de 100:10:0,5 para se obterem 282 mg (47%) do composto em título, sob a forma de uma espuma. Análise. Calculado para C^íig^ClNgO^S: C-52,91; H-6,27;
N-10,89; Cl-9,19;
S-8,31
- 80 Encontrado: (corrigido para 2,27% de HgO):
C-51,18; H-6,32? N-10,70? Cl-9,54?
S-7,90.
EXEMPLO 82
4-amino-N-(l-azabiciclo/*'2>2>27octil-3)-5-cloro-2-(2-hidroxipropanil-l)oxibenzamida
Tratou-se o composto do Exemplo 75 com boro-hidreto de sódio em etanol absoluto, à temperatura de refluxo, para se obter o composto em título.
EXEMPLO 83
4-amino-N-(l-azabiciclo7“2,2,27octil-3)-5-cloro-2-(2-hidroxibutil-3)benzamida (mistura de treo e eritro isómeros)
Tratou-se o composto do Exemplo 76 com boro-hidreto de sódio em etanol absoluto, à temperatura de refluxo, para se obter o composto em título.
EXEMPLO 84 o»
N-(l-azabiciclo/”2,2,2/octil-3)-5-cloro-4-metilamino-2-hidroxibenzamida
Arrefeceu-se à temperatura de 0°C, uma pasta de hidreto de sódio (0,2 g de uma emulsão oleosa a 50%) em 30 ml de DMF e tratou-se com 0,42 g de etanotiol. Após ter ceç sado a evolução do hidrogénio, adicionou-se N-(l-azabiciclo_ 2 /“2,2,27octil-3)-5-cloro-4-me tilamino-2-metoxibenzamida em
150 ml de DMF e aqueceu-se à temperatura de 100°C, durante a noite. Depois, concentrou-se a mistura reaccional, dissolveu-se em água e tratou-se com dióxido de carbono. Recolheu-se o composto em título por meio de filtração para se obterem 0,12g de um sólido bejej p.f.: > 275°0 com decomposição.
Análise. Calculado para C^^H^^CIN^O^,: C-58,l6; H-6,51;
N-13,56; Cl-11,44
Encontrado: C-59,25; H-7,o4; N-12,34; Cl-11,23.
Literatura, referência 2: pedido de patente de invenção euro peia No. 158.532, A.H. Robins Company Inc,, 16 de Outubro de 1985.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    XXI na qual representa um fórmula geral ou um grupo de ou 10
    N-R.
    em que n representa um número inteiro de 1 a 4 inclusive; R_ e Ro iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior ou um grupo de fórmula geral
    H \\-O(CH2)nou <Cti2>nem que n tem o significado definido antes e R^^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo inferior ou alcoxi inferior e R^Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior;
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral
    0R„
    Rr
    -choch2ch2or11 , -chch2ori;l , R14 pl2 14
    -c-c-R.
    1 y
    R, OR '15 ?12X° , -C-CH i <
    Rn o· *12 (CH-) , -CH(CHx) B; / z m z q *12
    I1 —C-CN I *13
    ΓΛ -N Z ,
    O
    -CH, l·12 ou -C - CH - CH - Rj^; **13 0R21 0R20 em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R^, R^2 e R^g, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo comportando
    5 a 7 átomos de carbono inclusive ou um grupo de fórmula geral <CH,> 2 n na qual n e R^7 têm o significado definido antes? r^4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo comportando 5 a 7 átomos de carbono inclusive, hidroxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alcenilo inferior, hidrazino, acetil-hidrazino, dienilo, fenilo ou um grupo de fórmula geral
    R^S representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ãlquil-(inferior)-carbonilo, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior, cicloalquilo comportando 5 a 7 átomos de carbono inclusive ou um grupo de fórmula geral, R17 com a condição de, quando R^ representa um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior, o átomo de /
    carbono insaturado não poder estar ligado directamente ao átomo de oxigénio ou de azoto; ou R^2 e Rjj/ considera dos conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, representam um núcleo saturado penta-, hexa- ou heptagonal comportando, eventualmente, pelo menos um heteroãtomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto; ou R^^ θ Ri4' considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, representam um núcleo saturado penta-, hexa- ou heptagonal comportando, eventualmente, pelo menos um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto; ou R12 e R^, considerados conjuntamente com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados representam um núcleo eventualmente saturado penta-, hexaou heptagonal comportando, eventualmente, pelo menos um heteroãtomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre' ou azoto; ou e R^., considerados conjuntamente com os átomos de carbono e de oxigénio aos quais se encontram ligados, representam um núcleo saturado comportando um átomo de oxigénio com 3 a 7 membros; R-^θ e R^g iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R2q ® R2^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados conjuntamente, representam um grupo f -86v:
    \ z zc\ h3c ch3 ou \ / CH2 h3c ch3
    X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral = NOR^ na qual tem o significado definido antes para os símbolos R^, R^2 e
    R^3; Z representa um ãtomo de oxigénio ou de azoto ou um grupo de fórmula geral ”(CH2, - ou
    -S- em que p representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; B representa um grupo piridilo ou oxazolinilo ou um grupo de fórmula geral
    -NHCRg, /R9
    -NZ
    Rn /->
    ' (C
    V
    I
    H em que Rg e p têm o significado definido antes e r representa o numero inteiro 2 ou 3; m representa o numero inteiro 2 ou 3 e q representa zero ou um numero inteiro de 1 a 4 inclusive? com a condição de, quando R^^ ou
    R1C representam um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior o ãtomo de carbono insaturado não poder estar directamente ligado a um ãtomo de oxigénio ou de azoto e quando R^ representa um grupo l-azabiciclo/' 2.2.2 J-octilo-3, R2 poder também representar um grupo alcinilo ou alcenilo ou quando Rj representa um grupo de fórmula geral
    -87-(CH-) - N í n ou
    R^ poder representar somente um grupo de formula geral
    R3 representa um ãtomo de hidrogénio;
    R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino, alquil(inferior)-amino ou alcoxi inferior;
    Rj. representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor, um grupo trifluorometilo, alquil(inferior) -tio, alcano(inferior)-sulfinilo, alcano(inferior) -sulf onilo, sulfamilo ou um grupo de fórmula geral Rg - ΰ -, na qual Rg representa um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior ou R4 e R^, considerados conjuntamente, representam um grupo - HN - N = N-, com a condição de, quando R^ e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio R^ poder representar um grupo alcoxi inferior; e
    A representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral ς<
    -88(Ο) t
    - S -, na qual p tem o significado definido antes, e dos seus sais e/ou produtos de solvatação aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se desmetilar um composto de fórmula geral xch3
    XXII na qual R^, R3, R4 e Rg têm o significado definido antes e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, para se obter um composto de fórmula geral
    XXIII na qual
    R^, R3, R^, Rg e X têm o significado definido
    I antes, e de se fazer reagir depois o composto resultante de fórmula geral XXIII com um composto de fórmula geral na qual
    -89tem o significado definido antes e L representa um grupo eliminável, na presença de uma base para se obter um composto de fórmula geral XXI, e, quando X representa um átomo de enxofre, eventualmente, de se oxidar o composto assim obtido para se obter um composto de fórmula geral XXI na qual o símbolo A representa um grupo -S0ou -S02“.
  2. 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral CONHR^
    Cl
    0 - R.
    NH
    XXI na qual
    R^ representa um grupo
    N ou um grupo de fórmula geral
    R.
    '7 ou em que n representa um numero inteiro de 1 a 4 inclusive;
    R_ e Ro iguais ou diferentes representam, cada um, um grupo / 0 alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior; e R1q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior;
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de ^12
    Γ
    -c — ί *13 ?12
    -C-CN
    I *13
    -N l·2
    -CHCHjQRjjl rVx
    -c-c C
    R.
    *14 ^12 1 X -C-CH 1 «13 0R15
    (CH) ' 2 m ?12 ?
    -CH - ,12
    -CH(CH-) B ; 2 q ft.2
    -C-- CH —CH—-R®13 0R21 °*2O
    7 *18 *19 em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R·^, ® Ri3' Í9uais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferior)-alquilo inferior ou cicloalquilo comportando 5 a 7 átomos de carbono inclusive;
    R^4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo comportando 5 a 7 átomos de carbono inclusive, hidroxi, alcoxi inferior, alceniloxi inferior, alcoxi(inferior)-carbonil-alcenilo inferior, hidrazino, acetil-hidrazino, tienilo, feniio ou um grupo de fórmula geral
    OU
    11·
    N- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alquil-(inferior)-carbonilo, alcenilo inferior, alcinilo inferior, alcoxi(inferior) -alquilo inferior ou cicloalquilo comportando 5 a 7 átomos de carbono inclusive, com a condição de, quando R15 representa um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior, o átomo de carbono insaturado não poder estar ligado directamente ao átomo de oxigénio ou de azoto; ou R^2 e considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, representam um núcleo saturado penta-, hexa- ou heptagonal comportando, eventualmente, pelo menos um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto; ou e Ri4' considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, representam um núcle'o saturado penta-, hexa- ou heptagonal comportando, eventualmente, pelo menos um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio, enxofre ou azoto; ou R^ e considerados conjuntamente com os átomos de carbono e de oxigénio aos quais se encontram ligados, representam um núcleo saturado comportando um átomo de oxigénio com 3 a 7 membros; R^g e R^g iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R2q e repre-92- sentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados conjuntamente, representam um grupo z \ /
    C ou CH~-C
    H CZ XCH 2 / \ ' h3 3 H3C CH3
    X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral = ΝΟϊ^θ na qual R tem o significado definido antes para os símbolos R^ e R.3; Z representa um átomo de oxigénio ou de azoto <°lp ou um grupo de fórmula geral -(CH9) - ou -s- em z p que p representa zero ou o numero inteiro 1 ou 2;
    B representa um grupo piridilo ou oxazolidinilo ou um grupo de fórmula geral r
    em que R^ e p têm o significado definido antes e r representa o numero inteiro 2 ou 3; m representa o número inteiro 2 ou 3 e q representa zero ou um número inteiro de 1 a 4 inclusive; com a condição de, quando ou R^Ç representam um grupo alcenilo inferior ou alcinilo inferior o átomo de carbono insaturado não poder estar directamente ligado a um átomo de oxigénio ou de azoto e quando R^ representa um grupo 1-azabiciclo/ 2.2.2 J-octilo-3, R3 poder também representar um grupo alcinilo; ou quando representa um grupo de fórmula geral
    10, ou
    N-R.
    R2 poder representar somente um grupo de fórmula geral e dos seus sais e/ou produtos de solvatação aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    XR7 ^RS
    XXI na qual R? e Rq, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo etilo ou metilo; R2 representa um grupo de fórmula geral na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um
    -94grupo alquilo inferior;
    ou dos seus sais e/ou produtos de solvatação aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral XXI na qual R^ representa um grupo 1-azabiciclo /2.2.2. J octilo-3; A representa um ãtomo de oxigénio óu um grupo -S-; R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo inferior, alcinilo inferior, alquilo inferior tendo, eventualmente, como substituinte, um grupo hidroxi, acetoxi ou alcoxi inferior ou alcanona inferior, cicloalcanona ou cicloalcanol R^ representa um ãtomo de hidrogénio; R^ representa um grupo amino ou um grupo alquil(inferior)-amino e R^ representa um ãtomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral XXI na qual representa um grupo 1-azabiciclo-/ 2.2.2 _/-octilo-3; R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alilo, propargilo, metil-sulfinilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo-l, 2-hidroxibutilo-3, propano-2-ona-l-ilo, butano-2-ona-3-ilo ou ciclohexanona-2-ilo; e R^ representa um grupo amino ou alquil-(inferior)-amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 4-acetamido-5-cloro-N-/ 2- (dietilamino) -etil J-1-^2-acetoxi)-butil-3 _7-oxibenzamida e dos seus isomeros treo e eritro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 4-amino-5-cloro-N-/~2-(dietilamino)-etilJ-2-Γ (2-hidroxi)-butil-3 _7 “Oxibenzamida e dos seus isomeros treo e eritro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 4-amino-5-cloro-2-(ciclohexanol-1)-oxi-N-/ (2-dietilamino)-etil_7-oxibenzamida e dos seus isomeros cis e trans, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação da 4-amino-5-cloro-N-/' 2-(dietilamino)-etilJ-2-(3-metoxibutil-1)-oxibenzamida, e 4-amino-5-cloro-N-/1 2-(dietilamino)-etil-Z-2-(3 -hidroxibuti1-1)-oxibenzamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
  10. 10. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral XXI na qual R^ representa um grupo 1-azabiciclo [ 2.2.2y-octilo-3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen· te substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral XXI na qual R2 representa um grupo alcenilo ou alcinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral XXI na qual R2 representa um grupo butano-2-ona-3-ilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de 4-amino-N-(1-azabiciclo £ 2.2.2_/-octil-3)-5-cloro-2-hidroxibenzamida;
    4-amino-N-(1-azabiciclo f 2.2.2 J-octil-3)-2-(butano-2-ona-3-il)-oxi-5-clorobenzamida;
    2-aliloxi-4-amino-N-(1-azabiciclo [ 2.2.2 ./-octil-3)-5-clorobenzamida;
    4-amino-N-(1-azabiciclo /” 2.2.2 ./-octil-3)-5-cloro-2-propargiloxibenzamida;
    4-amino-N-(1-azabiciclo /“2.2.2 _/-octil-3)-5-cloro-2-</ 2-metil-sulfinil)-etoxi y-benzamida; e
    N-(1-azabiciclo C 2.2.2 ./-octil-3)-5-cloro-4-metilamino-2-hidroxibenzamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento da náusea e do vómito e de perturbações relacionadas com uma diminuição da motilidade gástrica em mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral XXI, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 13, como ingrediente activo, ou de um seu sal, hidrato ou produto de solvatação, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêuticoLisboa, 12 de Maio de 1988
    OÂqeníe Cíicd ύ -
    RESUMO
    Processo para a preparaçao e
    de composições farmacêuticas que as contêm
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    A-R,
    XXI cia, que consiste em desmetilar um composto de fórmula geral
    CHXXII para se obter um composto de fórmula geral
    XXIII e em fazer reagir depois o composto resultante de fórmula geral XXIII com um composto de fórmula geral R2-L, na PresenÇa de uma base, para se obter um composto de fórmula geral XXI e, quando o símbolo X representar um átomo de enxofre, de se oxidar eventualmente o composto assim obtido para se obter um composto de fórmula geral XXI na qual o símbolo A representa um grupo -SO- ou —so2—·
    Os compostos assim obtidos são particularmente úteis no tratamento da emese e muito especialmente da emese induzida pela quimioterapia em pacientes sofrendo de cancro. Alguns destes compostos são também úteis no tratamento de perturbações relacionadas com uma diminuição da motilidade gástrica.
    Lisboa, 12 de Maio de 1988
PT87470A 1987-05-18 1988-05-12 Processo para a preparacao de novas benzamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT87470B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,880 US4820715A (en) 1984-06-28 1987-05-18 Anti-emetic quinuclidinyl benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT87470A PT87470A (pt) 1989-05-31
PT87470B true PT87470B (pt) 1992-09-30

Family

ID=21973929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87470A PT87470B (pt) 1987-05-18 1988-05-12 Processo para a preparacao de novas benzamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4820715A (pt)
JP (1) JP2502343B2 (pt)
KR (1) KR880013897A (pt)
AR (1) AR245928A1 (pt)
AT (1) AT399338B (pt)
AU (2) AU621287B2 (pt)
BE (1) BE1003571A5 (pt)
CA (1) CA1303616C (pt)
CH (1) CH678852A5 (pt)
CS (1) CS275840B6 (pt)
CY (3) CY1662A (pt)
DD (1) DD274210A5 (pt)
DE (1) DE3816799C2 (pt)
DK (1) DK151988A (pt)
ES (1) ES2009570A6 (pt)
FI (1) FI882233A7 (pt)
FR (1) FR2615512B1 (pt)
GB (3) GB2205095B (pt)
GR (1) GR1000631B (pt)
HK (3) HK72592A (pt)
HU (1) HU201731B (pt)
IE (1) IE60707B1 (pt)
IL (1) IL86244A0 (pt)
IT (1) IT1217573B (pt)
LU (1) LU87173A1 (pt)
NL (1) NL8800683A (pt)
NO (1) NO176273C (pt)
PT (1) PT87470B (pt)
SE (2) SE8801845D0 (pt)
SG (1) SG80592G (pt)
SU (1) SU1605925A3 (pt)
YU (1) YU46448B (pt)
ZA (1) ZA881966B (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0303445A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-15 Walton S.A. Clebopride transdermal patch
JPH02207065A (ja) * 1989-02-07 1990-08-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ベンズアミド誘導体
AU632387B2 (en) * 1989-12-05 1992-12-24 Marion Merrell Dow Inc. Pyridinium hydrochloride metoclopramide demethylation
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
CZ289716B6 (cs) * 1993-06-23 2002-03-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
KR100358374B1 (ko) * 1997-07-11 2002-10-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 5-ｈｔ3 및 5-ｈｔ4 매개된 질환에 유용한(+)-노르시사프라이드
SE0002531D0 (sv) * 2000-07-05 2000-07-05 Active Biotech Ab Immune Enhancement
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
EP1366012A4 (en) * 2001-02-09 2005-11-02 Merck & Co Inc 2-ARYLOXY-2-ARYLALKANIC ACIDS AGAINST DIABETES AND FAILURE CHANGES
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
CA2455773A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
EP1478646A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
FR2342064A1 (fr) * 1976-02-26 1977-09-23 Andre Buzas Benzamides 2,5 disubstitues, leurs procedes de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS5946281A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Suntory Ltd １置換ピロリチジン誘導体およびその用途
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3688296T2 (de) * 1985-03-14 1993-11-04 Beecham Group Plc Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
DD274210A5 (de) 1989-12-13
US4820715A (en) 1989-04-11
CS275840B6 (en) 1992-03-18
IE60707B1 (en) 1994-08-10
AU1032992A (en) 1992-03-12
DK151988A (da) 1988-11-19
AU621287B2 (en) 1992-03-12
HU201731B (en) 1990-12-28
KR880013897A (ko) 1988-12-22
FI882233A0 (fi) 1988-05-12
GB2243833A (en) 1991-11-13
SE8801845L (sv) 1988-11-19
FR2615512B1 (fr) 1994-02-18
NO176273C (no) 1995-03-08
GB2243832B (en) 1992-02-26
NO176273B (no) 1994-11-28
SU1605925A3 (ru) 1990-11-07
HK72392A (en) 1992-10-02
AR245928A1 (es) 1994-03-30
HK72592A (en) 1992-10-02
LU87173A1 (fr) 1988-11-17
NO881206L (no) 1988-11-21
AT399338B (de) 1995-04-25
SE8801845D0 (sv) 1988-05-17
IT1217573B (it) 1990-03-30
NL8800683A (nl) 1988-12-16
GR1000631B (el) 1992-09-11
AU640300B2 (en) 1993-08-19
GB8805870D0 (en) 1988-04-13
GB2205095A (en) 1988-11-30
GB2205095B (en) 1992-02-26
CY1665A (en) 1993-05-14
DE3816799A1 (de) 1988-12-08
CH678852A5 (pt) 1991-11-15
ZA881966B (en) 1989-11-29
NO881206D0 (no) 1988-03-18
CA1303616C (en) 1992-06-16
AU1311588A (en) 1988-11-24
IL86244A0 (en) 1988-11-15
FI882233A7 (fi) 1988-11-19
GB2243832A (en) 1991-11-13
CY1664A (en) 1993-05-14
GB9113068D0 (en) 1991-08-07
YU46448B (sh) 1993-10-20
ATA69888A (de) 1994-09-15
IE880704L (en) 1988-11-18
CY1662A (en) 1993-05-14
DK151988D0 (da) 1988-03-18
GB9113070D0 (en) 1991-08-07
CS8801469A2 (en) 1990-09-12
HUT47238A (en) 1989-02-28
ES2009570A6 (es) 1989-10-01
GR880100329A (en) 1989-02-23
GB2243833B (en) 1992-02-26
SG80592G (en) 1992-10-02
DE3816799C2 (de) 1996-07-04
BE1003571A5 (fr) 1992-04-28
YU55588A (en) 1989-08-31
JP2502343B2 (ja) 1996-05-29
FR2615512A1 (fr) 1988-11-25
JPS63313757A (ja) 1988-12-21
IT8820550A0 (it) 1988-05-12
PT87470A (pt) 1989-05-31
HK72492A (en) 1992-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT87470B (pt) Processo para a preparacao de novas benzamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
SK14642003A3 (sk) Benzoylsulfónamidy a sulfonylbenzamidíny ako protinádorové činidlá
JPS58188885A (ja) 薬理上活性な化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物
KR920000270B1 (ko) 치환된 벤즈 아미드의 제조방법
US20090253690A1 (en) Pharmaceutically effective compounds
PT87051B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de indano-sulfonamidas
DE3875600T2 (de) Antiarrythmische derivate 2.
EP0257864B1 (en) Antiarrhythmic agents
JP2002522532A (ja) カルシウム分解化合物
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US3467705A (en) Neurotropic amides from n-substituted aminomethyl-nor-camphane and a procedure for their preparation
AU567908B2 (en) Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4- substituted-1,2,5-thiadiazoles derivatives.
US4235906A (en) Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
JPS63255258A (ja) Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
WO2019042443A1 (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
US5177102A (en) Polyisoprene compounds and salts thereof
PT1487810E (pt) Derivados de 4-(diarilmetil)-1-piperazinilo
JP6269942B2 (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼγおよび／またはδ阻害剤
US4853415A (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 4-nitrobenzamide as radiation sensitizers
KR810000805B1 (ko) 프탈라진류의 제조방법
EP0270292A2 (en) Radiation sensitizers
CS271462B2 (en) Method of substituted benzamides production
CS257276B2 (en) Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles
SE189092C1 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19920302

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19970930