CZ289716B6 - Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289716B6
CZ289716B6 CZ19953450A CZ345095A CZ289716B6 CZ 289716 B6 CZ289716 B6 CZ 289716B6 CZ 19953450 A CZ19953450 A CZ 19953450A CZ 345095 A CZ345095 A CZ 345095A CZ 289716 B6 CZ289716 B6 CZ 289716B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
butyl
tert
methylenedioxyphenoxy
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
CZ19953450A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ345095A3 (en
Inventor
Nobuhiro Ohi
Tatsuya Kato
Tomokazu Ozaki
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Publication of CZ345095A3 publication Critical patent/CZ345095A3/cs
Publication of CZ289716B6 publication Critical patent/CZ289716B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Pou it benzenov²ch deriv t obecn ho vzorce I', kde R.sub.1.n. je H, OH, acyloxy s 1 a 9 C nebo alkoxy s 1 a 6 C; R'.sub.2.n. a R'.sub.3.n. jsou nez visle H, OH, atom halogenu, alkyl s 1 a 6 C, nebo alkoxy s 1 a 6 C; R.sub.4.n. je H nebo alkyl s 1 a 6 C; A je zbytek obecn ho vzorce II, kde R.sub.5.n. je H, nebo pop° pad substituovan² alkyl s 1 a 6 C, alkenyl s 1 a 6 C nebo alkoxy s 1 a 6 C, fenyl nebo 4-methoxyfenyl, nebo tvo° p ti lenn² spirokruh se dv ma atomy O; nebo skupinu B, kde B m v²znam uveden² v n roc ch; R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou nez visle H, alkyl s 1 a 6 C, alkenyl s 1 a 6 C, p°i em ka d z v² e uveden²ch skupin je pop° pad substituov na a R.sub.6.n. a R.sub.7.n. nep°edstavuj sou asn methyl; nebo R.sub.6.n. a R.sub.7.n. dohromady tvo° pop° pad substituovan² kruh; n je cel slo 2, 3, 4, 5 nebo 6; a jejich farmaceuticky vhodn²ch sol a mo n²ch stereoizomer a optick²ch izomer t chto slou enin a sol pro v²robu l iva pro l en ischemick²ch chorob; jako i nov benzenov deriv ty a terapeutick prost°edky na jejich b zi.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčení ischemických chorob, určitých derivátů benzenu definovaných dále a jejich farmaceuticky vhodných solí a možných stereoizomerů a optických izomerů, které vykazují inhibiční účinek na přetížení vápníkem, a kromě toho mají vasorelaxační účinnost (vápníkový antagonismus), jakož i inhibiční účinnost na peroxidaci lipidů. Tyto sloučeniny jsou užitečné při prevenci nebo léčbě ischemických chorob a hypertenze. Dále se vynález týká terapeutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Poškozování buněk ischemii zhruba probíhá dvěma způsoby. Při prvním z těchto způsobů jsou buňky poškozovány snížením hladiny intracelulámího ATP nebo zvýšením intracelulámí koncentrace vápníku atd. za nedostatečného přívodu kyslíku během ischemie. Při druhém z těchto způsobů jsou buňkám vyvolány škody zvýšením přívodu vápníku nebo tvorbou volných radikálů atd. s následnou reperfusí nebo obnovou cév po ischemii (Yoshiwara et al., Metabolism and Disease, 29, 379 (1992)). Jako typické ischemické choroby je možno uvést kardiovaskulární choroby, jako je variantní angína, nestabilní angína a arrhytmie vyvolaná obnovou koronárních cév při PTCA/PCTR/CABG atd. nebo cerebrovaskulámí choroby, jako je transientní cerebroischemický záchvat, traumatické poškození hlavy a příhody po operaci mozku. Při léčbě variantní angíny nebo nestabilní anginy se například používá nitrosloučenin (jako příklady nitrosloučenin lze uvést nitroglycerin a nicorandil) a antagonistů vápníku (jako příklad antagonistů vápníku lze uvést diltiazem, nifedipine a verapamil) a při léčbě srdečního infarktu nebo koronárního reperfuzního poškození s následkem PTCA/PCTR/CABG atd. se zkouší použití inhibitorů 5-lipoxygenázy nebo látek pohlcujících radikály. Jako preventivní a léčebná činidla pro ischemické cerebrovaskulámí choroby byl zkoušen glyceol (chráněná obchodní známka), ozagrel, nizofenone, ticlopidine, nicaraven atd. se záměrem snížit výskyt cerebrálního edému nebo cerebrovaskulámích křečí v akutním stadiu cerebrovaskulámí příhody.
V chronickém stavu se používá látek zvyšujících cerebrální cirkulaci, jako jsou antagonisty vápníku. Jako příklady takových látek je možno uvést nicardipine, cinnarizine a flunarizine.
V chronických stádiích se dále používá látek zvyšujících cerebrální cirkulaci s povzbuzujícím účinkem na metabolismus, jako je vinopocetine, nicergoline, pentoxifylline a ifenprodil nebo aktivátorů cerebrálního metabolismu, jako je idebenone, GABA a kalcium hopantenate. Všech výše uvedených látek se používá za účelem zvýšení krevního toku nebo zlepšení stavu metabolismu v tkáni, která přežila ischemické poškození.
Na základě rozsáhlého výzkumu zaměřeného na nalezení vynikajících preventivních a léčebných činidel pro ischemické choroby nebo hypertenzi, která by byla schopna potlačovat tvorbu látek s reaktivním kyslíkem a zvyšování intracelulámí koncentrace vápníku (což jsou faktory považované za hlavní příčiny ischemických chorob a hypertenze) byly v souvislosti s vynálezem vyvinuty sloučeninami obecného vzorce I vykazující vasorelaxační účinnost (vápníkový antagonismus), inhibiční účinnost na peroxidaci lipidů a vápníkové přetížení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití benzenového derivátu obecného vzorce Γ
Ri představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku 5 nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2' a R3', jsou stejné nebo různé, a každý z nich představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
io R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
A představuje skupinu obecného vzorce II
(II) , kde
R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo 4-methoxyfenylskupinu; nebo tvoří pětičlenný spirokruh obsahující dva atomy kyslíku; nebo A představuje skupinu obecného 20 vzorce III
Β (ΠΙ), kde
B představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, VID, X, XI, XII, XIII, XIV, XV a XVI
-2CZ 289716 B6
(IV) (V)
-3CZ 289716 B6
II
/CN
S N
(XII) (Xtf)
(XV) (XVI), přičemž případné substituenty alkyl-, alkenyl- a alkoxyskupin v R5 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z ethoxykarbonylskupinu, izopropoxykarbonylskupiny, karboxyskupiny, 5 hydroxyskupiny, pyrrolidinkarbonylskupiny, dimethylaminokarbonylskupiny, morfolinokarbonylskupiny adimethylaminoethyl(methyl)aminokarbonylskupiny;
R$ a R7, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, popřípadě substituované alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě 10 substituované alkenylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklopropylskupiny, přičemž R^ a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo R« a R- dohromady a spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný piperazinový, piperidinový nebo benzopiperidinový kruh; přičemž případné substituenty alkyl- a alkenylskupiny v kruhu v Rý a R7 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z methylendioxyfenoxyskupiny, 15 methoxyfenoxyskupiny, dimethoxyfenoxyskupiny, trimethoxyfenoxyskupiny, dimethoxyfenylskupiny, trimethoxyfenylmethylskupiny, fenylmethylskupiny, difenylmethylskupiny, methoxyskupiny, benzothiazolyl(methyl)aminoskupiny, methylendioxyfenylskupiny, halogenfenoxyskupiny, halogenfenylskupiny, hydroxyskupiny, fenylskupiny a fenoxyskupiny a
-4CZ 289716 B6 n představuje celé číslo 2, 3,4, 5 nebo 6;
pro výrobu léčiva pro léčení ischemických chorob.
Předmětem vynálezu jsou dále také benzenové deriváty obecného vzorce I
kde Ri, R4, A, Ré a R7 a n mají význam uvedený u obecného vzorce I a
R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, izopropylskupinu nebo terc.butylskupinu;
a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
Dále je předmětem vynálezu také terapeutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje benzenový derivát obecného vzorce I nebo jeho možný stereoizomer nebo optický izomer nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit způsobem popsaným v následujících postupech A až Q.
-5CZ 289716 B6
Postup A
(6)
(7)
(9)
-6CZ 289716 B6
Ve schématu ilustrujícím postup A R] představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R2 a R3 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R4 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu+ Ré a R7 které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž R$ a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Rj a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh; n představuje celé číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6; a Z představuje atom halogenu.
Postup B
R6 NH2 (10) ( 7 ) --------------
(11)
Ve schématu, které charakterizuje postup B mají obecné symboly R(, R2, R3, R4, Rj, R$, R7 a n výše uvedený význam; Rg představuje popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; a Z představuje atom chloru nebo bromu.
Postup C
H2N(CH2)nNR6R7
1) (1)
2) (3) (9) (17)
Ve schématu, které ilustruje postup C mají obecné symboly Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, n a 10 Z význam uvedený výše.
Postup D
Ve schématu, které ilustruje postup D mají obecné symboly Rb R2, R3, R4, R5, Ró, R7 a n význam uvedený výše.
-8CZ 289716 B6
Postup E
(21)
(22)
Ve schématu ilustrujícím postup E mají obecné symboly Ri, R2, R3, R4, R4, R5, Re, R7, n a Z výše uvedený význam; R9 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a m představuje celé číslo 1 až 7.
-9CZ 289716 B6
Postup F (22)
(23)
Ve schématu ilustrujícím postup F mají obecné symboly Rb R2, R3, R4, Rs, R«, R7, Rs, Rs, nam výše uvedený význam.
Postup G (22) redukce
(CHgVlOH
O
I (CH2)n-NR6R7 (24)
Ve schématu ilustrujícím postup G mají obecné symboly R2, R3, R4, Rs, Ró, R7, Re, R9, n a m výše uvedený význam.
-10CZ 289716 B6
Postup H
(CHg^CONR^oRu (8)
(CH^^CONR^qRjj (CH2)n-NR6R7 (28)
Ve schématu ilustrujícím postup H mají obecné symboly Rb R2, R3, Ri, Rs, Ró, R7, Z, n a m výše uvedený význam; a R10 a R]b které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou nižší alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylskupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu; nebo R10 a Rn dohromady 10 tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh.
-11CZ 289716 B6
Postup I
S O2c 1 2
(2 0)
(8)
-12CZ 289716 B6
Ve schématu ilustrujícím postup I mají obecné symboly R+, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Z a n výše uvedený význam a R9 představuje popřípadě substituovanou nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Postup J (9) sulfurační činidlo
(33)
Ve schématu ilustrujícím postup J mají obecné symboly Ri, R2, R3, R4, R5, Re a R7 a n výše uvedený význam.
Postup K
halogenační
1) činidlo
2) (17) (34)
R12=COOH. SO3H
(35)
Ve schématu ilustrujícím postup K mají obecné symboly Rb R2, R3, R4, R5, Re, R7 a n výše uvedený význam; R]2 představuje karboxylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu a R13 představuje karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
-13CZ 289716 B6
Postup L sulfurační činidlo
Ve schématu ilustrujícím postup L mají obecné symboly Ri, R2, R3, R4, Rs, Ró, R7 a n výše uvedený význam a R13 představuje karbonylovou skupinu.
Postup M (3 6) \ alkylační 1J činidlo
2) H2NCN
CN / N 11 -C-NH(CH2)nNR6R7
Rf \4 (37)
Ve schématu ilustrujícím postup M mají obecné symboly Rj, R2, r3, R,, r5, R6, R7 a n výše uvedený význam.
-14CZ 289716 B6
Postup N
Ve schématu ilustrujícím postup N mají obecné symboly Rb R2, R3, R4, R5, Ró, R7 a n výše uvedený význam; A představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce VI, VIII, XI, XV a XVI
-15CZ 289716 B6
(XV) a X představuje atom chloru nebo bromu.
(XVI)
- 16CZ 289716 B6
Ve schématu ilustrujícím postup O mají obecné symboly Ri, R2, R3, R4, R5, Ré, R7, n a X výše uvedený význam.
-17CZ 289716 B6
Postup P
Ve schématu ilustrujícím postup P mají obecné symboly Ri, R2, R3, R4, Rs, R«, R7 a n výše uvedený význam.
-18CZ 289716 B6
Ve schématu ilustrujícím postup Q mají obecné symboly Ri, R2, D, R4, R5, Re a r7 výše uvedený význam.
Reakční podmínky, za kterých se provádějí postupy A až Q jsou uvedeny v následujících 5 tabulkách.
(l)-> (5) (l)-> (6)-> (7)-»(9)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu A
Stupeň (1)-^(5) (l)->(6) (5)->(6) (6)->(7) (7)->(9)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně benzen nebo toluen) stejné jako v předchozím případě inertní, rozpouštědlo (přednostně tetrahydrofuran nebo toluen) inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan, chloroform nebo diethylether) Inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, acetonitril DMF nebo DMSO)
Reakční teplota: teplota místnosti až teplota zpětného toku (přednostně teplota zpětného toku stejná jako v předchozím případě -20 °C až teplota zpětného toku (přednostně -10 °C až teplota místnosti) -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku
Reakční doba: 0,5 až 24 hodin (přednostně 3 až 12 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 6 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 7 hodin) 1 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Další podmínky: * ** Halogenační činidlo (přednostně bromidfosforitý nebo thionylchlorid) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo uhličitan sodný) ***
Poznámka:
* Racemickou směs (5) je možno rozdělit za použití opticky aktivní organické báze, jako brucinu, cinchonidinu, efedrinu nebo chininu, za vzniku opticky aktivní formy (5).
** Přestože se může použít kterékoliv metody obecně používané pro redukci karboxylové kyseliny na alkohol, reakce se přednostně provádí převedením sloučeniny (5) na směsný 20 anhydrid působením ethylchlorkarbonátu atd., po němž následuje redukce tetrahydroboritanem sodným. Tetrahydroboritanu sodného se používá v množství 1 až 30 molámích ekvivalentů, přednostně 10 molámích ekvivalentů.
*** Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
-19CZ 289716 B6
Postup B
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu B
Stupeň: (7)->(H)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně acetonitril nebo aceton)
Reakční teplota: 0 °C až teplota zpět ného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 2 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Báze:
(ll)->(9) (H)->(14)
stejné jako v předchozím stejné jako v předchozím
stejná jako v stejná jako
předchozím v předchozím
stejná jako stejná jako
v předchozím v předchozím
anorganická báze (přednostně uhličitan draselnýnebo sodný*)
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
-20CZ 289716 B6
Postup C
5 (8) —> (16) —> (17) —> (9) Reakční podmínky pro všechny stupně postupu C
Stupeň: (8)-+(16) (16)-+(17) (17)-+(9)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo alkoholické rozpouš- inertní rozpouštěd- (přednostně acetonitril tědlo (přednostně lo (přednostně nebo aceton) methanol nebo benzen nebo ethanol) toluen)
Reakční teplota: 0 °C až teplota teplota místnosti až zpětného toku -10°Caž50°C teplota zpětného (přednostně teplota (přednostně 0 °C až toku (přednostně místnosti až teplota teplota místnosti) teplota zpětného zpětného toku) toku)
Reakční doba: 0,5 až 24 hodin 2 až 48 hodin 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 (přednostně 6 až (přednostně 1 až hodin) 24 hodin) 5 hodin)
Báze: anorganická báze organický amin (přednostně uhličitan (přednostně methyl- draselný nebo sodný) amin nebo ethylamin) nebo hydrát hydrazinu
io Postup D (9)->(18)
15 Stupeň: Reakční podmínky pro postup D (9)->(18)
Rozpouštědlo: voda nebo kyselina (přednostní kyselinou je kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0 až 50 °C)
Reakční doba: 2 až 15 dní (přednostně 4 až 10 dní)
Kyselina: anorganická kyselina (přednostně 47% kyselina bromovodíková)
-21 CZ 289716 B6
Postup E:
5 (19)-+(21)-+(22) Reakční podmínky pro všechny stupně postupu E
Stupeň: (19)->(21) (21)-+(22)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednost- inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan, chloroform ně aceton, acetonitril, DMF nebo diethylether) nebo DMSO)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) teplota zpětného toku)
Reakční doba 0,5 až 48 hodin (přednostně 1 až 48 hodin (přednostně 4 až 24 hodin) 5 až 24 hodin)
Reakční činidlo: halogenační činidlo (přednostně anorganická báze (přednostně bromid fosforitý nebo thionyl- uhličitan draselný nebo sodný) chlorid) *
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného. 10
Postup F:
(22)-+(23)
Reakční podmínky pro postup F [(22) -+ (23)]
Rozpouštědlo: voda nebo alkoholické rozpouštědlo (přednostně voda s obsahem methanolu nebo voda s obsahem ethanolu
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 1 až 48 hodin (přednostně 6 až 24 hodin)
Báze nebo kyselina: vodný roztok anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo anorganická kyselina, například kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková
-22CZ 289716 B6
Postup G:
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Redukční činidlo:
io Postup H
Stupeň:
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Reakční činidlo:
(22)->(24)
Reakční podmínky pro postup G [(22) -> (24)] inertní rozpouštědlo (přednostně THF, diethylether nebo toluen)
-78 °C až teplota zpětného toku (přednostně -78 °C až teplota místnosti)
0,1 až 24 hodiny (přednostně 1 až 5 hodin lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, DIBAL, komplex boran-THF atd.
(25)-^(27)^(28)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu H (27)->(28) (25)->(27) inertní rozpouštědlo přednostně dichlormethan, chloroform nebo diethylether)
-10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0 °C až teplota zpětného toku)
0,5 až 24 hodin (přednostně 2 až 12 hodin) halogenační činidlo (přednostně thionylchlorid) inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, acetonitril, DMF nebo DMSO)
-10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) až 48 hodin (přednostně 5 až hodin) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) *
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
-23CZ 289716 B6
Postup I (29) -> (30) -> (31) -> (32)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu I
Stupeň: (29)->(30) (30)+(20)->(31) (31)+(8)^(32)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan chloroform nebo diethylether stejné jako v předchozím inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, acetonitril, DMF nebo DMSO)
Reakční teplota: -5 °C až teplota zpětného toku (přednostně 5 °C až teplota místnosti) stejná jako v předchozím -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 0,5 až 12 hodin (přednostně 1 až 3 hodiny) 2 až 72 hodin (před- nostně 6 až 24 hodin) 1 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Další podmínky: halogenační činidlo (přednostně sulfurylchlorid) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) *
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup J
15 (9)->(33) Reakční podmínky pro postup J [(9) —> (33)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan, chloroform nebo THF)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0 °C až 50 °C)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 2 až 10 hodin)
Reakční činidlo: sulfurační činidlo (přednostně sulfid fosforečný nebo Lawessonovo činidlo)
-24CZ 289716 B6
Postup K:
(34)-^(35)
Reakční podmínky pro postup K [(34) -> (35)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně THF, diethylether, dichlormethan nebo chloroform)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně -0 °C až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 1 až 24 hodin)
Halogenační činidlo: thionylchlorid, oxalylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý atd. (Poznámka: reakce se přednostně provádí za přítomnosti katalytického množství DMF)
Báze: anorganická báze nebo organická báze (přednostně pyridin nebo triethylamin)
io Postup L: (35)->(36)
Reakční podmínky pro postup L [(35) -> (36)] 15
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan nebo chloroform
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0 °C až 50 °C)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 2 až 10 hodin)
Sulfurační činidlo: sulfid fosforečný nebo Lawessonovu činidlo
-25CZ 289716 B6
Postup M:
5 (36)->(37) Reakční podmínky pro postup M [(36) -> (37)]
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně THF)
Reakční teplota: -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0 °C až teplota zpětného toku)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin)
Báze: anorganická báze nebo organická fáze (přednostně natriumhydrid nebo lithiumdiizopropylamid)
Alkylační činidlo: alkylhalogenid (přednostně ethyljodid)
Postup N:
Stupeň:
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Báze:
(38) (40) -> (41)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu N (38)->(40) inertní rozpouštědlo (přednostně DMF, DMSO, aceton nebo acetonitril) (40)->(41) inertní rozpouštědlo (přednostně aceton, nebo acetonitril)
-10 °C až teplota zpětného toku -10 °C až teplota zpětného (přednostně teplota místnosti až toku (přednostně teplota teplota zpětného toku) místnosti až teplota zpětného toku)
0,5 hodiny až 4 dny (přednostně hodiny až 3 dny) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný)
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
-26CZ 289716 B6
Postup O
Stupeň:
Rozpouštědlo:
Reakční teplota:
Reakční doba:
Reakční činidlo:
(42) -> (43) -> (44) -> (45)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu (42) -> (43) (43) -> (44) inertní rozpouštědlo (přednostně methanol nebo ethanol) inertní rozpouštědlo (přednostně dichlormethan, chloroform nebo diethylether) °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) až 24 hodin (přednostně 5 až 20 hodin anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný)
-10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku)
0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 7 hodin) halogenační činidlo (přednostně bromid fosforitý nebo thionylchlorid)
O (44)->(45) inertní rozpouštědlo (přednostně DMF, DMSO, aceton nebo acetonitril)
-10 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti až teplota zpětného toku) až 48 hodin (přednostně 5 až 24 hodin) anorganická báze (přednostně uhličitan draselný nebo sodný) *
Poznámka: * Reakce se přednostně provádí za přítomnosti jodidu draselného.
Postup P:
15 (9)->(46) Reakční podmínky pro postup P [(9) -> (46)]
Stupeň: (9)->(46)
Rozpouštědlo: organická kyselina (přednostně kyselina octová)
Reakční teplota: -5 °C až 40 °C (přednostně teplota místnosti)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 6 až 12 hodin)
Oxidační činidlo: peroxid vodíku nebo organická peroxykyselina
-27CZ 289716 B6
Postup Q:
(1) -> (47) -> (48) -> (49)
Reakční podmínky pro všechny stupně postupu Q
Stupeň: (l)->(47) (47)->(48) (48) (49)
Rozpouštědlo: inertní rozpouštědlo (přednostně methanol nebo THF) inertní rozpouštědlo (přednostně THF nebo dichlormethan) inertní rozpouštědlo (přednostně THF nebo chloroform)
Reakční -10 °C až teplota teplota: zpětného toku (přednostně 0 °C až teplota místnosti) -10 °C až teplota zpětného toku (přednostně 0 °C až teplota místnosti) 0 °C až teplota zpětného toku (přednostně teplota místnosti)
Reakční doba: 0,5 až 48 hodin (přednostně 1 až 5 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin) 0,5 až 24 hodin (přednostně 1 až 5 hodin)
Báze: anorganická báze nebo organická báze (přednostně pyridin nebo triethylamin)
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují ve své struktuře jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku. Čisté stereoizomery nebo optické izomery sloučenin podle vynálezu je možno získat způsoby známými z dosavadního stavu techniky. Tak je například možno každý enantiomer oddělovat chromatografií na sloupci HPLC pro optické štěpení nebo trakční krystalizaci za použití opticky aktivní kyseliny, přednostně (R)-(-)-l,l'-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu. Výše uvedené techniky separace optických izomerů je možno použít nejen pro konečný produkt, ale také pro meziprodukty obsahující karboxylovou skupinu. V posledním případě se obvykle může použít opticky aktivních bází, jako je brucin. Podobně se diastereomemí směsi, které obsahují jak cis-, tak trans-izomer, mohou dělit na všechny možné optické izomery, tj. cis(+), cis(—), trans(+) a trans(~), za použití konvenčních metod známých odborníkům v tomto oboru.
Stereoizomery a optické izomery sloučenin obecného vzorce I, samozřejmě také spadají do rozsahu vynálezu.
Vynález je podrobněji ilustrován v následujících referenčních příkladech, příkladech provedení a příkladech uvádějících farmakologické zkoušky. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
V následujících referenčních příkladech, příkladech provedení a tabulkách 1 až 24 jsou údaje NMR získány za použití zařízení JEOL JNM-FX200 nebo JEOL JNM-EX-270, kromě údajů označených hvězdičkou, které jsou získány za použití zařízení Hitachi R-24B (60 MHz).
-28CZ 289716 B6
Příklady provedeni vynálezu
Referenční příklad 1
Příprava 2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu
V benzenu (50 ml) se pod atmosférou dusíku suspenduje 3,5-diizopropyl-4-hydroxybenzaldehyd (5,00 g) a 3-aminopropanol (1,82 g). Reakční nádoba se opatří Dean-Starkovým odlučovačem a suspenze se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se poté nechá zchladnout a přidá se k ní a-merkaptooctová kyselina (2,23 g). Potom se směs zahřívá ke zpětnému toku další 2 hodiny, načež se z ní odpaří benzen. Ke zbytku se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,97 g (24 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR(CDC13, 60 MHz):
1,23 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,0-1,8 (2H, m), 2,5-3,8 (7H, m), 3,73 (2H, brs), 5,50 (2H, brs), 6,92 (2H, s)
Všechny alkoholy uvedené v tabulce 1 až 3 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1, vždy za použití vhodně substituovaného benzaldehydu a odpovídajícího omegaaminoalkylalkoholu namísto 3,5-diizopropyl-4-hydroxybenzaldehydu a 3-aminopropanolu.
-29CZ 289716 B6
Tabulka 1
N \ch2voh
Ref. př. č. R* n Fyzikální vlastnosti (XH-NMR (CDCl-í))
2 -Q-βΗ 3 1,3-1.7(2H. d). 2,0(1H. brs), 2, 9-3,2 (1H. A 3,3-3.8(38. q). 3,74 a 3,8¾ (2H. ABq. J=16, bHz), 5.57(18. s), 6,84 (28. d. 1=8, OHz). 7,20(28. d, J=8, OHz). 7,26(18. brs)
3 Λ -Qoh íe 3 1.4- 1.7(2H. m), 1,68(1H. brs). 2,26 (tH.s), 2.9-3.1(18,01). 3.2-3,3(18. d) 3.4- 3,8(2Ě. o). 3,73 a 3.86(2H. ABq, J= 16,0Hz). 5.04(18. brs). 5,48(18. s), 6,b2(2H.s)
4 Λ -Qoh * Je Je 3 1.58(28. quint. J=6, OHz). 2,17(98. s). 2,6-3.9(5H. m), 3.70(28. brs), 5,43 (18. sl 5,83(1H. brs). 6,72(lH,s)
5 Λ -Q-oh * It 3 1.20(68. t. J=7,5Hz). 1.0-1,7(2H, m). 2,55(4H. q. J=7, 5Hz). 2,8-3. 6(5H. ). 3.77(26. brs), 5.27(18. brs). 5,47 (ÍH. brs), 6,87(28. s)
6 * 3 1.35(9H.s), 1,0-2,1(28, i), 2,22(3H. s5. 2,7-3,8(5k·). 3.72(28. brs). 5.27(18. brs). 5,43(18, brs), 6,8-7,2 (fcH. n)
7 OMe -Qoh OMe 3 1,4-1.7(28. m). 2,9-3,2( 1H. a). 3,3- n 4 1(4¾. m), 3,72 a 3, &5(2H, ABq. J«16.0 Hz). 3.89(68. s). 5,55(lH.s). 6,07 (1H. brs), 6,56(28. s)
8 /C1 -Q-o» * XI 3 1.67(2H. quint. J=6. OHz). 2.7-4.0(78, nk 5.47(1H, s). 6,87(1H, s). 7,17 (2H. s)
-30CZ 289716 B6
Tabulka 2
\CH2>rOH
Ref. - Pf.č. R1 n Fyzikální vlastnosti (ÍH-NMR (CDCIt))
9 -Q-ο» * ' zv 4 1, 37(18H. s), 1,2-1,9(4H. m>, 2,6-3.2 (2H. m). 3,3-3,4(3H, o). 3,67(2¾. brs). 5.3O(1H. brs), 5,53(1H. brs). 7,00(211, s)
10 » Ίτ 5 1.40(18H, s), 1,0-1,8(6H.o). 2,23(1H. Sy 2.4-3» 0(lH. o). 3.2-3,8(3H. o), 3,68(kbrs). 5.33(1¾. s), 5,53(1H. brs). 7,03(2H.s}
11 Me Me HQ0Me * ^Me 3 1,65(2H, quint. J=6. OKz). 2,20(9H. brs) 2.5-4,2(7H.b). 3»&7(3H. s). 5,87(1H, Sy 6,77(18. s)
12 -QOfc * /s- 3 1,40(18H, s), 1,2-1,7(2H. o), 2,8-3,7 (5H.m). 3,65(3¾. s), 3f72(2H. brs). 5,5O(1H, brs). 7,13(2H,s)
-31 CZ 289716 B6
Tabulka 3
\CHiV0H
Ref. gř... č. Rl n Fyzikální vlastnosti (^-H-NMR (CDCl-i)l
13 -<^4)Ac 3 1.33( 18H.s), 1,3-1,5C2IU), 2.34(3H. s\ 3,0~3,3(lH. n), 3.4-3.6(4H, ni). 3.72 a 3, &4(2H, ABq. J=16, l)Hz), 5.60 (ΪΗ. s). ^2-7,3(2H.i)
14 3 L32(18H, s). 1,3-1.8(2H. m). 3.0-3.7 (bH.m). 3,74 a 3, 87C2K. ABq. J=16, Ohz) 5,6O(1H, s5. 7,14(2H. s), 7,42(lť. s)
15 3 1,42(188. s). 1.2-1.6(2H.n). 3.0-3,2 (IH.m). 3,3-3.S(4H.m). 3.70a 3.83 (2H. ABq, J=16, ÓHz), 5,39(ÍH,s). $.54 (lH.s). 7.1K2H, s)
Referenční příklad 16
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu
3,5-Diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd (50,0 g) a β-alanin (20,0 g) se pod atmosférou dusíku suspendují v benzenu (500 ml). Reakční nádoba se vybaví Dean-Starkovým odlučovačem a suspenze se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se nechá zchladnout, načež se k ní přidá α-merkaptooctová kyselina (23,6 g) a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku dalších 24 hodin. Poté se ze směsi odpaří benzen a ke zbytku se přidá voda (500 ml). Získaná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 :2, jako elučního činidla. Získá se 54,6 g (67%) 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(2-karboxyethyl)-l,3-thiazolidin-4-onu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 164 až 165 °C.
NMR(CDC13,200 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 2,2-2,5 (lH,m), 2,5-2,8 (lH,m), 3,0-3,3 (lH,m), 3,5^1,0 (3H,m), 5,33 (IH, s), 5,64 (IH, s), 7,09 (2H, s), 8,5 (IH, brs)
K roztoku získaného 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(2-karboxyethyl)-l,3-thiazolidin4-onu (100 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při -10 °C pod atmosférou dusíku přikape triethylamin (27 mg) a ethylchlorformiát (28 mg). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při -10 až -5 °C, načež se kní přidá natriumborhydrid (100 mg). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě
-32CZ 289716 B6 místnosti, načež se naleje do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 70 mg (73 %) produktu, který je identický s produktem z referenčního příkladu 15.
Referenční příklad 17
Příprava 2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu
K dichlormethanovému (50 ml) roztoku 2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l,3-thiazolidin-4—onu (1,97 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 1 se pod atmosférou dusíku přidá thionylchlorid (1,04 g). Získaná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá vodný roztok chloridu sodného a chloroform. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,25 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 105 až 106 °C.
NMR(CDC13, 60 MHz) δ:
1,23 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,5-2,1 (2H, m), 2,6-3,8 (6H, m), 3,67 (2H, brs), 5,20 (1H, s), 5,50 (1H, brs), 6,88 (2H, s)
Referenční příklady 18 až 28
Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 4 a 5 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 17 vždy za použití vhodného alkoholu.
-33CZ 289716 B6
Tabulka 4
Ref. PX.č^. R‘ n
18 3 1,7-2,1(21®). 2,8-3,1(11 m). 3.48 (21 t. J=6,6Hz). 3.5-^,8(11 o). '3,69 a 3,83(2¾. ABq. J=16,0Hz), 5, 59(21 brs). 6.86(211 J=8, 0Hz). 7,22(21 d. J=8, Ota)
19 Me Me 3 1.6-2.2(21®). 2,26(61 s). 2,8-3,1 dla5. 3,47(211. J=6, 5Hz),3,5-3,8 (11 a), 3.67 a 3,82(2¾. ABq. J=16,0Hz) 5,23(11 brs). 5,53(11 s). 6,91(11 s)
20 Me Hd-OB * Ke Me 3 1.5-2, 4(21 a). 2.20(61 s), 2,27(31 s). 2,6-3,9(41 ®1 3,67(21 brs). 5.20(11 brs). 5,87(11 brs), 6,77(11 s)
21 Λ * It 3 1,23(611, J=7,5Hz), 1.7-2,2(21 a). 2,4-3.2(51®). 3,3-3.fc(31m), 3.70 (21 brs). 5,20(11 s). 5,50(11 brs). 6,87(21 s)
22 OMe -Q°h OMe 3 1.7-2,1(21®). 2,8-3,1(11 a). 3.49 (Žit.J-6.3Hz), Ž.5-Ž.7U1 a). 3,69 a 3.82(2¾. ABq. J46. Ota). 3.90(61 s). 5.58(11 s), 5,82(11 brs). 6.56 (21 s)
23 Cl -Qoh 3 1,6-2,2(21 a). 2,8-3.1(11 a). 3.3- 3.6(31 a). 3,68 a 3. Ž2(21 ABq. J=16,0 Hz). 5.51(11 s). 6,37(11 s). 7.24 (21 s)
24 * 4 1,40(181 s). 1.2-2,0(41 ®). 2,6-3,0 (11 a). 3.2-3,fe(31 a). 3.67(2¾. brs). 5,27(11 sk 5.50(11 brs). 7.02(21 s)
-34CZ 289716 B6
Tabulka 5
\CHjVC1
Ref. př.č. Rl n Fyzikální vlastnosti P-H-NMR (CDCI7))
25 y-Q»« * X- 5 1, 40(188. s). 1.1-2,0(68. o). 2.4-3,0 (ΪΗ. d). 3.2-3,^(38. o). 3,67C2H. brs). 5,27(1H. s\ 5,5O(1H. brs). 7,00(28. s)
26 11= íe -Q0Je » Je 3 1,6-2.4(2H.n). 2.20C9H. s). 2.5-3,5 (&H.o\ 3.48(2H. t. J=6,5Hz). k 62(38. s). 3,68(211. brs). 5,83(lH.brsl 6,68(lH.s)
27 -Qo«e 3 1.40(181 s). 1.5-2.2(28. a). 2,6-3.6 (km). 3.40<2k.t.X6.5Hz). 3.63(38. s). 3,68(28. brs). 5,52(18, brs). 7,13 (28. s!)
28 -Q-oh 4 3 1,40(18H. s). 1,5-2,0(28. o). 2,6-3,6 (28. o). 3,40(2H. t, ϊ=6,5Hz). 3,68(28, brs). 5,27(18. s). 5,50(11 brs). 7,02(2 H. s)
Referenční příklad 29
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu (2,00 g) získaného podle referenčního příkladu 15 v diethyletheru (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá bromid fosforitý (0,74 g). Vzniklá směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs nalije do směsi ledu a vody (100 ml) a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,31 g (56%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 130 až 131 °C.
NMR(CDC13, 60 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,6-3,6 (2H,m), 3,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,70 (2H,brs), 5,28 (1H, s), 5,53 (1H, brs), 7,05 (2H, s)
Všechny bromidy uvedené v tabulce 6 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 29 vždy za použití vhodného alkoholu.
-35CZ 289716 B6
Tabulka 6 r*^n^0 \CH2\-Br
Ref, př.č. R1 n Fyzikální vlastnosti (Mí-NMR (CDCI3) )
30 -Qon 3 1.38(9H,s), 1 5-2.2(2H. m). 2,23(3H. s\ 2,5-3.7(4¾. m). 3,70C2H. brs). 5.ΓΚ1Κ. s). 5.50C1H. brs). 6,8-7,2 (k m)
31 3 1.34(18H. s). 1,7-2,1(2H, b), 2,35(3H. s\ 2.9-3,1(1H. b), 3,30(2H. t, J=6,8 Hz). 3,4-3,7(1H. b). 3.68 a 3,76 (2H. Afeq. J=16Hz). 5,6K1H. s). 7» 27(2H. s)
32 3 1,31(188. s). 1.7-2.2(28. n). 2,8-3,1 (18,»). 3,29(28,1.1=6,38z), 3,4-3,7 (18. o), 3,69 a 3,83(28, ABq. J=168z). 5,61(18. sl, 7,13(ks),7,40(18, s)
Příklad 1
Příprava 2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl)amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu (0,50 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 17 a N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]aminu (0,30 g) v dimethylformamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá uhličitan sodný (0,29 g) a jodid draselný (30 g). Získaná směs se míchá 24 hodin při 80 °C, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 0,26 g (36 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě světle hnědého oleje.
NMR(CDC13, 60 MHz) δ:
1,23 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,3-3,8 (8H, m), 3,67 (2H, brs), 3,87 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,00 (IH, brs), 5,57 (IH, s), 5,80 (2H, s), 6,0-6,7 (3H, m), 6,90 (2H, s)
-36CZ 289716 B6
Příklady 2 až 25
Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 7 až 10 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 1, vždy za použití odpovídajícího chloridu a vhodného aminu.
Tabulka 7
R'^^0 \cHiV-R2
R1 n R2 Fyzikální vlastnosti (1H-NMR (CDCl-O)
2 3 -Γζ0ΥΧ°> Me ^0 1,5;1.8(2B , a). 2,27(38. s). 2,32,5(2H. a). 2,73(h. t. J=5JHz), 2. 6-3. 1(15. a). 3.5-3.7(Ú. a). 3, 66 a 3,80(2H. ABq. J=16Hz). 3^94 (2H.t,í-5,7Hz). 5.59(18, s).t, 88 (2H. s>. 6,2-7.2(8t a)
3 Λ -Qoh Me 3 Me 1. 5-1.8(2H, o). 2.23C6H, s). 2,26 (3H. s). 2, 3-2,5(2H, a). 2,68(^8. t. J=5. 7Bz). 2,7-2,9(1H, ¢).3,53,7(1H. a). 3,65 a 3,81(28. ABq. J =16flz). 3,9K2H. t. J5.7Hz). 4,90 (lH.brsXS, 56(18, s). 5.90(28. s) 6,2-6,7(38, a), 6,88 (2H.s)
4 Me O0R MeMe 3 Me 1.5-1.9(28, a). 2,17(3H.s),2.19 (38. s). 2.21(38. s). 2.29(38. s). 2, 3-2, 5(28. a). 2,70(28.1.1=5»7 Hz), 2,6-2,9(1 H. a), 3.4-3,8(1L a). 3, fcl a 3.76(2H. A^q. J=16Hz). 3.91t28, t. J=5,7Hz), 5,87(35, br s\ 5,95(18. s), 6.1-6,9(48. a)
5 -Qos Et * 3 Me 1.18(65, t. J=7,2Hz), 1,4-1,8(25, a). 2.17(38, s). 2.3-3,1(98. a), 3,3-3.8( 18. a), 3,65(25. brs), 3.8 3(28. t. J=5,7Hz). 5, 00(18. brs). 5.52(15. s). 5,78(28. s). 6,0-6,7 (^H. a), 6,80(^8. s)
6 OMe -Qoh OMe 3 Me ^0 1,5-1.8(2H. m). 2,25(3H, s). 2,3 2,5(2n. a). 2,70(28. t. M,7Hz). 2,7-2.9(18. a). 3. 6-3.8(15, a), 3, 6V a 79(25. ABq. J=16Hz),3,85 (68. s). 3,93(25. t. J=5.78z).t. 63 (1H. s). 5,89(28. s). 6,2-6.7(68. a)
7 _<C1 -W0H Cl 3 Me 1.5- 2,0C2H. a). 2^37(35. s).2,32. 9(38. a). 2. 86(£h. t. J=5,7Hz). 3.5- 3.8(1H.a).3,64 a 3,^9(25. ABq. J=16Hz). 4.0^(28, t. J=5,7Hz) 5,51(15. s), 5, ta, s), 6,1-6.9 (4U.a).7,14(ks) 1
-37CZ 289716 B6
Tabulka 8
Př.č. Rl n R2 Fyzikální vlastnosti (rH-NMR (CDCIt))
8 * 4 r°^;> Me 0 1,40(181 s). 1,1-1,9(41 ¢),2, 2^(31 s). 2.2-fc, 8(§H. ¢).2,65 (21 t.J=5,7Hz).3.2-3,8(11 tu) 3.65(21 brs), 3, 88(21 t, J=5,7 Hz), 5,30(11 brs), 5,52(11 br s), 5,82(21 s). 6,14,9(31 o), 7.00C2H. s)
9 * 5 c°o:> Me 0 l,40(18H, s), 1,0-1,8(6H, m),2, 23C3H. s), 2,1-3,0(31 ¢).2,67 (21 1.1=5,7Kz). 3,2-3,8(11 o) 3,67(21 brs). 3, 90(21 t. J=5,7 Hz). 5.33(11 brs). 5,50(11 br s). 5, &0(2H. s). 6,14,7(31 ¢). 7,02(21 s)
10 Ve -Q-OMe Me 3 Me 1,5-1,9(21 a), 2,18(31 s), 2,2 0(31s).2,26(38. s).2.29(3H. s). 2,3-2.5(21 ¢).2,70(21 t.J =5.7Hz)4,6-3.0(111), 3,5-4, 0Ó1 ¢).3.68(38. s). 3,92(21 t. J=5.7Hz).5.89(2H,s\ 5,94(1 Is). S, 1-6,9(411)
11 <^OMe 3 -c°xx0 0> Me 0 1.41(181 s), 1,2-1.8(21 ¢), 2, 2b(31s).2,3-2,5(k 1).2.69 (211. J=5,7Hz), 2.6-2.9(11 ¢) 3,4-3,7(11 m). 3,65(31 s). 3, 6 4 a 3,77(21ABq. J=16Hz).3,80 (211. J=5,7Hz). 5» 57(11 s). 5. 89(21 s), 6,2-6,8(311).7,06
12 -cřB 3 -coxx°o> \ &U« 5 } i --------1 0.97(311. J=6.8Hz). 1,43(181 s), 1,2-1,8(211.1). 2, 4-2,6(411).2.7-3.0(111),2, 74(kt.J=5,7Hz). 3.4-3,7(18. ¢).3.66 a 3 79(21 XBq. >16 Hz) A 89(211. ^=5»7Hz), 5,33 (11 s). 5,61(11 s). 5.89(21 s) 6,2-6,8(^1 i).7,08(21 s)
13 -<^OE 3 0,93(61 d, J=6,3Hz). 1.43(181 s\ 1.2-1.7(21 ¢).2,41(211 J =5.7llz). £,6-3,0(41 ¢).3.4-3, 7(11 ¢).3.62 a 3, 75(21 ABq. J =16Hz). 3,feO(2H. t. >5,7Hz). 5, 33(11 s). 5,57(11 s). 5,89(21 s). 6,-2-6,8(311). 7,06(21 s)
-38CZ 289716 B6
Tabulka 9 \CH3h-R!
Př.č. Rl n R2 Fyzikální vlastnosti (rH-NMR (CDCl-tl)
14 3 fe ^OMe 1,43(188. s), 11-1,8(28. n), 2, 21(38, s). 2,3-fc, 5(2H. o), 2,70 (2H. t. J=547Hz), 2,6-3,0(18, m) 3,4-3,9(31 b). 3.76(31 s). 3,9 6(28. t. J=5.78z). 5.3O(1H. s). 5.64(1H. s). 6,79(4&. s), 7,09 (28. s)
15 * 3 /X/ 0 Ke -n tX Ne 1,38(18H. s). 1,2-1,9(28. o), 2,18(3H. s), 2,3-2,h(2H. b). 2,6 -3,2(3H. b). 3,2-4,2(38. b). 3,6 7(^8. brs), 3,V6(6t s), 5.22 (IH. s). 5,57(18. brs). 6, δ-6,9 (38. b), 7,00(28, s)
16 x- -Q® 3 _^0>fY0Me 1.43C18H. s), 1,3-1.9(28. b),2, 23(38. s). 2.3-2.5(&H, b). 2.71 (28. t. J=5,78z), 2,6-3.0(11 o) 3.4-3.9C3H. m), 3.77(3H. s). 3,8 3(68. s). 3.97(2H, t, J=5.7Hz), 5.3O(1H. s), 5,63(1H. s)í 6.12 (2H. š), 7.08(21 s)
17 -^02 3 1,43(181 s), 1,2-2,0(411), 2, 11(31 s). 2,2-1 4(^8. b).2,_40 <25. t. J=7.1Hz), 2,7-2,9(11 o) 3,4-3,6(11 m), 3,66 a 3,80(2H . ABq. )=16Sz), 3,87(2H. L 1=5,7 8z). 5,31(18, s), 5,57(11 s), 5. 88(21 s). 6,2-6,8(38. b), 7,07
18 “C^0H 3. r~Vr°> ie ^Oz <zn. s) I---------------------------- --------1 1,43(181 s). 1.3-1,9 (68. b). 2,07(38. b), 2,1-2.5(48 ,b). 2, 6-3,0(18. o). 3,4-3,7(18 , b). 3,67 a 3,80(28. ABq, Í=16H z). 3, &6(2H. t. J=5,7Hz), 5,30(1 8, s). 5/58(18. s), 5,88(21 s). 6. 1-6,1(38.b),7, 07(21 s)
19 3 Me ^OMe 1.43(188. s). 1,2-1,9(28, m), 2, 0fe(31s). 2.1^4(^1 e).2,6 3,0(11 b). 134(28. s). 3,4-3,7 (18. b). 3.64 a 3,78(21 ABq. J= 16Hz). 3, §4(35. s). 3,86(38. s). 5,31(18, s). 5.56(11 s). 6.6-6, 9(38. b). 7,06t2H.s)
-39CZ 289716 B6
Tabulka 10 \CBiVR2
Př.č. R1 n R2 Fyzikální vlastnosti P-H-NMR (CDC13))
20 3 Me z OMe y 4 ABq' J=16Hz) V&H: s).T 84 (3|. s). 5,31(111, s), 5,60(11 s) 6,6-6,9(3H.a). 7,10(ks)
21 V* 3 OMe OMe Me 1,43(18H, s). I.4-3,0(13H. i). 3,2-4,2(15H. a), 3,83(3H. s). 3,85($H. s). 3,86(kH, s). 5,30 (1H. s). 5.6K1H. s). 6,60(ÍH.d. 1=8. 6Hz). 6,94(1H. d. J«8.6Hz), 7,Ok(2H, s)
22 3 Ph 1,36(18H, s). 1.1-1.9(9H. a). 2,1-2.3C2H, a), 2,5b'(28. d, J® 6,6Hz), 2,7-2,9(35. a). 3,4-3,6 (ÍB. a). 3.66 3.79(2H, ÁBq, )= 16Hz), 5,&2(1H, sk 5,62(1H, s), 7,0:7,3(7H. a)
23 C^00 3 O< l,40(18H. s). 1.2-1.8(2H. a). 2,1-2,5( 10H, ak 2.V-2.9(18. m) 3,4-3.6(18,1),3.^8^,77 (2H. ABq, J=16Hz), 4.16(11 s). 5,27(18. s). 5.58(11 s),7,04 (28. s), 7.1-7.4(108, a)
24 * 3 rw™' -κΑΑΜ(, 1,37(18H, s). 1,5-2.0(2H. a). 2,1-3,1(88. a). 3.4^(2H. s). 3,65(28. brs), 3,V5(6H. s). 5,39(1H. s). 5,57(18. brs). 6,42 (18. s). 6, 50(I8.s).7,02(2h!s)
25 ^oh * 3 Me 1,43(188, s). 1,0-3.2C15H. m). 3,00(3H. s), 3,67(^8, brs), 5,27(18. s). 5,56(1H. brs). 6,7-8,0(68. a)
-40CZ 289716 B6
Příklad 26A
Příprava 2-(3,5-diterc.buty M-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (89,3 mg) vyrobeného podle referenčního příkladu 29 a N-methyl-N-[2-(3,5-methylendioxyfenoxy)ethyl]aminu (48,8 mg) v acetonu (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá uhličitan draselný (34,6 mg). Získaná směs se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku a nechá zchladnout na teplotu místnosti. Anorganická látka se odstraní filtrací a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 67,4 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 70 až 71 °C.
NMR (CDC13,200 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,4-1,7 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,68 (2H,t, J= 5,9 Hz), 2,7-2,9 (lH,m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,66 a 3,80 (2H, ABq, J= 16,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,32 (1H, s), 5,66 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,09 (2H, s)
Příklad 27 až 34
Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 11 a 12 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 26 A, vždy za použití odpovídajícího bromidu a vhodného aminu.
-41 CZ 289716 B6
Tabulka 11 \CH:>T-R2
Př.č. R1 n R* Fyzikální vlastnosti (J-H-NMR (CDC1·}))
27 Ile 3 -ΓθΊΟφ Me 0 1,39(91 s). 1,2-1,8(21 a). 2,2 1(31 s), 2,24(31 s), 2.2-2,5(2 H. a). 2,67(2H. t. J=5t7&z).fc, 62.9(1H. a), 3,5-3.8(lH. a). 3,67 a 3,80(21 ABq. S16Hz). 3,61 (2H. t, J=5.7Hz). 5,19(1H.brs). 5,58(1H. sl 5,88(^H. s). 6,1-
28 -Q° 3 >xr°> íe^O 7, Holi, m; -------------1 1. 41(188. s>. 1,51,8(28, a). 2.00(31 s), 2,1-2,4 (k a). 2, 6-3,0(lH. ), 3.27(2 1 s). 3,4-3.7(11 o), 3,63 a 3.77(21 ABq. J=16Hz). 5,3K1H. s\ 5,56(18. s). 5,90(2H, s). 6.5 -6,8(38, a).7a09(21s)
29 4 3 Me 1.31(181 s), 1,4-1,8(2H, a). 2, 2b(3S, s). 2.2-14áH, m).2,67 (28,t, J=5,^Hz). 2.7-2,9(1H, a) 3,4-3,7(11 e).3,67 a 3,80(2 Η! ABq’ J=16Hz). 3,91(28. t, J=5, 7Hz). 5.63(11 s), 5,89(21 s), 6,1-6,6(3H. 0). 7, lt)(2H. s). 7,37(18.s)
30 ~^2^0AC 3 .<-°VY°> Me 1,27( 18H. s), 1.4-1, .8(28, a). 2, 16(31 s). 2» 29^31 s), 2.2-2,4 (21 a). 2,64(28. t. J=5, §Hz). 2, 7-2,9(lH*a), 3,5-3.6(11 a). 3, 62 á 3,73(21 ABq. J=16Hz),3.8 9(211, J=5,9Hz).5,61(11 s). 5,80(21 s). 6,2-7,2(51 a)
31 3 rw 1,42(181 s), 1. 5-1,7(31 m). 2, 61(211, J=6,9tíz),2,8-2,9(11 m). 2,89(211. J=5, 3Hz).3.6-3, 7(1H* a). 3.68 a 3,78(21 ABq, J =16Hz). 3,95(211. J=5.3Hz).5. 34(11 brš),5,60(11 s). 5.90(2 H.s). 6,2-6,8(31 a)7,08(21 s)
32 3 Me 1.41(181 s). 1.4-2.0(21 o). 2. 2Ϊ(3Η. s).2,2-fc, 6(21 a). 2.72^ (211. M.faz). 2.7-3,0(11 a) 3,4-3,7(110).3.68 3 3,81(28 , ABq, J=16llz). 3,96(21 t.J=5,7 Hz). 5.30(11 s). 5,61(11 s). 6,6-7.3(61 a)
-42CZ 289716 B6
Tabulka 12
Př.č. R’ n Rl Fyzikální vlastnosti (iH-NMR (CDC1-U)
33 3 % 1,42(18H. s). 1, 5-1.8(58. a). 1.9-2,1(21 a). 2,2-2,4(48. a). 2 5-2,9C3H. a). 3.4-3,7(11 a). 3 63 a 3,77(28. ABq. J=16Hz). 5C32(1H. s), 5,60(11 s). 7.05 (ks). 7,2-7,4(48. a)
34 3 θ·οΊα> 1,43(188, s). 1,5-1,8(4H. a).l, 8-2,0(21 a). 2,0-2,4(48. a). 2, 5-2 7(28. a). 2 7-2 9(1H. a). 3, 5-3*7(11 a). 3 67 a 3.78(2H?A B<j.S16Hz). 4,0-4,2(18. a). 5,3 K1H. s), 5.62111 s). 5,91(28. s). 6,2-6.fe(3H. a). 7, Ota. s)
Referenční příklad 33
Příprava hydrobromidu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-(N-methylamino)propyl]1,3-thiazolidin-4-onu
Směs 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu (1,10 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 29, 40% methanolického roztoku methylaminu (20 ml) a acetonitrilu (15 ml) se míchá 15 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a přebytek methylaminu. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 0,90 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle oranžových krystalů o teplotě tání 195 až 196 °C.
NMR(CDC13, 60 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,6-3,6 (4H, m), 3,77 (2H, brs), 5,33 (1H, s), 5,63 (1H, brs), 7,08 (2H, s)
Všechny sloučeniny uvedené v tabulce 13 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 33, vždy za použití vhodného aminu namísto methylaminu.
V referenčním příkladu 35 se chromatografické přečištění provádí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, která obsahuje 1 % triethylaminu, jako elučního činidla.
-43CZ 289716 B6
Tabulka 13
Př.č. Rl n R2 Fyzikální vlastnosti (LH-NMR (CDCIt))
34 -H- n O — NH · HBr Λ 0,4-1*0(43. a). 1,43(18H,s), 1.5-2,5(33. n). 2,6-3,7(43, nó. 3,75(2H. brs), 5,33(1H, brs), 5,52(13. brs), 7,07 (23. s)
35 3 -NH 0H 1,43(188. s). 1,4-1,8(38. i), 2.4-3,2(78. 1).3,4-4,0(48. n). 5,30(18. s), 5,55(1H. s). 7.06(2H. s)
Příklad 26B
K roztoku hydrobromidu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-(N-methylamino)propyl]l,3-thiazolidin-4-onu (380 mg) vyrobeného podle referenčního příkladu 33 a 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylbromidu (260 mg) v acetonu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (300 mg). Získaná směs se 10 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a filtrací se z ní odstraní nerozpustná látka. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 350 mg (64 %) stejné sloučeniny, jaká byla vyrobena postupem podle příkladu 26 A.
Příklady 35 až 37
Všechny sloučeniny uvedené v tabulce 14 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 26 B, vždy reakcí sloučenin z tabulky 13 s vhodným bromidem.
-44CZ 289716 B6
Tabulka 14
Př.č. R* n RJ Fyzikální vlastnosti (1'rf-NMR (CDCI3))
35 * 3 -r« 1,43( 18H. s). 1,2-2,0(2H. o). 2 05(38. s). 2,0-3,6(48. m). 3 40(28. s), 370(kbrs). 5,30Í1H. s). 5,57(lH.brs). 7,07C2H.s). 7,20(58. s)
36 * 3 0,2-0,6(43. a). 1,40(188. s). 1 ‘2-2’1(28. a). 2,2-3,5(58. ok 3, 57(28. s). 3, 63(2H. brs) 5,23(18. s). 5,42(1H. brs). 6,97(2H. s).7,12(58. s)
37 3 4 OH 1,41(188. s). 1,4-2,0(28. n), 2 4-3,0(78. a). 3.4-3,7(48. ak 3,64 a 3.77(Ž8. Afcq. 1-16 Hz), 6. 89(28. t.J;5,7Hz). 5.30(18. s). 5,54(1H. s). 5,89 (ks). 6,1-6,8(38.0.7,06 (28. s)
Příklad 38
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3,4methylendioxyfenoxy)propyl]amino]propyl-l,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-(N-methylamino)propyl]-l ,3-thiazolidin4-onu (0,50 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 33 v acetonitrilu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 2,3-epoxypropyl-3,4-methylendioxyfenylether (0,26 g) a vzniklá směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Získaná směs se nechá zchladnout, nalije do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,72 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCI3, 270 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,4-1,8 (2H,m), 2,17 (3H, s), 2,2-2,6 (4H,m), 2,7-3,0 (lH,m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,67 a 3,80 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 3,8-4,1 (4H, m), 5,33 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,91 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,09 (2H, s)
-45CZ 289716 B6
Příklady 39 a 40
Sloučeniny uvedené v tabulce 15 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 38, vždy za použití vhodného epoxidu.
Tabulka 15
Př.č. Rl n R! Fyzikální vlastnosti PH-NMR (CDCI3))
39 3 OH Ve 1,43(181 sl 1,4-1.8(2111 2 19(31 sl 2.2-3,0(6111 i 3.3-3.7(11 ni 3,66 a 3,79 (2H. ABq. J=16Hzl 3,8-4.2(3 H. i). 5,-31(11 sl,5.54(lls) 6,7-7,0(311).7,06(2151 7, l-7j 5(211)
40 -Λ 3 °H -ί'χλ/0-O-OMe 1 λ' Xe 1,43(181 sl 1,4-1.9(21 ). 2 16(31 s). 2.2-3,0(61 ml 33-4,2(61 al3,74(31 sl 5,31(11 sl 5.54(11 sl 6,81 (41 s).7,06(21 s)
Referenční příklad 36
Příprava 3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propylaminu
Ve 20 ml acetonu se suspenduje N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amin (1,0 g), N-(3-brompropyl)ftalimid (1,51 g) a uhličitan draselný (0,78 g). Vzniklá suspenze se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se nechá zchladnout. Získaná směs se přefiltruje, čímž se odstraní anorganická látka a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1, jako elučního činidla.
Získá se N-[3-[N'-methyl-N'-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]ftalimid ve formě hnědého oleje (1,82 g, 93 %).
NMR (CDC13, 60 MHz) δ:
1,5-2,2 (2H,m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,9 (4H,m), 3,72 (2H,t, J = 7,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,82 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m), 7,4-8,0 (4H, m)
Získaný N-[3-[N'-methyl-N'-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]ftalimid (1,82 g) se rozpustí ve 40% methanolickém roztoku methylaminu (10 ml). Vzniklá směs se míchá 30 přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a přebytek methylaminu. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití
-46CZ 289716 B6 směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 s obsahem 1 % triethylaminu, jako elučního činidla. Získá se 0,74 g (62 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDClj) (60 MHz) δ:
1.33 (2H, s), 1,1-2,1 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,2-3,0 (6H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,77 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m)
Referenční příklad 37
Příprava 2-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]ethylaminu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 36 za použití N-(2-bromethyl)ftalimidu namísto N-(3-brompropyl)ftalimidu.
NMR(CDC13) (60 MHz) δ:
2.34 (3H, s), 2,0-3,2 (8H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,85 (2H, s), 6,0-6,9 (3H, m)
Příklad 41 (metoda A)
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1 za použití 3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propylaminu a 2-merkaptopropionové kyseliny namísto 3-aminopropanolu a α-merkaptooctové kyseliny.
NMR(CDC13) (270 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,2-1,8 (2H, m), 1,58 (3x2/5H, d, J = 6,9 Hz), 1,65 (3x3/5H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3x3/5H, s), 2,23 (3x2/5H, s), 2,2-2,5 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 5,29 (2/5H, s), 5,30 (3/5H, s), 5,56 (3/5H, s), 5,57 (2/5H, brs), 5,90 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,05 (2x2/5H, s), 7,11 (2x3/5H, s)
Příklad 42
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[2-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]ethyl]-l,3-thiazolidin-4-onu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1 za použití 2-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]ethylaminu namísto 3-aminopropanolu.
NMR (CDC13) (60 MHz) δ:
1,40 (18H, s), 2,20 (3H, s), 2,5-3,0 (5H, m), 3,3^1,1 (3H, m), 3,65 (2H, brs), 5,23 (1H, s),
5,73 (1H, s), 5,82 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m), 7,00 (2H, s)
-47CZ 289716 B6
Příklad 43
Příprava 2-(3-terc .butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on (0,35 g) se rozpustí v kyselině octové (5 ml) a k roztoku se přidá 47% kyselina bromovodíková (5 ml). Získaná směs se míchá 7 dní při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs nalije do ledově chladného 5% roztoku vodného uhličitanu sodného a zředěná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,05 g (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDCls) (200 MHz) δ:
1,37 (9H, s), 1,2-1,9 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,1-2,5 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,6-3,0 (1H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,67 a 3,80 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,60 (1H, s), 5,82 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-7,0 (5H,m), 7,14 (1H, s)
Referenční příklad 38
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 1 za použití 2-merkaptopropionové kyseliny namísto α-merkaptooctové kyseliny.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,1-1,7 (2H, m), 1,60 (3xl/4H, d, J = 6,9 Hz), 1,67 (3x3/4H, d, J = 6,9 Hz), 3,0-3,3 (lH,m), 3,3-3,7 (4H,m), 3,9-4,2 (1H, m), 5,34 (1/4H, s), 5,36 (3/4H, s), 5,49 (3/4H, s), 5,52 (1/4H, s), 7,07 (2xl/4H, s), 7,12 (2x3/4H, s)
Referenční příklady 39 a 40
Sloučeniny uvedené v tabulce 16 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 38, vždy za použití vhodné α-merkaptokarboxylové kyseliny namísto 2-merkaptopropionové kyseliny.
-48CZ 289716 B6
Tabulka 16
Ref. př.č. R1 n R5 Fyzikální vlastnosti (ÍH-NMR (CDCli))
39 3 1,40(188. s). 1,2-1,8(2H. m). 2 56(lH.brs), 3 0-3,8 (4H. a), 5,10<lH. s). 5, 33(1H. s). 5,57(18. s). 7,0-7,7(78. ®)
40 3 1,43(188. s). 1,1-1.8(28. n). 3,0-3.7(58.10). 3.&l(3H.s). 5 08(18. s). V7(lH.s). 5,58(18.5). 6.91(28. d. J= 8*7Hz). 7,2Q(^.s). 7,44 (fcfl. d. J=8,7Bz)
Referenční příklad 41
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl—4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-karboxymethyl-l,3thiazolidin-4-on
3,5-Diterc.butyl-4-hydroxybenzaldehyd (23,4 g) a 3-aminopropanol (9,01 g) se pod atmosférou dusíku suspendují v benzenu (200 ml). Reakční nádoba se opatří Dean-Starkovým odlučovačem a suspenze se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Získaná směs nechá zchladnout a přidá se k ní thiojablečná kyselina (19,25 g) a vrefluxování se pokračuje další 3 hodiny. Poté se ze směsi odpaří benzen a vzniklá pevná látka se překrystaluje z vody s obsahem methanolu. Získá se 10,5 g (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 227 až 228 °C.
NMR (dé-DMSO) (200 MHz) δ:
1,37 (18H, s), 1,2-1,8 (2H,m), 2,3-2,8 (1H, m), 3,0-3,6 (5H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,37 (1H, brs), 5,73 (1H, s), 7,10 (2H, s), 7,13 (1H, s)
Referenční příklad 42
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on se vyrobí z 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-l ,3-thiazolidin4-onu postupem popsaným v referenčním příkladu 17.
-49CZ 289716 B6
NMR (CDClj) (60 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,1-2,2 (5H, m), 2,7-4,2 (5H, m), 5,23 (1H, s), 5,43 (1H, brs), 6,97 (2H, brs)
Referenční příklady 43 a 44
Sloučeniny uvedené v tabulce 17 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 29, sloučenina 43 za použití titulní sloučeniny z referenčního příkladu 39 a sloučenina 44 za použití titulní sloučeniny z referenčního příkladu 40.
Tabulka 17
Řef. -PŽ JŽ. Rl n Rs Fyzikální vlastnosti (J-H-NMR (CDCli)l
43 3 1.43( 18H. s), 1,7-2,3(20, i). 2 8-3,7(40. m). 5,1)4(10, s). 5 32(10. s). 5,60(10. s). 7.0-7, 7(70. m)
44 3 1,43(180. s). 1,7-2,3(20. to), 2,9-3.7(40. m). 3. £1(30. s), 5,03(10. s). 5,35(10. s). 5,61(10. s). 6.91(20. d. J= 8'7Hz). 7,21(ks). 7,43 (k d. J=8,7Hz)
Referenční příklad 45
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-5-ethoxykarbonylmethyl1,3-thiazolidin-4-onu
K suspenzi 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-karboxymethyl-l,3thiazolidin-4-onu (2,45 g) v diethyletheru (30 ml) se přidá bromid fosforitý (3,45 g). Získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní za chlazení ledem přikape ethanol (30 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do 100 ml směsi ledu a vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 20 : 80, jako elučního činidla. Získá se 1,50 g (51 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 154 až 155 °C.
-50CZ 289716 B6
NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,6-3,1 (2H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,1-4,4 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,14 (2H, s)
Referenční příklad 46
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl-5-izopropoxykarbonylmethyl-l,3thiazolidin-4-on se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 45, za použití izopropylalkoholu namísto ethanolu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 170ažl71°C.
NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,24 (6H, d, J = 5,7 Hz), 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,6-3,7 (6H, m), 4,1-4,4 (1H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,14 (2H, s)
Příklad 41 (metoda B)
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazoIidin-4-onu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 1 za použití 2-(3,5diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu vyrobeného podle referenčního příkladu 42. Analytické údaje získané sloučeniny jsou identické se sloučeninou vyrobenou v příkladu 41 A.
Příklady 44 a 45
Obě sloučeniny uvedené v tabulce 18 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 26A; sloučenina 44 za použití sloučeniny z referenčního příkladu 43 a sloučenina 45 za použití sloučeniny z referenčního příkladu 44, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3brompropyl)-! ,3-thiazolidin-4-onu.
-51 CZ 289716 B6
Tabulka 18
Př.č. Rl n R3 Fyzikální vlastnosti (ÍH-NMR (CDCl^))
44 -Χοή 3 1,41(1815).1,4-1,9(210). 2 20(31 s). 2,2-2.5(21 o). 2 67(21 1, J=5,7Hz\ 1710(11 a). 3,3-3,8(11 a). 3.92(211. 14,7Hz). 5,03 (lis), 5.29(11 s). 5,65 (lis). 5,86(21 s), 6,16,8(31 a), 6,9-7,7(711)
45 3 -x^-OMe 1,42(181 s). 1,4-1,9(211). 2 20(31 s). 2.2-2.5(21 a), 2,64(211. J=5,7tó, 2,7-3,0 (11 a). 3.4-3,V(ll a). 3.)9 (31 s). 3.92(211. J=5.7Hz) 4,98(11 s). 5,30(11 s). * 5,64(11 s). 5,88(21 s). 6.1 -6,8(311). 6,85(21 d,J= 8.7Hz). 7,15(21 s). 7,41 (&H.d. J=8,7Hz)
Příklad 46
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Postupem popsaným v příkladu 26A se za použití 2-{3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3brompropyl)-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu, získaného v referenčním příkladu 45, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidin4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 88 až 89 °C.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 (18H, s), 1,4-1,9 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,7-3,0 (2H,m), 3,2-3,7 (2H,m), 3,91 (2H,t,J =5,7 Hz), 4,17 (2H,q,J = 7,l Hz), 4,1-4,4 (lH,m), 5,29 (lH,s), 5,58 (1H, s), 5,89 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,09 (2H, s)
-52CZ 289716 B6
Příklad 47
Postupem popsaným v příkladu 46 se za použití 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3brompropyl)-5-(izopropoxykarbonylmethyl-l ,3-thiazolidin-4-onu namísto 2-(3,5-diterc.butyl4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu vyrobí 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-izopropoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 81 až 82 °C.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,23 (6H, d, J = 5,7 Hz), 1,41 (18H,s), 1,4-2,0 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (2H,m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,1-3,7 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,1^1,4 (1H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,30 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,89 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,10 (2H, s)
Příklad 48
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-karboxymethyl-l,3-thiazolidin-4-onu
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on (100 mg) vyrobený podle příkladu 46 se rozpustí v ethanolu (5 ml). K roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (200 mg) ve 20% vodném ethanolu a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá směs vody (50 ml) a chloroformu (50 ml) a získaná směs se míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s n-hexanem. Získá se 80 mg (84 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,41 (18/2H, s), 1,42 (18/2H,s), 1,4-2,4 (2H, m), 2,85 (3/2H, s), 2,90 (3/2H, s), 2,7-3,8 (8H, m), 4,1-4,7 (3H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 5,66 (1/2H, brs), 5,81 (1/2H, brs), 5,89 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,13 (2/2H, s), 7,14 (2/2H, s)
Příklad 49
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(2-hydroxyethyl)-l,3-thiazolidin-4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4—methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-onu (80 mg) vyrobeného postupem popsaným v příkladu 46 v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se při -78 °C přidá lithiumaluminiumhydrid (20 mg). Získaná směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, načež se k ní přidá voda s obsahem tetrahydrofuranu (5 ml) a v míchání při této teplotě se pokračuje 1 hodinu. Vzniklá směs se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 68 mg (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
-53CZ 289716 B6
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,3-1,8 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,2-2,5 (3H,m), 2,67 (2H,t, J = 5,7 Hz), 2,7-2,9 (lH,m), 3,4-3,6 (lH,m), 3,8-4,0 (2H,m), 3,91 (2H,t,J =5,7 Hz), 4,04 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,33 (1H, s), 5,60 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,12 (2H, s)
Referenční příklad 47
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-(l-pynOlidinkarbonylmethyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu
K suspenzi 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl)-5-karboxymethyl-l,3thiazolidin-4-onu (0,61 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 41 v dichlormethanu (20 ml) se přidá thionylchlorid (0,38 g) a katalytické množství dimethylformamidu. Získaná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se k ní přikape roztok pyrrolidinu (1,02 g) v dichlormethanu (20 ml) za chlazení v ledové lázni. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při této teplotě. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla a poté překrystaluje ze směsi chloroformu a n-hexanu. Získá se o 65 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých kiystalů o teplotě tání 193 až 194 °C
NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,4-2,2 (6H, m), 2,5-3,1 (2H, m), 3,2-3,7 (8H,m), 4,2-4,5 (lH,m), 5,29 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,08 (2H, s)
Referenční příklady 48 až 50
Sloučeniny uvedené v tabulce 19 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 47, vždy za použití vhodných aminů.
-54CZ 289716 B6
Tabulka 19
Ref. P-ř-č· R‘ n Rs Fyzikální vlastnosti (CDCI3) )
48 3 o 1.43( 18H. s). 1,4-2,2(2H, m). 2’ 5-3,2(2H. m). 2,95(3H. s), 3 00(Us). 3,3-3,8(4H. m). 4.1-4.5(1H. m). 5.29(18. s), 5* 53(ÍH. s), 7,09(2H. s)
49 -Χοπ 3 ll '------' 0 1,42(18H.s), 1,6-2.K2H. o), 2,6-3.2(28. b). 3,3-3,8 (12H. d), 4,2-4,5(18. a), 5,30C1H. s). 5.53(18. s). Ί, 08C2H. s)
50 -<^“08 3 Me 1 0 1,41(188. s). 1,6-2, l(2H.in). 2 24(68. s). 2,3-2,6(2H. b). 2 6-3,1(28. b)! 2,94(3x2/58 .s). 3 01(3x3/58. s). 3,2-3. 8(78.0).4,1-4,5(18. o). 5,28 (lH.s). 5,52(1H. s). 7,08 (28. s)
Příklad 50
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(l-pyrrolidinkarbonylmethyl)-l,3-thiazolidin-4-onu
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-5-(l-pyrrolidinkarbonylmethyl)-l,3-thiazolidin—4-onu získaného podle referenčního příkladu 47 namísto 2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-l,3-thiazolidin-4onu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,4-2,1 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (2H,m), 2,5-3,1 (4H,m), 3,2-3,8 (6H, m), 3,93 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,88 (2H, s),
6,1-6,8 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m)
-55CZ 289716 B6
Příklady 51 až 53
Sloučeniny uvedené v tabulce 20 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 50, vždy za použití sloučeniny připravené podle některého z referenčních příkladů 48 až 50 namísto 2-(3,5diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(chlorpropyl)-5-(l-pyrrolidinkarbonylmethyl)-l,3-thiazolidin4-onu.
Tabulka 20
Př.č. R‘ n R* Fyzikální vlastnosti (1H-NMR (CDCli))
51 3 /yΝϊβί 0 1,41(188.6).1,.4-1,9(28. b). 2 20(3H. s). 2,2-2,5(2H. m), 2,5-3.1(48. m). 2.94(38. s). 2,98(oH. s). 3,2-^,8(2H. a). 3,92(28. t. J=a.7Hz),4,1-4,5 (1H. m). 5.25(ÍH.s). 5.56(1 H.s). 5,88(28. s). 6,1-6,8 (3H. a). 6.9-7,29(28. a)
52 3 0 1,41(188.5).1,4-2,0(28. n). 2 20(38. s). 2.2-3.0(5H. a). 3 1-3.8( 11H. d).3,92(2H. t. Js5,7tíz).4.1-4.5(18. a). 5,28(lH.s). 5,57(18. s). 5,88(28. s). 6.1-6,8(38. a). 6,9-7.2(28. b)
53 -Qoh 3 Ke 1 ^VN^NSe! 0 1,41(188. s). 2,0-3.1(78. b). 2.20(38. s). 2.3K6H. s),2,94 (3 x 2/58. s). 3,01(3x3/58. s). 3,2-3,8(58, n). 3,92(2H. t. J=5,7Hz). 4,1-4,5( 1H. a). 5,28(18. s). 5,56(18. s). 5,8 8(2H. s). 6,1Λ 8(38. a). 7,0-7,2(28. b)
Referenční příklad 51
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-5-methoxy-l,3-thiazolidin4-onu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l ,3-thiazolidin-4-onu (1,0 g) vyrobeného podle referenčního příkladu 29 v dichlormethanu (15 ml) se za chlazení v lázni z ledu a vody přikape sulfurylchlorid (0,36 g). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methanol.
-56CZ 289716 B6
Methanolická směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,59 g (48 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,42 (18H, s), 1,5-2,3 (2H, m), 2,8-3,6 (4H, m), 3,46 (3x2/5H, s), 3,52 (3x3/5H, s), 5,2-6,1 (3H, m), 7,08 (2x2/5H, s), 7,12 (2x3/5H, s)
Referenční příklady 52 a 53
Sloučeniny uvedené v tabulce 21 se vyrobí postupem popsaným v referenčním příkladu 51 za použití ethylenglykolu namísto methanolu.
Tabulka 21
Ref. PŠ.Č. Rl n R5 Fyzikální vlastnosti (1-H-NMR (CDC1-O)
52 3 -o^oa 1,43(188. s). 1,7-2,4(28. a). 2,8-4,1(98.®). 5,2~5.9(3H. n). 7,12(2x&H.s), 7,22(2 x/íH, s)
53 3 >0 1,43(188. s). 1.7-2,3(28. a). 2.9-3,7(48,®). 4,1-4,5(48. 0). 5.35(18, s). 5,53(18. s) 7.22(211, s)
Příklad 54
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methoxy-l,3-thiazolidin-4-onu
Postupem popsaným v příkladu 26A se za použití 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3brompropyl)-5-methoxy-l,3-thiazolidin-4-onu, připraveného podle referenčního příkladu 51, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
-57CZ 289716 B6
NMR (CDClj) (270 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,4-1,9 (2H,m), 2,18 (3x2/5H, s), 2,22 (3x3/5H, s), 2,2-3,1 (5H,m), 3,46 (3x2/5H,s), 3,51 (3x3/5H, s), 3,5-3,7 (lH,m), 3,8^1,1 (2H,m), 5,2-5,8 (3H, m), 5,90 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,21 (2x2/5H, s), 7,26 (2x3/5H, s)
Příklady 55 a 56
Sloučeniny uvedené v tabulce 22 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 54, vždy za použití sloučeniny z některého z referenčních příkladů 52 a 53 namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-5-methoxy-l,3-thiazolidin-4-onu.
Tabulka 22
Př.č. R* n R’ Fyzikální vlastnosti (rH-NMR (CDCl-d)
55 3 -0/X/ 1,4K18H. s). 1,4-2,0(2H.a), 2,18(3x2/58, s), 2,22 Óx3/5H,sl 2.2-3,0(58.®) 3.4-4,1(88, o)/5,2-5,9(38, ®). 5 90(28. s). 6,1-6,8(3H. o). 7,09(2 x 2/58, s), 7,18(2x3/58. s)
56 -ξζ” 3 >0 1,41(188. s). 1,4-2,0(28. o). 2,21(3H. s). 2.2-2,6(28.®). 2,68(28. t. J=5,9Hz). 2,73,0(18.®). 3.a-3.7<lH.aO. 3,93(28. t. J=Sk98z). 4,0- 4 5(48.®). 5,31(18, s). 5 60(lH.s). 90(28. s), 6,1-6,8(3H. o). 7,18(28. s)
Příklad 57
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyI-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin~4-thionu
2-(3,5-Diterc.butyl-4-hydroxyfenyl-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on (217 mg) a Lawessonovo činidlo (194 mg) se suspendují v tetrahydrofuranu (5 ml). Suspenze se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá voda (20 ml) a vodná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí
-58CZ 289716 B6 sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Získá se 181 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,3-1,8 (2H,m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 5,7 Hz),
3.1- 3,3 (lH,m), 3,93 (2H,t,J = 5,7 Hz), 3,9-4,1 (lH,m), 4,26 a 4,40 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 5,34 (1H, s), 6,18 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,2-7,0 (3H, m), 7,07 (2H, s)
Příklad 58
Příprava N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzamidu
K suspenzi 3,5-diterc.butyl—4-hydroxybenzoové kyseliny (1,00 g) v tetrahydrofuranu (17 ml) se při 0 °C přidá oxalylchlorid (0,76 g) a katalytické množství dimethylformamidu. Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu. Ke zbytku se přidá tetrahydrofuran (8 ml). Vzniklý roztok se při 0 °C přikape k roztoku 3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propylaminu (1,01 g) a triethylaminu (0,41 g) v tetrahydrofuranu (13 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a nalije do chladné vody. Produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 1,35 g (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
NMR(CDC13)6:
1,34 (18x1/3H, s), 1,43 (18x2/3H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,6-2,7 (H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 5,48 (1H, s), 5,86 (2x2/3H, s), 5,88 (2xl/3H, s),
6.1- 6,7 (3H, m), 7,64 (2x2/3H, s), 7,79 (2xl/3H, s), 7,8-8,0 (1H, brs)
Příklad 59
Postupem popsaným v příkladu 58 se z 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzensulfonové kyseliny a thionylchloridu namísto 3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzoové kyseliny a oxalylchloridu vyrobí 3,5-diterc.butyl—4-hydroxybenzensulfonyIchlorid, který se poté převede na N-[3-[N-methylN-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzensulfonamid ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,3-1,8 (2H,m), 2,25 (3H, s), 2,51 (2H,t,J =6,3 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,66 (1H, s), 5,90 (2H, s),
6.2- 6,7 (3H, m), 7,67 (2H, s)
-59CZ 289716 B6
Příklad 60
Příprava N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzothioamidu
Postupem popsaným v příkladu 57 za použití N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzamidu, získaného podle příkladu 58, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-|N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 114 až 115 °C.
NMR(CDC13) (200 MHz) 5:
1,42 (18H, s), 1,6-2,1 (2H,m), 2,21 (3H, s), 2,5-2,9 (4H,m), 3,80 (2H,t,J= 5,7 Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 5,44 (IH, s), 5,82 (2H, s), 5,8-6,7 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m)
Příklad 61
Příprava N-kyano-N'-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzamidinu
K roztoku N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzothioamidu (1,0 g), vyrobeného podle příkladu 60, v suchém tetrahydrofuranu se při 0 °C pod atmosférou dusíku přidá natriumhydrid (0,16 g). Vzniklá směs se míchá hodinu při stejné teplotě a poté se k ní přidá ethyljodid (0,31 g) a v míchání se pokračuje hodiny při teplotě místnosti. Směs se znovu ochladí na 0 °C a přidá se k ní kyanamid (0,84 g) a v míchání se pokračuje 15 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se směs nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99: 1, jako elučního činidla. Získá se 0,70 g (69%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 129 až 130 °C.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,45 (18H, s), 1,6-2,1 (2H,m), 2,20 (3H,s), 2,6-3,0 (4H,m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,56 (IH, s), 5,84 (2H, s), 5,8-6,8 (3H, m), 7,48 (2H, s), 8,44 (IH, brs)
Referenční příklad 54
Příprava 3-(3-brompropyl)-5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
K roztoku 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu (0,50 g) v dimethylformamidu (8 ml) se přidá uhličitan sodný (0,36 g) a dibrompropan (1,74 g) a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla a potom rekrystalizací ze směsi chloroformu a n-hexanu. Získá se 0,45 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 130 až 131 °C.
-60CZ 289716 B6
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
(ÍH s)1 7 630H sf’6 í2H’m)’ 3’46 (2H’U= 6,6Hz)’ 3’93 (2Hlt’ J= 6’6 Hz>’ 5’60
Referenční příklady 55 až 58
Sloučeniny uvedené v tabulce 23 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 54, vždy za použití vhodné petičlenne heterocykhcké sloučeniny namísto 5-(3,5-<literc.butyl-4-hydroxyfenyl)l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu. 3'
Tabulka 23
Ref. př.č. A n Fyzikální vlastnosti ^H-NMR (CDCli))
55 N Mí 3 1,47(188. s). 2,3-2,5(28,10), 3,47(2H. t J=6,63z). 4,12(28. t. J=6,6Hz), 5,55(1H. s). 7,47(2H. s)
56 xx. 3 1,32(38. t, J=7,2Hz). 1,46(188. s). 2,2-2,6(28, o). 3.49(28. t. J«6,68z). 3.77(23. q, J=7 2Hz), 4 01(23. t. J=6. 6Hz). 5; 50(18. s). 7,33(23. s)
57 N-0 * X^O-** 3 1,43(188. s), 2,0-2,7(2H. n), 3,50(28. t.J=6,tó 3.70(23. t. J=6.6Hz). δ! 06(18. s), 6,93(28. s)
58 N-0 1 3 1,44(188. s). 2,2-2,6(28. m). 3,54(2H. t. J-6.&Sz). 3,73(28. t. J=6,6Hz). 5,23(18. s). 7,10(2H. s)
-61 CZ 289716 B6
Příklad 62
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu
Postupem popsaným v příkladu 26A se za použití 3-(3-brompropyl)-5-(3,5-diterc.butyl-4hydroxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, získaného podle referenčního příkladu 54, namísto 2-(3,5-diterc.butyl-4—hydroxyfenyl)-3-(3-brompropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCIj) (270 MHz) δ:
1,45 (18H, s), 1,8-2,2 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,4-3,0 (4H, m), 3,7-4,2 (4H, m), 5,60 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,65 (2H, s)
Příklad 63 až 66
Sloučeniny uvedené v tabulce 24 se vyrobí postupem popsaným v příkladu 62, vždy za použití některé ze sloučenin popsaných v tabulce 23, namísto 3-(3-brompropyl)-5-(3,5-diterc.butyl-4hydroxyfenyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu.
Tabulka 24
ΖΠ\* **
Me
Ref. př.č. A n Fyzikální vlastnosti (lH-NMR (CDCIt))
63 ·<. 3 1,46(181 s). 1,9-2.1(21 ®). 2, 36(31 s). 2,58(211. J=7,2Hz). 2.79(211, J=6,6Hz). 3,99(211. J=6.6Hz), 4,0Ž(2H.t.J=7,2Hz) 5,5o(lH,s). 5,89(21 s). 6,1-6,8 (§lm). 7,46(21 s)
64 •X. 3 1,32(31t. J=7,2Hz). 1. 46(181 s) 1.8-2,2(21®). 34(31 s). 2,56 (ŽH. t' J=6,6Hz). Hz). 3,76(21q.J=\2Hz). 3,88 (21ΐΛ=6.6Ηζ), 3t98(2H. t, J=o, 7 Hz). 5,51(11 s). 5,87(21 s). 6,1-6^(310). 7,32(21 s)
65 N-0 * \ n 0 1.42(181 s). lJ;V<2H.g). 2 32(31 s). 2,09(211.1=6,^)., 2,77(21 t. J=5.7Hz). 3,60(211. J= 6.6Hz). 3,96(21 t. J=o,7Hz). o, 0o (lis). 5,88(21 s). 6,1-6,8(31 ®). 6,95(21 s)
66 N—0 * -4.^0 1 ** 3 1,41(181 s). lt7-2.2(2H. o). 2 32(31 s). 2, b8(2t t. J=6 6Hz). 2 77(21 1, J=5.7Hz). 3,60(21t. J= 6,6Hz). 3.95(žl t J=5 7Hz) ή 5,05(11 sl. 5< 85(21 sl 6,1-0,8 (Žln). 6,94(21 s)
Referenční příklad 59
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(3-hydroxypropyl)imidazolu ίο K roztoku 3-hydroxy-N-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzyliden)propylaminu (1,50 g) v methanolu (50 ml) se přidá p-toluensulfonylmethylizokyanid (1,68 g) a uhličitan draselný (1,43 g). Získaná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Surový krystalický produkt se překrystaluje ze směsi chloroformu a diethyletheru. Získá se 1,41 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 166 až 167 °C.
-63CZ 289716 B6
NMR (CDCh) δ:
1,43 (18H, s), 1,5-2,3 (3H,m), 3,53 (2H,t,J = 6,6 Hz), 4,08 (2H,t, J = 6,6 Hz), 5,30 (1H, brs), 6,92 (1H, brs), 7,10 (2H, s), 7,50 (1H, s)
Referenční příklad 60
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(3-chIorpropyl)imidazolu
K roztoku 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (1,20 g), získaného podle referenčního příkladu 59, v dichlormethanu (30 ml) se přidá thionylchlorid (0,65 g) a katalytické množství dimethylformamidu. Získaná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a nalije do 5% vodného roztoku uhličitanu sodného za chlazení v lázni z ledu a vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru. Získá se 1,09 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 178 až 179 °C.
NMR (CDClj) (60 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,6-2,8 (2H, m), 3,35 (2H,t, J = 6,6 Hz), 4,15 (2H,t, J = 6,6 Hz), 5,45 (1H, brs), 6,90 (1H, s), 7,05 (2H, s), 7,43 (1H, s)
Příklad 67
Příprava 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]imidazolu
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(3-chlorpropyl)imidazolu, získaného podle referenčního příkladu 60, namísto 2-(3,5-diizopropyl-4hydroxyfenyl)-3-(3-chlorpropyl)-l,3-thiazolidin-4-onu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,32 (2H, t,J = 6,6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,88 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,35 (1H, brs), 5,87 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6,96 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,52 (1H, s)
Příklad 68
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on-l-oxidu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu (0,30 g), získaného podle příkladu 26A nebo 26B, v kyselině octové (5 ml) se přidá 35% vodný roztok peroxidu vodíku (0,20 g). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se reakční směs přidá ke směsi ethylacetátu a 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a vmíchání se pokračuje. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se zní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloro
-64CZ 289716 B6 formu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,12 g (39 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) 5:
1,41 (18H, s), 1,4-2,0 (2H,m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,7 (2H,m), 2,72 (2H,t, J= 5,7 Hz), 2,9-3,2 (lH,m), 3,37 a 3,69 (2H, ABq, J = 16 Hz), 3,8-4,2 (3H,m), 5,40 (lH,s), 5,61 (1H, s), 5,87 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6,94 (2H, s)
Referenční příklad 61
Příprava hydrochloridu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l,3-thiazolidinu
3,5-Diterc-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (5,0 g) se rozpustí v rozpouštědlové směsi methanolu (100 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 2-aminoethanthiolu (1,73 g) v methanolu (10 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a ke zbytku se přidá 200 ml směsi ledu a vody. Produkt se extrahuje chloroformem a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá methanolický roztok chlorovodíku (5 ml). Vzniklá směs se trituruje s diethyletherem. Získá se 5,81 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku.
NMR (CDClj) (200 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 2,9-3,2 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,46 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m)
Referenční příklad 62
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-akryloyl-l ,3-thiazolidinu
K suspenzi hydrochloridu 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l ,3-thiazolidinu (1,65 g), vyrobeného podle referenčního příkladu 61, v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá triethylamin (1,52 g). Ke vzniklé směsi se při 0 °C přidá akryloylchlorid (0,63 g). Poté se směs míchá 3 hodiny při této teplotě. Po dokončení reakce se reakční směs nalije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 0,93 g (54 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 14ý až 149 °C.
NMR (CDCI3) (200 MHz) δ:
1,40 (18H, s), 3,0-3,2 (2H,m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,5 (lH,m), 5,20 (lH,brs), 5,5-5,8 (1H, m), 5,9-6,6 (3H, m), 6,98 (2H, brs)
-65CZ 289716 B6
Příklad 69
Příprava 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propionyl]-l,3-thiazolidinu
K roztoku 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-akryloyl-l,3-thiazolidinu (0,35 g), získaného podle referenčního příkladu 62, v chloroformu (5 ml) se přidá N-methy 1-2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylamin (0,20 g) a směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po dokončení reakce ze směsi za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 :2, jako elučního činidla. Získá se 0,41 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDC13) (200 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 2,14 (3H, s), 2,2-2,7 (4H, m), 2,7-2,9 (2H,m), 2,9-3,2 (2H,m), 3,8-4,1 (3H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 5,89 (2H, s), 6,02 (1H, brs), 6,2-7,1 (5H, m)
Příklad 70
Příprava (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 26A nebo 26B o hmotnosti 400 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii na sloupci pro optické štěpení (CHIRALCEL OD; 2 cm (průměr) x 25 cm). Jako mobilní fáze se použije směsi n-hexanu a izopropylalkoholu v poměru 80: 20 při průtokové rychlosti 16ml/min, přičemž detekce se provádí při vlnové délce 280 nm. Zachytí se několik desítek oddělených frakcí a z nich se získá 180 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Specifická rotace hydrochloridu výsledné sloučeniny je uvedena dále.
[a]D = +36,14° (c = 0,332, CH2H5OH)
Příklad 71
Příprava (-)-2-(3,5-diterc ,butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 26A nebo 26B o hmotnosti 400 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 70. Z několika desítek frakcí se získá 170 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Specifická rotace hydrochloridu výsledné sloučeniny je uvedena dále.
[a]D = -36,72° (c = 0,610, CH2H5OH)
-66CZ 289716 B6
Příklad 72
Příprava 2,5-trans-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 41A nebo 41B o hmotnosti 500 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii na sloupci silikagelu (YMC-PackSIL SH043-5; 2 cm (průměr) x 25 cm). Jako mobilní fáze se použije směsi chloroformu a izopropylalkoholu v poměru 97: 3 při průtokové rychlosti 12 ml/min, přičemž detekce se provádí při vlnové délce 280 nm. Zachytí se několik desítek oddělených frakcí a žních se získá 150 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Stereochemie se odvodí z dat ’H NMR publikovaných v M. R. Johnson et al., J. Org. Chem., 48, 494 (1983).
NMR (CDC13) (270 MHz) δ:
1,41 (18H, s), 1,5-1,9 (2H, m), 1,58 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,23 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,69 (2H, t, J= 5,6 Hz), 2,7-2,9 (lH,m), 3,5-3,7 (IH, m), 3,94 (2H,t, J= 5,6 Hz), 4,02 (IH, dq, J = 1,7, 6,9 Hz), 5,28 (IH, s), 5,57 (IH, d, J = 1,7 Hz), 5,90 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,05 (2H, s)
Příklad 73
Příprava 2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-M-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 41A nebo 41B o hmotnosti 500 mg se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 72. Z několika desítek frakcí se získá 140 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Stereochemie se odvodí z dat ’H NMR publikovaných v M. R. Johnson et al., J. Org. Chem., 48,494(1983).
NMR (CDCI3) (270 MHz) δ:
1,43 (18H, s), 1,2-2,0 (2H, m), 1,65 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,7-3,0 (IH, m), 3,4-3,8 (IH, m), 3,92 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,02 (IH, q, J = 6,9 Hz), 5,30 (IH, s), 5,55 (IH, s), 5,91 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,12 (2H, s)
Příklad 74
Příprava (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 73 se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 70. Z několika desítek frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Výsledná sloučenina vykazuje následující specifickou rotaci:
[a]D = +27,59° (c = 1,000, chloroform)
-67CZ 289716 B6
Příklad 75
Příprava (-)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-onu
Vzorek sloučeniny vyrobené postupem popsaným v příkladu 73 se podrobí vysokoúčinné kapalinové chromatografii za použití stejných podmínek jako v příkladu 70. Z několika desítek frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Výsledná sloučenina vykazuje následující specifickou rotaci:
[a]o = -28,39° (c = 1,000, chloroform)
Zkouška 1
Inhibiční účinek na peroxidaci lipidů in vitro
Metoda A
Zkoušená sloučenina se přidá ke králičím lipidům o nízké hustotě (LDL) vyrobeným způsobem popsaným v Havel, R. J. et al., J. Clin. Invest., 34, 1345 (1955) a potom se ke vzorku přidá sojová lipoxygenáza typu IS (SLO) až do konečné koncentrace 40 pg/ml. Oxidace LDL se provádí 24hodinovou inkubací při 37 °C v inkubátoru s atmosférou oxidu uhličitého. Roztok oxidovaných LDL se analyzuje gelovou chromatografií a měří se intenzita fluorescence LDL frakce při excitační vlnové délce 360 nm a emisní vlnové délce 430 nm. Výsledky tohoto měření 25 jsou vyjádřeny jako procentické potlačení, a jsou uvedeny v tabulce 25.
Tabulka 25
Sloučenina (příklad číslo Procentické 5 x ÍO^M potlačení 5 x 10~7M
žádná (kontrolní) 100 100
z příkladu 9 5,9 13,5
z příkladu 12 6,4 16,8
z příkladu 17 3,9 16,4
z příkladu 20 0,6 8,7
z příkladu 41 6,2 18,3
z příkladu 57 11,3 22,8
z příkladu 70 5,1 15,2
z příkladu 71 2,8 12,7
diltiazem 110,7 109,1
Metoda B
Zkoušená sloučenina se přidá ke králičím lipidům o nízké hustotě (LDL) vyrobeným způsobem popsaným v Havel, R. J. et al., J. Cin. Invest., 34, 1345 (1955) a potom se ke vzorku přidá síran 35 měďnatý až do konečné koncentrace ΙμΜ. Oxidace LDL se provádí třepáním při 37 °C po dobu hodin. Vytvořený TBARS se měří Yagiho fluorometrickým způsobem (Yagi K., Biochem. Med. 15, 212 (1976)). Výsledky tohoto měření jsou vyjádřeny jako procentické potlačení, a jsou uvedeny v tabulce 26.
-68CZ 289716 B6
Tabulka 26
Sloučenina Procentické potlačení (příklad číslo)1 x 10~5M
žádná (kontrolní) 100
z příkladu 9 26,4
z příkladu 12 25,9
z příkladu 17 21,0
z příkladu 20 21,3
z příkladu 41 26,3
z příkladu 57 23,0
z příkladu 70 21,1
z příkladu 71 23,8
z příkladu 46 20,4
z příkladu 49 15,7
z příkladu 34 20,5
z příkladu 55 20,0
z příkladu 51 16,6
diltiazem 96,9
Zkouška 2
Vasorelaxační účinek in vitro
Samcům myši Sprague-Dawley (Crj) o hmotnosti 350 až 550 g se vyřízne hrudní aorta a zbaví se obklopující pojivové tkáně. Z aorty se vyřízne kroužek o šířce 2 až 3 mm. Vzniklý preparát se upevní v lázni naplněné 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku (K-H roztok, pH 7,4, 37 °C), který byl předem zpracován probubláváním směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, za účelem měření izometrického napětí. Změny izometrického napětí se sledují pomocí izometrického měřicího přístroje (TB-611T, výrobek firmy Nihon Kohden Corp.). Před zahájením pokusu se přípravek vystaví protahovacímu napětí 2 g a nechá se 30 minut ekvilibrovat, přičemž K-H roztok se vyměňuje každých 15 minut za čerstvý. Nejprve u přípravku vyvolá předběžná kontrakce výměnou roztoku za lázeň obsahující draselné ionty v 30mM koncentraci. Kontrakce se udržuje po dobu 20 minut a potom se přípravek promyje K-H roztokem. Po dalších 60 minutách (K-H roztok se každých 20 minut vyměňuje za čerstvý) se znovu indukuje kontrakce stejným způsobem, jaký byl popsán výše. Po stabilizaci kontrakce se začne do systému dodávat kumulativním způsobem v polovičními logaritmickými přírůstky zkoušená sloučenina nebo diltiazem, za účelem získání dat pro křivku závislosti odpovědi na koncentraci.
Koncentrace při 30mM koncentraci draselných iontů se považuje za 100 %. Jako hodnoty IC50 se označují koncentrace léčiva, při nichž dojde k 50% uvolnění kontrakce. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 27.
-69CZ 289716 B6
Tabulka 27
Sloučenina (příklad číslo) Vasorelaxační účinek IC50 (μΜ)
26 0,037
1 0,17
8 0,17
9 0,028
11 0,021
12 0,063
17 0,028
19 0,11
41 0,056
72 0,098
73 0,049
70 0,30
71 0,027
55 0,021
49 0,023
74 0,141
75 0,022
diltiazem 0,11
Zkouška 3
Inhibiční účinek na přetížení vápníkem in vitro
Metoda A
Ze srdce samců krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 300 až 500 g se za použití metody s enzymovou perfusí připraví inkubované ventrikulámí myocyty. Na takto získané normální myocyty tyčinkového tvaru se působí po dobu 30 minut zkoušenou sloučeninou nebo diltiazemem a přidá se 100 pg/ml veratrinu. Po 5 minutách se pozoruje tvar buněk za účelem zjištění poměru přežití, který je měřítkem účinnosti zkoušené sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 28.
Tabulka 28
Sloučenina (příklad číslo) 26 8 9 12 20 diltiazem
Poměr přežití buněk ++ ++ ++ ++ +
Poznámky: ++: Buňky přežily téměř úplně při 10_7M koncentraci. + : Buňky přežily téměř úplně při 108M koncentraci. - : Buňky zahynuly téměř úplně při 10~8M koncentraci.
-70CZ 289716 B6
Metoda B
Účinnost se stanovuje stejným způsobem jako při metodě A pouze s tím rozdílem, že se použije 50 pg/ml veratridinu místo 100 pg/ml veratrinu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 29.
Tabulka 29
Sloučenina (příklad číslo) Koncentrace, při níž buňky téměř úplně přežijí (μΜ)
17 34 72 74 75 diltiazem 0,32 0,32 0,32 0,32 0,32 _*
Poznámka: *: Buňky téměř úplně zahynou při 1 μΜ koncentraci.
Struktura sloučenin z předchozích příkladů je charakterizována v následujících tabulkách 30 až 37.
-71 CZ 289716 B6
Tabulka 30
Rí
(CHs)n-NReRT.
Rl R2 R3 R4 R5 n -nr6r7
1 OH *Pr *Pr H H 3 'k~0VX°> Me
2 OH H H H H 3 //
3 OH Me Me H H 3 //
4 OH Me Me M e H 3 //
5 OH E t Et H H 3 ti
6 OH OMe OMe H H 3 //
7 OH C 1 Cl H H 3 //
8 OH lBu ‘Bu H H 4 //
9 OH ‘Bu ‘Bu H H 5 //
10 OMe Me Me Me H 3 ΖΛ
11 OMe 'Bu ‘Bu H H 3 //
12 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 rx>
13 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 rx> ye ^^OMe
14 OH ‘Bu ‘B u H H 3
15 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 'rW1' ie ^OMe
16 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 . zxyO^/s^OMe ? TX ie S^OMe Me OMe
Me
17 OH ‘Bu ‘B u H H 3 '^0XX°0>
-72CZ 289716 B6
Tabulka 31
Rt
(CH2)n-NRaRT
R1 R2 R3 R4 R5 n -NR6R7
18 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 íe
19 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 Ί'ΤΓ ie ^OMe Me ^OMe
20 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
21 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 'Π ΓΤΟΪ8 OMe
22 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 WO
o
23 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 -O-č
O
24 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
25 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 '’Α,,/ζΛ
1 V Me
26 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 Γοτα°ο> Me U
27 OH ‘Bu Me H H 3 // Λ
28 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 W
-73CZ 289716 B6
Tabulka 32
Rs
CCHOn-NRíRi
Rl R2 R3 R4 R5 n -nr6r7
29 H ‘Bu ‘Bu H H 3 -c°xx:> Mé 0
30 OAc ‘Bu ‘Bu H H 3 7/
31 OH 'Bu ‘Bu H H 3 rx>
32 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 rx
33 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
34 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
35 OH 'Bu ‘Bu H H 3 'í.x>
36 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 po
37 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 'GX>
38 OH ‘Bu ‘Bu H K 3 ,,^X>
Me OH
39 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
Me θΗ
40 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 & Me «Η
-74CZ 289716 B6
Tabulka 33
R 1 R2 R3 R4 R5 η ~NRgRj
OH ‘Bu ‘Bu H Me 3 ie ^(T
OH ‘Bu ‘Bu H H 2 //
OH ‘Bu H H H 3 //
OH ‘Bu ‘Bu H 3 //
OH ‘Bu ‘Bu H O 0 //
OH ‘Bu ‘Bu H /SyOEt 0 3 //
OH ‘Bu ‘Bu H /yOlPr 0 3 /f
OH ‘Bu ‘Bu H 3 //
0
OH ‘Bu ‘Bu H /X/ 08 3 //
OH ‘Bu ‘Bu H 3 tt
0
OH ‘Bu ‘Bu H ΖγΝϊβι 3 /i
O
Tabulka 34
-76CZ 289716 B6
Tabulka 35
-77CZ 289716 B6
Tabulka 36 »»
HCH2)n-?ÍR4R
R1 R2 R3 R4 A
62 OH ‘Bu ‘Bu 0-^0 H
63 OH ‘Bu ‘Bu Η *Λ\Τ Π · χ
64 OH ‘Bu ‘B u Εζ H *~M
65 OH ‘Bu 'Bu ,N<0 H
66 OH ‘Bu ‘Bu H N-^S*o
**
67 OH ‘Bu ‘Bu λ-Ν H zO
-78CZ 289716 B6
Tabulka 37
Rí
(CHJn-NRaR,
R1 R2 R3 R4 R5 n -nr6r7
70 OH lBu !Bu H H n 0 rx>
71 OH lBu ‘Bu H H 3 //
72 OH ‘Bu ‘Bu H Me 3 //
73 OH ‘Bu ‘Bu H Me A 0 .//
74 OH ‘Bu ‘Bu H Me 3 tf
75 OH ‘Bu ‘Bu H Me 3
Průmyslová využitelnost
Jak již bylo uvedeno, vykazují sloučeniny podle vynálezu inhibiční účinek na peroxidaci lipidů, vasorelaxační účinek a inhibiční účinek na přetížení vápníkem. Z toho důvodu jich lze používat 10 jako preventivních nebo léčebných činidel při ischemických chorobách a hypertenzi.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití benzenového derivátu obecného vzorce I' **
    A— NR6R7 ď>, kde
    Ri představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R2' a R3' jsou stejné nebo různé, a každý z nich představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    A představuje skupinu obecného vzorce II (II) , kde
    R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo 4-methoxyfenylskupinu; nebo tvoří pětičlenný spirokruh obsahující dva atomy kyslíku; nebo A představuje skupinu obecného vzorce III
    B kde (ΠΙ),
    B představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, ΧΠΙ, XIV, XV a XVI
    -80CZ 289716 B6 (IV) (V) li (XI) /CN s N (Xi) (XV)
    -81 CZ 289716 B6 přičemž případné substituenty alkyl- alkenyl- a alkoxyskupin v R5 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z ethoxykarbonylskupiny, izopropoxykarbonylskupiny, karboxyskupiny, hydroxyskupiny, pyrrolidinkarbonylskupiny, dimethylaminokarbonylskupiny, morfolinokarbonylskupiny adimethylaminoethyl(methyl)aminokarbonylskupiny;
    Ré a R7, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z atomu vodíku, popřípadě substituované alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované alkenylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyklopropylskupiny, přičemž R^ aR7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo R^aR7 dohromady a spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný piperazinový, piperidinový nebo benzopiperidinový kruh; přičemž případné substituenty alkyl- a alkenylskupiny a kruhu vR$ a R7 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z methylendioxyfenoxyskupiny, methoxyfenoxyskupiny, dimethoxyfenoxyskupiny, methoxyfenoxyskupiny, dimethoxyfenoxyskupiny, trimethoxyfenoxyskupiny, dimethoxyfenylskupiny, trimethoxyfenylmethylskupiny, fenylmethylskupiny, difenylmethylskupiny, methoxyskupiny, benzothiazolyl(methyl)aminoskupiny, methylendioxyfenylskupiny, halogenfenoxyskupiny, halogenfenylskupiny, hydroxyskupiny, fenylskupiny a fenoxyskupiny a n představuje celé číslo 2, 3,4, 5 nebo 6;
    pro výrobu léčiva pro léčení ischemických chorob.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde A ve sloučenině obecného vzorce I' představuje skupinu vzorce II, IV, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XV nebo XVI definovanou v nároku 1.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde R] ve sloučenině obecného vzorce I' představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde ve sloučenině obecného vzorce Γ substituenty R2' a R3' jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, A představuje skupinu vzorce Π, TV, V, VI, VII nebo VIII definovanou v nároku lan představuje celé číslo 2, 3,4 nebo 5.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde ve sloučenině obecného vzorce Γ substituenty R2' a R3' jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje methylskupinu, ethylskupinu, izopropylskupinu nebo terc.butylskupinu a A představuje skupinu vzorce II nebo IV definovanou v nároku 1.
  6. 6. Benzenové deriváty obecného vzorce I kde Ri, R4, A, Ré a R7 a n mají význam uvedený v nároku 1 a
    R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, izopropylskupinu nebo terc.butylskupinu;
    -82CZ 289716 B6 a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  7. 7. Benzenové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R2 a R3 představuje vždy terc.butylskupinu, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  8. 8. Benzenové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde Ri představuje hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  9. 9. Benzenové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího izopropylskupinu nebo terc.butylskupinu; R4 představuje atom vodíku nebo methylskupinu; A představuje skupinu obecného vzorce Π, IV, V, VI, VII nebo VIII a n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  10. 10. Benzenové deriváty podle nároku 9 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu obecného vzorce II nebo IV, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  11. 11. Benzenové deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, kde R2 a R3 představuje vždy terc.butylskupinu; R4 představuje atom vodíku; a A představuje skupinu obecného vzorce Π, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  12. 12. Benzenové deriváty podle nároku 11 obecného vzorce I, kde Rj představuje hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  13. 13. Benzenové deriváty podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Ri představuje hydroxyskupinu, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  14. 14. Benzenové deriváty podle nároku 13 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 3, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  15. 15. Benzenové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R] představuje acyloxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, R2 a R3 představuje vždy terc.butylskupinu, R4 představuje atom vodíku, A představuje skupinu vzorce Π a n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  16. 16. Benzenové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Ri představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 a R3 představuje vždy terc.butylskupinu, R4 představuje atom vodíku, A představuje skupinu vzorce II a n představuje celé číslo 2, 3, 4 nebo 5, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  17. 17. Benzenové deriváty podle nároku 16 obecného vzorce I, kde Ri představuje methoxyskupinu, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
    -83CZ 289716 B6
  18. 18. Benzenové deriváty podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo 4-methoxyfenylskupinu; nebo tvoří pětičlenný spirokruh obsahující dva atomy kyslíku; Ró a R7 jsou stejné nebo různé, a každý z nich
    5 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž
    Ró a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo R« a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh definovaný v nároku 1, přičemž případné substituenty ve skupinách R5, Re a R7 jsou definovány v nároku 1; a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  19. 19. Benzenové deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R<> a R7 jsou stejné nebo různé, a každý z nich představuje popřípadě substituovanou alkyl- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž R$ a R7 nepředstavují současně methylskupinu; nebo Re a R7 dohromady tvoří popřípadě substituovaný a popřípadě kondenzovaný kruh, definovaný v nároku 1, přičemž případné
    15 substituenty ve skupinách Re a R7 jsou definovány v nároku 1; a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  20. 20. Benzenové deriváty podle nároku 19 obecného vzorce I, kde Re představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kde případné substituenty ve skupině Re jsou
    20 definovány v nároku 1; R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z 2-(3,4methylendioxyfenoxy)ethylskupiny, 3-(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupiny, 4-(3,4methylendioxyfenoxy)-n-butylskupiny a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupiny; nebo seskupení NReR7 představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z 4-(N-2-benzothiazolyl-Nmethylamino)piperidylskupiny, 4-fenylmethylpiperidy lskupiny, 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)25 piperidylskupiny a 4-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupiny, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  21. 21. Benzenové deriváty podle nároku 20 obecného vzorce I, kde Rí představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky
    30 vhodné soli všech těchto sloučenin.
  22. 22. Benzenové deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde Rs představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo tvoří pětičlenný spirokruh obsahující dva atomy
    35 kyslíku; R$ představuje methylskupinu; R7 představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z 2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethylskupiny, 3-(3,4-methylendioxyfenoxy)propylskupiny, 4-(3,4-methylendioxyfenoxy)-n-butylskupiny a 3,4-dimethoxyfenylmethylskupiny; nebo seskupení -NR^R? představuje skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z 4-(N-2benzothiazolyl-N-methylamino)piperidylskupiny, 4-fenylmethylpiperidylskupiny, 4-(3,440 methylendioxyfenoxy)piperidylskupiny a 4-(2,3,4-trimethoxyfenylmethyl)piperazinylskupiny, kde případné substituenty ve skupinách R5, R<s a R7 jsou definovány v nároku 1; a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  23. 23. Benzenové deriváty podle některého z nároků 18 až 22 obecného vzorce I, kde n představuje 45 číslo 3, a jejich možné stereoizomery a optické izomery, jakož i farmaceuticky vhodné soli všech těchto sloučenin.
  24. 24. Benzenové deriváty podle nároku 6, kterými jsou
    50 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4—methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on, (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
    -84CZ 289716 B6 (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methyIendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-ethyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[4-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]butyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[5-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]pentyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[3-(3,4-methylendioxyfenoxy)propyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diizopropyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4—hydroxyfenyl)-3-[3-[l-[4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazinyl]]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2.5- cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on, (-)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyI-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l ,3-thiazolidin-4-on, (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyI-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l ,3-thiazolidin-4—on,
    2.5- trans-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[4-(3,4-methylendioxyfenoxy)butyl]amino]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    5-(3,5-diterc ,butyl-4-hydroxyfenyl)-l -[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl] imidazol,
    2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-thion,
    5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-ethyl-2-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,2,4-triazol-3-on,
    3- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propoxy]-l ,2,4-oxadiazol,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(2-hydroxyethyl)-l,3-thiazolidin-4-on,
    -85CZ 289716 B6
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-45 hydroxybenzensulfonamid,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4—methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methoxy-l ,3-thiazolidin-4-on,
    10 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-izopropoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,3-thiazolidin-4-on,
    15 spiro[2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on-5,2'-[l,3]dioxolan],
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]20 amino]propyl]-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[l-(4-benzylpiperidyl]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on a
  25. 25 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[l-[34-(3,4-methylendioxyfenoxy)piperidyl]]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    30 25. Benzenové deriváty podle nároku 6, kteiými jsou
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    35 (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on, (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-ethyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[3-(3,4-methylendioxyfenoxy)45 propyl]amino]propyl]-l ,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l ,3-thiazolidin-4-on,
    50 2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on, (-)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    -86CZ 289716 B6 (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl}-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2,5-trans-2-(3,5-diterc .butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methy lendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin—4-on,
    5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]imidazol,
    2- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-thion,
    5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-ethyl-2-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,2,4-triazol-3-on,
    3- (3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propoxy]-l ,2,4-oxadiazol,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(2-hydroxyethyl)-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-ethoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    N-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-3,5-diterc.butyl-4hydroxybenzensulfonamid,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl}-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methoxy-l ,3-thiazoIidin-4-on,
    2-{3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-izopropoxykarbonylmethyl-l,3-thiazolidin-4-on,
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-(2-hydroxyethoxy)-l,3-thiazolidin-4-on, spiro[2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on-5,2'-[l,3]dioxolan],
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-l ,3-thiazolidin-4-on a
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[l-(4-benzyl)piperidyl]propyl]-l,3-thiazolidin-4on a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  26. 26. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je 2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich možné optické izomery.
  27. 27. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je (+)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    -87CZ 289716 B6
  28. 28. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je (-)-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-l,3-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    5
  29. 29. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je
    2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl, jejich možné stereoizomery nebo optické izomery.
    10 30. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je
    2.5- cis-2-(3,5-diterc.butyl-4—hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich možné optické izomery.
    15 31. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je
    2.5- trans-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on, jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo jejich možné optické izomery.
    20 32. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je (-)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    25 33. Benzenový derivát podle nároku 6, kterým je (+)-2,5-cis-2-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)-3-[3-[N-methyl-N-[2-(3,4-methylendioxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-5-methyl-l,3-thiazolidin-4-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  30. 30 34. Terapeutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje benzenový derivát podle některého z nároků 6 až 33 nebo jeho možný stereoizomer nebo optický izomer nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin.
  31. 35. Použití benzenového derivátu podle některého z nároků 11 až 33 nebo jeho možného 35 stereoizomeru nebo optického izomerů nebo farmaceuticky vhodné soli některé z těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení ischemických chorob.
CZ19953450A 1993-06-23 1994-06-23 Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi CZ289716B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15224893 1993-06-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ345095A3 CZ345095A3 (en) 1996-12-11
CZ289716B6 true CZ289716B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=15536338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953450A CZ289716B6 (cs) 1993-06-23 1994-06-23 Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0705816B1 (cs)
KR (1) KR100262419B1 (cs)
CN (1) CN1038582C (cs)
AT (1) ATE196464T1 (cs)
CA (1) CA2165662A1 (cs)
CZ (1) CZ289716B6 (cs)
DE (1) DE69425970T2 (cs)
ES (1) ES2152319T3 (cs)
FI (1) FI956151A (cs)
HU (1) HUT75102A (cs)
NO (1) NO305956B1 (cs)
PL (1) PL176687B1 (cs)
RO (1) RO115518B1 (cs)
RU (1) RU2127254C1 (cs)
SK (1) SK164795A3 (cs)
TW (1) TW403734B (cs)
UA (1) UA43338C2 (cs)
WO (1) WO1995000471A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998452A (en) * 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
EP0799614A4 (en) * 1994-12-22 2000-03-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ISCHEMIC DISEASE MEDICINE
WO1998021584A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing thiazolidinone libraries
US6174908B1 (en) 1999-05-10 2001-01-16 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2004002206A (ja) * 2000-07-26 2004-01-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法
MXPA04000411A (es) 2001-07-16 2004-03-18 Euro Celtique Sa Tiazolidinonas arilo sustituidas y uso de las mismas.
AU2003255843A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Ionix Pharmaceuticals Limited 1,3-thiazolin-4-ones as therapeutic compounds in the treatment of pain
FR3120368B1 (fr) * 2021-03-02 2024-01-19 Michelin & Cie Monomères contenant un motif 4-thiazolidinone et leurs polycondensats polyamide, polyester et polyuréthane.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2623048A (en) * 1948-04-05 1952-12-23 Parke Davis & Co 4-thiazolidone derivatives and process for preparing the same
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
US3309377A (en) * 1964-10-19 1967-03-14 Sterling Drug Inc 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation
FR2504528A1 (fr) * 1981-04-23 1982-10-29 Choay Sa Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
PT83152B (pt) * 1985-08-09 1989-03-30 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de compostos di-t-butilfenoicos
GB8820442D0 (en) * 1988-08-30 1988-09-28 Usherwood P N R Therapeutic polyamine amides
AU7317391A (en) * 1990-02-14 1991-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibitor of denatured ldl formation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1127502A (zh) 1996-07-24
TW403734B (en) 2000-09-01
EP0705816A1 (en) 1996-04-10
ES2152319T3 (es) 2001-02-01
AU674239B2 (en) 1996-12-12
CN1038582C (zh) 1998-06-03
DE69425970D1 (de) 2000-10-26
RO115518B1 (ro) 2000-03-30
PL176687B1 (pl) 1999-07-30
AU6982994A (en) 1995-01-17
ATE196464T1 (de) 2000-10-15
RU2127254C1 (ru) 1999-03-10
CZ345095A3 (en) 1996-12-11
EP0705816A4 (en) 1997-05-28
WO1995000471A1 (fr) 1995-01-05
HU9503775D0 (en) 1996-02-28
UA43338C2 (uk) 2001-12-17
NO955176L (no) 1996-02-23
CA2165662A1 (en) 1995-01-05
NO305956B1 (no) 1999-08-23
NO955176D0 (no) 1995-12-20
HUT75102A (en) 1997-04-28
DE69425970T2 (de) 2001-01-18
KR100262419B1 (ko) 2000-09-01
EP0705816B1 (en) 2000-09-20
FI956151A (fi) 1996-02-19
FI956151A0 (fi) 1995-12-20
PL312471A1 (en) 1996-04-29
SK164795A3 (en) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849733A (en) 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
EP1280802B1 (en) Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation
EP0565721B1 (en) 1,4-benzothiazepine derivative
ES2352555T3 (es) Derivados de 5-(benc-(z)-iliden)tiazolidin-4-ona como agentes inmunosupresores.
KR101821468B1 (ko) 벤즈옥사제핀 화합물의 제조 방법
AU2008265397A1 (en) Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
BRPI0709101A2 (pt) derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos
CZ289716B6 (cs) Léčivo pro léčení ischemických chorob, benzenové deriváty a terapeutické prostředky na jejich bázi
JPS62103086A (ja) チエノ−イソオキサゾ−ル及び−ピラゾ−ル
DE69201184T2 (de) 5- Piperazinylalkyl-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten.
EP0958289B1 (en) Amino acid ester containing azole antifungals
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2208508A1 (en) Therapeutic agent for ischemic diseases
RO113465B1 (ro) Derivati alchilici ai trazodonei, procedeu pentru prepararea acestora si intermediari de sinteza
JP3263241B2 (ja) 虚血性疾患に有用なベンゼン誘導体
JPH05345768A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤
JPH08225449A (ja) 虚血性疾患治療剤
KR20030064078A (ko) 6-번 위치에 아미노메틸기가 치환된3-하이드록시크로멘-4-온 구조를 갖는 사이클린 의존키나아제 저해제
MXPA06005590A (en) 5-(benz- (z) -ylidene) -thiazolidin-4-one derivatives as immunosuppressant agents
JPH02225467A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030623