RO115518B1 - Derivati de benzen utilizabili in boli ischemice - Google Patents

Derivati de benzen utilizabili in boli ischemice Download PDF

Info

Publication number
RO115518B1
RO115518B1 RO95-02265A RO9502265A RO115518B1 RO 115518 B1 RO115518 B1 RO 115518B1 RO 9502265 A RO9502265 A RO 9502265A RO 115518 B1 RO115518 B1 RO 115518B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
carbon atoms
butyl
Prior art date
Application number
RO95-02265A
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuhiro Ohi
Tatsuya Kato
Tomokazu Ozaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RO115518B1 publication Critical patent/RO115518B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Invenția de față se referă la derivați de benzen utilizabili în boli ischemice și la orice stereoizomer sau izomer optic al acestora și la sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestor derivați. Derivații de benzen, conform invenției, au o acțiune de inhibare asupra supraîncărcării cu calciu în afară de o activitate vasorelaxantă (antagonism calcic) și acțiune inhibitorie asupra peroxidării lipidice, fiind utili ca agent de prevenire și tratare în bolile ischemice și hipertensiune.
Procesul de vătămări celulare datorate ischemiei este larg divizat în două direcții: (1) vătămări cauzate de reducerea nivelelor ATP intracelular sau creșterea concentrației de calciu intracelular etc., din cauza aportului insuficient de oxigen în timpul ischemiei și (2) vătămări cauzate de mărirea influxului de calciu sau producerea de radicali liberi etc. urmate de reperfuziunea sau refacerea vaselor de sânge după ischemie (Yoshiwara et.al., Metabolism and disease, 29, 379 (1992)). Ca boli tipice ischemice pot fi prezentate bolile cardiovasculare, cum ar fi, angina variantă, angina instabilă și aritmia adusă de refacerea vaselor coronariene prin PTCA/PTCR/CABG, etc., sau bolile cerebrovasculare, cum ar fi, atacul cerebroischemic trecător; vătămărea traumatică la cap și schelele de după chirurgia craniană. în tratamentul pentru angina variantă sau angina instabilă, pentru ameliorarea infarctului cardiac sau a vătămării coronariene cu reperfuziune se utilizează compuși nitro exemplificați prin nitroglicerină și nicorandil și antagoniști de calciu exemplificați prin diltiazem, nifedipină sau verapamil, urmați de PTCA/PTCR/CABG, etc., și sub investigare se află utilizarea inhibitorilor de 5-lipoxigenază sau a captatorilor de radicali. Ca agenți de prevenire și tratare, pentru bolile ischemice cerebrovasculare, s-au investigat și utilizat glicerină (marcăînregistrată), ozagrel, nizofenonă, ticlopidină, nicaraven, etc., în ideea reducerii apariției edemului cerebral sau a spasmelor cerebrale în stadiul acut al accidentului cerebrovascular. în stadiul cronic s-au utilizat intensificatori ai circulației cerebrale, cum ar fi, antagoniști de calciu exemplificați de nicardipină, cinarizină și flunarizină și intensificatori ai circulației cerebrale cu acțiune de promovare pentru metabolism, cum ar fi, vinpocetină, nicergolină, pentoxifilină, și ifenprodil, sau activatori ai metabolismului de calciu, pentru a mări fluxul sanguin sau a îmbunătăți starea metabolică a țesutului, care supraviețuiește vătămării ischemice.
Se cunosc derivați de benzensulfonamide N-substituite (US 4714700), care au formula generală (a):
în care: n și m au valori de la O la 4; R3 și R4 reprezintă un radical alchil inferior; Ρη și R2 reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil linear sau ramificat cu 1 ...4 atomi de carbon; R5 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de halogen, N02, NH2 sau CF3; RBși R7 reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil cu 1...6 atomi de carbon. Acești derivați sunt utilizați la prepararea tranchilizantelor sau a medicamentelor anxiolitice.
RO 115518 Bl
De asemenea, mai sunt cunoscuți derivații de benzamide substituite (US 50 4820715], având formula generală (b):
în care: R3 este hidrogen, sau când R4 și R5 sunt fiecare hidrogen, R3 poate fi alcoxi inferior; R4 este hidrogen, amino, alilfinferiorjamino, acetamido sau alcoxi inferior; R5 60 este hidrogen, clor, brom, fluor, trifluor metil, alchilfinferiorjtio, alcan(inferior)sulfinil, alcan(inferior) sulfonil, sulfamil sau:
o
R6— C— sau R4 și R5, luați împreună pot fi -HN-N=N-; R6 este alchil inferior, alchenil inferior sau alchinil inferior; R1 este:
A este oxigen sau:
R12 R12 X 1 1 —CHCHjOR11, —C—C
R13 ^R14
R'2 R'4
I / „ —C—C—R’ ,
R13 Xr13 este H,
R* R'2
OR’ , —CHOCHiCHjOR11.
R>2 R'2
I I —CH(CH2),B. —C—CN,
R13
R'2 —C—CH—CH—R14.
R13OR21 OR20 în care: X este oxigen, sulf sau =N0R16; Z este -(CH2]p-, 0, N sau:
(O),
O φ R’ O R’
II . I . / II z
B este —NHCR’, —S—R’, —N or —C—N
X’ X’ p este O, 1 sau 2; q este un întreg de la O la 4 inclusiv;
R9 este hidrogen sau un radical alchil inferior;
RO 115518 Bl
R, R12, R13, R15 și R16 sunt aceeași sau diferiți și reprezintă hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, alcoxi(inferior)alchil(inferior)cicloalchil, conținând 5-7 atomi de carbon inclusiv, sau:
în care: R17 este hidrogen, halogen, hidroxi, alchil inferior sau alcoxi inferior; cu condiția ca atunci când R11, R15 sau R16 sunt alchenil inferior sau alchinil inferior, atomul de carbon nesaturat nu poate fi atașat direct la atomul de oxigen sau la atomul de azot;
R15 poate fi alchil(inferior)carbonil;
R14 este hidrogen, halogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, cicloalchil conținând 5...7 atomi de carbon inclusiv, hidroxi, alcoxi inferior alcheniloxi inferior, alcoxifinferiorjcarbonil alchenil(inferior), hidrazino, acetilhidrazino, tienil, fenil:
R20 și R21 sunt fiecare hidrogen, sau R12 și R13, luați împreună cu atomul de carbon la care ei sunt atașați, pot forma un ciclu saturat cu 5...7 atomi de carbon, inclusiv; sau R12 și R14, luați împreună cu atomul de carbon la care ei sunt atașați, pot forma un ciclu saturat cu 5...7 atomi de carbon, inclusiv; sau sărurile netoxice acceptabile farmaceutic, hidrații, solvații, sau sărurile cuaternare de amoniu ale acestor derivați.
Acești derivați de benzamide se folosesc în tratamentul bolii emesis, în special, indusă de chemoterapie și/sau în tratamentul deficienței sucului gastric, cum ar fi, dispepsia, flatulența, refluxul esofagial și altele.
în EP A 0211670, se descriu derivați de di-t-butilfenil, cu formula generală (c):
'^Ά/νΓΤ5—>
î I k 4
C(CHj)
R4 (O) în care: Q este O sau NR; R este hidrogen sau Cq-C4 alchil;
Rq și R2 sunt fiecare hidrogen sau luați împreună formează o legătură; și
R3 și R4 reprezintă fiecare hidrogen sau luați împreună reprezintă =S, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora asociate cu unul sau mai mulți purtători sau excipienți, acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Acești compuși se folosesc în tratarea inflamațiilor și a artritelor la mamifere.
Bolile ischemice cum sunt bolile cardiovasculare sau bolile cerebrovasculare, hipertensiunea arterială, pot fi prevenite și tratate cu agenți, care vor fi capabili să
RO 115518 Bl suprime generarea speciilor cu oxigen activ și creșterea concentrației intracelulare de calciu care sunt considerate principalele cauze ale bolilor ischemice și a hipertensiunii, având activitate vasorelaxantă (antagonism al calciului), acțiuni de inhibarea peroxidării 150 lipidice și a supraîncărcării cu calciu.
Invenția lărgește gama derivaților de benzen, cu noi compuși reprezentați prin formula generală structurală (I):
155
160 în care: R.j reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, un atom de halogen, o grupă alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon; A reprezintă un radical având formula generală (II):
(Π)
165
170
175 în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică, substituită sau nesubstituită, sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând 180 doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; sau un radical reprezentat prin formula III:
Β (III)
185 în care: B reprezintă un radical selectat din următoarea grupă de radicali reprezentați prin formulele (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) și (XVI):
190
195 (IV) ( V)
RO 115518 Bl
(XVI) în care: R6 și R7, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca RB și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și π reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, 5, sau 6, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestora sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși derivați de benzen, cu activitate mărită în tratamentul bolilor ischemice și a hipertensiunii.
RO 115518 Bl
250
Derivații de benzen, conform invenției, preferați, sunt acei derivați reprezentați prin formula generală (I):
A — ( C Hș — N Rg R 7 (I) în care: Rq reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de inferior 255 carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, un atom de halogen, o grupă alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon, A reprezintă un radical reprezentat 260 prin formula (II);
265 (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau 270 nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; sau un fragment reprezentat prin 275 formula III;
Β (III) în care; B reprezintă un radical selectat din următoarea grupă de radicali reprezentați prin formulele (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) și (XVI);
280
285
(Vtt)
290
RO 115518 Bl
(X) (XI)
(XI) (XIV)
(XV) (XVI)
Re și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, și reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca, R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit care poate fi un ciclu condensat; și π reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, 5, sau 6, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic al acestuia.
Un alt derivat preferat, conform invenției, are formula generală (I):
în care: Rn reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alchil inferior având
RO 115518 Bl la 4 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil; A reprezintă un radical cu formula (II): 345
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituit sau nesubstituit având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; sau un radical reprezentat prin formula (III):
Β (III) în care: B reprezintă un radical selectat din următoarea grupă de radicali reprezentați prin formulele (IV), (V), (VI), (VII), (VIII):
355
360
365
370 (IV) (V)
375
380
CW)
R6 și R7, care pot fi aceeași, sau diferiți,reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o 385 grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția, ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Rs și
R7 luați împreună formează un ciclu substituit sau nesubstituit care poate fi un ciclu 390 condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
RO 115518 Bl
Un alt derivat preferat,conform invenției, este reprezentat de formula generală (I):
în care: reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atom de carbon; R2 și R3 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare o grupă metil, o grupă etil, o grupă izopropil sau o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil; A reprezintă un fragment reprezentat prin formula (II):
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf; în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro, sau un fragment reprezentat prin formula (III):
Β (III) în care: B reprezintă un radical cu formula (IV);
(IV)
R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchiil inferior substituită sau nesubstituită având 1 1a 6 atomi de carbon, o grupă alchenil substituită sau nesubstituitâ având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită cu condiția, ca Re și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună
RO 115518 Bl pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a 445 acestuia.
Derivatul preferat, conform invenției, este și acela reprezentat prin formula generală (I):
450
455 în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II): 460
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau 470 nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior substituită sau nesubstituită având 1a 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, 475 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită cu condiția, ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Rs și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit 480 sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I): 485
490
RO 115518 Bl în care: R, reprezintă o grupă hidroxil sau o grupă metoxi; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; Re și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil, sau R6 și R7 sunt luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomerer sau un izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un alt derivat, conform invenției .preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R, reprezintă o grupă hidroxil; R2 reprezintă o grupă t-butil R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π)
RO 115518 Bl în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen; o grupă alchil inferior snbstituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, 545 o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom de spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior având 1 la 6 550 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau RB și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un întreg, care este 2,3,4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia, și o sare acceptabilă din punct de 555 vedere farmaceutic a acestuia.
Un alt derivat,conform invenției, este reprezentat prin formula generală (I):
560
565 în care: Rq reprezintă o grupă hidroxil; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula generală (II):
570
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau 580 nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri, conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care, caz atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; Rs și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, 585 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit 590
RO 115518 Bl sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un alt derivat, conform invenției, preferat, este și acela reprezentat prin formula generală(l):
în care: R7 reprezintă o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon, R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula(ll):
(Π) în care:R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon; o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care, caz atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu codiția, ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un derivat, conform invenției, preferat, este derivatul reprezentat prin formula generală (I]:
ti (CH2)n —NR6R7 (I)
RO 115518 Bl în care: Rn reprezintă o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
640
645 (Π) în care: Rs reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care, caz atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic al acestuia.
De asemenea, un derivat conform invenției, este reprezentat prin formula generală (I):
650
655
660
665
670
675 în care. Rt reprezintă o grupă metoxi; R2 reprezintă o grupă t-butil; Ra reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II):
680
685 (II)
RO 115518 Bl în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care atomul de carbon, la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită cu condiția ca Re și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg,care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Alt derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R1 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II]:
(Π) în care: Rg reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care atomul de carbon, la care se leagă, este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Rg și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg,care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
RO 115518 Bl
Un derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (0:
( C N RoR7 (Ό
740
745 în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; Ra reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un 750 radical cu formula (II):
(Π)
760 în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul la care se leagă este un atom spiro; Rs și R7care 765 pot aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg,care este 3, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și 770 o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Unul din derivații, conform invenției, preferați, este reprezentat prin formula generală (I):
775
780 în care: R, reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un 785 radical având formula (II):
RO 115518 Bl
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon, la care se leagă este un atom spiro; Rs și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R, reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(II) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon, la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare o grupă alchil inferior,
RO 1155X8 Bl substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, cu condiția, ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Re și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia. 840
Un alt derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
845
850 în care: R.| reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II):
855
860 (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită 865 sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; Re care poate fi același sau diferit, reprezintă o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 3 atomi de carbon; R7 reprezintă o grupă selectată dintr-un set de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil, o grupă 3-(3,4- 870 metilendioxifenoxijpropil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil, și o grupă 3,4dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino)piperidil, o grupă 4fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidii și o grupă 4-(2,3,4trimetoxifenilmetiljpiperazinil și n reprezintă un număr întreg, care este 2,3,4 sau 5, 875 sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un alt derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
880
885
RO 115518 Bl în care: Rt reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II):
(II) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6, care este același sau diferit, și reprezintă o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 3 atomi de carbon; R7 reprezintă o grupă selectată dintr-un set de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil, o grupă 3-(3,4metilendioxifenoxi) propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil și o grupă 3,4dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7, reprezintă o grupă selectată dintr-un set de grupe constând din 4-(N-2-benzotiazolil-N-metil-amino)piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, o grupă 4-{3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și 4-(2,3,4-trimetoxifenilmetil) piperazinil, și n reprezintă un întreg care este 3, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un alt derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R1 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; RP reprezintă □ grupă t-butil; R3 reprezintă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula generală (II):
(Π)
RO 115518 Bl
940 în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 reprezintă o grupă metil sau o grupă etil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxijpropil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil și o grupă 3,4-dimetoxifenilmetil; sau -NRbR7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupări constând dintr-o grupă
4-(N-2-benzotiazolil-N-metil-amino)piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4metilendioxifenoxijpiperidil și o grupă 4-(2,3,4-trimetoxifenilmetil) piperazinil, și n reprezintă un număr întreg, care este 2,3,4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un alt derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula (I):
945
950
955 în care: Rq reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II):
960
965
970 (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 reprezintă o grupă metil sau o grupă etil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxi)propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil și o grupă 3,4-dimetoxifenilmetil; sau -NRbR7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino)-piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și 4-(2,3,4-trimetoxifenilmetil) piperazinil, și n reprezintă un întreg, care este 3, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
975
980
985
RO 115518 Bl
Un alt derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai multi atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 reprezintă o grupă metil sau o grupă etil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4metilendioxifenoxi)etil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxi)-propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil și o grupă 3,4-dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino)piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-meti1endioxifenoxi)piperidil și o grupă 4-(2,3,4- trimetoxi-fenilmetil)piperazinil, și n reprezintă un număr întreg, care este 2,3,4 sau 5, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Un derivat, conform invenției, preferat, este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil;
R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen;
RO 115518 Bl
A reprezintă un radical reprezentat prin formula [II]:
1035
1040 (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R8 reprezintă o grupă metil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxijetil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxi)-propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-/Tbutil sau o grupă 3,4-dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino)piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, o grupă 4- (3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și o grupă 4(2,3,4-trimetoxifenilmetil)-piperazinil, și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un posibil stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Derivații de benzen, conform invenției, în mod special, preferați, sunt selectați din grupa de compuși constând din 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, (+)-2-(3,5-di-t-butil-4hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxi-fenoxi]etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4onă, (-)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-etil-N-[2-(3,4metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3(4-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]butil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-tbutil-4-hidroxifenil)-3-[5-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil]amino]pentil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[3-(3,4-metilendioxifenoxi) propil]amino] propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-{3,5-diizopropil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă,2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[1 -(4-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazinil]] propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-tbutil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino] propil]-5-metil1,3-tiazolidin-4-onă, 2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxif enoxi)etil]amino]propil]-5-metil-tiazolidin-4-onă, (-)-2,5-c/s-2-(3,5-d i-t-b uti I-4hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, (+)-2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino] propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2,5-trans-2-(3,5-di-t-butil -4hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-(3-[N-metil-N-[4-(3,4-metilendioxifenoxi) butil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă,5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil) imidazol, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil) -3-[3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-tionă,5-(3,5-di-t-butil4-hidroxi-fenil)-4-etil-2[3-[N-metil-N[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,2,4triazol-3-onă,3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-5-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
1080
RO 115518 Bl amino]propil]-1,2,4-oxadiazol,243,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-{2-(3,4-metilendioxifenoxijetil] amino]propil)-5-(2-hidroxietil)-1,3-tiazolidin-4-tionă, 3-(3,5-di-t-butil-4hidroxifenil)-5-[3-[N-metil-N-{2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propoxi]-1,2,4-oxadiazol, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-{N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino]propil]-
5-(2-hidroxi-etil)-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-etoxicarbonilmetil)-1,3-tiazolidin-4-onă, N-[3(N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzensulfonamidă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-l\l-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-metoxi-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino]propil]-5-izopropoxi-carbonilmetil-1,3tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-{3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino)propil]-5-(2-hidroxietoxi)-1,3-tiazolidin-4-onă, spiro 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă5,2'[ 1,3]dioxolan], 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil)-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă,2-{3,5-di-t-butil4-hidroxifenil)-3-[3-[1-(4-benzil)piperidil]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[1-(4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil]]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic acestora, sau din grupa de derivați constând din 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[l\l-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă,(+)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi) etiljamino] propil] -1,3-tiazolidin-4-onă, (-)-2-(3,5-di-t-butil-4hidroxifenil}-3-[3-[N-metil-N-[2-{3,4- metilendioxifenoxi) etil)amino]propil)-1,3-tiazolidin-4onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-etil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil) amino] propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[3-(3,4-metilendioxifenoxi)propil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-{3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3(N-metil-l\l-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2,5c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-metiH ,3-tiazolidin-4Onă, (-)-2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3[3-(N-metil-N-{2-{3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-metil-1,2-tiazolidin-4-onă, (+)-
2,5-cis-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3- [3-[N-metil-N- (2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil) amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2,5-trans-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 5(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[3-{N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino] propil] imidazol, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-{2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-tionă,5-(3,5-di-t-butil-<4-hidroxifenil)-4-etil-2-(3-(N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,2,4-triazol-3-onă, 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxi-fenoxi]etil]amino]propoxi)-1,2,4-oxadiazol, 2(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5(2-hidroxietil)-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă, N-[3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzensulfonamidă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(N-metil-N-(2-(3,4- metilendioxifenoxijetil] amino]propil]-5-metoxi-1,3-tiazolidin-4-onă,2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-izopropoxi-carbonilmetil-1,3-tiazolidin-4onă,2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-[N-metil-N-{2-{3,4-metilendioxifenoxi) etil) amino] propil]-5-(2-hidroxietoxi)-1,3-tiazolidin^Lonă, spiro[2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă-5,2’[ 1,3]dioxolan], 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(N-metil-N42-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă și 2-(3,5-di-t-butil-4RO 115518 Bl hidroxifenil)-3-{3- [1-(4-benzil)piperidil]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
Derivații de benzamidă, reprezentați prin formula generală (I), pot fi preparați prin următoarele procedee de la A la Q.
Procedeul A
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
1170
1175
1180 (9)
RO 115518 Bl în schema din procedeul A, R7 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxi, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, un atom de halogen, o grupă alchil inferior, având 1 la 6 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior având 1 la 6 atomi de carbon; R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte simultan o grupă metil, sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, 5 sau 6; și Z reprezintă un atom de hidrogen.
Procedeul B r6nh2 (10) ( 7 ) --------------
(11)
(14)
în schema pentru procedeul B, Rv R2, R3, R4, R5, R6 R7 și n sunt aceeași cu cei definiți mai sus; R0 reprezintă o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterocilică substituită sau nesubstituită și Z reprezintă un atom de clor sau un atom de brom.
RO 115518 Bl
1235
Procedeul C
1240
1245
H2N (CH2)nNR6R7
1) (1)
2) (3)
1250 (17) în schema pentru procedeul C, Rv R2, R3, R4, R5, R6, R7, RB, n și Z sunt aceeași cu cei definiți mai sus.
1255
Procedeul D acid ( 9 ) -------
1260
1265 (18) în schema pentru procedeul D, Rv R2, R3, R4, R5, RB, R7 și n sunt aceeși cu cei definiți mai sus.
1270
RO 115518 Bl
OH agent de
I' halogenare
Procedeul E (20)
2) RgOH (22)
In schema pentru procedeul E, R^ R2, R3, R4. R5, RB. R7, n și Z sunt aceeași cu cei definiți mai sus; Rg reprezintă o grupă alchil având 1 la 6 atomi de carbon, și m reprezintă un întreg de la 1 la 7.
Procedeul F bază
(23) (22)
RO 115518 Bl în schema pentru procedeul F, R,, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, Rg, n și m sunt aceeași cu cei definiți mai sus.
Procedeul G
1325 (22)
1330 (24) (CH2)n-NR6R7
1335 în schema pentru procedeul G, Rn R2, R3, R4, R5, RB, R7, R8> Rg, n și m sunt aceeași cu cei definiți mai sus.
Procedeul H
1340
1345
1350
1355 (27)
1360
S-—(C H2 )®C O N R χ χ
O
I (CH2)n-NR6R7
1365
1370
(28)
RO 115518 Bl în schema pentru procedeul H, Rv R2, R3, R4, R5, R6> R7, Z, m și n sunt aceeași cu cei definiți mai sus; și R10 și R11t care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, sau R10 și Rin luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit,care poate fi un ciclu condensat.
Procedeul I
(31)
(CH2)n-NR6R7 (32)
RO 115518 Bl în schema procedeului I, Rv R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z și n sunt aceeași cu cei definiți mai sus; și R9 reprezintă o grupă alchil inferior substituită sau nesubstituită având 1 la 6 atomi de carbon.
Procedeul J
(33)
1425
1430 în schema procedeului J, Rv R2, R3, R4, Rg, 1¾. Fț și n sunt fiecare aceeași cu cei definiți mai sus.
Procedeul K
1435
1440
1445
1450 în schema procedeului K, Rn R2, R3, R4, R5, R6, R7 și n sunt aceeași cu cei definiți mai sus; R12 reprezintă o grupă carboxil, sau o grupă sulfonil; și R13 reprezintă o grupă carbonil sau o grupă sulfonil.
Procedeul L
1455 (35) ; R13= CO agent de sulfurare
1460
CSNH(CH2)nNR6R7
1465 (36)
RO 115518 Bl în schema procedeului L, R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și n sunt aceeași cu cei definiți mai sus; și R13 reprezintă o grupă carbonil.
Procedeul M agent de
1) alchilare (36) ---------------->
2) H2NCN
CN
în schema procedeului M, Rp R2, R2, R4, R5, R6, R7 și n sunt aceeași cu cei definiți ma sus.
Procedeul N
(41)
RO 115518 Bl în schema procedeului N, R1( R2, R3> R4, R5, R6, R7 și n sunt aceeași cu definiți mai sus; A reprezintă un radical selectat dintre radicalii reprezenți | formulele: (VI), (VII), (XV), și (XVI):
1520
E t X
(VI) (ffl) (XI)
1525
1530
(XV) (XVI)
1535 și X reprezintă un atom de clor sau un atom de brom. Procedeul O
1540
1545
1550
1555
1560
1565
RO 115518 Bl în schema procedeului O, R,, A2, R3, R4, 1%, 1%, R? și n și X sunt aceeași cu cei definiți mai sus.
Procedeul P agent de oxidare
în schema proedeului P, R^ R2, R3, R4, R5, R6, R7 și n sunt aceeași cu cei definiți mai sus.
Procedeul Q
în schema procedeului Q, Rv Ra, R3, R4> R5> R6 și R7 sunt definiți mai sus și sunt aceeași.
Condițiile de reacție adoptate în fiecare procedeu de A la Q sunt date în tabelele de mai jos:
o cu CD in cu CD □ CO
CO
_co CD
£_
>CD ZJ 4-3 _CD
c CD CD
<m £_
Q. CD Ό
CJ O CL E XD
CJ CD LS
cu 4-3 CD
1 C-
CD X O CD M—
CD CD
CD C_
O £_ Q.
5
4->
C_
CD CD
o ΊΖΙ
(D
35 O
M— CD
_CD c_ Q_
Έ <u
T3 V u o
L
Q.
CD CL
CD
4J
LU
c
4J ω N c a) _Q
c_
CD c
C _Q Φ
CD -5
4-3 £_
c Φ o
CD 4-3
> O Έ) £_ Q_ CD
Φ CD
u cz ω j> o CD >CD c_ ZJ •u CD c_ CD CL E CD
H
Φ
4-3O CD CD
CD
CU
CD
_C -
_Q
cu CO
C_ _c
CD Φ ΙΛ
m
in ω c_ _CD
o CL
jz CD L. CD
M— CD ζΟ.
CD <rLQ Ί5 O ω
Φ O
Q_ E H
<D
T3 4J
M CD
CD C
CZ O
>CD o JC>
u JZ) c_
c_ CD
c CD CJ *
CD CD ω 3 *
ί- CD *
Ο _Q CD
c CD CD c_ ZJ -J TD
Φ CD o
>C0 m— Φ CD CD
N •U
CD Q_ O CD
_Q CL “O
C O *4-3
ΙΩ ω
E ω o co
L.
_5
Ξ5 ω
0) _Φ ω 4-3 <
(0
E
4-3
Ș
4-3 c co o
c c_ 'ω c_ CL
O £5
C
ω 4-3
“O ZJ
s CD 4-J> ω
ω bj Φ
’T
co X
CD CD
ω 4J co
Z
ω
ω
co X'
4-3- m
o co
co ω Z
£_ Z5
- O
O CD
o
ω Φ
co O
_)
c Tj
(D
t_
_ca CD
o T5
’CO
X 4->
O CO
Q C_ E
(0 c_
o _J
Ό o
’o co 4-3 CD
'co
CD
4-3 o
Q_
CD Ό >CD c_ □
Ό O ω
T3 >CD
4-3c CD bj ω c_
CL c
>CD 4Jc o
M—
CD
Q_
OJ C s
co
CD (D E co co >(D >
4-3 ω CD o *4-3
CL o >CD E c_ o
M—
O
U)
CD
4-3O
CO ω
X
RO 115518 Bl
Procedeul B
- (9) (7) - (11) —
L* (14)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului B
Etapa: (7)-(11) (11)-(9) (11)-(14)
Solvent: solvent inert (de preferință, aceto-nitril sau acetonă) același ca precedentul același ca precedentul
Temperatura de reacție: de la 0°C la reflux (de preferință, temperatura camerei până la reflux) aceleași ca precedentele aceleași ca precedentele
Timp de reacție: 2 la 48h (de preferință, 5 la 24h]
Bază: bază anorganică (de preferință carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu]*
Notă: * Reacția este condusă,de preferință, în prezență de iodură de potasiu
Procedeul C (8)-(16)-(17)-(9)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului B
Etapa: (8)-(16) (16)-(17) (17)-(9)
Solvent solvent inert (preferabil, acetonitril sau acetonă) solvent alcoolic (preferabil, metanol sau etanol) solvent inert (preferabil,benzen sau toluen)
Temperatura de reacție: de la 0°C la reflux (preferabil, de la temperatura camerei la reflux) de la -10°C la 50°C (preferabil, de la 0°C la temperatura camerei) de la temperatura camerei la reflux (preferabil, temperatura de reflux)
Timp de reacție: de la 0,5 la 24h (preferabil, de la 1 la 5h) de la 2 la 48h (preferabil,de la 6 la 24h) de la 0,5 la 24h[preferabil,de la 1 la 5h)
Bază: bază anorganică (preferabil.carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu) amină organică (preferabil, metilamină sau etilamină) sau hidrat de hidrazină
RO 115518 Bl
Procedeul D 1660 (9)-(18)
Condiții de reacție pentru procedeul D
Etapa: (9)-(18)
Solvent: apă sau acid (acidul este.de preferință, acid acetic sau acid clorhidric)
Temperatura de reacție: de la -10°C la temperatura de reflux (preferabil,0 la 50°C)
Timp de reacție: 2 la 15 zile (preferabil, 4 la 10 zile)
Bază: acid anorganic (preferabil,acid bromhidric 47%)
1670
Procedeul E (19)-(21)-(22)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului E
Etapa: (19H21) (21)-(22)
Solvent solvent inert (preferabil, diclormetan, cloroform sau dietil eter) solvent inert (preferabil, acetonă, acetonitril, DMF sau DMSO)
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil, de la temperatura camerei la reflux) de la -10°C la reflux (preferabil, de la temperatura camerei la reflux)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil, de la 4 la 24h) de la 1 la 48h (preferabil, de la 5 la 24h)
Reactiv: agent de halogenare (preferabil, tribromură de fosfor sau clorură de tionil) bază anorganică (de preferință, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu)*
Notă: * Reacția este realizată, de preferință, în prezență de iodură de potasiu
Procedeul F (22)-(23)
Condiții de reacție pentru procedeul F [(22)-(23)]
Etapa: (22)-(23)
Solvent: apă sau solvent alcoolic (preferabil,apă conținând metanol sau apă conținând etanol)
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil,de la temperatura camerei la cea de reflux)
Timp de reacție: de la 1 la 48h (preferabil, de la 6 la 24h)
Bază sau acid: soluție apoasă de bază anorganică, de exemplu, hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu, sau acid anorganic, de exemplu, acid sulfuric sau acid clorhidric
RO 115518 Bl
Procedeul G (22)-(24)
Condiții de reacție pentru procedeul G [(22) -(24)]
Etapa: (22)-(24)
Solvent: solvent inert (preferabil,THF, dietil eter sau toluen)
Temperatura de reacție: de la -78°C la cea de reflux (preferabil, de la -78°C la temperatura camerei]
Timp de reacție: de la 0,1 la 24h (preferabil, de la 1 la 5h)
Agent de reducere: hidrură de litiu aluminiu, borohidrură de litiu, DIBAL, complex boranTHF, etc.
Procedeul H (25)-(27)-(28)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului H
Etapa: (25)-(27) (27)-(28)
Solvent: solvent inert (preferabil diclormetan, cloroform sau dietil eter) solvent inert (preferabil acetonă, acetonitril, DMF sau DMSO)
Temperatura de reacție: de la -10°C la cea de reflux (preferabil,de la 0°C la reflux) de la -10°C la cea de reflux (preferabil,de la temperatura camerei la cea de reflux]
Timp de reacție: de la 0,5 la 24h (preferabil, de la 2 la 12h) de la 1 la 48h (preferabil.de la 5 la 24h]
Reactiv: agent de halogenarefpreferabil, clorură de tionil] bază anorganică (preferabil, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu)*
Notă: * Reacția este realizată, de preferință,în prezență de iodură de potasiu
Procedeul I (29)-(39)-(31)-(32)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului I
Etapa: (29)-(30) (30)+(20)-(31) (31)+(8)-(32)
Solvent: solvent inert (preferabil diclormetan, cloroform sau dietileter) același ca precedentul solvent inert (preferabil acetonă, acetonitril, DMF sau DMSO]
Temperatura de reacție: de la -5°C la reflux (preferabil, de la 5°C la temperatura camerei) același ca precedentele de la -1 D°C la reflux (preferabil, temperatura de reflux)
Timp de reacție: de la 0,5 la 12h (preferabil,de la 1 la 3h] de la 2 la 72h (preferabil.de la 6 la 24h] de la 1 la 48h (preferabil,de la 5 la 24h)
Altele: agent de halogenare (preferabil, clorură de sulfuril) bază anorganică (preferabil,carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu)*
Notă: * Reacția este condusă, de preferință, în prezența iodurii de potasiu
RO 115518 Bl
Procedeul J (9)-(33]
1730
Condiții de reacție pentru procedeul J [(9)-(33)]
Solvent: solvent inert (preferabil, diclormetan, cloroform sau THF]
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil,de la 0 la 50°C)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil, de la 2 la 10h)
Reactiv: agent de sulfonare (de preferință, pentasulfură de fosfor sau reactivul Lawesson
ProcedeulK
1740 (34)-(35]
Condiții de reacție pentru procedeul K [(34)-(35)]
Solvent: solvent inert (preferabil, THF, dietil eter, diclormetan sau cloroform]
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil, 0°C)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil,de la 1 la 24h]
Agent de halogenare: clorură de tionil, clorură de oxalil, triclorură de fosfor, tribromură de fosfor, etc.
Baza: anorganică sau organică (preferabil,piridină sau trietilamină]
Procedeul L (35)-(36) 1755
Condiții de reacție pentru procedeul L [(35)-(36)]
Solvent: solvent inert (preferabil,diclormetan sau cloroform]
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil.de la 0° la 50 °C)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil,2 la 10h]
Agent de sulf urare: pentasulfură de fosfor sau reactivul Lawesson
1765
RO 115518 Bl
ProcedeulM (36)-(37)
Condiții de reacție pentru procedeul M [(36)-(37)]
Solvent: solvent inert (preferabil, THF)
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil, de la 0°C la reflux)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil,de la 5 la 24h)
Bază: bază anorganică sau bază organică (preferabil, hidrură de sodiu sau diizopropilamidă de litiu)
Agent de alchilare: halogenură de alchil (preferabil,iodură de etil)
Procedeul l\l (38)-(40)-(41)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului N
Etapa: (38)-(40) (40)-(41)
Solvent: solvent inert (preferabil, DMF, DMSO, acetonă sau acetonitril) solvent inert (preferabil, acetonă sau acetonitril)
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux [preferabil, de la temperatura camerei la reflux) de la -10°C la reflux (preferabil, de la temperatura camerei la reflux)
Timp de reacție: de la 0,5h la 4 zile (preferabil, de la 3h la 3 zile) de la 1 la 48h (preferabil, de la 5 la 24h)
Bază: bază anorganică (preferabil, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu] bază anorganică (preferabil, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu)*
Notă: * Reacția este condusă, de preferință, în prezență de iodură de potasiu
RO 115518 Bl
Procedeul O
1795 (42)-(43)-(44)-(45)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului □
Etapa: (42)-(43) (43)-(44) (44)-(45)
Solvent: solvent inert (preferabil, metanol sau etanol) solvent inert (preferabil, diclormetan, cloroform sau di etil eter) solvent inert (preferabil.DMF, DMSO, acetonă sau acetonitril]
Temperatura de reacție: de la 0°C la reflux (preferabil, de la temperatura camerei la reflux) de la -10°C la reflux (preferabil,de la temperatura camerei la reflux) de la -10°C la reflux (preferabil, de la temperatura camerei la reflux)
Timp de reacție: de la 1 la 24h (preferabil, de la 5 la 20h) de la 0,5 la 24h (preferabil, de la 1 la 7h) de la 1 la 48h (preferabil, de la 5 la 24h)
Reactiv: bază anorganică (preferabil, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu) agent de halogenare (preferabil, tribromură de fosfor sau clorură de tionil) bază anorganică (preferabil, carbonat de potasiu sau carbonat de sodiu)*
Notă: *Reacția este condusă, de preferință, în prezența iodurii de potasiu
Procedeul P (9)-(46)
1810
Condiții de reacție pentru procedeul P [(9)-(46)]
Etapa: (9)446)
Solvent: acid organic (preferabil, acid acetic)
Temperatura de reacție: de la -5 la 40°C (preferabil, temperatura camerei)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil, de la 6 la 12h)
Agent de oxidare: peroxid de hidrogen sau peracid organic
RO 115518 Bl
Procedeul Q (1H47H48H49)
Condiții de reacție pentru fiecare etapă a procedeului Q
Etapa: HH7) (47)448) (48)449)
Solvent: solvent inert (preferabil, metanol sau THF) solvent inert (preferabil,THF sau diclormetan) solvent inert (preferabil, THF sau cloroform)
Temperatura de reacție: de la -10°C la reflux (preferabil, de la 0°C la temperatura camerei) de la -10°C la reflux (preferabil, la temperatura camerei) de la 0°C la reflux (preferabil, la temperatura camerei)
Timp de reacție: de la 0,5 la 48h (preferabil, de la 1 la 5h) de la 0,5 la 24h (preferabil,de la 1 la 5h) de la 0,5 la 24h (preferabil, de la 1 la 5h)
Baza: bază anorganică sau bază organică (preferabil, piridină sau trietilamină
Derivații de benzamidă având formula (I), conform prezentei invenții,conțin unul sau doi atomi de carbon asimetrici în structura sa, și stereozomerii sau izomerii optici puri ai acestuia pot fi obținuți prin metode cunoscute în tehnica de specialitate. De exemplu, fiecare enantiomer poate fi separat prin cromatografie utilizând o coloană HPLC pentru rezoluție optică sau prin cristalizare fracționată utilizând un acid optic activ, de preferință, fosfat acid de (R)-(-)-1,1'-binaftil-2,2’-dialil. Procedeele menționate mai sus pentru separarea izomerilor optici se aplică nu numai produsului final, ci.de asemenea, și unui intermediar având o grupă carboxil. în acest ultim caz se pot folosi baze active din punct de vedere optic, utilizate în mod obișnuit, cum ar fi brucina. în mod similar, amestecurile diastereomerice conținând, atât stereoizomerul cis-,cât și pe cel trans- pot fi separate în fiecare izomer optic adică: c/s(+], c/s(-), trans(+] și trans[-], prin metode convenționale cunoscute specialiștilor în domeniu.
De altfel, stereoizomerii și izomerii optici ai derivaților, cu formula (I) conform invenției, sunt, de asemenea, incluși în domeniul prezentei invenții.
Se dau, în continuare, exemple de realizarea invenției:
în următoarele exemple de referință, exemple și tabelele 1 la 24, inclusiv datele RMN sunt măsurate cu instrumente JEOL JNM-FX200 sau JEOL JNM-EX270 cu excepția celor cu asterisc, în care caz, măsurătorile sunt realizate pe un aparat Hitachi R-24B (60 MHz).
Exemplul de referință 1. Prepararea 2-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-fenil]-3-(3hidroxi-propil]-1,3-tiazolidin-4-onei în 50 ml benzen se suspendă 5 g de 3,5-diizopropil-4-hidroxibenzaldehidă și 1,82 g de 3-aminopropanol în atmosferă de azot. La reactor se montează o trapă Dean-Stark și suspensia se refluxează timp, de 1,5h. După ce amestecul este lăsat să se răcească, se adaugă 2,23 g acid ir-mercaptoacetic și apoi, amestecul se refluxează încă 2 h. După îndepărtarea benzenului prin evaporare, se adaugă 50 ml
RO 115518 Bl de apă la reziduu și amestecul se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant cloroform:metanol-99:1) pentru a se obține 1,97 g (24 %] compus din titlu sub formă de ulei incolor.
RMN (CDCI3, 60 MHz) δ: 1,23(12H, d, J=6,6Hz), 1,0-1,8(2H, m), 2,5-3,8(7H, m), 3,73(2H, brs], 5,5O(2H, brs), 6,92(2H, s).
Fiecare alcool din tabelele 1...3 se prepară, conform procedeului din exemplul de referință 1, utilizând o benzaldehidă substituită adecvată și un ω-aminoalchilalcool în locul 3,5-diizopropil-4-hidroxibenzaldehidei și, în fiecare caz, 3-aminopropanol.
1860
1865
1870 \ch2voh
Tabelul 1
Ex. Ref. nr. R1 n Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3)J
2 Q» 3 1,3-1,7(2H, m), 2,0(1 H, brs), 2,9-3,2(1 H, m), 3,3-3,8(3H, m), 3,74 și 3,82(2H, ABq, J=16,0 Hz), 5,57(1 H, s), 6,84(2H, d, J=8,0Hz), 7,20(2H, d, J=8,0 Hz), 7,26(1 H, brs)
3 Λ 3 1,4-1,7(2H, m), 1,68(1H, brs), 2,26(6H, s), 2,9-3,1 (1H, m), 3,2-3,3(1 H, m), 3,43,8(2H, m), 3,73 și 3,86(2H, Abq, J=16,0 Hz), 5,04(1 H, brs), 5,48(1 H, s), 6,92(2H, s)
4 Λ “ΟθΗ * MeMe 3 1,58(2H, quint, J=6,0 Hz), 2,17(9H, s), 2,6-3,9(5H, m), 3,70(2H, brs), 5,43(1 H, s), 5,83(1 H, brs), 6,72(1 H, s)
5 -Qoh * Et 3 1,20(6H, t, J=7,5Hz), 1,O-1,7(2H, m), 2,55(4H, q, J=7,5 Hz). 2,8-3,6(5H, m). 3,77(2H, brs), 5,27(1 H, brs), 5,47(1 H, brs), 6,87(2H, s)
6 -q™ » ie 3 1,35(9H, s), 1,O-2,1(2H, m), 2,22(3H, s), 2,7-3,8(5H, m), 3,72(2H, brs), 5,27(1 H, brs), 5,43(1 H, brs), 6,8-7,2(2H, m)
7 OJie ^~OMe 3 1,4-1,7(2H, m), 2,9-3,2(1 H, m), 3,34,1(4H, m], 3,72 și 3,85(2H, Abq, J=16,0 Hz), 3,89(6H, s), 5,55(1 H, s), 6,07(1 H. brs), 6,56(2H, s)
8 /C1 <Q°h * ~C1 3 1,67(2H, quint, J-6,0 Hz), 2,7-4,0(7H, m), 5,47(1 H, s), 6,87(1 H, s), 7,17(2H, s)
1875
1880
1885
1890
1895
1900
1905
RO 115518 Bl
Tabelul 2
Ex. Ref. nr. R1 n Proprietăți fizice (’H-RMNICDCyj
9 * 4 1,37(18H, s), 1,2-1,9(4H, m], 2,6-3,2[2H, m], 3,3-3,4(3H, m), 3,67 (2H, brs), 5,30(1 H, brs), 5,53(1 H, brs), 7,0Q(2H, s)
10 * 'zr 5 1,4O(18H, s), 1,0-1,8(6H, m), 2,23(1 H, s), 2,4-3,0(1 H, m), 3,2-3,8(3H, m), 3,68(2H, brs), 5,33(1 H, brs], 7,03(2H, s)
11 MeHe -Q-We * 'le 3 1,65(2H, quint, J=6,0 Hz), 2,20(9H, brs), 2,5- 4,2(7H, m], 3,67(3H, s], 5,87(1 H, s), 6,77(1 H, s)
12 * 3 1,40(18H, s), 1,2-1,7(2H, m), 2,8-3,7(5H, m), 3,B5(3H, s), 3,72(2H, brs), 5,50(1 H, brs), 7,13(2H, s]
R'^° \CH2>7-0H
Tabelul 3
Ex. Ref. nr. R1 n Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCIJ)
13 3 1,33(18H, s), 1,3-1,5(1 H, m). 2,34(3H, s], 3,0- 3,3(1 H, m), 3,4-3,6(4H, m], 3,72 și 3,84(2H, Abq, J=16,0 Hz), 5,6O(1H, s), 7,2-7,3[2H, m)
14 4 3 1,32(18H, s), 1,3-1,8(2H, m), 3,O-3,7(5H, m), 3,74 și 3,87(2H, Abq, J=16,0 Hz), 5,60(1 H, s), 7,14(2H, s), 7,42(1 H, s]
15 3 1,42(18H, s), 1,2-1,6(2H, m), 3,0-3,2(1 H, m], 3,3-3,6(4H, m), 3,70 și 3,83(2H, Abq, J=16,0 Hz), 5,39(1 H, s), 5,54(1 H, s), 7,11(2H, s)
RO 115518 Bl
Exemplul de referință 16 Prepararea 2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxi-fenil]-3-(3hidroxipropil}-1,3-tiazolidin-4-onă în 500 ml benzen se suspendă 50,0 g 3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzaldehidă și 20,0 g /?-alanină în atmosferă de azot. La reactor se montează o trapă Dean-Stark și suspensia se refluxează.timp de 1 h. După ce amestecul este lăsat să se răcească se adaugă 23,6 g acid âi-mercaptoacetic și apoi, amestecul se mai refluxează.timp de încă 24 h. După îndepărtarea benzenului prin evaporare, se adaugă 500 ml apă la reziduu și amestecul se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (eluant; cloroform:metanol, 98:2) pentru a se obține 54,6 g (67 %) de 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxi-fenil)3-(2-carboxietil)-1,3-tiazolidin-4-onă, sub formă de cristale incolore,
p.t.= 164- 165°C.
RMN (CDCIg, 200 MHz) δ: 1,42(18H, s), 2,2-2,5(2H,m), 2,5-2,8(1 H, m), 3,03,3(1H, m), 3,5-4,0(3H, m), 5,33(1H, s), 5,64(1H, s), 7,09(2H, s), 8,5(1H, brs).
La o soluție constând din 100 mg de 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil-3-(2carboxietil)-1,3-tiazolidin-4-onă rezultată, în 3 ml tetrahidrofuran, se adaugă, în picături, 27 mg trietilamină și 28 mg cloroformiat de etil, la -10°C, sub atmosferă de azot, după care se agită la o temperatură de -10 până la -5°C, timp de 1 h. La amestec se adaugă 100 mg borohidrură de sodiu, după care se agită timp de 3 h, la temperatura camerei, apoi se toarnă peste gheață cu apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloroform: metanol 98:2) pentru a se obține 70 mg (73%) produs, care este identic cu cel preparat în exemplul de referință 15.
Exemplul de referință 17. Prepararea 2-[3,5-diizopropi!-4-hidroxifenil)-3-(3clor-propil}· 1,3-tiazolidin-4-onei
La o soluție constând din 50 ml diclormetan și 1,97 g 2-(3,5-diizopropil-4hidroxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-1,3-tiazolidin-4-onă obținută în exemplul de referință 1, se adaugă 1,04 g clorură de tionil sub atmosferă de azot și apoi,amestecul se refluxează, timp de 1 h. Solventul se evaporă la presiune redusă, la reziduu adăugându-se saramură și cloroform. Stratul organic se separă și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (eluant: diclormetan) pentru a da 1,25 g (60%) compus din titan sub formă de cristale galben pal; punct topire= 105-106°C.
RMN (CDCI3, 60 MHz) δ: 1,23(12H, d, J=6,6 Hz), 1,5-2,1(2H, m), 2,6-3,8(6H, m), 3,67(2H, brs), 5,20(1 H, s), 5,50(1 H, brs), 6,88(2H, s).
Exemplele de referință 18 la 28.
Fiecare compus din tabelele 4 și 5 se prepară, conform procedeului din exemplul de referință 17, utilizând un alcool adecvat în fiecare caz.
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
RO 115518 Bl \CHzVCl
Tabelul 4
Ex. Fief, nr. R1 n Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
18 3 1,7-2,1(2H, m), 2,8-3,1(11-1, m), 3,48(2H, t, J-6,6Hz), 3,5-3,8(1 H, m), 3,69 și 3,83(2H, Abq, J-16,0 Hz), 5,59(2H, brs), 6,86(2H, d, J=8,0Hz), 7,22(2H, d, J=8,0Hz)
19 Λ -Q0H îe 3 1,6-2,2(2H, m), 2,26(6H, s), 2,8-3,1(1 H. m), 3,47(2H, t, J=6,5Hz), 3,5-3,8(1 H, m), 3,67 și 3,82(2H, Abq, J=16,0 Hz), 5,23(1 H, brs), 5,53(1H, s), 6,91(1H, s)
20 Λ * Me Me 3 1.5- 2,4(2H, m), 2,20(6H, s), 2,27(3H, s), 2.6- 3,9(4H, m), 3,67(2H, brs], 5,20(1 H, brs), 6,77(1 H, s)
21 Et -0°h * ^Et 3 1,23(6H, t, J=7,5Hz), 1,7-2,2(2H, m), 2,43,2(5H, m), 3,3-3,6(3H, m), 3,70(2H, brs], 5,20(1 H, s), 5,50(1 H, brs) 6,87(2H, s)
22 OMe -Qoh OMe 3 1,7-2,1(2H, m). 2,8-3,1(1H, m), 3,49(2H, t, J=6,3Hz), 3,5-3,7(1 H, m), 3,69 și 3,82(2H, Abq, J-16,0 Hz), 3,9O(6H, s), 5,58(1 H, s), 5,82(1 H, brs), 6,56(2H, s)
23 /1 <>0H Cl 3 1,6-2,2(2H, m), 2,8-3,1(1 H. m), 3,3-3,6(3H, m), 3,68 și 3,82(2H, Abq, J=16,0 Hz), 5,51(1H, s), 6,37(1H, s], 7,24(2H, s)
24 •Q08 * '/v 4 1,40(18H, s), 1,2-2,0(4H, m), 2,6-3,0(1 H, m), 3,2-3,6(3H, m), 3,67(2H, brs), 5,27(1 H, s), 5,50(1 H, brs), 7,O2(2H, s)
RO 115518 Bl
2040
Tabelul 5 \CHîVCl
Ex. ref. nr. R1 n Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3)J
25 r * 5 1,40(18H, m), 1,1-2,0(6H, m), 2,4-3,0(1 H, m), 3,2-3,8(3H, m), 3,67(2H, brs), 5,27(1 H, s), 5,50(1 H, brs), 7,00(2H, s)
26 -Q-Oîe * Me 3 1,6-2,4(2H, m),2,20(9H, s), 2,5-3,5(2H,m), 3,48(2H,t,J=6,5Hz), 3,62(3H, s), 3,68(2H, brs), 5,83(1 H, brs), 6,68(1 H, s)
27 -H-Oîe * x~ 3 1,40(18H, s), 1,5-2,2(2H, m), 2,6-3,6(2H, m), 3,40(2H, t, J=6,5Hz), 3,63(3H, s), 3,68(2H, brs), 5,52(1 H, brs), 7,13(2H, s)
28 -Cr * X- 3 1,40(18H, s), 1,5-2,0(2H, m), 2,6-3,6(2H, m), 3,40(2H, t, J=6,5Hz), 3,68(2H, brs), 5,27(1 H, s), 5,50(1 H, brs), 7,02(2H, s)
2045
2050
2055
2060
Exemplul de referință 29. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3bromopropil)-1,3-tiazolidin-4-onei
La o soluție constând din 2,00 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil-(3-hidroxipropil)-1,3-tiazolidin-4-onă obținută, ca în exemplul de referință 15, în 20 ml dietil eter se adaugă 0,74 g tribromură de fosfor sub atmosferă de azot și apoi, amestecul se agită, timp de 6 h, la temperatura camerei. După terminarea reacției, amestecul se toarnă peste 100 ml gheață cu apă și produsul se extrage cu dietil eter. Stratul organic se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant:cloroform) pentru a se obține 1,31 g (56%) compus din titlu.
RMN: (CDCI3,60 MHz) δ: 1,43(18H, s), 1,6-2,2(2H, m), 2,6-3,6(2H, m), 3,28(2H, t, J=6,5 Hz), 3,70(2H, brs), 5,28(1 H, s), 5,53(1 H, brs), 7,05(2H, s).
Fiecare bromură arătată în tabelul 6 se prepară, conform procedeului din exemplul de referință 29, utilizând în fiecare caz, un alcool adecvat.
2065
2070
2075
RO 115518 Bl Rl^° X(CH2VBr
Tabelul 6
Ex. ref. nr. R1 n Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCIaJ)
30 -Q0E 5 1,38(9H, s), 1,5-2,2(2H, m), 2,23(3H, s), 2,5-3,7(41-1. m), 3,70(2H, brs), 5,17(1H, s), 5,50(1 H, brs), 6,8-7,2(2H,m)
31 -<^4)Ac 3 1,34(18H,s), 1,7-2,1 (2H,m), 2,35(3H, s), 2,9-3,1(1 H.m), 3,30(2H, t, J=6,8Hz), 3,43,7(1 H.m], 3,68 și 3,76(2H, ABq, J=16Hz), 5,61(1H, s), 7,27(2H,s)
32 4 3 1,31(181-1,s), 1,7-2,2(2H,m), 2,8-3,1(1 H.m), 3,29(2H,t,J=6,3Hz), 34-3,7(1 H,m), 3,69 și 3,83(2H, ABq, J=16Hz), 5,61 (1H,s), 7,13(2H,s), 7,40(1 H,s)
Exemplul 1. Prepararea 2-(3,5-diizopropil-4-hidroxifenil]-3-(3-[N-metil-N-[2-[3,4metilendioxifenoxijetiljaminoJpropilJ-1,3-tiazolidin-4- oriei
La o soluție constând din 0,50 g 2-(3,5-diizopropil-4-hidroxifenil)-3-(3-clorpropil)1,3-tiazolidin-4-onă,obținută ca în exemplul de referință 17, și 0,30 g N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)-etil)amină în 10 ml dimetilformamidă, se adaugă 0,29 g carbonat de sodiu și 0,30 g iodură de potasiu sub atmosferă de azot, și amestecul se agită, la 80°C, timp de 24 h. Solventul se îndepărtează prin evaporare la presiune redusă, se adaugă 20 ml apă la rezidiuu și amestecul se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală succesiv cu apă și saramură, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană cu silicagel (eluant; cloroform:metanol, 97:3) pentru a se obține 0,26 g (36%) compus din titlu sub formă de ulei brun deschis.
RMN (CDCI3, 60 MHz) δ: 1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,4-1,9(2H, m), 2,17(3H, s), 2,33,8(8H, m), 3,67(2H, brs), 3,87(2H, t, J=5,7 Hz), 5,00(1 H, brs), 5,57(1 H, s), 5,80(2H, s), 6,O-6,7(3H, m), 6,90(2H, s).
Exemplele 2 la 25.
Fiecare compus arătat în tabelele 7...10 se prepară, conform procedeului din exemplul 1, utilizând o clorură corespunzătoare și o amină potrivită în fiecare caz.
RO 115518 Bl
2120
R
Tabelul 7 '(CHzVR2
Ex. nr. R1 n R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCIa))
2 3 l w 1.5- 1,8(2H, m), 2,27(3H, s), 2,32,5(2H, m), 2,73(2H, t, J=5,7Hz), 2.6- 3,1(1 H m), 3,5-3,7(1 H, m), 3,66 și 3,80(2H, ABq, J=16 Hz), 3,94(2H, t, J=5,7Hz), 5,59(1 H, s), 5,88(2H, s), 6,2-7,2(8H, m)
3 Me ^Me 3 -Γ°Όζ> Me 0 1.5- 1,8(2H, m), 2,23(6H, s), 2,26(3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,68 (2H, t, J= 5,7Hz), 2,7-2,9(1 H m), 3.5- 3,7(1 H, m), 3,65 și 3,81 (2H, ABq, J-16 Hz), 3,91 (2H, t, J=5,7 Hz), 4,90(1 H, brs), 5,56 (1H, s), 5,90(2H, s), 6,2-6,7(3H, m), 6,88(2H, s)
4 Λ -ΟθΗ MeMe 3 Me 0 1,5-1,9(2H, m], 2,17(3H, s), 2,19(3H, s), 2,21(3H, s), 2,29(3H, s), 2,3-2,5(2H, m), 2,70(2H, t, J=5,7Hz), 2,6-2,9(1 H m), 3,43,8(1H, m), 3,61 și 3,76(2H, ABq, J=16 Hz), 3,91 (2H, t, J=5,7Hz), 5,87(3H, brs), 3,95(1 H, s), 5,95(1 H, s), 6,1-6,9(4H, m)
2125
2130
2135
2140
2145
2150
2155
RO 115518 Bl
Tabelul 7 (continuare!
5 z_yEt ~ Et * 3 -! XX> Me 0 1,18(61-1, t, J=7,2Hz), 1,4-1,8(2H, m), 2,17(3H, s), 2,3-3,1(9H, m), 3,3-3,8(1 H m), 3,65(2H, brs), 3,83(2H, t, J=5,7Hz], 5,00(1 H, brs). 5,52(1 H, s), 5,78(2H, s), 6,06,7(3H, m), 6,80(2H, s]
6 OMe ^OMe 3 XX0> Me 0 1,5-1,8(214, m), 2,25(3H, s), 2,32,5(2H, m], 2,70(214, t, J=5,7Hz), 2,7-2,9(1 H m), 3,6-3,8(1 H, m), 3,67 și 3,79 (2H, ABq, J=16 Hz), 3,85(6H, s), 3,93(2H, t, J=5,7Hz), 5,63(1H, s), 5,89(2H, s), 6,26,7(6H, m)
7 zC1 3 •1Î~°YY°> ie 1.5- 2,0(2H, m), 2,37(3H, s), 2,32,9(3H, m), 2,86(2H, t, J=5,7HZ), 3.5- 3,8(1 H, m), 3,64 și 3,79(2H, ABq, J=16 Hz), 4,02(2H, t, J=5,7Hz), 5,51(1H, s), 5,88(2H, s), 6,1-6,9(4H, m), 7,14(2H, s)
RO 115518 Bl
2190
Tabelul 8
Ex nr R1 n R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
8 * 4 «''“'CA ie ^0 1,40(18H,s), 1,1-1,9(414,01), 2,22(3H,s), 2,2-2,8(3H,m), 2,65(2H,t,J=5,7Hz), 3,2-3,8 (1H,m), 3,65(2H,brs), 3,88 (2H,t,J=5,7 Hz), 5,30(1 H, brs), 5,52(1 H.brs), 5,82(2H, s), 6,16,9(3H,m),7,00(2H,s)
9 TQoh 5 -roxx°> Me 0 1,40(18H,s), 1,0-1,8(6H,m), 2,23(3H,s), 2,1-3,0(3H,m), 2,67(2H,t,J=5,7Hz), 3,2-3,8 (1H m), 3,67(2H,brs), 3,80 (2H,t,J=5,7 Hz), 5,33(1 H, brs), 5,50(1 H.brs), 5,80(2H, s), 6,1- 6,7(3H,m],7,02(2H,s)
10 We -^O-Oîe 'îe 3 Zxz 00 x -? w Me 0 1.5- 1,9(2H,mJ, 2,18(3H,s), 2,2O(3H,s), 2,26(3H,s], 2,29(3H,s), 2,3-2,5(2H.m). 2,7O(2H,t,J=5,7Hz), 2.6- 3,0(1 H,m), 3,5-4,0(3H,m), 3.68(3H.s), 3,92(2H,t, J=5,7Hz], 5,89(2H, s), 5,94(1 H.s), 6,16,9(4H,m)
11 3 Νζχ.0γγ0> ie 1,41(18H, s), 1,2-1,8(2H, m), 2,20(3H, s], 2,3-2,5(2H, m), 2,69(2H,t,J=5,7Hz), 2,6-2,9(1 H,m), 3,4-3,7(1 H, m), 3,65(3H,s), 3,64 și 3,77(2H, ABq,J=16 Hz), 3,80(2H,t, J=5,7Hz), 5,57(1 H.s), 5,89(2H,s), 6,2-6,8(3H,m), 7,06(2H,s)
2195
2200
2205
2210
2215
2220
2225
2230
RO 115518 Bl
Tabelul 8 [continuare)
12 -Q™ 3 Z\z θ 0 X ’L W 0,97(3H,t,J=6,8Hz), 1,43(18H,s), 1.2- 1,8(2H,m), 2,4-2,6(4H,m). 2,73,0(1H,m], 2,74(2H,t,J=5,7 Hz), 2,7-2,9 (1H,m), 3,6-3,8(1 H.m), 3,43,7(1 H.m), 3,66 și 3,79(2H, ABq, J=16 Hz), 3,89(2H,t, J=5,7 Hz), 5,33(1H,s), 5,61(1H,s), 5,89(2H,s), 6.2- 6,8(3H, m), 7,08(2H,s)
13 3 ;fXX> 0,93(6H,d,J=6,3Hz), 1,43(18H,s), 1,2-1,7(2H,m), 2,41 (2H,t,J=5,7 Hz), 2,6-3,0(4H, m), 3,4-3,7(1 H,m), 3,62 și 3,75(2H,ABq,J=16 Hz), 3,80 (2H,t,J=5,7Hz), 5,33(1 H.s], 5,57(1 H,s), 5,89(2H,s), 6,2-6,8(3H, m), 7,06(2H,s)
RI^\ /A-O
N \CH2>rR2
Tabelul 9
Ex nr R1 n R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
14 3 ie Oîe 1,43(18H,s), 1,1-1,8(2H,m), 2,21(3H,s), 2,3-2,5(2H,m), 2,70(2H,t,J=5,7Hz), 2,6-3,0 (1H,m), 3,4-3,9(3H,m), 3,76 (3H,s), 3,96(2H,t,J=5,7Hz), 5,30(1 H.s), 5,64(1 H.s), 6,79(4H,s), 7,09(2H,s)
RO 115518 Bl
Tabelul 9 (continuare)
2275
15 * 3 -Ν^0ΊίΎ0Μδ Me 1,38(18H,s), 1.2-1,9(2H,m), 2,18(31-1.s], 2,3-2,5(2H,m), 2.63,2(3H, m). 3,2-4,2(3H, m], 3,67(2H,brs), 3,76(6H, s), 5,22(11-1,s), 5,57(1H, brs), 6,26,9(3H,m], 7,00 (2H,s)
16 3 ζχζ θ θ îe 1 VoMe M OMe 1,43(18H,s), 1,3-1,9(2H,m), 2,23(3H,s), 2,3-2,5(2H,m), 2,71(2H,t,J=5,7Hz), 2,6-3,0 (1H,m), 3,4-3,9(3H,m), 3,77 (3H,s), 3,83(6H,s), 3,97(2H, t,J=5,7Hz), 5,30(1 H.s). 5,63 (1H,s), 6,12(2H,s), 7,08(2H, s)
17 3 1,43(18H,s), 1,2-2,0(4H,m), 2,11(3H,s), 2,2-2,4(2H,m), 2,40(2H,t,J=5,7Hz), 2,7-2,9 (1H,m), 3,4-3,6(1 H.m), 3,66 și 3,80(2H,ABq,J=16Hz), 3,87 (2H,t,J=5,7Hz), 5,31(1 H.s), 5,57(1 H.s), 5,88(2H,s), 6,26,8(3H,m], 7,07(2H,s)
18 XX» 3 Me 1,43(18H,s), 1,3-1,9(6H,m), 2,07(3H,m), 2,1-2,5(4H,m), 2.63,0(1 H.m), 3,4-3,7(1 H, m). 3,67 și 3,80(2H,ABq, J=16Hz), 3,86(2H,t,J=5,7Hz), 5,30(1 H,s), 5,58(11-1,s), 5,88 (2H,s), 6,16,8(3H,s), 7,07 (2H,s)
19 -O® 3 '<XXMe ie X^OXe 1,43(18H,s), 1,2-1,9(2H,m), 2,06(3H,s), 2,1-2,4(2H,m), 2,6-3,0(1 H.m). 3,34(2H,s], 3,4-3,7(1 H.m), 3,64 și 3,78 (2H,ABq,J=16Hz), 3,84(3H,s), 3,86(3H,s), 5,31(1H,s), 5,56(1 H.s), 6,6-6,9(3H,s), 7,06(2H,s)
2280
2285
2290
2295
2300
2305
2310
RO 115518 Bl \ch2V-r2
Tabelul 1O
Ex nr R1 n R3 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
20 -o™ 3 Me ✓· OMe 1,41(18H,s), 1,3-1,8(2H,m), 2,53(3H,s), 2,2-2,9(7H,m), 3,43,7(1 H.m), 3,66 și 3,81 (2H,ABq,J=16Hz), 3,83(3H,s], 3,84(3H,s], 5,31(1H,s), 5,60 (1H,s), 6,6-6,9(3H,s], 7,10 (2H,s)
21 3 OVe OMe Γ~\ Oîs 1,43(18H,s), 1,4-3,0(13H,m), 3,24,2(15H,m], 3,83(3H,s], 3,85(3H,s), 3,86(3H,s], 5,30(1 H,s], 5,61(1H,s), 6,60 (1H,d,J=8,6Hz), 6,94(1 H.d. J=8,6Hz), 7,06(2H,s)
22 3 -Ολ Ph 1,36(181-1,s), 1,1-1,9(9H,m). 2,12,3(2H,m], 2,50(2H,d, J=6,6Hz), 2,7-2,9 (3H,m], 3,4-3,6(1 H.m), 3,66 și 3,79 (2H,ABq,J=16Hz), 5,32(1H,s), 5,62(11-1,s], 7,0-7,3(7H, m)
23 3 r~\ /Pn -N N-( ^Ph 1,40(18H,s), 1,2-1,8(2H,m], 2,12,5(1 OH,m), 2,7-2,9(1 H, m], 3,43,6(1 H.m), 3,65 și 3,77 (2H,ABq, J=16Hz), 4,16 (1H,s), 5,27(1H,s), 5,58(1 H, s), 7,04(2H,s), 7,1-7,4(10H, m)
24 * 3 nfYMe 1,37(18H,s), 1,5-2,0(2H,m], 2,13,1(8H,m], 3,42(2H,s), 3,65(2H,brs), 3,75(6H,s], 5,39(1H,s), 5,57(1H,brs), 6,42(1 H,s). 6,50(1 H.s), 7,02 (2H,s)
25 “ζ^ΟΗ 3 -O-ț^O îe 1,43(18H,s), 1,0-3,2(15H,m), 3,00(3H,s], 3,67(2H,brs], 5,27(1H,s), 5,56(1H,brs), 6.78,0(6H,m)
Exemplul 26 A. Prepararea 2-[3,5-di-terț-butîl-4-hidroxifenil]-3T3TN-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propiip 1,3-tiazolidin-4-onei
La o soluție constând din 89,3 mg 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-1,3-tiazolidin-4-onă, obținută în exemplul de referință 29, și 48,8 mg N-metil-N[2-{3,4-metilendioxifenoxi)etil]amină în 5 ml acetonă se adaugă 34,6 mg carbonat de
RO 115518 Bl potasiu sub atmosferă de azot și amestecul este lăsat să se răcească, materia anorganică se îndepărtează prin filtrare și filtratul se concentrează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloro- 2365 formrmetanol 97:3] pentru a se obține 67,4 mg (60%) compus din titlu sub formă de cristale incolor, p. t.= 70-71°C.
RMN (CDCIg, 200 MHz) δ: 1,42 (18H, s), 1,4-1,7(2H, m], 2,20(3H, s), 2,3-2,5(2H, m), 2,68(2H, t, J=5,9 Hz), 2,7-2,9(1 H, m), 3,5-3,6(1 H, m), 3,66 și 3,80(2H, ABq, J=16,O Hz), 3,92(2H, t, J=5,9 Hz), 5,32(1 H, s), 5,66(1 H, s), 5,90(2H, s), 6,2- 2370 6,7(3H, m) 7,09(2H,s).
Exemplele 27...34,
Fiecare compus arătat în tabelele 11 și 12 se prepară, conform procedeului din exemplul 26 A, utilizând în fiecare caz o bromură corespunzătoare și o amină potrivită. 2375
2380
Tabelul 11
Ex nr R1 n R2 Proprietăți fizice [1H-RMN(CDCIaJ]
27 3 1,39(9H,s), 1.2-1,8(2H,m), 2,21 (3H,s), 2,24(3H,s), 2,22,5(2H,m), 2,67(2H,t,J=5,7 Hz], 2,6-2,9(1 H,m), 3,5<3,8 (1H,m), 3,67 și 3,80(2H,ABq, J=16Hz], 3,91 (2H,t,J=5,7Hz), 5,19(1 H.brs], 5,58(1 H.s). 5,88(2H,s), 6.17,1(5H,m)
28 3 1,41(18H,s), 1,5-1,8(2H,m), 2,00(3H,s), 2,1-2,4(2H,m), 2,63,0(1 H.m), 3,27(2H,s), 3,43,7(1H,m), 3,63 și 3,77 (2H,ABq,J=16Hz), 5,31(1H, s), 5,56(1H,s), 5,90 (2H,s), 6.56,8(3H,m], 7,09(2H,s)
29 4 3 0 ^o-f€o -N \=/ ie 1,31(18H.s), 1,4-1,8(2H,m), 2.20(3H.s), 2,2-2,4(2H,m), 2.67(2H,t. J=5,7Hz), 2,7-2,9 (1H,m), 3,4-3,7(1 H.m), 3,67 și 3.80(2H,ABq,J=16Hz). 3,91 (2H,t,J=5.7Hz]. 5,63(1 H.s), 5,89(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 7,10(2H, s), 7,37(1H,s)
2385
2390
2395
2400
2405
2410
RO 115518 Bl
Tabelul 11 [continuare]
30 3 îe 0 1,27(18H,s], 1,4-1,8(2H.m], 2,16(3H,s), 2,29(3H,s], 2.22,4(2H,m), 2,64(2H,t,J=5,9Hz), 2,7-2,9(1 H.m), 3,5-3,6(1 H.m), 3,62-3,73 (2H,ABq,J=16Hz), 3,89(2H,t,J=5,9Hz), 5,61 (1H,s), 5,80(2H,s), 6,2-7,2(5H,m]
31 3 -ο”τχ> H 0 1,42(18H,s), 1,5-1,7(3H,m), 2,61(2H,tJ=6,9Hz), 2,8-2,9 (1H,m), 2,89{2H,t,J=5,3Hz), 3,6-3,7(1 H.m), 3,68 și 3,78 (2H,ABq,J=16Hz), 3,95(2H,t, J=5,3Hz), 5,34(1 H,bre], 5,60(1 H.s], 5,90(2H,s), 6,26,8(3H,m], 7,08(2H,s]
32 3 /44 ie 1,41(18H,s), 1,4-2,0(2H,m], 2,21(3H,s), 2.2-2,6(2H,m), 2,72(2H,t,J=5,7Hz), 2,7-3,0 (1H,m), 3,4-3,7(1 H,m], 3,68 și 3,81(2H,ABq,J=16Hz], 3,96 (2H,tJ=5,7Hz), 5,30(1 H.s], 5,61(1H,s], 6,6-7,3(6H,m)
Tabelul 12
Ex nr R1 n R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(COCy]
33 3 1,42(18H,s), 1,5-1,8(5H,m], 1,92,1(2H,m], 2,2-2,24 (4H, m), 2,52.9(3H.m), 3,4-3,7 (1H,m), 3,63 și 3.77(2H,ABq, J=16Hz], 5,32(1H,sJ. 5.60 (1H,s). 7,05 (2H,s], 7,27,4(4H,m]
34 3 1,43(18H,s). 1,5-1,8(2H.m), 1.82,0(2H,m), 2,0-2,4(4H, m), 2,52,7(2H,m), 2,7-2,9 (1H,m), 3,53.7(2H,m], 3,67 și 3,78(2H,ABq,J=16Hz), 4,04.2(1H,m), 5,31(1H, s], 5,62(1H,s], 5.91(2H,s], 6,2-6,8(3H,m), 7,08(2H,s]
RO 115518 Bl
Exemplul de referință 33. Prepararea bromhidratului de 2-(3,5-di-terț-butil-4hidroxifenil)-3-[3-(N-metilamino)propil]-1,3-tiazlidin-4-onei
Un amestec constând din 1,10 g 2-t3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-1,3-tiazolidin-4-onă, obținută în exemplul de referință 29, 20 ml soluție metanolică 40% de metilamină și 15 ml acetonitril se agită la temperatura camerei, timp 2465 de 15 h, în atmosferă de azot. După terminarea reacției, solventul și excesul de metilamină se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluent; clorofom:metanol, 95:5) pentru a se obține 0,90 g (76%) compus din titlu sub formă de cristale portocaliu deschis; p. t. = 195-196°C.
RMN: (CDCI3, 60 MHz] δ: 1,42(18H, s), 1,6-2,2(2H, m), 2,67(3H, s], 2,6-3,6(4H, 2470 m), 3,77(2H, brs), 5,33(1 H, s], 5,63(1 H, brs), 7,08(2H, s).
Fiecare compus,arătat în tabelul 13, se prepară conform procedeului din exemplul de referință 33, utilizând o amină adecvată, în fiecare caz, în locul metilaminei.
în exemplul de referință 35, purificarea cromatografică se realizează pe o coloană cu silicagel utilizând ca eluant cloroform-metanol 95:5 conținând 1% 2475 trietilamină.
2480
Tabelul 13
Ex nr R1 n R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCIa))
34 * 3 - NH · HBr A 0,4-1,0(4H,m), 1,43(18H,s), 1,52,5(3H,m), 2,6-3,7(4H, m), 3,75(2H,brs], 5,33(1 H, brs), 5,52(1 H.brs), 7,O7(2H, s]
35 3 -NH OH 1,43(18H,s), 1,4-1,8(3H,m), 2,4- 3,2(7H,m), 3,4-4,0(4H,m), 5,30(1 H, s), 5,55(1 H.s], 7,06(2H,s)
2495
Exemplul 26 B.
La o soluție constând din 380 mg bromhidrat de 2-(3,5-di-terț-butil-4hidroxifenil)-3-[3-(N-metilamino)-propil]-1,3-tiazolidin-4-onă obținută în exemplul de referință 33 și 260 mg bromură de 2-{3,4-metilendioxifenoxi]etil în 10 ml acetonă se adaugă 300 mg carbonat de potasiu și amestecul se refluxează timp de 10 h sub 2500 atmosferă de azot. După ce amestecul de reacție este lăsat să se răcească, materialul insolubil este îndepărtat prin filtrare și filtratul se concentrează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant; cloroform'.metanol 97:3) pentru a se obține 350 mg (64%) din același compus cu cel obținut, ca în exemplul 26 A. 2505
Exemplele 35...37,
Fiecare compus din tabelul 14 se prepară, conform procedeului din exemplul 26 B, supunându-se reacției fiecare dintre compușii arătați în tabelul 13 în fiecare caz, cu o bromură adecvată.
RO 115518 Bl
Tabelul 14
Ex nr R1 n R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
35 * 4 Me 1,43(18H,s), 1,2-2,0(2H,m). 2,05(3H,s), 2,0-3,3(4H,m], 3,40(2H,s), 3,70(2H,brs], 5,30(1H,brs). 5,57(1H,brs), 7,07(2H,s], 7,20(5H,s)
36 * 5 j-o 0,2-0,6(4H,m), 1,40(18H,s), 1.22,1(2H,m), 2,2-3.5(5H, m). 3.57(2H.s), 3,63(2H, brs), 5.23(1 H.s), 5.42(1 H. brs), 6,97(2H.s), 7,12(5H,s)
37 3 -N ^=7 5 OH 1,41(18H,s), 1,4-2,0(2H,m), 2.43,0(7H,m), 3,4-3.7(4H, m), 3,64 și 3,77(2H,ABq,J=16 Hz), 3,89 (2H.t,J=5,7Hz). 5,30(1 H.s). 5,54(1H,s). 5,89 (2H,s), 6.16,8(3H,m). 7.06 (2H,s)
Exemplul 38. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2hidroxi-3-[3,4-metilendioxifenoxi)propil]amino] propil]-1,3-tiazofidin-4-onei
La o soluție constând din 0,50 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(Nmetilamino)propil]-1,3-tiazolidin-4-onă obținută în exemplul de referință 33 în 10 ml acetonitril se adaugă 0,26 g 2,3-epoxipropil-3,4-metilendioxifenil eter la temperatura camerei și amestecul se refluxează, timp de 8 h. După ce este lăsat să se răcească, amestecul se toarnă peste gheață cu apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloroform.metanol, 98:2) pentru a se obține O,72g (95%) compus din titlu sub forma unui ulei incolor.
RMN (C0CI3, 270 MHz) δ: 1,43(18H,s), 1,4-1,8(2H,m), 2,17(3H,s), 2,2-2,6(4H, m), 2,7-3,0(1 H.m), 3,4-3,7(1 H.m), 3,67 si 3,80(2H, ABq,J=16,0Hz), 3,8-4,1(4H,m), 5,33(1H,s), 5,57(1H,s), 5,91(2H, s), 6,2-6,8(3H,m), 7,09(2H,s).
Exemplele 39 și 40.
Fiecare compus arătat în tabelul 15 se prepară conform procedeului din exemplul 38. utilizând în fiecare caz un epoxid adecvat.
RO 115518 Bl
2560
Tabelul 15 \ch._vr3
Ex nr R1 η R2 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3)J
39 -T'^-OH 3 OH Me 1,43(18H,s), 1,4-1,8(2H,m), 2,19(3H,s), 2,3-3,0(6H, m), 3,33,7(1H,m), 3,66 și 3,79 (2H,ABq,J=16Hz), 3,8-4,2(3H, m), 5,31(1H,s), 5,54(1H,s), 6,77,O(3H,m), 7,06(2H,s), 7,17,5(2H,m)
40 -<ζ2^0Η 3 OH -NxAzO-(^-OMe Me 1,43(18H,s), 1,4-1,9(2H,m), 2,16(3H,s), 2,2-3,0(6H,m), 3,34,2(6H,m), 3,74(3H,s), 5,31(1 H.s], 5,54(1 H.s), 6,81 (4H,s), 7,06(2H,s)
2565
2570
2575
2580
Exemplul de referință 36. Prepararea 3[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propilaminei în 20 ml acetonă se suspendă 1,0 g N-metil-N-[2-{3,4-metilendioxifenoxi) etil] 2585 amină, 1,51 g N-(3-brompropil)ftalimidă și 0,78 g carbonat de potasiu și suspensia se refluxează timp de 3 h. După ce este lăsat să se răcească, amestecul se filtrează pentru a îndepărta materialul anorganic și filtratul se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant, cloroform:metanol, 10:1] pentru a se obține 1,82 g (93%) N-[3-{N'-metil-N'-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil) amino] 2590 propil] ftalimidă sub formă de ulei brun.
RMN (CDCI3, 60 MHz) δ: 1,5-2,2(2H, m), 2,28(3H, s), 2,3-2,9(4H, m), 3,72(2H, t, J=7,0 Hz), 3,90(2H, t, J=6,0 Hz), 5,82(2H, s), 6,O-6,8(3H, m), 7,4-8,0(4H, m).
1,82 g de N-{3-[N’-metiJ-N,-(2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil) amino]propil)ftalimidă se dizolvă în 10 ml soluție metanolică 40% de metilamină și amestecul se agită la 2595 temperatura camerei peste noapte. După terminarea reacției, solventul și excesul de metilamină se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silica gel (eluant; cloroform:metanol 1:1, conținând 1 % trietilamină) pentru a se obține 0,74 g (62%) compus din titlu sub formă de ulei brun pal.
RMN (CDCI3, 60 MHz) δ: 1,33(2H, s), 1,1-2,1(2H, m], 2,27(3H, s), 2,2-3,0(6H, m), 2600 3,90(2H, t, J=6,0 Hz), 5,77(2H, s), 6,0- 6,8(3H, m).
Exemplul de referință 37. Prepararea 2-[N-metil-N-[2-[3,4-metilendioxi fenoxi] etil] aminojetilaminei
Compusul din titlu se prepară conform procedeului din exemplul de referință
36, utilizând în loc de N-(3-brompropil) ftalimidă, N-(2-brometil)ftalimidă. 2605
RMN (CDCI3, 60 MHz) δ: 2;34(3H, s), 2,O-3,2(8H, m), 3,90(2H, t, J=6,0 Hz), 5,85(2H, s), 6,0-6,9(3H, m).
RO 115518 Bl
Exemplul 41 (Procedeul A). Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-zphidroxifenil]-3-[3[N-metil-N-[2-{3,4-metilendioxîfenoxi)etil]amino]propil]-5-metil-1,3 -tiazolidin-4-onei
Compusul din titlu se prepară, conform procedeului din exemplul de referință 1, utilizând 3-[N-metil-N-[2-(3,4-metildioxi-fenoxi)etil]amino)propilamina și acidul 2mercaptopropionic în loc de 3-aminopropanol și acid «-mercaptoacetic.
RMN (CDCIg) (270 MHz) δ: 1,42(18H, s), 1,2-1,8(2H, m), 1,58(3x2/5H, d, J=6,9 Hz), 1,65(3x3/5H, d, J=6,9 Hz), 2,20(3x3/5H, s), 2,23(3x2/5H, s), 2,2-2,5(2H, m), 2,6-2,9(3H, m), 3,4-3,7(1 H, m), 3,8-4,1(3H, m), 5,29(2/5H, s), 5,3O(3/5H, s) 5,56(3/5H, s), 5,57(2/5H, brs), 5,90(2H, s), 6,2-6,8(3H, m), 7,05(2x2/5H, s), 7,11(2x3/5H, s).
Exemplul 42. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[2-(N-metil-N-[2[3,4-metilendioxifenoxi]etilJamino]etil]-1,3-tiazolidirh4-onei
Compusul din titlu se prepară, conform procedeului din exemplul de referință 1, utilizând 2-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]etilamină în loc de 3amino-propanol.
RMN (CDCI3)(60 MHz) δ: 1,40(18H, s), 2,20(3H, s), 2,5-3,0(5H, m), 3,3-4,1(3H, m], 3,65(2H, brs), 5,23(1 H, s), 5,73(1 H, s), 5,82(2H, s), 6,0-6,8(3H, m), 7,OO(2H s).
Exemplul 43. Prepararea 2-(3-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-meti-N-[2-(3,4metilendioxifenoxijetiljamînojpropil]-1,3-tiazolidin-4-onei în 5 ml de acid acetic se dizolvă 0,35 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[Nmetil-N-[2-{3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și se adaugă 5 ml de acid bromhidric 47%, apoi amestecul se agită timp de 7 zile la temperatura camerei. După terminarea reacției, amestecul se toarnă peste soluție apoasă 5 % de carbonat de sodiu răcită cu gheață și se extrage cu cloroform. Stratul organic se evaporă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se usucă pe sulfat la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant; cloroform:metanol, 98:2) pentru a se obține 0,05 g (16%) din compusul din titlu sub forma unui ulei brun deschis.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,37(9H, s), 1,2-1,9(2H, m), 2,26(3H, s), 2,1-2,5(2H, m), 2,71 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,6-3,0(1 H, m), 3,4-3,8(1 H, m), 3,67 și 3,80(2H, ABq, J=16,0 Hz), 3,94(2H, t, J=5,7 Hz), 5,60(1 H, s), 5,82(1 H, s), 5,88(2H, s), 6,17,0(5H, m), 7,14(1H, s).
Exemplul de referință 38. 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-(3-hidroxipropil}-5metil-1,3-tiazolidin-4-ona
Se prepară, conform procedeului din exemplul de referință 1, utilizând acid 2mercaptopropionic în locul acidului ^mercaptoacetic.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,43(18H, s), 1,1-1,7(2H, m), 1,60(3x1/4H, d, J=6,9 Hz), 1,67(3x3/4H, d, J=6,9 Hz),3,0-3,3(1 H, m), 3,3-3,7(4H, m), 3,9-4,2(1 H, m), 5,34(1/4H, s), 5,36(3/4H, s), 5,49(3/4H, s), 5,52(1/4H, s), 7,07(2x1/4H, s), 7,12(2x3/4H, s).
Exemplele de referință 39 și 40.
Fiecare compus, arătat în tabelul 16, se prepară,conform procedeului din exemplul de referință 38, utilizând un acid irmercaptocarboxilic corespunzător în fiecare caz în locul acidului 2-mercaptopropionic.
RO 115518 Bl
2655
Tabelul 16
Ex. ref. nr. R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
39 3 1,40(18H,s], 1,2-1,8(2H,m), 2,56(1 H,brs), 3,0-3,8(4H, m), 5,10(1H,s), 5,33(1H,s), 5,57(1H,s), 7,0-7,7(7H,m)
40 3 -θ-OMe 1,43(18H,s), 1,1-1,8(2H,m), 3,0- 3,7(5H,m), 3,81(3H,s), 5,08(1 H.s), 5,37(1 H.s), 5,58(1H,s), 6,91(2H,d,J=8,7 Hz), 7,20(2H,s), 7,44(2H,d, J=8,7Hz)
2660
2665
2670
2675
Exemplul de referință 41. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil-3-[3hidroxi-propil)-5-carboximetH-1,3-tiazolidin-4-onei în 200 ml benzen se suspendă 23,4 g 3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzaldehidă și 9,01 g 3-aminopropanol sub atmosferă de azot. După montarea unei trape DeanStark la reactor, suspensia se refluxează.timp de 2 h. După ce amestecul este lăsat să se răcească, la acesta se adaugă 19,52 g acid tiomalic și apoi amestecul se mai refluxează încă o perioadă de timp de 3 h. Benzenul se îndepărtează prin evaporare și solidul alb rezultat se recristalizează din metanol conținând apă pentru a se obține 10,5 g (25%) compus din titlu sub forma unor cristale incolore; p. t.= 227-228°C. RMN (d6-DMSO] (200 MHz) δ: 1,37(18H, s), 1,2-1,8(2H, m), 2,3-2,8(1 H, m), 3,03,6 (5H, m), 4,04,2(1 H, m), 4,37(1 H, brs), 5,73(1 H, s), 7,10(2H, s], 7,13(1 H, s).
Exemplul de referință 42. 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-clorpropil)-5metil-1,3-tiazolidin-4-ona
Se prepară din 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-(3-hidroxipropil]-5-metil-1,3-tiazolidin4-onă, conform procedeului din exemplul de referință 17.
RMN (CDCI3) (60 MHz) δ: 1,42(18H, s), 1,1-2,2(5H, m), 2,7-4,2(5H, m), 5,23(1 H, s), 5,43(1 H, brs), 6,97(2H, brs).
Exemplele de referință 43 și 44.
Fiecare compus, arătat în tabelul 17, se prepară din fiecare dintre compușii preparați în exemplele de referință 39 și respectiv 40, conform procedeului din exemplul de referință 29.
2680
2685
2690
2695
RO 115518 Bl
Tabelul 17
Ex ref nr R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
43 3 1,43(18H,s), 1,7-2,3(2H,m), 2,8- 3,7(4H, m), 5,04(1 H,s), 5,32(1 H,s], 5,60(1 H,s), 7,07-7,7(7H,m)
44 3 1,43(18H,s), 1,7-3,2(2H,m), 2,93,7(4H,m), 3,81(3H,s), 5,03(1 H.s), 5,35(1H,s), 5,61(1H,s), 6,91(2H,d, J=8,7Hz), 7,21(2H,s), 7,43(2H,d,J=8,7Hz)
Exemplul de referință 45. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3brom-propil)-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidon-4-onei
La o suspensie constând din 2,45 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil-3-(3hidroxipropil)-5-carboximetil-1,3-tiazolidin-4-onă în 30 ml dietileter, se adaugă 3,45 g tribromură de fosfor și amestecul se agită la temperatura camerei timp, de 3 h. La amestec se adaugă în picătură 30 ml etanol sub răcire cu gheață și amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. După terminarea reacției, amestecul de reacție se toarnă peste 100 ml de apă cu gheață și produsul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin evaporare la presiune redusă, și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant; acetat de etil:n-hexan, 20:80) și apoi se recristalizează din cloroform/n-hexan pentru a se obține 1,50 g (51%) compus din titlu sub formă de cristale incolore; p. t =154-155°C.
RMN (CDCIg) (200 MHz) δ: 1,26(3H, t, J=7,1 Hz), 1,43(18H, s], 1,6-2,2(2H, m), 2,6-3,1(2H, m), 3,2-3,6(4H, m), 4,17(2H, q, J=7,1 Hz), 4,1A4(1H, m), 5,33(1H, s), 5,53(1H, s), 7,14(2H, s).
Exemplul de referință 46. (2J3,5-df-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-}3-bromprop/l-5izopropoxicarbonilmetll}-1,3-tiazolîdin-4-onă)
Se prepară sub formă de cristale incolore, conform procedeului din exemplul de referință 45, utilizând alcool izopropilic în loc de etanol; p.t.=17O-171°C.
RMN (CDCI3) (200 MHz): 1,24(6H, d, J=5,7 Hz), 1,43(18H, s). 1,6-2,2(2H, m), 2,63,7(6H, m), 4,1A4(1H, m), 4,8-5,2(1 H.m), 5,53(1H, s), 5,53(1H, s), 7,14(2H, s).
Exemplul 41 (Procedeul B). Prepararea 2/3,5-di-terț-buttl-4-hidroxifentl}-3-[3(N-metil-N-[2-[3 4-metilendiox!fenoxi)etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul din titlu se prepară,conform procedeului din exemplul 1, utilizând 2(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-clorpropil)-5-metil-1,3-tiazolidin-4-ona preparată ca în exemplul de referință 42. Datele din analizele instrumentate sunt identice cu cele ale compusului preparatîn exemplul 41-A.
RO 115518 Bl
Exemplele 44 și 45.
Fiecare compus, arătat în tabelul 18,se prepară,conform procedeului din exemplele 26-A, utilizând compușii respectivi obținuți în exemplele de referință 43 și 44, în locul 2-{3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-1,3-tiazolidin-4-onei.
2750
2755
Tabelul 18
Ex nr R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
44 3 1,41(18H,s), 1,4-1,9(2H,m), 2,2O(3H,s), 2,2-2,5(2H, m), 2,67(2H,t,J=5,7 Hz), 2,7-3,0 (1H,m), 3,3-3,8(1 H,m), 3,92 (2H,t,J=5,7 Hz), 5,03(1 H,sJ, 5,29(1H,s), 5,65(1H,s), 5,86(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 6,9-7,7(7H,m)
45 3 -θ-Oîe 1,42(18H,s), 1,4-1,9(2H,m), 2,20(3H,s), 2,2-2,5(2H,m), 2,64(2H,t,J=5,7 Hz), 2,7-3,0 (1H,m), 3,4-3,7(1 H.m), 3,79 (3H,s), 3,92(2H,t,J=5,7 Hz), 4.98(1 H.s), 5,30(1H,s), 5,64 (1H,s), 5,88(2H,s), 6,1-6,8 (3H,m), 6,85(2H,d,J=8,7 Hz), 7,15(2H,s), 7,41(2H,d,J=8,7 Hz)
2760
2765
2770
2775
2780
Exemplul 46. Prepararea 2-[3,5-di-terț-butiM-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-onei
Conform procedeului din exemplul 26-A, utilizând 2-{3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-ona obținută ca în exemplul de referință 45, în locul 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil]-1,3-tiazolidin4-onei, se prepară compusul din titlu sub formă de cristale incolore; p.t.=88-89°C.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,26 (3H,t, J=7,1 Hz), 1,41(18 H, s), 1,4-1,9(2H, m), 2,19(3H, s), 2,3-2,5(2H, m), 2,67(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,7-3,0 (2H, m), 3,2-3,7 (2H, m), 3,91(2H, t, J=5,7 Hz), 4,17(2H, q, J = 7,1 Hz), 4,1-4,4(1H, m), 5,29(1H, s), 5,58(1 H, s), 5,89(2H, s), 6,1-6,8(3H, m), 7,09(2H, s).
2785
2790
2795
RO 115518 Bl
Exemplul 47.
Conform procedeului din exemplul 46, utilizând 2-f3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)3-(3-brompropil)-5-izopropoxicarbonil-metil-1,3-tiazolidin-4-ona în locul 2-{3,5-di-terțbutil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-onei, se prepară 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxi-fenil)-3-[3-[N-metil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino] propil]-5-izopropoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-ona sub formă de cristale incolore; p.t.=81-82°C.
RMN (CDCIg) (200 MHz) δ: 1,23(6H, d, J=5,7 Hz), 1,41(18H, s), 1,4-2,0(2H, m), 2,20(3H, s); 2,2-2,5(2H, m), 2,5-3,0(4H, m), 3,1-3,7(2H, m), 3,93(2H, t, J=5,7 Hz), 4,1-4,4(1H, m), 4,8-5,2(1H, m), 5,30(1H, s), 5,57(1H,s), 5,89(2H, s), 6,16,8(3H, m), 7,10(2H, s).
Exemplul 48. Prepararea 2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-met:il-N-[2[3,4-metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]-5-carboximetil-1,3-tiazolidin-4-onei în 5 ml etanol se dizolvă 100 mg 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metilN-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil) amino]propil]-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă, preparată în exemplul 46, și o soluție din 200 mg hidroxid de sodiu în etanol conținând 20% apă și apoi amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei. După terminarea reacției amestecul se neutralizează cu acid clorhidric 1N și se concentrează la presiune redusă. La reziduu se adaugă un amestec constând din 50 ml apă și 50 ml cloroform și amestecul se agită. Stratul organic se separă, se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se triturează cu n-hexan pentru a se obține 80 mg (84%) compus din titlu sub forma unui solid galben pal.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,41(18/2H, s), 1,42(18/2H, s), 1,4-2,4(2H, m), 2,85(3/2H, s), 2,90(3/2H, s), 2,7-3,8(8H, m), 4,1-4,7(3H, m), 5,2-5,4(1 H, m,), 5,66(1/2H, brs), 5,81 (1/2H, brs), 5,89(2H, s), 6,2-6,7(3H, m), 7,13(2/2H, s), 7,14(2/2H, s).
Exemplul 49. Prepararea 2-[3,5-di-terț-butil/-hidroxifenil)-3-3-[N-metil-N-[2[3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-(2-hidroxietil-1,3-tiazolidin-4-onei
La o soluție constând din 80 mg 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-{3-(N-metil-N[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil]amino]propil]-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă, preparată în exemplul 46, în 5 ml tetrahidrofuran anhidru, se adaugă 20 mg hidrură de litiu aluminiu, la -78°C și amestecul se agită la 0°C, timp de 3 h. La amestec se adaugă 5 ml de tetrahidrofuran conținând apă, după care se agită la această temperatură timp de 1 h. Amestecul se neutralizează cu acid clorhidric 1N și se concentrează la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant; cloroform:metanol, 95:5) pentru a se obține 68 mg (86 %) compus din titlu sub formă de ulei incolor.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,41(18H, s), 1,3-1,8(4H, m), 2,19(3H, s), 2,2-2,5(3H, m), 2,67(2H, t, J=5,7 Hz), 2,7-2,9(1H, m). 3,4-3,6(1H, m), 3,8A0(2H, m), 3,91(2H, t, J=5,7 Hz), 4,04(1H, t, J=5,7 Hz), 5,33(1H, s), 5,60(1H, s), 5,90(2H, s), 6,2-6,7(3H, m), 7,12(2H, s).
Exemplul de referință 47. Prepararea 2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3clor-propil)-5-[ 1-pirolidin-carbonilmetil}-1,3-tiazolidin-4-onei
La o suspensie constând din 0,61 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)3-(3hidroxipropil)-5-carboximetil-1,3-tiazolidin-4-onă, obținută în exemplul de referință 41, în 20 ml diclormetan se adaugă 0,38 g clorură de tionil și o cantitate catalitică de dimetilformamidă și amestecul se refluxează.timp de 2 h. După ce este lăsat să se răcească, amestecul se adaugă în picătură la o soluție constând din 1,02 g pirolidină
RO 115518 Bl în 20 ml diclormetan sub răcire cu gheață și se agită la temperatura camerei, timp 2845 de 1 h. După terminarea reacției, amestecul de reacție se toarnă peste gheață cu apă și se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală succesiv cu acid clorhidric 1 N și saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant; cloroform;metanol, 97:3] și apoi se recristalizează din cloroform/n-hexan pentru a 2850 se obține 0,65 g (92%) compus din titlu sub forma unor cristale incolore; p.t.=193194°C.
RMN (CDCIg) (200 MHz) δ; 1,43(18H, s), 1,4-2,2(6H, m), 2,5-3,1(2H, m), 3,2-3,7(8H, m), 4,2-4,5(1 H, m), 5,29(1 H, s), 5,53(1 H,
s), 7,08(2H, s). 2855
Exemplele de referință 48...50.
Fiecare compus, prezentat în tabelul 19, se prepară,conform procedeului din exemplul de referință 47, utilizând în fiecare caz, o amină adecvată.
2860
Tabelul 19
Ex ref nr R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
48 3 NMeî il 0 1,43(18H,s), 1,4-2,2(2H,m), 2,5- 3,2(2H, m], 2,95(3H,s), 3,0(3H,s], 3,3-3,8(4H,m), 4,1-4,5(1 H,m), 5,29(1 H,s), 5,53(1 H,s], 7,O9(2H,s]
49 3 il 0 1,42(18H,s), 1,6-2,1(2H,m), 2,6- 3,2(2H,m), 3,3-3,8(12H, m), 4,2- 4,5(1H,m), 5,30(1H, s), 5,53(1H,s), 7,08(2H,s]
50 3 !ie I 0 1,41(18H,s), 1,6-2,1 (2H,m), 2,24(6H,s], 2,3-2,6(2H,m), 2,63,1(2H,m], 2,94(3x2/ 5H,s), 3,01(3x3/5H,s), 3,2-3,8(7H,m), 4,14,5(1H,m], 5.28(1 H.s), 5,52(1 H.s], 7,08(2H,s).
2865
2870
2875
2880
2885
Exemplul 50. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-(3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-(1- piroUdincarbonilmetiipi ,3-tiazolidin-4-onei
Compusul din titlu se obține sub forma unui ulei brun, conform procedeului din 2890 exemplul 1, utilizând 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-(3-clorpropil)-5-(1-pirolidincarbonil-metil)-1,3-tiazolidin-4-ona, obținută în exemplul de referință 47, în loc de 2(3,5-diizopropil-4-hidroxifenil)-3-(3-clorpropil)-1,3-tiazolidin-4-onă.
RO 115518 Bl
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,41(18H, s), 1,4-2,1(6H, m), 2,20(3H, s), 2,2-2,5(2H, m), 2,5-3,1(4H, m), 3,2-3,8(6H, m), 3,93(2H, t, J=5,7 Hz), 4,2-4,5(1 H, m), 5,29(1 H, s), 5,57(1 H, s), 5,88(2H, s) 6,1-6,8(3H, m), 6,9-7,2(2H, m).
Exemplele 51 la 53.
Fiecare compus, prezentat în tabelul 20,se prepară conform procedeului din exemplul 50, utilizând fiecare din compușii preparați în exemplele de referință 48...50 în locul 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(clorpropil]-5-(1-pirolidin-carbonilmetil)-1,3tiazolidin-4-onei.
Tabelul 20
Ex. nr. R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3J)
51 3 0 1,41(18H,s), 1,4-1,9(2H,m), 2,2O(3H.s), 2,2-2,5(2H, m), 2,53,1(4H,m), 2,94(3H,s), 2,98(3H,s), 3,2-3,8(2H,m), 3.92(2H,t,J=5,7Hz), 4,1-4,5 (1H,m), 5,25(1H,s), 5,56(1 H, s), 5,88(2H,s), 6,16,8(3H, m), 6,9-7,29(2H,m)
52 3 0 1,41(18H,s), 1,4-2,0(2H,m), 2.20Î3H.S], 2,2-3,0(5H,m), 3.13,8(11H, m), 3,92(2H,t, J=5,7Hz), 4,1-4,5(1 H,m), 5,28(1 H. s), 5,57(1H,s), 5,88(2H,s), 6,16,8(3H,m) 6,9-7,2(2H,m)
53 3 Me l NMe2 0 1,41(18H,s), 2,0-3,1(7H,m), 2.20(3H.s). 2,31 (6H,s), 2,94(3x2/5H,s), 3,01(3x3/5H, s), 3,2-3.8(5H,m), 3,92(2H, t,J=5,7Hz), 4,1-4,5(1H,m), 5,28(1H,s), 5,56(1H,s), 5,8 (2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 7,O-7,2(2H,m).
Exemplul de referință 51. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenîl-3-[3brompropîl)-5-metoxi-1,3-tiazolidirh4-onei
La o soluție constând din 1,0 g 2-(3,5-di-terț-butiM-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-1,3-tiazolidin+lonă, preparată în exemplul de referință 29,în 15 ml diclormetan
RO 115518 Bl se adaugă în picătură 0,36 g clorură de sulfurii sub răcire cu apă cu gheață și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Solventul se evaporă la presiune redusă, la reziduu se adaugă 1O ml metanol și amestecul se agită peste noapte la 2945 temperatura camerei. Amestecul se concentrează la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant,cloroform) pentru a se obține 0,59 g (48%).
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,42(18H, s), 1,5-2,3(2H,m], 2,8-3,6(4H, m], 3,46(3x2/5H, s), 3,52(3x3/5H, s), 5,2-6,1(3H, m), 7,08(2x2/ 5H, s), 2950 7,12(2x3/5H, s).
Exemplele 52 și 53.
Fiecare compus, prezentat în tabelul 21,se prepară conform procedeului din exemplul de referință 51, utilizând etilenglicol, în loc de metanol.
2955
R
(CH
2960
Tabelul 21
Ex nr R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3)J
52 3 /OH -0/x/ 1,43(18H,s), 1,7-2,4(2H,m), 2,84,1(9H,m], 5,2-5,9(3H, m), 7,12(2xy2H,s), 7,22(2xV2H,s)
53 3 /7 1,43(18H,s), 1,7-2,3(2H,m), 2,9- 3,7(4H,m), 4,1-4,5(4H, m), 5,35(1 H,s), 5,53(1 H.s), 7,22(2H,s)
Exemplul 54. Prepararea 2-[3,5-dî-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2- 2975 [3,4-metilendioxifenoxi]-etil]amino]propil]-5-metoxi-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul din titlu se obține sub forma unui ulei galben, deschis conform procedeului din exemplul 26-A, utilizând 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-5metoxi-1,3-tiazolidin-4-onă, preparată conform exemplului de referință 51 ,în loc de 2(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3(3-brompropil)-1,3-tiazolidin-4-onă. 2980
RMN (CDCI3(2OO MHz) δ: 1,41(18H, s), 1,4-1,9(2H, m), 2,18(3x2/5H,s], 2,22(3x3/5H, s), 2,2-3,1(5H, m), 3,46(3x2/5H, s), 3,51(3x3/5H, s), 3,5-3,7(1H, m), 3,8-4,1(2H, m). 5,2-5,8(3H, m), 5,90(2H, s), 6,1-6,8(3H, m), 7,21(2x2/5H, s), 7,26(2x3/5H, s).
Exemplele de referință 55 și 56. 2985
Fiecare compus, prezentat în tabelul 22, se prepară, conform procedeului din exemplul 54, utilizând fiecare din compușii preparați în exemplele de referință 52 și 53, în locul 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-brompropil)-5-metoxi-1,3-tiazolidin-4onei.
RO 115518 Bl
Jie
Tabelul 22
Ex nr R1 n R5 Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCIn))
55 3 z\ /OH -Ozx/ 1,41(18H,s), 1,4-2,0(2H,m), 2,18(3x2/5H,s), 2,22(3x3/5H, s), 2,2-3,0(5H,m), 3,4-4,1(8H,m), 5,25,9(3H,m), 5,90(2H,s), 6,16,8(3H,m), 7,09(2x2/5H,s), 7,18(2x3/ 5H,s)
56 3 X'j 1,41(18H,s], 1,4-2,0(2H,m), 2,21 (3H,s), 2,2-2,6(2H,m), 2,68(2H,t,J=5,9 Hz), 2,7-3,0 (1H,m), 3,4-3,7(1 H.m], 3,93 (2H,t,J=5,9Hz), 4,04,5(4H, m), 5,31(1H,s), 5,60(1H,s], 5,90(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 7,18(2H,s)
Exemplul 57. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil/-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metiJendioxifenoxi]etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-tionei
In 5 ml de THF se suspendă 217 mg 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[Nmetil-N-(2-{3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și 194 mg reactiv Lawesson și suspensia se agită, la temperatura camerei timp de 5 h. Solventul se evaporă la presiune redusă și la reziduul se adaugă 20 ml apă, apoi amestecul se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală succesiv cu apă și saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin evaporare la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant, cloroformimetanol, 99:1] pentru a se obține 181 mg (81 %] compus din titlu sub forma unui ulei galben deschis.
RMN (C0CI3) (200 MHz) δ: 1,41(18H, s), 1,3-1,8(2H, m), 2,20(3H, s), 2,3-2,5(2H, m), 2,70(2H, t, J=5,7Hz), 3,1-3,3(1 H, m), 3,93(2H, t, J=5,7 Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,26 și 4,40(2H, ABq, J=16,0 HZ), 5,34(1 H, s), 6,18(2H, s), 6,04(1 H, s), 6,27,0(3H, m), 7,07(2H,s).
Exemplul 58. Prepararea N-[3-[N-metil-N-[2-(3, 4-metilendioxifenoxi]etil] amino] propil]-3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzamidei
La o suspensie constând din 1,00 g acid 3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzoic în 17 ml tetrahidrofuran se adaugă 0,76 g clorură de oxalil și o cantitate catalitică de dimetilformamidă, la 0°C și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Solventul și excesul de clorură de oxalil se îndepărtează la presiune redusă și la
RO 115518 Bl reziduu se adaugă 8 ml de tetrahidrofuran. Soluția rezultată se adaugă în picătură la o soluție constând din 1,01 g 3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]-propil- 3040 amină și 0,41 g de trietilamină în 13 ml tetrahidrofuran, la 0°C și amestecul se agită la temperatura camerei,timp de 6 h. Amestecul de reacție se toarnă peste apă rece cu gheață și produsul se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloroform: 3045 metanol,97:3) pentru a se obține 1,35 g (70%) compus din titlu ca un ulei brun deschis.
RMN (CDCI3) 6: 1,34(18x1/3H, s), 1,43(18x2/3H, s), 1,7-1,9(2H, m), 2,41 (3H, s), 2,6-2,7(2H, m), 2,8-2,9(2H, m), 3,5-3,6(2H, m),
3,9-4,1(21-1, m), 5,48(1H, s), 5,86(2x2/3H, s), 5,88(2x1 /3H, s), 6,1-6,7(3H, m), 3050 7,64(2x2/3H, s), 7,79(2x1/3H, s], 7,8-8,0(1 H, brs).
Exemplul 59.
Conform procedeului din exemplul 58, se prepară clorură de 3,5-di-terț-butil-4hidroxibenzensulfonil din acid 3,5-di-terț-butiW-hidroxibenzensulfonic și clorură de tionil în loc de acid 3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzoic și clorură de oxalil și apoi se transformă 3055 în N-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil] amino]propil]-3,5-di-terț-butil-4hidroxibenzensulfonamidă rezultând un ulei incolor.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,43(18H, s), 1,3-1,8(2H, m), 2,25(3H, s), 2,51 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,72(2H, t, J=6,3 Hz), 3,O7(2H, t, J=6,3 Hz], 3,97(2H, t, J=6,3 Hz), 5,66(1 H, s), 5,90(2H, s), 6,2-6,7(3H, m), 7,67(2H, s). 3060
Exemplul 60. Prepararea N-[3-[N-metil-N-[2-[3,4-metilendioxifenoxi] etil] amino] propil]-3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzotioamidei
Compusul din titlu se obține sub formă de cristale galben deschis,conform procedeului din exemplul 37, utilizând N-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propil]-3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzamida, preparată în exemplul 58, în loc de 3065 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil] amino]propil]-1,3-propil)-tiazolidin-4-onă;p.t.=114-115°C.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,42(18H, s), 1,6-2,1(2H, m), 2,21 (3H, s), 2,5-2,9(4H, m), 3,80(2H, t, J=5,7 Hz), 3,8-4,1(2H, m), 5,44(1H, s), 5,82(2H, s), 5,8-6,7(3H, m), 7,5-7,8(3H, m). 3070
Exemplul 61. Prepararea N-ciano-N'-[3-[N-metil-N-[2-[3J4-metilend!oxi-fenoxi] etiljamino]propil]-3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzamidei
La o soluție constând din 1,0 g N-[3-[N-metil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propil]-3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzotioamidă, obținută prin procedeul prezentat în exemplul 60, în tetrahidrofuran anhidru se adaugă 0,16 g hidrură de sodiu, la 0°C 3075 sub atmosferă de azot și amestecul se agită la aceeași temperatură, timp de 1 h. La amestec se adaugă 0,31 g iodură de etil, după care se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul se răcește din nou la 0°C și se adaugă 0,84 g cianamidă, după care se agită la temperatura camerei, timp de 15 h. După terminarea reacției, amestecul se toarnă peste apă cu gheață și produsul se extrage cu cloroform. Stratul 3080 organic se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloroform:metanol, 99:1) pentru a se obține 0,70 g (69%) de compus din titlu sub formă de cristale galben deschis;p.t=129-130°C.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,45(18H, s), 1,6-2,1(2H, m), 2,20(3H, s), 2,6-3,0(4H, 3085 m). 3,6-3,8(2H, m), 3.83(2H, t, J=5,7 Hz), 5,56(1 H. s), 5,84(2H, s), 5,8-6,8(3H, m), 7,48(2H, s), 8,44 (1H, brs).
RO 115518 Bl
Exemplul de referință 54. Prepararea 3-[3-brompropil)-5-(3,5-di-terț-butil-4hidroxi-fenil}· 1,3,4-oxadiazol-2[3H)-onei
La o soluție constând din 0,50 g 5Ț3,5-di-terț-butiF4-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onă în 8 ml dimetilformamidă se adaugă 0,36 g carbonat de sodiu și 1,74 g dibrompropan, după care se agită la temperatura camerei, timp de 5 h. După terminarea reacției, amestecul de reacție se toarnă peste gheață cu apă și produsul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant.cloroform) și apoi se recristalizează din cloroform/n-hexan pentru a se obține 0,45 g (63%) de compus din titlu sub formă de cristale incolore; p.t.=130-131°C.
RMN (CDCIa) (200 MHz) δ: 1,46(18H, s), 2,1-2,6(2H, m), 3,46(2H, t, J=6,6 Hz), 3,93(2H, t, J=6,6 Hz), 5,60(1 H, s), 7,63(2H, s),
Exemplele de referință 55...58,
Fiecare compus, prezentat în tabelul 23, se prepară conform procedeului din exemplul de referință 54, utilizând un compus heterociclic cu 5-membri adecvat, în fiecare caz, în locul 5-(3,5-di-terț-butiM-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H).
Tabelul 23
Ex. ref. nr* A n Proprietăți fizice (1H-RMN(CDCI3))
55 s vL 3 1,47(18H.s], 2,3-2,5(2H,m), 3,47(2H,t,J=6,6Hz), 4,12(2H, t,J=6,6Hz), 5,55(1 H,s), 7,47 (2H,s)
56 Et vL 3 1,32(3H,t, J=7,2Hz), 1,46(18H,s), 2,2-2,6(2H,m), 3,49 (2H,t,J=6,6 Hz), 3,77(2H,q, J=7,2Hz), 4,01 (2H,t,J=6,6 Hz), 5,50(1 H.s), 7,33(2H,s]
57 N-O 3 1,43(18H,s), 2,O-2,7(2H,m), 3,50(2H,t,J=6,6Hz), 3,70(2H, t,J=6,6Hz), 5,06(1 H.s), 6,93 (2H,s)
58 N-O / ' * x N 1 3 1,44(18H,s), 2,2-2,6(2H,m), 3,54(2H,t,J=6,6Hz), 3,73(2H, t,J=6,6Hz), 5,23(1H,s), 7,10 (2H,s)
Exemplul 62. Prepararea 5-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendicxifenoxi]etil]amino]propil]-1,3,4-oxadiazo!-2[3H)-onei
Compusul din titlu se obține sub forma unui ulei incolor, conform procedeului din exemplul 26-A, utilizând 3-(3-brompropi!)-5-(3,5- di-terț-butil-4-hidroxifenil)-1,3,4
RO 115518 Bl oxadiazoi-2(3H)-onă, obținută în exemplul de referință 54,în locul 2-(3.5-di-terț-butil-4hidrox'rfenil)-3-(3- brompropil)-1,3-tiazolidin-4-onei.
RMN (CDCI3 ) (270 MHz) δ:1,45(18H, s), 1,8-2,2(2H, m), 2,35(3H, s), 2,4-3.0(4H,
m), 3,7-4,2(4H, m), 5,60(1 H, s), 5,88(2H, s), 6,1-6,8(3H, m), 7,65(2H, s). 3140
Exemplele 63...66.
Fiecare compus, prezentat în tabelul 24, se prepară conform procedeului din exemplul 62, utilizând fiecare dintre compușii prezentați în tabelul 23, în locul 3(3-brompropil)-5-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil )-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onei.
3145
3150
Me
Tabelul 24
Ex ref nr A n Proprietăți fizice (1H-RMN(C0CI3))
63 3 1,46(18H,s), 1,9-2,1(2H,m), 2,36 (3H,s), 2,58(2H,t, J=7,2 Hz), 2,79 (2H,t,J=6,6Hz), 3,99(2H,t,J=6,6Hz), 4,02(2H, t,J=7,2Hz), 5,53(1H,s), 5,89(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 7,46(2H, s)
64 Et I I V'L» 3 1,32(3H,t,J=7,2Hz), 1,46(18H,s), 1,82,2(2H,m), 2,34(3H,s), 2,56 (2H,t,J=6,6Hz), 2,78(2H,t,J=5,7Hz), 3,76(2H,q,J=7,2Hz), 3,88(2H,q,J=6,6 Hz), 3,98(2H,t,J=5,7Hz), 5,51(1H, s), 5,87(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 7,32(2H,s)
65 N-O * \ <^0-« « 3 1,42(18H,s), 1,7-2,2(2H,m), 2,32 (3H,s), 2,59(2H,t,J=6,6 Hz), 2,77 (2H,t,J=5,7Hz), 3,60(2H,t,J=6,6Hz), 3,96(2H, t,J=5,7Hz), 5,05(1H,s), 5,88(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 6,95(2H, s)
66 N-O * 0 Ϊ 3 1,41(18H,s), 1,7-2,2(2H,m), 2,32 (3H,s), 2,58(2H,t,J=6,6 Hz). 2,77 (2H,t,J=5,7Hz), 3,60(2H,t,J=6,6 Hz) 3,95(2H,t,J=5.7Hz), 5,05(1 H,s), 5,85(2H,s), 6,1-6,8(3H,m), 6,94(2H, s)
3155
3160
3165
3170
3175
Exemplul de referință 59. Prepararea 5-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-1-[3- 3180 hidroxipropillimidazolului
La o soluție constând din 1,50 g 3-hidroxi-N-(3,5-di-terț-butil4-hidroxibenziliden) propi! amină în 50 ml metanol se adaugă 1,68 g izocianură de tosilmetil și 1,43 g carbonat de potasiu. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. După terminarea reacției, amestecul de reacție se toarnă peste gheață cu apă și se extrage 3185
RO 115518 Bl cu diclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă la presiune redusă. Cristalele brute rezultate se recristalizează din cloroform/ dietil eter pentru a se obține 1,41 g (82%) compus din titlu sub forma unor cristale galben deschis;p.t.=166-167°C.
RMN (CDCI3) δ: 1,43(1814, s), 1,5-2,3(314, m), 3,53(214, t, J=6,6 Hz), 4,08(2H, t, J=6,6 Hz), 5,30(1 H, brs), 6,92(1 H, brs), 7,10(2H, s), 7,50(1 H, s).
Exemplul de referință 60. Prepararea 5-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-1-(3clorpropilj-imidazolului
La o soluție constând din 5-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil-1-(3- hidroxipropil) imidazol, obținut în exemplul de referință 59, în 30 ml diclormetan se adaugă 0,65 g clorură de tionil și o cantitate catalitică de dimetilformamidă. Amestecul se refluxează, timp de 2 h. După ce este lăsat să se răcească, amestecul se toarnă peste o soluție apoasă 5% de carbonat de sodiu răcită cu apă cu gheață și produsul se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se evaporă la presiune redusă. Produsul brut rezultat se recristalizează din diclormetan/dietil eter pentru a se obține 1,09 g (86%) compus din titlu sub forma unor cristale galben deschis;p.t. = 178-179°C.
RMN (CDCI3) (60 MHz) δ: 1,43(18H, s), 1,6-2,8(2H, m), 3,35(2H, t, J=6,6 Hz), 4,15(2H, t, J=6,6 Hz), 5,45(1H, brs), 6,90(1H, s), 7,05 (2H, s), 7,43(1H, s).
Exemplul 67. Prepararea 5-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-1-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]imidazalului
Compusul din titlu se obține sub forma unui ulei incolor, conform procedeului din exemplul 1, utilizând 5-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-1-(3-clorpropil)imidazol obținut în exemplul de referință 60 în locul 2-{3,5-diizopropil-4-hidroxifenil)-3-(3-clorpropil)-1,3tiazolidin-4-onei.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,43(18H, s), 1,5-2,0(2H, m), 2,16(3H, s), 2,32(2H, t, J=6,6 Hz), 2,64(2H, t, J=5,7 Hz), 3,88(2H, t, J=5,7 Hz), 3,98(2H, t, J=6,6 Hz), 5,35(1 H, brs), 5,87(2H, s), 6,1-6,8(3H, m), 6,96(1 H, s), 7,12(2H, s), 7,52(1 H, s).
Exemplul 68. Prepararea 2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifeniip3-[3-[N-metil-l\l-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-on-1 -oxidului
La o soluție constând din 0,30 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metilN-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, obținută în exemplul 26-A sau 26-B în 5 ml acid acetic se adaugă 0,20 g peroxid de hidrogen soluție apoasă 20% și amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. După terminarea reacției, amestecul de reacție se adaugă la un amestec de acetat de etil și soluție apoasă 35% de carbonat de sodiu și se agită. Stratul organic se separă și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluant; cloroform:metanol, 98:2) pentru a se obține 0,12 g (39%) compus din titlu sub forma unui ulei incolor. MS (m/z): 558 (M+)
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,41(18H, s), 1,4-2,0(2H, m), 2,28(3H, s), 2,3-2,7(2H, m), 2,72(2H, t, J=5,7 Hz), 2,9-3,2(1 H, m), 3,37 și 3,69(2H, ABq, J=16 Hz), 3,84,2(3H, m), 5,40(1H, s), 5,61(1H, s), 5,87(2H, s], 6,1-6,8(3H, m), 6,94(2H, s).
Exemplul de referință 61. Prepararea clorhidratului de 2-[3,5-di-terț-butil-4hidroxi-fenil}-1,3-tiazolidină
Intr-un amestec de solvenți constând din 100 ml metanol și 100 ml tetrahidrofuran se dizolvă 5,0 g 3,5-di-terț-butil-4-hidroxibenzaldehidă și se adaugă o soluție constând din 1,73 g 2-aminoetantiol în 10 ml metanol. Apoi, amestecul se agită la temperatura camerei,timp de 2 h. După terminarea reacției, solventul se evaporă la
RO 115518 Bl presiune redusă și la reziduu se adaugă 200 ml apă rece cu gheață. Produsul se 3235 extrage cu cloroform, și stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune redusă și la reziduu se adaugă 5 ml de metanol-acid clorhidric. Amestecul se triturează cu dietileter pentru a se obține 5,81 g (82%) compus din titlu sub forma unei pulberi albe.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,43(18H, s), 2,9-3,2(2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,8- 3240 4,0(1 H, m), 5,20(1 H, s), 5,46(1 H, s), 7,2-7,4(2H,m).
Exemplul de referință 62. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3acriloil-1,3-tiazolidinei
La o suspensie din 1,65 g clorhidrat de 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-1,3tiazolidină, obținută în exemplul de referință 61, în 20 ml tetrahidrofuran, se adaugă 3245 1,52 g trietilamină și apoi 0,63 g clorură de acriloil la 0°C. Amestecul se agită la această temperatură, timp de 3 h. După terminarea reacției, amestecul de reacție se toarnă peste gheață cu apă, și produsul se extrage cu cloroform. Stratul organic se spală succesiv cu acid clorhidric 1N, soluție saturată de bicarbonat de sodiu și saramură, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se evaporă la presiune 3250 redusă, și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloroform:metanol, 98:2) pentru a se obține 0,93 (54%) compus din titlu sub forma unor cristale incolore; p.t.=147-149°C.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1, 40(18H, s), 3,0-3,2(2H, m), 3,8-4,0(1 H, m), 4,24,5(2H, m), 5,20(1 H, brs), 5,5-5,8(1 H, m), 5,9-6,6(3H, m), 6,98(2H, brs). 3255
Exemplul 69. Prepararea 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidoxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi)etil]aminoJpropionil]-1,3-tiazolidinei
La o soluție constând din 0,35 g 2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxi-fenil)-3-acriloil-1,3tiazolidină, obținută în exemplul de referință 62, în 5 ml cloroform, se adaugă 0,20 g N-metil-2-(3,4-metilendioxifenoxi)etilamină și amestecul se refluxează timp de 3 h. 3260 După terminarea reacției, solventul se evaporă la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluant; cloroform:metanol 98:2) pentru a se obține 0,41 g (76%) compus din titlu sub forma unui ulei incolor.
RMN (CDCI3) (200 MHz) δ: 1,41(18H, s), 2,14(3H, s), 2,2-2,7(4H, m), 2,7-2,9(2H, m), 2,9-3,2(2H, m), 3,8-4,1(3H, m), 4,24,4(1 H, m), 5,1-5,3(1 H, m), 5,89(2H, s), 3265 6,02(1 H, brs), 6,2-7,1(5H, m).
Exemplul 70. Prepararea (+F2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil}-3-[3-[Nmetil-N-[2[3,4-metilendioxifenoxi]etilJamino]propil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul obținut în exemplul 26-A sau 26-B și cântărind 400 mg se supune HPLC-ului utilizând o coloană pentru rezoluție optică (CHIRACEL DD; 2 cm (diametru) 3270 x 25 cm) în mai multe zeci de fracțiuni divizate în condiții de fază mobilă din n-hexanalcool izopropilic (80:20), viteză a fluxului de 16 ml/min. și lungime a undei de detecție de 280 nm pentru a recupera 180 mg compus din titlu. Rotația specifică a clorhidratului compusului rezultat este următoarea:
[a]D = +36,14 (EtOH, c=0,332) 3275
Exemplul 71. Prepararea (-)-2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[Nmetil-N-[2(3,4-metilendioxifenoxi]etil]aminoJpropil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul obținut în exemplul 26-A sau 26-B și cântărind 400 mg se supune HPLC-ului în mai multe zeci de fracțiuni divizate în aceleași condiții ca în exemplul 70 pentru a se obține 170 mg de compus din titlu. Clorhidratul compusului rezultat are 3280 următoarea rotație specifică:
[<x]D = -36,72 (EtOH, c=0,610)
RO 115518 Bl
3285
3290
3295
3300
3305
3310
3315
3320
3325
Exemplul 72. Prepararea 2,5-trans-2-(3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil)-3- [3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil]amino]propil-5- metil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul obținut conform exemplului 41-A sau 41-B și cântărind 500 mg se supune HPLC-ului utilizând o coloană cu silicagel (YMC-Pack; SIL SHO43-5, 2 cm (diametru) x 25 cm) în mai multe zeci de fracțiuni divizate în condiții de fază mobilă din cloroform-izopropanol (97:3), viteză de flux 12 ml/min și o lungime a undei de detecție de 280 nm pentru a recupera 150 mg compus din titlu. Stereochimia se deduce din datele 1H RMN (M.R.Johnson etal. (M.R.Johnson etal., J.Org.Chem., 48, 494 (1983)).
RMN (CDCI3) (270 MHz) δ: 1,41(18H, s), 1,5-1,9(2H, m), 1,58(3H, d, J=6,9 Hz), 2,23(3H, s), 2,3-2,5(2H, m), 2,69(2H, t, J=5,6 Hz], 2,7-2,9(1 H, m), 3,5-3,7(1 H, m), 3,94(2H, t, J=5,6 Hz), 4,02(1H, dq, J=1,7, 6,9 Hz), 5,28(1H, s], 5,57(1H, d, J=1,7 Hz), 5,90(2H, s), 6,2-6,8(3H, m), 7,05(2H, s).
Exemplul 73. Prepararea 2,5-cis-2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metilN-[2-[3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]proil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul obținut în exemplul 41-A sau 41-B și cântărind 500 mg se supune la HPLC în mai multe zeci de fracțiuni divizate în aceleași condiții, ca în exemplul 72 pentru a se obține 140 mg compus din titlu. Stereochimia se deduce din datele 1HRMN Johnson et al. (M.R. Johnson, et al., J.Org.Chem., 48, 494 (1983]].
RMN (CDCI3) (270 MHz] δ: 1,43(18H, s), 1,2-2,0(2H, m), 1,65(3H, d, J=6,9 Hz), 2,20(3H, m], 2,2-2,5(2H, m), 2,67(2H, t, J=5,6 Hz], 2,7-3,0(1 H, m), 3,4-3,8(1 H, m), 3,92(2H, t, J=5,6 Hz], 4,02(1 H, q, J=6,9 Hz), 5,30(1 H, s), 5,55(1 H, s), 5,91(2H, s], 6,2-6,8(3H, m), 7,12(2H, s).
Exemplul 74. Prepararea [+)-2,5-cis-2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[Nmetil-N-[2-[3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5- metil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul obținut, conform exemplului 73, se supune HPLC-ului în mai multe zeci de fracțiuni divizate în aceleași condiții, ca în exemplul 70, pentru a recupera compusul din titlu. Compusul rezultat are următoarea rotație specifică:
[a]D = +27,59 (CHCI3, c=1,000]
Exemplul 75. Prepararea (-]-2,5-cis-2-[3,5-di-terț-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[Nmetil-N-[2-[3,4-metilendioxifenoxi)eti!]amino]propil-5- metil-1,3-tiazolidin-4-onei
Compusul obținut, conform exemplului 73, se supune la HPLC în mai multe zeci de fracțiuni divizate, în aceleași condiții ca în exemplul 70, pentru a recupera compusul din titlu. Compusul rezultat are următoarea rotație specifică:
[a]D = -28,39 (CHCI3, c=1,000)
Exemplele de testare sunt descrise mai jos pentru a demonstra că, derivații conform invenției având formula generală (I) prezintă cele trei acțiuni, o acțiune de inhibare asupra peroxidării lipidice, o acțiune vasorelaxantă și o inhibare a supraîncărcării cu calciu.
Exemplul de testare Ί. Acțiunea de inhibare asupra peroxidării lipidice in vitro Metoda A
Un compus de testat se adaugă la LDL de iepure preparat, conform metodei Havel ș.a. (Havel RJ et al., J.CIin.Invest., 34, 1345 (1955)), și apoi, se adaugă o lipoxigenază tip-IS din fasole soia (SLO) până la o concentrație finală de 40 pg/ml. Oxidarea LDL se realizează prin incubare, la 37°C într-un incubator cu C02, timp de 24 h. Soluția de LDL oxidat se analizează prin cromatografie de permeație pe gel și se măsoară intensitatea fluhscenței fracției de LDL la o lungime a undei de emisie de 430 nm. Rezultatele măsurătorilor exprimate ca procent de control sunt prezentate în tabelul 25.
3330
RO 115518 Bl
3335
Tabelul 25
Compus (Exemplul nr.) Procent (%) de control
5 x 1ΟθΜ 5 x 107M
Fără (control) 100 100
Compus (9) 5,9 13,5
Compus (12) 6,4 16,8
Compus (17) 3,9 16,4
Compus (20) 0,6 8,7
Compus (41) 6,2 18,3
Compus (57) 11,3 22,8
Compus (70) 5,1 15,2
Compus (71 ] 2,8 12,7
Diltiazem 110,7 109,1
3340
Metoda B 3345
Un compus de testat se adaugă la LDL de iepure preparat conform metodei Havel ș.a. (Havel R.J., etal., J.CIin.lnvest,34, 1345, (1955)), și apoi se adaugă CuS04 până la o concentrație finală de 1 pm. Oxidarea LDL-ului se realizează prin agitare, la 37°C, timp de 24 h. TBARS-ul generat se măsoară prin metoda Yagi utilizând fluorometria (Yagi K., Biochem.Med. 15.,212(1976)). Rezultatele măsurătorii ca procent de control sunt 3350 prezentate în tabelul 26.
Tabelul 26
Compus (Exemplul nr.) (%) de control 1 x icr^M
Fără (control] 100
Compus (9) 26,4
Compus (12) 25,9
Compus (17) 21,0
Compus (20) 21,3
Compus (41) 26,3
Compus (57) 23,0
Compus (70) 21,1
Compus (71) 23,8
Compus (46) 2Q,4
Compus (49) 15,7
Compus (34) 20,5
Compus (55) 20,0
Compus (51) 16,6
Diltiazem 96,9
3355
3360
3365
3370
RO 115518 Bl
Exemplul de testare 2. Acțiunea vashlaxantă in vitro
Metodă
Se excisează aorta toracică de la un șobolan mascul SpragueDawley (Cri) cântărind între 350 și 550 g și se secționează de pe țesutul conjunctiv înconjurător. Vasul se taie într-un inel având lățimea, de la 2 la 3 mm. Preparatul rezultat se montează pentru înregistrarea tensiunii izometrice într-o baie de organ umplută cu 10 ml dintr-o soluție Krebs-Henseleit (soluție K-H, pH=7,4, 37°C), prin care s-a barbotat 95% 02/5% C02. Schimbările de tensiune izometrică se monitorizează cu un traductor (TB-611T). înainte de începerea experimentului, preparatului i se aplică o tensiune de întindere de 2 g și este lăsat să se echilibreze, timp de 30 min (soluția ΚΉ se schimbă cu una proaspătă la fiecare 15 min). Mai întâi, preparatul se precontractă schimbând soluția din baie cu una conținând 30 mM K+. După ce contracția este menținută, timp de 20 min, preparatul se spală cu soluție K-H.60 min după aceasta se (K-H se schimbă cu una proaspătă la fiecare 20 min] se induce din nou contracția în același mod ca mai sus. După ce se stabilizează contracția, la sistem se adaugă un compus de testat sau diltiazem, de manieră cumulativă în creșteri de jumătate de unitate-log pentru a obține o curbă a răspunsului la concentrație.
Luând contracția la 30 mM K+, ca 100%, concentrația de medicament la care se relaxeaxă cu 50% contracția se obține IC50. Rezultatele obținute sunt prezentate în tabelul 27.
Tabelul 27
Compus (Exemplul nr.) Activitate vashlaxantă ICsofpM)
Compus (26) 0,037
Compus (1) 0,17
Compus (8) 0,17
Compus (9) 0,028
Compus (11) 0,021
Compus (12) 0,063
Compus (17) 0,028
Compus (19) 0,11
Compus (41) 0,056
Compus (72) 0,098
Compus (73) 0,049
Compus (70) 0,30
Compus (71) 0,027
Compus (55) 0,021
Compus (49) 0,023
Compus (74) 0,141
Compus (75) 0,022
Diltiazem 0,11
RO 115518 Bl
Exemplul de testare 3. Acțiunea de inhibare a supraîncărcării cu calciu Metoda A
Se prepară miocite ventriculare incubate din inima unui șobolan mascul Sprague-Dawley cântărind, de la 300 la 500 g, utilizând o metodă de perfuzie enzimatică. Miocitele normale sub formă de bare astfel obținute se tratează cu un corn- 3420 pus de testat sau cu diltiazem.timp de 30 min și se adaugă 100 pg/ml de veratrină. După 5 min, se observă forma celulelor pentru a se obține astfel o rată a supraviețuirii, astfel evaluând eficacitatea compusului. Rezultatele obținute sunt arătate în tabelul 28.
3425
Tabelul 28
Compus (Exemplul nr.) Rată a supraviețuirii celulelor
Compus (26) ++
Compus (8) ++
Compus (8) ++
Compus (9) ++
Compus (12) +
Diltiazem -
Notă: ++: Celulele au supraviețuit aproape complet la concentrație de 1CT7M +: Celulele au supraviețuit aproape complet la concentrație de 1 0BM -: Celulele au murit aproape complet la ΚΖΓθΜ
3430
3435
Metoda B
Eficacitatea s-a evaluat în același mod ca în Metoda A, cu excepția că se 3440 utilizează 50 pg/ml de veratridină în loc de 100 pg/ml veratrină. Rezultatele obținute astfel sunt prezentate în tabelul 29.
Tabelul 29
Compus (Exemplul nr.) Concentrație la care celulele supraviețuiesc aproape complet (pM)
Compus (17) 0,32
Compus (34) 0,32
Compus (72) 0,32
Compus (74) 0,32
Compus (75) 0,32
Diltiazem X
Notă: Celulele au murit aproape complet la 1μΜ.
Compușii din exemplele precedente sunt prezentați în tabelele 3455
30...37 de mai jos.
RO 115518 Bl
(CHj)n-NRsR7
Tabelul 30
Ex. comp. R. r2 r3 r4 Rs n -NReR7
1 OH Pr Pr H H 3 Me
2 OH H H H H 3 ·
3 OH Me Me H H 3 ··
4 OH Me Me Me H 3 <·
5 OH Et Et H H 3 ·
6 OH OMe OMe H H 3 ·<
7 OH CI CI H H 3 ·
8 OH Ou Ώυ H H 4 ··
9 OH ‘Bu ‘Bu H H 5
10 OMe Me Me Me H 3 ··
11 OMe ‘Bu ‘Bu H H 3 ·
12 □H Ou Ou H H 3 Et ''^'0
13 OH Îu ‘Bu H H 3 IPr
14 OH Ώυ ‘Bu H H 3 'N^°1iYOîe
15 OH ‘Bu Ou H H 3
16 OH ‘Bu ‘Bu H H 3 ie Me
17 OH ‘Bu ‘Bu H H 3
RO 115518 Bl
3505
Tabelul 31
3510
n. Ra r3 Rs n
OH ^u cBu H
OH Bu Ou H
OH Îu Ou H
OH rBu Îu H
OH *Bu Îu H
OH 'Bu Ou H
OH *Bu ^u H
OH Bu ^u H
OH Îu cBu H
H Ou Me H
H *Bu Îu H
-nr6r7
3515
3520
3525
3530
3535
RO 115518 Bl
Tabelul 32
Ex. comp. Ri r2 «3 RS n -NR6R7
29 H cBu £Bu H H 3 ie
30 OAc Ou Ώυ H H 3 // H ^0
31 OH ^u lBu H H 3
*Bu ^u Me
32 OH H H 3 ,Cl
33 OH £Bu Ou H H 3
ο0<>
34 OH Ήυ *Bu H H 3
IX)
35 OH Ou *Bu H H 3 -po
36 OH Ou *Bu H H 3
37 OH lBu cBu H H 3 POH ^'0
^u /ϊτ°>
38 H Ou H H 3 îe OH
39 H *Bu Îu Ήυ H H 3 ie OH _OMe
40 OH ‘Bu H H 3
Me OH
RO 115518 Bl
3585
(CHz)n-NReRT
3590
3595
3600
3605
3610
3615
3620
RO 115518 Bl
R:
r3 r< I (CHî)n_NRaRT
Tabelul 34
Ex. comp. r2 r3 r4 Rs Π -NReR7
52 OH cBu Ώυ H /X/îU II 0 Ke 3 r°xx>
53 OH Ou Ou H 0 2
54 OH rBu H H OMe 3
55 OH cBu *Bu H /O^y^OH 3
56 OH cBu Ou H 3
Tabelul 35
RO 115518 Bl
3670
3675
Tabelul 36
3680
3685
3690
3695
3700
3705
3710
RO 115518 Bl
Tabelul 37
Ex. comp. Rî r2 r3 «4 Rs n ’MRgR7
70 OH cBu cBu H H 3 Se
71 OH sBu Îu H H 3
72 OH Îu Ou H Me 3
73 OH lBu Îu H Me 3
74 OH cBu cBu H Me 3
75 OH rBu Ou H Me 3
După cum s-a descris, compușii conform prezentei invenții, au o acțiune de inhibare asupra peroxidării lipidice, o acțiune vashlaxantă și o acțiune de inhibare asupra supraîncărcării cu calciu și pot fi utilizați prin urmare ca agent de prevenire sau tratare a bolilor ischemice sau a hipertensiunii.

Claims (30)

1. Derivați de benzen, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin formula generală structurală (!}:
A-(CH2)fl-NRgR7 (I) în care: Rq reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 ...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 ...6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, un atom de halogen, o grupă alchil inferior având 1 ...6 atomi de carbon sau
RO 115518 Bl
3765 o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior având 1 ...6 atomi de carbon; A reprezintă un radical având formula generală (II):
(Π)
3770 în care: Rs reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri con- 3775 ținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; sau un radical reprezentat prin formula (III):
Β (III) în care: B reprezintă un radical selectat din următoarea grupă de radicali reprezentați prin formulele (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) și (XVI): 3780 (XV) (XVI)
3785
3790
3795
3800
3805
3810
RO 115518 Bl în care: R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Rs și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, 5, sau 6, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestora și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
în care: Rt reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior, având 1 ...6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă hidroxil, un atom de halogen, o grupă alchil inferior, având 1...6 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior, având 1...6 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, având 1...6 atomi de carbon, A reprezintă un radical cu formula [II]:
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz,atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; sau un radical reprezentat prin formula (III):
(III] în care: B reprezintă un radical selectat din următoarea grupă de radicali reprezentau prin formulele (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) și (XVI):
RO 115518 Bl
3865
3870
3875
3880
3885
3890
3895
3900 (XV) (XVI)
3905
RO 115518 Bl
R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți și reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil, sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, 5, sau 6, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic al acestuia.
3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I);
în care: R, reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 și R3, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alchil inferior având 1...4 atomi de carbon; R4 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π) în care: Rg reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; sau un radical reprezentat prin formula (III):
B (III) în care: B reprezintă un radical selectat din următoarea grupă de radicali reprezentați prin formulele (IV), (V), (VI), (VII) și (VIII):
RO 115518 Bl
3960 (17) (V)
3965
3970
3975
R6 și R7, care pot fi aceeași, sau diferiți,reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună formează un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4, sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
4. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de formula generală (I):
3980
3985
3990
3995 în care; R., reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1.,,9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 ...6 atom de carbon; R2 și R3 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare o grupă metil, o grupă etil, o grupă izopropil sau o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă metil; A reprezintă un radical având formula (II):
4000 (Π)
4005
RO 115518 Bl în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf; în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro, sau un radical reprezentat prin formula (III):
Β (III) în care: B reprezintă un radical cu formula (IV):
R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit,care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
5. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
(CHsț-NRjRj (I) în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior, având 1 ...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π)
RO 115518 Bl în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, 4060 o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau 4065 nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare 4070 acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
6. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
4075
A —(CH2)n —NR6R7 (I)
4080 în care: R., reprezintă o grupă hidroxil sau o grupă metoxi; R2 reprezintă o grupă tbutil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II): 4085
4090 (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau 4095 nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon, la care este legat este un atom spiro; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, 4100 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil, sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu 4105
RO 115518 Bl substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomerer sau un izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmacautic a acestuia.
7. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
în care; R7 reprezintă o grupă hidroxil; R2 reprezintă o grupă t-butil R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen; o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom de spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5 sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
8. Derivat, conform revencidării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
RO 115518 Bl
4160 în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula generală (II):
(Π)
4165 în care:R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, 4170 o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; Re și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 la 6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau 4175 nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă 4180 din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
9. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
4185
4190 în care: R7 reprezintă o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon, R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula(ll): 4195 (Π)
4200
RO 115518 Bl în care: Rs reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon; o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2,3,4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
1 □. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R.| reprezintă o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil, inferior substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită, cu condiția ca R6 și R7 să nu
RO 115518 Bl reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, 4255 care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
11. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
4260
4265 în care: R7 reprezintă o grupă metoxi; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II); 4270 (Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau 4280 nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubtituită, o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, 4285 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alchenil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau o grupă heterociclică substituită sau nesubstituită cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit 4290 sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2,3,4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
12. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I); 4295 ti (CH2)n-NRgR7
4300 (I)
RO 115518 Bl în care: R1 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen, sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Rs și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
13. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I);
în care; Rq reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(II) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită
RO 115518 Bl sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf în care caz, atomul la care se leagă este un atom spiro; RB și R7,care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, cu condiția ca R6 4355 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg,care este 3, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
14. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4360 reprezentat prin formula generală (I):
A — ( C H<) N RgR γ (I)
4365 în care: R1 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 ...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II]:
4370
4375 (Π)
4380 în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă un atom spiro; R6 și R7, 4385 care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon cu condiția ca RB și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau Rs și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg.care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare 4390 acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
15. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I): (CH2)n — NR6R7
4395 (I)
4400
RO 115518 Bl în care: Rt reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 ...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
(Π) în care: Rs reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 și R7, care pot fi aceeași sau diferiți, reprezintă fiecare o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, cu condiția ca R6 și R7 să nu reprezinte ambii o grupă metil sau R6 și R7 luați împreună pot forma un ciclu substituit sau nesubstituit, care poate fi un ciclu condensat; și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
16. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
în care: Rt reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II]:
(II) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită
RO 115518 Bl sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau 4450 atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care se leagă este un atom spiro; R6 care poate fi același sau diferit, reprezintă o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...3 atomi de carbon; R7 reprezintă o grupă selectată dintr-un set de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil, o grupă 3-(3,4metilendioxifenoxijpropil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi]-n-butil, și o grupă 3,4- 4455 dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino]piperidil, o grupă 4fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și o grupă 4-(2,3,4trimetoxifenilmetiljpiperazinil și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau
5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct 4460 de vedere farmaceutic a acestuia.
17. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I);
4465
4470 în care: R, reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical 4475 reprezentat prin formula (II):
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau 4485 nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6, care este același sau diferit, reprezintă o grupă alchil inferior substituită sau 4490 nesubstituită având 1...3 atomi de carbon; R7 reprezintă o grupă selectată dintr-un set de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil, o grupă 3-(3,4metilendioxifenoxij-propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil și o grupă 3,4dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7, reprezintă o grupă selectată dintr-un set de grupe constând din 4-(N-2-benzotiazolil-N-metil-amino)piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, 4495 o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și 4-(2,3,4-trimetoxifenilmetil] piperazinil, și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
RO 115518 Bl
18. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
în care: R1 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1 ...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; Ra reprezintă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical,cu formula generală (II):
(Π) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; Re reprezintă o grupă metil sau o grupă etil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil, o grupă 3-(3,4metilendioxifenoxijpropil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil și o grupă 3,4dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino)piperidil, o grupă 4fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și o grupă 4-(2,3,4trimetoxifenilmetiljpiperazinil și n reprezintă un număr întreg, care este 2, 3, 4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
19. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula (I):
RO 115518 Bl în care: Rq reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un 4550 radical având formula (II):
4555 (II) în care: R5 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau 4560 nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, o grupă arii substituită sau nesubstituită sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 reprezintă o grupă metil sau o grupă etil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de 4565 grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxijpropil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-o-butil și o grupă 3,4-dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamino)piperidil, o grupă 4-fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și 4-(2,3,4-trimetoxifenilmetil) piperazinil, și n 4570 reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
20. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
4575
4580 în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1...9 atomi de carbon 4585 sau o grupă alcoxi inferior având 1 ...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical cu formula (II):
4590 (II)
4595
RO 115518 Bl în care: Rs reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai multi atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 reprezintă o grupă metil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxi) propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-rj-butil și o grupă 3,4-dimetoxifenil-metil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-N-metilamină] piperidil, o grupă 4fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidil și o grupă 4-(2,3,4trimetoxi-fenilmetiljpiperazinil, și n reprezintă un număr întreg care eate 2,3,4 sau 5, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
21. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat prin formula generală (I):
(CH2)n — NRjRT (I) în care: R7 reprezintă o grupă hidroxil, o grupă aciloxi având 1 la 9 atomi de carbon sau o grupă alcoxi inferior având 1...6 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupă t-butil; R3 reprezintă o grupă t-butil; R4 reprezintă un atom de hidrogen; A reprezintă un radical reprezentat prin formula (II):
(Π) în care; Rs reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil inferior, substituită sau nesubstituită, având 1...6 atomi de carbon, o grupă alcoxi inferior, substituită sau nesubstituită, având 1 ...6 atomi de carbon, sau un ciclu de 5 sau 6 membri conținând doi sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, în care caz, atomul de carbon la care este legat este un atom spiro; R6 reprezintă o grupă metil; R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 2-{3,4-metilendioxifenoxi] etil, o grupă 3-(3,4-metilendioxifenoxi) propil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)-n-butil sau o grupă 3,4-dimetoxifenilmetil; sau -NR6R7 reprezintă o grupă selectată din setul de grupe constând dintr-o grupă 4-(N-2-benzotiazolil-Nmetilamino) piperidil, o grupă 4fenilmetilpiperidil, o grupă 4-(3,4-metilendioxifenoxi)piperidii și o grupă 4-(2,3,4trimetoxifenilmetil piperazinil, și n reprezintă un număr întreg, care este 3, sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
RO 115518 Bl
22. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din grupa de compuși constând din 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(N-metil-N-[2(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, (+)-2-(3,5-di-t-butil-4hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4- onă, (-)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] 4650 amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-etil-N-[2-(3,4metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3(4-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]butil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-tbutil-4-hidroxifenil)-3-[5-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]pentil]-1,3tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[3-(3,4-metilendioxifenoxi) 4655 propil]amino] propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-diizopropil- 4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metilN-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4hidoxi-fenil]-3-[3-[1-(4-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazinil]] propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2-{3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-N-metil-N-[2-(3,4- 4660 metilendioxifenoxijetiljamino] propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, (-)-2,5-c/s-2-(3,5-di-tbutil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-metil-
1,3-tiazolidin-4-onă, (+)-2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2,5-trans-2-(3,5-di-tbutil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-metil- 4665
1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[4-(3,4-metilendioxifenoxi)butil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 5-{3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-1 -[3-[N-metilN-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-imidazol,2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-[3[3-[N-metil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-tionă; 5-(3,5-dit-butil-4-hidroxi-fenil]-4-etil-2-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]- 4670 1,2,4-triazol-3-onă, 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-5-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propoxi]-1,2,4-oxadiazol, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-(2-hidroxietil]-1,3-tiazolidin-4-onă,2-(3,5-dit-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5etoxicarbonilmetil]-1,3-tiazolidin-4-onă, N-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil] 4675 amino]propil]-3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzensulfonamidă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3[3-[N-metil-N-{2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-metoxi-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-{2-(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino]propil]5-izopropoxi-carbonilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-(Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxi-fenoxi)etil]amino]propil]-5-{2-hidroxietoxi)-1,3-tiazolidin-4-onă,468O spiro [2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă-5,2'[1,3]dioxolan], 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-1,3tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(1-(4-benzil)piperidil]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și 2-(3,5-di-t-butiW-hidroxifenil]-3-[3-(1-[4-(3,4-metilendioxifenoxi) piperidil]] 4685 propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
23. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din grupa de derivați constând din 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, (+)-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi- 4690 fenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-{3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, (-)2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-(3-[N-metil-N-[2-{3I4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-
1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-etil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metilRO 115518 Bl
N-[ 3-(3,4-metilendioxifenoxi) propil]amino]propil]-1,3-tiazolidin4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-(2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-metil-1,3tiazolidin-4-onă, 2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil4-hidroxifenil)-3-(3-[N-metil-N-[2-{3,4-metilendioxifenoxi] etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, (-)-2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4onă, (+)-2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3- [3-[N-metil-N- [2-{3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin4-onă, 2,5-tra/7s-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil]amino]propil)-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă, 5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-1-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propil]imidazol, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-(N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-tionă, 5(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-4-etil-2-[3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxif enoxi]etil]amino]propil]-1,2,4-triazol-3-onă ,3-(3,5-d i-t-b uti I4-hidroxifenil)-5-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propoxi]-1,2,4oxadiazol, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino]propil]-5-(2-hidroxietil)-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[Nmetil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-5-etoxicarbonilmetil-1,3-tiazolidin-4onă, N-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino]propil]-3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzensulfonamidă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4- metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]-5-metoxi-1,3-tiazolidin-4-onă, 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-[3[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil)amino)propil]-5-isopropoxi-carbonilmetil-1,3tiazolidin-4-onă, 2-{3,5-di-t-butil4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil]amino]propil]-5-(2-hidroxietoxi]-1,3-tiazolidin-4-onă, spiro[2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă-5,2'[ 1,3]dioxolan], 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-(3-[N-metil-N-[2-(3,4-metiledioxifenoxi) etil]amino]propil]-5-N,N-dimetilcarbamoilmetil-1,3-tiazolidin-4-onă și 2-(3,5-di-t-butil-4hidroxifenil)-3-[3-[1-(4-benzil)piperidil]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
24. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentatde2-(3,5-d i-t-b uti l-4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi]etil]amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau un izomer optic al acestuia.
25. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de(+)-2-(3,5-di-t-butil4-hidroxifenil]-3- [3-{N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi] etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin4Onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
26. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de (-)-2-(3,5-di-t-butil4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-{2-{3,4-metilendioxifenoxi)etil] amino]propil]-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
27. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de 2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi) etil] amino)propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau un stereoizomer sau izomer optic al acestuia.
28. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de 2,5-c/s-2-(3,5-di-t-butil4-hidroxifenil]-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxi)etil]amino)propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau un izomer optic al acestuia.
29. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de 2,5-trans-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil]-3-[3-(N-metil-N-[2-3,4-metilendioxi
RO 115518 Bl fenoxijetil] amino]propil]-5-metil-1 ,-3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau un izomer optic al acestuia. 4745
30. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de (-)-2,5-cis-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxijetil] amino]propil]-5-metil-1,3-tiazolidin-4-onă și o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
31. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este repre- 4750 zentat de (+)-2,5-cis-2-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-3-[3-[N-metil-N-[2-(3,4-metilendioxifenoxijetil] amino]propil]-5-metil-1,3-tiazoli-4-onă și o sare acceptabilă dn punct de vedere farmaceutic a acestuia.
RO95-02265A 1993-06-23 1994-06-23 Derivati de benzen utilizabili in boli ischemice RO115518B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15224893 1993-06-23
PCT/JP1994/001009 WO1995000471A1 (fr) 1993-06-23 1994-06-23 Derive du benzene utile contre les ischemies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115518B1 true RO115518B1 (ro) 2000-03-30

Family

ID=15536338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-02265A RO115518B1 (ro) 1993-06-23 1994-06-23 Derivati de benzen utilizabili in boli ischemice

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0705816B1 (ro)
KR (1) KR100262419B1 (ro)
CN (1) CN1038582C (ro)
AT (1) ATE196464T1 (ro)
CA (1) CA2165662A1 (ro)
CZ (1) CZ289716B6 (ro)
DE (1) DE69425970T2 (ro)
ES (1) ES2152319T3 (ro)
FI (1) FI956151A (ro)
HU (1) HUT75102A (ro)
NO (1) NO305956B1 (ro)
PL (1) PL176687B1 (ro)
RO (1) RO115518B1 (ro)
RU (1) RU2127254C1 (ro)
SK (1) SK164795A3 (ro)
TW (1) TW403734B (ro)
UA (1) UA43338C2 (ro)
WO (1) WO1995000471A1 (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998452A (en) * 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
CA2208508A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for ischemic diseases
CA2271147A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Jose Serafin Mendoza Combinatorial process for preparing thiazolidinone libraries
EP1082315A1 (en) * 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6174908B1 (en) 1999-05-10 2001-01-16 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2004002206A (ja) * 2000-07-26 2004-01-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法
JP2004538285A (ja) * 2001-07-16 2004-12-24 ユーロ−セルティック エス． ア． アリール置換チアゾリジノンおよびその使用
WO2004017965A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Ionix Pharmaceuticals Limited 1,3-thiazolin-4-ones as therapeutic compounds in the treatment of pain
FR3120368B1 (fr) * 2021-03-02 2024-01-19 Michelin & Cie Monomères contenant un motif 4-thiazolidinone et leurs polycondensats polyamide, polyester et polyuréthane.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2623048A (en) * 1948-04-05 1952-12-23 Parke Davis & Co 4-thiazolidone derivatives and process for preparing the same
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
US3309377A (en) * 1964-10-19 1967-03-14 Sterling Drug Inc 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation
FR2504528A1 (fr) * 1981-04-23 1982-10-29 Choay Sa Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
IL79648A (en) 1985-08-09 1991-12-12 Lilly Co Eli Pharmaceutical anti-inflammatory and ischemia preventing compositions containing di-t-butylphenol derivatives,some such novel compounds and process for their preparation
GB8820442D0 (en) * 1988-08-30 1988-09-28 Usherwood P N R Therapeutic polyamine amides
CA2076012A1 (en) * 1990-02-14 1991-08-15 Yasuyuki Kato Agent for inhibiting the formation of denatured ldl

Also Published As

Publication number Publication date
FI956151A (fi) 1996-02-19
DE69425970T2 (de) 2001-01-18
PL312471A1 (en) 1996-04-29
UA43338C2 (uk) 2001-12-17
WO1995000471A1 (fr) 1995-01-05
NO955176D0 (no) 1995-12-20
AU674239B2 (en) 1996-12-12
EP0705816A1 (en) 1996-04-10
CZ345095A3 (en) 1996-12-11
CZ289716B6 (cs) 2002-03-13
SK164795A3 (en) 1996-10-02
NO955176L (no) 1996-02-23
AU6982994A (en) 1995-01-17
PL176687B1 (pl) 1999-07-30
EP0705816A4 (en) 1997-05-28
ES2152319T3 (es) 2001-02-01
HU9503775D0 (en) 1996-02-28
HUT75102A (en) 1997-04-28
ATE196464T1 (de) 2000-10-15
EP0705816B1 (en) 2000-09-20
CN1127502A (zh) 1996-07-24
CA2165662A1 (en) 1995-01-05
NO305956B1 (no) 1999-08-23
CN1038582C (zh) 1998-06-03
KR100262419B1 (ko) 2000-09-01
RU2127254C1 (ru) 1999-03-10
FI956151A0 (fi) 1995-12-20
DE69425970D1 (de) 2000-10-26
TW403734B (en) 2000-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2601709C (en) Beta-lactamylalkanoic acids
RU2174979C2 (ru) Бифенилизоксазолсульфонамиды
JP5306373B2 (ja) アミロイドβのモジュレーター
ES2358863T3 (es) Hetarilanilinas como moduladores de beta-amiloide.
DE69728673T2 (de) Substituierte biphenylisoxazolsulfonamide
RU2451015C2 (ru) Производные 1,2,4-триазола в качестве ингибиторов сигма рецептора
EP1280802B1 (en) Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation
US5371087A (en) 3-&lt;4-substituted-4-piperazinyl)buty]-4-thiazolidinone and related compounds
AU2006243328B2 (en) Urea derivatives methods for their manufacture and uses thereof
EA017918B1 (ru) Антагонисты пути hedgehog и их терапевтические применения
WO1998037068A1 (en) Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
AR037418A1 (es) Derivados de benzotiazol
RO115518B1 (ro) Derivati de benzen utilizabili in boli ischemice
JP2009543818A (ja) 置換インダゾール類
RU2475485C2 (ru) Производное пиперидина
CA2443403C (fr) Derives d&#39;heterocycles a 5 chainons et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de la mao et/ou peroxydation lipidique, leur preparation et leur application comme medicaments
KR100882154B1 (ko) 4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 의약 조성물
CZ20024151A3 (cs) Benzoxazepinony, způsob jejich výroby a použití
RU2337100C2 (ru) Производные бензоксазепина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и их применение
US4654335A (en) Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor
CA2208508A1 (en) Therapeutic agent for ischemic diseases
JP3263241B2 (ja) 虚血性疾患に有用なベンゼン誘導体
JP4334403B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
JP4765546B2 (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩の製造法
PE20030748A1 (es) Derivados sustituidos del 2-pirrolidin-2-ilo-1h-indol