TW403734B - The benzene derivatives useful for ischemia - Google Patents

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TW403734B
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butyl
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Nobuhiro Oi
Tatsuya Kato
Tomokazu Ozaki
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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第83105734號專利申請案 4¾¾1 中文補充說明窨 民國84年6月修正 5申請專利鍤圍與實施例之對照表（1) 10 11 !：]
II 16 17 18 19 20 21 φφφφφφφφφ^ 000S#··##
S
S
S -23456789β 112 3 4567890-2222222223 23456789-^ 3330^333334^ 234567890 4 4444444451 *2345678901- ▼·##·1#· wssf >¥··#·····< s ••vww·邐· WW .鬵鑭钃钃鑭钃钃钃钃β I. ._ 钃邐钃 ___flww β I— 鑭钃钃鑭鑭鑭4钃 ·1·—#JL· 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 403734 A7 B7 » 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有血管鬆弛作用（鈣質拮抗作用）與 阻礙脂質過氧化作用以外，亦兼具有阻礙鈣質過載作用， 做爲預防，治療局部缺血性疾病用劑及降血壓劑極有用之 以式（I )所示化合物，以及其醫藥上可容許之酸加成鹽 ，或其可能之立體化學上異構物及光學異構物。 局部缺血引起之細胞障礙可分爲（1 )局部缺血中之 缺氧狀態下，細胞內ATP水平的降低或細胞內鈣之增加 等所引起之障礙過程，與（2 )局部缺血後，因再灌流， 血管再開所引起流入鈣的增加或產生自由基等的障礙過程 (參照吉原等著，代謝，vo 1 2 9 ，3 79 ，1 992 )。具代表性之局部缺血性疾病有異型狹心症，不安定狹 心症，心肌梗塞，因PTCA/PTCR/CABG等冠 血流再開時所引起之不整脈等心臟血管系障礙，或短暫性 脫缺血發作，頭部外傷，腦手術後遺症等腦血管障礙等。 對異型狹心症，不安定狹心症係通常使用以硝基甘油， Nicclandil所代表之硝基化合物，或Diltiazem, Nifedipine, Verapami丨所代表之鈣拮抗劑等血管擴張劑 ，對心肌梗塞或因PTCA/PTCR/CABG等引起 之冠血流再開時的障礙則被檢討使用5 —脂肪氧合酶阻礙 劑或自由基清除劑等。做爲預防，治療腦血管障礙用藥係 在急性期，考慮預防腦浮腫或腦血管收歛，使用Glyceol (商品名)，Ozagrel ,Nizofenone, Ticlopidine,
Ni cara be η等。另一方面慢性期者則考慮增加血流至局部 缺血障礙下可生存下來之組織，以改善代謝等觀點，使用 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝------訂------、線 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 403734 A7 B7 五、發明説明（2 ) ,
Nicardipine, Cinnarizine, Flunarizine 所代表之辟拮 抗劑的腦循環改善劑，或Vinpocetine, Nicergo line, Pentoxifyline, Ifenprodil等改善腦循環代謝改善劑或 I d e b e π ο n e，G A B A 高泛酸與（Η 〇 p a π t e π a t e c a 丨 c i u m )等腦 代謝改善劑等。 本發明人等係爲探討可以抑制可能爲局部缺血性疾病 及高血壓主要原因之活性氧生成與細胞內鈣增加，具有優 異預防•治療局部缺血性疾病及降壓劑之藥劑，再三深入 硏究之結果，成功地合成出在同一薬劑可以兼具血管鬆弛 作用（鈣拮抗作用），阻礙脂質過氧化作用及阻礙鈣過載 作用的以式（I)所示化合物，遂而完成本發明。 nil I n. ί--> u_/1· I -- (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 即，本發明係在於提供以式（I )所表示化合物及其 醫藥上可容許之鹽或其可能之立體異構物及光學異構物。
線 經濟部中央揉準局WC工消費合作，杜印製 〔式中Rt係表示氫原子，羥基，碳數1〜9之醯氧基， 碳數1〜6之低級烷氧基：R2，R 3係可相同或不同，表 示氫原子，羥基，鹵素原子，碳數1〜6之低級烷基或碳 數1〜6之低級烷氧基；R4係表示氫原子，碳數1〜6 之低級烷基：A係表示式（II )或式（III )； 本紙張尺度速用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-6 - 403734 A7 B7 五、發明説明（4 (X Π) (XI) (XIV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本
本
^ ** N- (XV) (X 贝） 其中Rs係表示氫原子，可具有取代基之碳數1〜6低級 烷基，可具有取代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代 基之碳數1〜6烷氧基，可具有取代基之芳基，可具有取 代基之雜環基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲螺原 子，形成爲含2個以上氧原子或硫原子的五或六環：B係 表示選自式（IV) ，（V) ，（VI) ，（VII)，（
V III ) ，（IX)，( X ) ，(XI) ，( X II ) ，（X III ) ，(XIV) ，（XV)及（XVI)所成群之基； R6，R 7係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳數1〜6 低級烯基，可具有取代基之芳基，可具有取代基之雜環基 ，惟不會同時爲甲基：又，R6，R 7亦可以一起共同形成 爲環（該環可以具有取代基，亦可爲具有取代基之稠環） η係表示2，3，4，5或6之整數〕 式（I )所示化合物可依以下所示Α〜Q之方法製得 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐）_ 7 - I 丨1丨裝------訂-----—線 V ]( (請先聞磺背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 五、發明説明（5 )(A 法）
1 R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、-° 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝
R R
線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ g _ 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 A7 五、發明説明（6 ) 〔式中Ri係表示氫原子，羥基，碳數1〜9之醯氧基， 碳數1〜6之低級烷氧基；R 2，R 3係可相同或不同，表 示氫原子，羥基，鹵素原子，碳數1〜6之低級烷基或碳 數1〜6之低級烷氧基：R 4係表示氫原子，碳數1〜6 之低級燒基； R5係表示氫原子，可具有取代基之碳數1〜6低級 烷基，可具有取代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代 基之芳基，可真有取代基之雜環基； R 6，R 7係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳數1〜6 低級烯基，可具有取代基之芳基，可具有取代基之雜環基 ，惟不會同時爲甲基；又，R6，R 7亦可以一起共同形成 爲環（該環可以具有取代基，亦可爲具有取代基之稠環） 9 η係表示.2，3，4，5或6之整數〕 Ζ係表示鹵素原子〕 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）_ (請先閲讀背面之注意事項再填碎本耳』
403734 五、發明説明（7 (B法） (7 ) R6NHi(10) R< R.
R〇/ R
0I (CHn)n-NHR (11) R7Z (12) ml In n 11 n^i 士---- I -, 'f .iv. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本s·) (9 )
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標隼（CNS)A4坑格UlOX297公釐）-1〇 - 40^734 A7 B7 五、發明説明（8 ) (式中 ’ Ri’ R2，R3，R4，Rs，R6，R7，η 係女口 上所定義，R s係表示可具有取代基之芳基，可具有取代 基之雜環基；Z係表示氯原子或溴原子）。 (C法） 0 N-(CH2)nZ ， Ο (15) Ο (8 )
Ν — (CH2 )ηΝ RgR7 Ο (ΙΟ
Η2Ν (CH2)nNRgR 1) (1) 2) (3) (9 ) i —rrv — 裝------訂-----r > 線 f靖先Kl«背面之ji意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 (17) (式中，Ri，R2，R3，R4，Rs，Re，R7·，Re，η ，Z係如上述所定義） (D法） (9 ) 酸
R R2 S_ R,
R (18) Ν
O (0ϋ2)η- N RgR^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 403734 A7 B7 五、發明説明（9 ) (式中，Ri，r2，R3，R4，R5，R6，R7’ η 係如 上述所定義〉。 (Ε法）
R
CH2)idCO〇H 〇 I(C H2 )η~Ο Η 1) ，、口 y >化剤2) RgOH (20) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、I裝------訂I (19.)
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(CH2)idCO〇R (21) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4规格（ 210X297公釐） -12 - (8 ) 1-— 1 - I— -- - · 40〇734 Α7 Β7
^0〇734
五、發明説明（ίο ) R
(CH2)mCO〇R
R N〆、〇
I
(CH2)n-NRgR (22) (式中，Ri，r2，R3，R4，R6，R7，η ，Z 係如上 述所定義；R 9係表示碳數1〜6之烷基；m係表示1〜 7之整數）。 (F法） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
塩基(22) -- R R<
(CH2)mCO〇H (CH2)n- NRgRy
、1T (23)
! V 經濟部中央梂準局員工消費合作社印策 (式中，Ri，R2，R3，R4，Re，R7’ Rs，R9’ π ，m係如上述所定義）。 (G法）
還元(22) -- R
(CH2)m+1〇H (24) (CH2)n— NR6R7 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）-13 _ ^------ A7 B7 五、發明説明（11 ) (式中，Ri，R2，R3，R4，Re’ R7，Re’ R9，η ，m係如上述所定義）。 (H 法） R<
R ^(CH2)mCOOH 1) /、口 V ：/化剤 R，
R
0 I (CH2)n-〇H
2) R1〇RnNH (25) (26) (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本炅) R<
R R,
R
S ^(C H2)®C ON (8 )N〆、0I (CH2)n-Z (27) R« S- _(CH2)mCONRi〇Rii V—裝------訂-----V、線
R 經濟部中央揉準局男工消費合作社印製 R.
R (28) N〆、〇I (CH2)n-NR6R7 (式中，Ri，R2，R3，R4，Re，R?，Z，n ，m係 如上述所定義； Rio，Rll係可相同亦可不相同，表示氫原子，可具 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-14 403734
(CH2)n-Z A7 B7 五、發明説明（〗2 ) 有取代基之碳數1〜6低級焼基，可具有氣原子之碳數1 〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具有取代基之雜 環； 又，R1〇，Rii可以一起共同形成爲環（該環可具有 取代基，亦可爲具有取代基之稠環）。 s 02c 1 0 (锖先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
線 Α7 Β7
R
OR, 五、發明説明（13 ) (C H2 )n- N R 6 R 7 (32) (式中，Ri，r2，R3，R4，R6，R7，Z ’ η 係如上 述所定義； R9係表示可具有取代基之碳數1〜6低級烷基）。 (J 法） ^ tt^i · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I)
加硫化剤 (9 ) -- R
(CH〇)n- nr6r7
，1T 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (33) (式中，Ri，R2，R3，R4’ Rs’ Re’ R7’ η 係如 上述所定義）° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） -16 - 403734 A7 B7 五、發明説明（14 ) (K 法） R2
R
R 12 1) /、口 化剤 2) (17) R_
R (34)
R12=COOH, SO3H
R13NH(CH2)nNR6R7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製
(式中，Ri，R2，R3，R4，Re，R7，n係如上述所 定義； R12係表示羧酸基或磺酸基：R i3係表示羰基或磺醯 基）。 (L法） 加硫化剂
(35) ; R13= CO CSNH(CH2)nNR6R7 (36) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） 17 403734 A7 B7
2) H2NCN
Ν 五、發明説明（15 ) (式中，Ri，R2，R3，R4，Re，R7，η係如上述所 定義； R 13係表示羰基）。 (Μ 法） 1) 7儿年十化剤 (36) ----
CN C-NH(CH2)nNR6R7 (37) ，R 6，R 7，η係如上述所 定義。） (Ν 法） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製
(8 ) A-(CH2)nX -^ X(CH2)nX (39) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-18 - 403734 A7 B7 五、發明説明（16 )
A-(CH2)nNR6R 木氺 (式中，Ri，R2，R3，R4，R6，R?，η係如上述戶斤 定義： Α係表示選自式（V I ) ，（ V II ) ，(XI)，(
S T^〇 Ν、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棋隼局員工消費合作杜印裝 ^ tt (XV) 所成群之： X係表示氯原子或溴原子）。 N (X71) '丨裝------訂-----^卜線 本紙張尺度速用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210Χ：297公釐 19 - A7 B7 五、發明説明（17 ) (0 法）
R R-
R2 R
To s Μ I C C = N-(CH2)n〇H --^
'R4 (42) r2\ r—N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
/、口 y ：/化剤
N
R4 (CH2)n〇H (43) R2\ r—N
R R,
N
(8 ) R4 (CH2)nX (44) I 裝------IT---- 訂 R2
R
N
•N
(45) 'Sr
Ro^ R4 (CH2)nNRgR7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (式中，Ri，r2，R3，R4，R6，R?，η ’ X 係如上 述所定義）° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - 403734五、發明説明（18 , (P 法） A7 B7 R2.
酸化剤 (9 ) -- R 0 II S— N〆 0 R. R4(46)
(CH2)n-NR6R (式中，Ri，R2，R3，R4，Re，R7，η係如上述所 定義）。 (Q 法） R< R2 S· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
HSCII2CH2NH2 CHO -- R 、I裝------訂 V R (1) 0Cl R< V R(47) S〜
N·^ H (8 ) 線
R 塩基
N 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 R< R: S-
R
0 (48)
R
N
r3, r4(49) O
N RgR 7 本紙張尺度逋用中國國家橾3MCNS)人4規格（210X297公嫠} - 21 - 403734 A7 B7 五、發明説明（19 ) (式中，R:，R2，R3，R4，R6，R7係如上述所定義 )。 以下示A法〜Q法之各方法中的反應條件。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 裝
，1T 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 22 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 403734 A7 B7 五、發明説明（20 ) (A法） ⑴—⑸ ⑴—(6) 一⑺―⑼ A法中各步驟之反應條件 步驟 ⑴-⑸ ⑴-⑹ ⑸-⑹ ⑹—⑺ ⑺一⑼ wmm 惰性麟、 同左 惰性溶媒、 惰性溶媒、 惰性觀、 雛係苯 • mm 雛係 雛係 甲苯 雜 四 二氣甲烷 丙酮、乙睛 甲苯 雛 DMF 二乙醚 DMS0 醜酿 室溫- 同左 -20°C- -10°c- -10。。- 回流溫度 • 回流溫度、 回流酿、 回流溫度、 晒系 • 較隹係 較佳係 較佳係 回流溫度 -10。〇 室溫- 室溫- 回流溫度 回流溫度 回流酿 反應時間 0.5-24小時 同左 0.5-24小時 0.5-24小時 1-48小時 _係 較佳係 較佳係 較佳係 較佳係 3-12小時 1'5小時 1-6小時 1-7小時 5-24小時 (注） (注） ' (5)係使用如 .自羧輕 鹵化劑、較 無機鹼、 番木繁猫、辛 醇類之一 隹係三溴化 較佳係碳_ 可尼丁、麻黃 般還原法 化鱗、亞硫 '碳_ 碱、奎寧等具 係麵被 醯二氯 (注） 有光學活性之 包括在內 以加入碘化鉀 有機鹸，被光 、惟雛 進行反應爲宜 學分割，即可 仍以藉由 得如⑸之光 氯甲酸乙 學活性體 酯等使其 爲混合酸 酐後以 NaBH4 還原。 NaBH4之 量係當量 莫爾至30 莫爾當量 ,較佳係10 莫爾當量。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝--- —訂：-----、線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-23 _ A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (7)-^(11)- -(9) -(14) 步驟 ⑺一(11) (11)->(9) (11)—(14) 反應溶媒 惰性溶媒、 較佳係 乙腈、丙酮 同左 同左 反應溫度 o°c-回流溫度 較佳係室溫-回流溫度 同左 同左 反應時間 2-48小時 較佳係 5-24小時 同左 同左 鹼 無機鹼、較佳係 碳酸鉀、碳酸鈉 (注）加入碘化鉀 進行反應爲宜。 五、發明説明（21 (B法） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝------訂--------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨〇父297公釐）-24 - 經濟部中央揉率局員工消費合作社印策 403734 A7 B7 * .. 五、發明説明（w.) (C法） (8)-^(16)-^(17)-^(9) Γ,法中各步驟之反應條件 步驟 ⑻ 4(16) (16)—(17) (17)->(9) 反應溶媒 惰性溶媒、 較佳係 乙睛、丙酮 醇性溶媒 較佳係 甲醇 乙醇 惰性溶媒、 較佳係 朵、 甲苯 反應溫度 o°c-回流溫度 較佳係室溫 回流溫度 -10-50°C 較佳係 o°c-室溫 室溫-回流溫度 較佳係 回流溫度 反應時間 0.5-24小時 較佳係 1-5小時 2-48小時1 較佳係 6-24小時 0.5-24小時 較佳係 1-5小時 鹼 無機鹼 較佳係 碳酸鉀、 碳酸鈉 有機胺或聯 胺水合物、 有機胺以甲 胺、乙胺爲 宜。 (請先W讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 1 Lr— - - - yw_-.: .1^^1 ^^^1 丁 03-β 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS) A4規格（210X297公釐）-2Γ - 五、發明説明（23 ) (D法） (9 卜（18) D法中各步驟之反應條件 A7 B7 步驟 (9)— (18) 反應溶媒 水或酸 酸係以乙酸•鹽酸爲宜 反應溫度 -1 0 °c -回流溫度 較佳係0 - 5 0 °C 反應時間 2- 15 日 較佳係4 - 1 0小時 酸 無機酸 較佳係4 7 %溴化氫水 (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) .裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-- 403734 A7 B7 五、發明説明（队） (E法） (19)—(21)—(22) Ε法中各步驟之反應條件 步驟 (19)->(21) (21)—(22) 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係 惰性溶媒 二氯甲烷 較佳係丙酮 氯仿 乙睛、 二乙醚 DMF,DMS0 反應溫度 -10°C-回流溫度 -10°C-回流溫度 較佳係 較佳係 室溫-回流溫度 室溫-回流溫度 反應時間 0.5-48小時 1-48小時 較佳係 較佳係 4-24小時 5-24小時 反應試劑 鹵化劑 無機鹼、較佳係 較佳係 碳酸鉀 三溴化磷 碳酸鈉 亞硫醯二氯 (注）以加入碘化鉀 進行爲宜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂-------- \線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-2/ _ 403734 A7 B7 五、發明説明（25‘ ) (F法） (22)-^(23) F法[(22)->(23)]之反應條件 反應溶媒 水或醇性溶媒、較佳係含水甲醇，含水乙醇 反應溫度 -io°c-回流溫度、較佳係室溫-回流溫度 反應時間 卜48小時，較佳係6-24小時 鹼或酸 氫氧化鈉，氫氧化鉀等之無機鹼水溶液或 硫酸，鹽酸等無機酸 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .Γ〆 •裝. 訂 經濟部中央橾準局属工消費合作杜印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-2丨- A7 B7 五、發明説明（) (G法） (22)->(24) F法[(22) —(24)]之反應條件 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係THF,二乙醚，甲苯 反應溫度 -78°C-回流溫度、較佳係-78°C-室溫 反應時間 0.1-24小時,較佳係1-5小時 還原劑 氫化鋁鋰，氫化硼鋰，D丨BAL,甲硼烷-THF錯合體， 等 -------ϋοΓ^.------訂-----、線 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-3? - 五、發明説明（约） (H法） (25)^(27)^(28) Η法中各步驟之反應條件 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 步驟 (25)4(27) (27)->(28) 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係 二氯甲烷、氯仿、 二乙醚 惰性溶媒、較佳係 丙酮、乙腈， DMF,DMS0 反應溫度 -10°C-回流溫度、 較佳係o°c-回流溫度 -10°C-回流溫度 較佳係室溫-回流溫度 反應時間 0.5-24小時 較佳係2-12小時 1-48小時 較佳係 5-24小時 反應試劑 鹵化劑 較佳係 亞磺醯二氯 無機鹼、較佳係 碳酸錦 碳酸鈉 (注）以加入碘化鉀 爲宜。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) * —裝------訂-----"/1、線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）-3ί> - 403734 A7 B7 五、發明説明（2(f ) (I法） (29)—(30)—(31)4(32) I法中各步驟之條件 經濟部中央揉準局属工消費合作社印装 步驟 (29)-^(30) (30)+(20 (31)+(8) — (31) — (32) 反應溶媒 惰性溶媒、 同左 惰性溶媒、 較佳係 較佳係 二氯甲烷、 丙嗣、乙睛 氯仿、 ff DMF,DMSQ 二乙醚 ff 反應溫度 -5°C-回流溫度 同左 -10°C-回流溫度 較佳係5°C-室溫 Μ 較佳係 Jf 室溫-回流溫度 反應時間 0.5-12小時 2-72小時 1-48小時 較佳係 較佳係 較佳係 1-3小時 6-24小時 5-24小時 鹵化劑 無機鹼、較佳係 較佳係 碳酸鉀 磺醯氯 碳酸鈉 (注）以加入碘化鉀 爲宜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • —^1 - - »1 I f I 裝--- 訂-- 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4规格（210X297公釐）-3ί - 五、發明説明（巧） (J法） ⑼一 (33) J法[(9)—(33)]之反應條件 A7 B7 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係二氯甲烷， 氯仿，THF 反應溫度 -10°C-回流溫度、較佳係0-50°C 反應時間 0.5-48小時,較佳係2-10小時 反應試劑 硫化劑 較佳係五硫化碟，Lawesson試藥 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) )I裝------訂-----^ V線 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（ 210X297公嫠）-3^ - 五、發明説明（30' ) (K法） (34)->(35) F法[(34)-^(35)]之反應條件 A7 B7 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係THF,二乙醚，二氯甲烷， 氯仿 反應溫度 -10°C-回流溫度、較佳係0°C-回流溫度 反應時間 0.5-48小時，較佳係卜24小時 鹵化劑 硫醯氯，草醯氯，三氯化磷，三溴化磷等 (注）添加觸媒量之DMF爲宜。 鹼 無機鹼或有機鹼，較佳係吡啶，三乙胺 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
.P •裝·
、1T 線 經濟部中央標準局貞工消費合作杜印裝 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) Α4洗格（210 X 297公嫠）-3彡- 403734 A7 B7 五、發明説明（3ί ) (L法） (35)4(36) L法[(35)—(36)]之反應條件 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係二氯甲烷，氯仿 反應溫度 -10°c-回流溫度、較佳係0-50°C 反應時間 0.5-48小時，較佳係2-10小時 硫化劑 五硫化碟，Lawesson試藥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-34 - A7 B7 五、發明説明（砧） (M法） (36)—(37) Μ法[(36)—(37)]之反應條件 - ---1 - - - ......... - _ _ (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁)
，1T 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印策 反應溶媒 惰性溶媒、較佳係THF 反應溫度 -10°C-回流溫度、較佳係0°C〜回流溫度 反應時間 0.5-48小時，較佳係5-24小時 驗 無機鹼或有機鹼,較佳係氫化鈉 ，二異丙基醯胺鋰 烷基化劑 烷基鹵，較佳係乙基碘 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS)A4規格（210Χ297公釐）-3$ - 403734 A7 B7 五、發明说明（3多） (N法） (38)^(40)^(41) N法中各步驟之反應條件 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 步驟 (38)—(40) (40W41) 反應溶媒 惰性溶媒、 惰性溶媒、 較佳係 較佳係 DMF,DMS0、 丙酮，乙腈 丙酮、乙腈 反應溫度 -10°C-回流溫度 較佳係室溫- -10°C-回流溫度 回流溫度 較佳係-回流溫度 反應時間 0.5-4小時 1-48小時 較佳係 較佳係 3小時-3日 5-24小時 驗 無機鹼 無機鹼、較佳係 較佳係 碳酸鉀 碳酸鉀 碳酸鈉 碳酸鈉 (注）以加入碘化鉀 爲宜。 I I: rrn - - - tIn ---- i (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4说格（ 210X297公釐）-3έ_ 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印«. 403734 A7 B7 五、發明説明（) (0法） (42)-^(43)-^(44)-^(45) 0法中各步驟之反應條件 步驟 (42)-^(43) (43)—(44) (44)—(45 ) 反應溶媒 惰性溶媒、 惰性溶媒、 惰性溶媒、 較佳係 較佳係 七佳if系 甲醇，乙醇 二氯甲烷、 氯仿、 二乙醚 丙酮、乙腈 DMF,DMS0 反應溫度 0°C-回流溫度 -10°C- -10°C-回流溫度 較佳係室溫- 回流溫度 較佳係 回流溫度 較佳係 室溫-回流溫度 室溫-回流溫度 反應時間 1-24小時 0.5-24小時 1-48小時 較佳係 較佳係 較佳係 5-20小時 1-7小時 5-24小時 反應試劑 無機鹼 鹵化劑 無機鹼、較佳係 較佳係 較佳係 碳酸鉀 碳酸鉀 三溴化磷 碳酸鈉 碳酸鈉 亞硫醯二氯 (注)以加入碘化鉀 爲宜。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本瓦) .裝 ,ιτ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐）-3?- 術 734 at B7 五、發明説明（X) I (p法） (9W46) P法[(9)—(46)]之反應條件 步驟 ⑼—(46) 反應條件 有機酸、較佳係乙酸 反應溫度 -5°C-40°C較佳係室溫 反應時間 0.5-48小時，較佳係6-12小時 氧化劑 過氧化氫,水或有機過酸 I-----叫丨~裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）^多孑一 A7 B7 五、發明説明（w) ’ (Q法） (1)—(47)->(48)—(49) 0法中各步驟之反應條件 步驟 ⑴一 (47) (47)^(48) (48)—(49) 反應溶媒 惰性溶媒、 較佳係 甲醇，THF 惰性溶媒 較佳係 THF,二氯甲烷 惰性溶媒 較佳係 THF,氯仿 反應溫度 -10°C-回流溫度 較佳係o°c-室溫 -10°C-回流溫度 較佳係 o°c-室溫 0°C-回流溫度 較佳係 室溫-回流溫度 反應時間 0.5-48小時 較佳係 1-5小時 0.5-24小時 較佳係 1-5小時 0.5-24小時 較佳係 1-5小時 鹼 無機鹼或有機鹼 較佳係吡啶， 三乙胺 -.I裝丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .，線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ―·^ 一 A7 403734 B7 五、發明説明（37 ) - 式（I )所示本發明化合物係在其構造中具有1或2 個不對稱碳，所以此等之純粹之立體化學異構物及光學異 構物可以依此分野中公知之方法製得，例如依光學異構體 分離柱之層析法，或以光學性活性酸，較佳以（R ) -（ 一）一1 ，1 _聯二某—2 ，2 —二基氫化擁酸醋之 分餾結晶以互相分離對映體。又，以上述方法分離光學異 構物並不一定僅對最後產物，對具有羧基之中間體亦可適 用，這時可使用一般之例如番木鱉碱（brucine)之類的 光學活性鹼。對順或反式非對映立體異構物性外消旋體亦 可以如上述，就精通斯領域技術人員而言，可以依公知之 方法，再分割爲其光學異構物，順（+ )，順（一），反 (+ )及反（一）式者。 式（I )化合物之立體異構物及光學異構物當然亦包 含於本發明範圍內者。 以下舉參考例，實施例，藥理試驗，更具體說明本發 明0 又，參考例，實施例及表1〜2 4之NMR値中，* 符號者係使用日立R—2 4B ( 6 0MHz )測定之數値 ，又，不記符號者係使用JEOL JNM— FX2 00 或JEOL JNM—EX270測定之數値。 參考例1 合成2— (3，5 —二異丙某一 4 —羥苯基）一3-（3 —郑丙基）—1 ，3 —四瓿晻唑一4 —酮 i紙張尺度速用中國困家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐)~~- 4-0 - ------丨·· I- ftf ^1 ' -^1 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 403734 λ； Β7 — — * .."ιτ, — 1 —. ~ 五、發明説明（) 在氮氣氛下，將5. 0 0 g 3，5 —二異丙基一 4 —羥苯醛，與1，8 2g 3 —胺基丙醇於5 苯後 ，裝置Dean-Stark水分離器，加熱回流1 . 5小時。放冷 後，加入2. 2 3 g π —氫硫基乙酸於反應液中，再加 熱回流2小時。餾去苯，加入5 0 m又水於殘渣後，以氯 仿萃取。繼而以無水硫酸鈉1乾燥有機層後，以矽膠柱層析 精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=99 : 1)，得 1 · 97g (2 4%)無色油狀物之目的化合物。 N M R ( C D C 1 3 )； (60MHz) 1 . 23 (12H，d，J = 6· 6 Η z )，1· 0 〜1. 8(2H，m)， 2. 5 〜3. 8(7H，m)， 3 . 73 (2H，brs)， 5. 50 (2H，brs)， 6 . 9 2 ( 2 H，s ) 與參考例1 —樣，代替3，5 —二異丙基一4 一羥苯 醛，使用其相對應之取代苯醛或代替3 —胺基丙醇使用其 相對應之ω -胺烷基醇，得表1〜3所示醇類。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4» _ HI n n-n m I I (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T A7 ____._B7 五、發明説明（3<?) 〔表1〕
經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 '(CD^-OH 参考例 R1 n 物性，—NMR (CDC 1 3) 2 ^D-〇h 3 1-3-1.7(2Hm), 2 0C1H, brs), 2.9-3.2 3.3-3.8(3H,m), 3. 74and3. 82 <2H. ABq, J=16. ΟΗζλ 5. 57(1H, s), 6.84 Άί：ΙύψΧ 7-20^«*d*J=8.0Hz), 3 Me 3 1. 4-1 7(2H m), 1. 68(1H, brs), 2. 26 (6H, s) 2. 9-3.1(1H, m), 3. 2-3. 3(1H, m) 3. 4-3. 8(2H, m), 3.73and3. 86(2H, ABq, J= 16^0¾). 5.04(lH,brs), 5.48(lH,s), o. yzCiiH, s) 4 Me 势 3 1. 58(2H, quint, J=6. OHz), 2.17(9H, s), 2.6-3.9(5H(id), 3. 70(2H, brs), 5.43 (lH.s), 5.83(1H, brs), 6.72(lH,s) 5 . * ^Et 3 1. 20(6H, t, J=7. 5Hz), 1. 〇-l. 7(2H, m), 2. 55(4H, q, J=7. 5Hz), 2. 8-3. 6(5H, m), 3.77(2H, brs), 5.27(1H, brs), 5.47 (lH.brs), 6.87(2H,s) 6 冰 ^Me 3 1.35(9H,s), 1. 0-2.1(2H, m), 2. 22(3H, s), 2.7-3.8(5H(m), 3. 72(2H, brs), 5. 27C1H, brs), 5. 43(1H, brs), 6.8-7.2 (2H, m) 7 OMe ^OMe 3 1.4：1.7(2H,m), 2. 9-3. 2(1H, m), 3. 3~ 4.1(4H, m), 3. 72and3. 85(2H, ABq, J=16. 0 Hz), 3.89(6H, s), 5.55C1H, s), 6.07 (lH.brs), 6.56(2H, s) 8 /C1 々0H * XI 3 1.67(2H, quint, J=6.0Hz), 2.7-4.0(7H, m), 5.47(lH,s), 6.87(lH.s), 7.17 (2H, s) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) • I! - «1·^. •裝 _h* hi, 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4之- 403734 A7 B7 五、發明説明（4。） 〔表2〕
\CH2>7-0H 参考例 R1 η 物性，！11 —NMR (CDC 1 3) 9 ~C^"0H 木 /V 4 1.37(18H,s), 1.2-1.9(4H,m), 2.6-3.2 (2H.ni), 3.3-3.4C3H, m)( 3. 67(2H, brs), 5. 30(1H, brs), 5. 53(1H, brs), 7. 00(2H, s) 10 本 /V" 5 1.40(18H,s), 1.0-1.8(6H,m), 2.23(1H, s), 2. 4~3. 0(1H, m), 3. 2_3. 8(3H, m), 3. 68(2H, brs), 5.33C1H, s), 5.53(1H, brs), 7. 03(2H, s) 11 Me Me ^•OMe 氺 Me 3 1. 65(2H, quint, J=6. 0Hz), 2. 20(9H, brs) 2. 5-4. 2(7H, m), 3. 67(3H, s), 5.87(1H, s), 6.77(lH,s) 12 々OMe 本 /V 3 1.40(18H,s), 1.2-1. 7(2H,m), 2. 8-3.7 (5H,ra), 3.65(3H, s), 3. 72(2H, brs), 5.50(lH,brs), 7.13(2H，s) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) --ri^flv-裝------訂-----線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-43 - 40,)734 A7 B7 五、發明説明（41 ) 〔表3〕
\ch2>t-〇h 参考例 R1 η 物性，—NMR (CDC 1 3) 13 3 1.33(18H, s), 1.3-1.5(2H,m), 2. 34(3H, s), 3. 0~3. 3(1H, m), 3. 4~3. 6(4H, m), 3. 72and3. 84(2H, ABq, J=16. 0Hz), 5. 60 (lH,s), 7.2-7.3(2H,m) 14 3 1.32(18H,s), 1.3-1.8(2H,m), 3.0-3.7. (5H, m), 3. 74and3. 87(2H, ABq, J=16. 0Hz) 5.60(lH,s), 7.14(2H,s), 7.42(lH,s) 15 -<^〇H 3 1.42(18H,s), 1.2—1.6(2H,m), 3.0-3.2 (1H, m), 3. 3-3. 6(4H, m), 3. 70and3. 83 (2H, ABq, J=16. 0Hz), 5. 39(lH, s), 5.54 (lH.s), 7.11(2H.s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝------訂-----rfv ^ 經濟部中央揉準局負工消費合作社印東 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4年-
經濟部中央標準局員工消費合作社印$L 403734 A7 B7 • .. - - , 五、發明説明（g) - 參考例1 6 合成2 -（ 3，5 —二第三丁基一 4 —羥苯基）一3 -（ 3-羥丙某）一1 ，3_四瓿晡唑一4 一酮 在氮氣氛下，將5· 0 0 g 3，5—二第二丁基— _羥苯醛，與2 0. 0 g 万一丙胺酸於5 0mJ?苯後 ，裝面Dean-Stark水分離器，加熱回流1 . 5小時。放冷 後，加入2 3. 6 g α —氫硫基乙酸於反應液中，再加 熱回流2小時。餾去苯，加入5 Omj?水於殘渣後，以氯 仿萃取。繼而以無水硫酸鈉乾燥有機層後，以矽膠柱層析 精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=98 :2)，得54 .6g (6 7%)無色結晶之2_ (3，5 —二第三丁基 —4 一羥苯基）一 3— (2 —羧乙基）一1 ，3 —四氫瞜唑一4 一酮。熔點1 6 4〜1 6 5°C。 NMR (CDCla) δ ； (200MHz) 1.42(18H，s)， 2. 2 〜2. 5 (lH，m)， 2. 5 〜2. 8 (lH，m)， 3. 0 〜3. 3 (lH，m)， 3 . 5 〜4. 0 (3H，m)， 5 . 3 3 ( 1 Η，s )， 5 · 6 4 ( 1 Η，s )， 7 . 0 9 ( 2 Η，s )， 8 . 5 ( 1 Η，b r s ) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-45"- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -------I裝------訂---- 線 403734 A7 B7 五、發明説明（4〇 繼而在1 0 Omg所得2 —（ 3，5 -二第三丁基_ 4 —羥苯基）一3 — (2-羧乙基）—1，3 —四氫瞎唑 _ 4 —酮之3mj?四氫呋喃溶液中，於氮氣氛下於 —1 0 °C滴下2 7mg三乙胺與2 8mg氯代碳酸乙酯， 於—1 0--5 °C搅拌1小時。在該反應液中加入硼氫化 鈉（1 0 Omg )，再於室溫搅拌3小時後，將反應液倒 入冰一水中，以乙酸乙酯萃取。繼而以無水硫酸鈉乾燥有 機層後，以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇 = 98:2)，得70mg (73%)與參考例15相同 之化合物。 參考例1 7 合成2— ( 3 ， 5 —二異丙基—4 —經苯基）—3 — ( 3 —氯丙基）一1，3 —四氚晡唑一 4一_ 在氮氣氛下，於1. 9 7g參考例1所得2 — (3, 5 —二異丙基—4 一羥苯基）—3_ (3 -羥丙基）—1 ，3 -四氫睡唑一4 一酮之5 Omi?二氯甲烷溶液中，加 入1. 0 4 g亞硫醯氯，加熱回流1小時。繼而於減壓下 餾去溶劑，加入飽和食鹽水與氯仿予殘渣中，分取有機層 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析 精製殘渣（展開溶媒，二氯甲烷），得1. 25g (60 % )淡黃色結晶之目的物。熔點1 〇 5〜1 0 6 eC。 NMR (CDCla) δ ； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-0- -----Γ ---io I 裝------訂-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 403734 A7 B7 五、發明説明（林） - (60MHz) 1.23(12H，d， J = 6 · 6 Η z )， 1. 5 - 2 . 1 (2H，m)， 2. 6-3. 8(6H，m)， 3. 67 (2H，brs)， 5 . 2 0 ( 1 H，s )， 5 . 50 (lH，brs)， 6 . 8 8 ( 2 H，s ) 參考例1 8〜2 8 與參考例17—樣，使用其相對應之醇類，得表4及 5之化合物。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ------LL·I裝------訂---- 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4T _ 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 参考例 R1 n 物性，1H —NMR (CDC 1 3) 18 -〇0H 3 1.7-2.1(2H m), 2. 8-3. K1H. m), 3.48 (2H t, J=6. 6Hz), 3.5-3.8(lH,m), 3.69 and3. 83(2H, ABq, J=16. 0Hz), 5. 59(2H, brs) 6. 86(2H, d, J=8. 0Hz), 7. 22(2H, d, J=8. 0Hz) 19 Me ^Me 3 1. 6-2 2(2H ra), 2.26(6H. s), 2.8-3.1 (1H, m), B. 47(2H, t, J=6. 5Hz), 3. 5-3. 8 (1H, m), 3.67and3.82(2H, ABq, J=16.0Hz) 5.23(lH,brs), 5. 53(1H. s), 6.91(lH,s) 20 Me * Me^Me 3 . 1. 5-2.4(2H, m), 2.20(6H.s), 2. 27(3H, s), 2. 6-3. 9(4H, id), 3. 67C2H, brs), 5. 20(1H, brs), 5. 87(1H, brs), 6. 77(1H, s) 21 /Et 木 ^Et 3 1. 23(6H, t J=7. 5Hz), 1. 7-2. 2(2H, m), 2. 4-3.2(5H，m). 3.3-3. 6(3H,m), 3.70 (2H,brs), 5.20(lH.s), 5. 50(1H, brs), 6. 87(2H, s) 22 OMe -Q0H ~ OMe 3 1.7-2.1(2H, m), 2. 8~3. K1H, m), 3.49 (2H,t,J=6.3Hz), 3.5-3.7(1H, in), 3.69 and3. 82(2H, ABq, J=16. 0Hz), 3. 90(6H, s), 5.58C1H, s), 5.82(lH,brs), 6.56 (2H，s) _ 23 /C1 ^C1 3 1. 6-2. 2(2H, m), 2. 8-3. K1H, m). 3.3-3. 6(3H, m), 3. 68and3. 82(2H, ABq, J=16. 0 Hz), 5.51(lH,s), 6.37(lH,s), 7.24· (2H. s) 24 -d"〇H 木1 4 1.40(18H,s). 1.2-2.0(411, m), 2.6-3.0 (lH,m), 3.2-3.6(3H,m), 3. 67(2H, brs), 5.27(lH,s), 5.50(lH,brs), 7.02(2H,s) A7 B7 L、發明説明（4〇 〔表4〕 R1 人^X〇
N \(CH七Cl 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）~ 42 ~ -------------5—cI 裝------訂-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4〇3734
五、發明説明（4έ 〔表5〕
(CHzVCl 物性，！!! —NMR (CDC 1 3) 1.40(18H,s). 1.1-2.0(611,11!), 2. 4-3.0 3. 2-3. 8(3H, m), 3. 67(2H, brs), 5.27(lH,s), 5. 50C1H, brs), 7. 00C2H, s) 1.6-2.4(2H,id), 2.20(9H,s), 2.5-3.5 (2H, m), 3. 48(2H, t, J=6. 5Hz), 3. 62(3H. s), 3. 68(2H, brs), 5. 83(lH,-brs), 6. 68C1H, s) 1.40(18H，s), 1.5-2. 2(2H,m), 2. 6-3.6 (2H,m), 3. 40(2H, t, J=6. 5Hz), 3. 63(3H, s). 3.68(2H, brs), 5. 52(1H, brs), 7.13 (2H, s) 1.40(18H.s), 1. 5-2. 〇(2H, m), 2.6-3.6 (2H,m), 3. 40(2H. t, J=6. 5Hz), 3. 68(2H, brs), 5.27(1H, s), 5. 50(1H, brs), 7.02(2 H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝
、1T 線 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS}A4规格（2丨OX297公釐）_ 4f _ 氮氣氛下，於 N M R ( C D C (60MHz) 403734 A7 B7 » .. 五、發明説明（ο ) ， 參考例2 9 合成2— (3，5—二第三丁基一 4 —羥苯基）_3 3 —羥丙某）一1，3 —四氤晡唑一 4 一酮 0 0 g參考例1 5所得 5 —二第三丁基一 4 一羥苯基）—3— ( 3 —羥丙基）_ 1 ，3 —四氫P塞唑一 4 —酮之2 0m$二乙醚溶液中加入 0 . 7 4 g三溴化磷，於室溫攪拌6小時。反應後將反應 液倒1 0 0m$冰水中，以二乙醚萃取目的物。以飽和食 鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒 。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿），得 1. 3 lg (5 6%)淡黃色結晶之目的物。熔點130 〜1 3 1 0C ° 3) 6 \ 1 . 43(18H，s)， 1. 6-2. 2 ( 2 Η » m 2 . 6-3. 6(2H，m)， 3 . 2 8 ( 2 H，t ， J = 6 . 5 H z )， 3. 70 (2H，brs)， 5 . 2 8 ( 1 H，s )， 5. 53(lH，brs)， 7 · 0 5 ( 2 H，s ) 與參考例2 9 —樣，使用相對應之醇體，得表6所示 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐）-奸- -----^1— I -I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <11 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 403734 A7 B7 五、發明説明（β) 溴化物。 〔表6〕
\CH2>-Br- 参考例 R1 η 物性，1H-NMR (CDC 1 3) 30 ^Me 3 1. 38(9H, s), 1. 5-2. 2(2H, m), 2. 23(3H, s), 2. 5-3. 7(4H, m), 3. 70(2H, brs), 5.17(lH,s), 5.50(lH,brs), 6.8-7.2 (2H, m) 31 《。Ac 3 1.34(18H,s), 1.7-2. l(2H,m), 2. 35(3H, s), 2. 9-3.1(1H, m), 3. 30(2H, t, J=6. 8 Ηζ),3.4-3.7(1Η,ιη), 3.68 and 3.76 (2H, ABq, J=16Hz), 5. 6K1H, s), 7. 27<2H, s) 32 A 3 1.31(18H,s), 1.7-2.2(2H,in), 2.8-3.1 (1H, m). 3.29C2H, t, J=6.3Hz), 3.4-3.7 (lH,m), 3.69 and3. 83(2H, ABq, J=16Hz), 5.61(lH,s), 7.13(2H,s),7.40(lH,s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 本紙張Μ逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-5ί _ 403734 A7 __B7_ 五、發明説明（49 ) * 寅施例1 合成2 - ( 3，5—二異丙基—4 —經苯基）—3 — Γ ^ —〔N —甲基—N —〔2 — (3，4 —亞甲二氣苯專華） 乙基1胺基]丙某]—1 ，3 —四瓿噻唑一 4—兩 氮氣氛下，於0. 50g參考例17所得2-（3， 5 —二異丙基一 4 —經苯基）(3 —氯丙基）一 1 ，3 —四氫瞎唑一4 一酮與0_3 0g N —甲基— 〔2 — (3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺之1 二甲基甲醯胺溶液中，加入0. 29g碳酸鈉與0. 30 g碘化鉀，於8 0。(：搅拌2 4小時。減壓下餾去溶劑，加 入2 0 m 水於殘渣後，以氯仿萃取，以水及飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒° 柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=9 7 : 3) I 得0. 268(36%)淡褐色油狀物之目的物° .....I I 1 - - I I I (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂.
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4規格（2!0X297公釐）-52 - 403734 B7 五、發明说明（50 ) - 5 · 5 7 ( 1 Η，s )， 5 . 8 0 ( 2 Η，s )， 6. 0 — 6 . 7 ( 3 Η > m ) ’ 6 · 9 0 ( 2 Η，s ) 實施例2〜2 5 與實施例1一樣使用相對應之氯化物或相對應之胺化 物，得表7〜1 0所示化合物。 - 1. I- - i I- I In » I nn n^i I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS) A4規格（2丨0父297公釐）-53 - 403734 A7 B7 五、發明説明（51 ) 〔表7〕
N
Xch2)t-r2 經濟部中夬樣隼苟員1.消费合阼££中釔 実施例 R1 n R2 物性，UMRCCDCIO 2 3 Me 0 1. 5-1. 8(2H, m), 2. 27(3fl, s), 2. 3- 2. 5(2.H, m). 2. 73(2H, t； J=5. 7Hz), 2. 6-3. KlU.m), 3.5-3.7(P，id),3. 6Sand3. 80(2H, ABq, J=16甘z), 3.94 J=5.7Hz),5.59(HI,s),5.88 (2H,s),6. 2-7.2(8H, m) 3 Me 3 . — -r°^a> Me 0 1. 5--1. 8(2H, in), 2. 23(6H, s), 2. 26 (3H, s), 2. 3-2. 5(2H, m), 2. 68(2H, t, J=5. 7Hz), 2. 7-2.9C1H, m), 3. 5-3.7C1H, id), 3. 65and3. 8K2H, ABq. J =16Hz), 3. 9K2H, t. J=5. 7Hz). 4. 90 (1H, brs), 5. 56(1H, s),5. 90(2H, s) 6. 2-6. 7C3H, m), 6. 88 (2H, s) 4 Me Me~\e 3 -r°iDc> Me 0 1. 5-1. 9(2H,m), 2.17(3H, s), 2.19 (3H, s),2.21(3H, s),2. 29(3H, s), 2. 3-2. 5(2H,m),2.70(2H, t, J=5.7 Hz),2.6-2.9(lH,m),3.4-3.8(111, m), 3. 61and3. 76(2H, ABq, J=16Hz), 3. 9K2H, t, J=5. 7Hz), 5. 87(3H, br s),5. 95(lH,s),6.1-6. 9(4H, m) 5 /Et -0-〇H ^Et 亨 3 Me 0 1.18(6H, t, J=7. 2Hz). 1.4-1. 8(2H, id), 2.17(3H, s),2. 3-3. K9H, m), 3. 3-3. 8(111 in), 3. 65(211, brs), 3. 8 3(2H, t, J=5. 7Hz),5. 00(1H, brs), 5. 52(1H, s), 5.78(2H, s),6.0-6. 7 (3H, m), 6. 80(2H, s) 6 OMe 寺 ]0Me 3 -Γ°ια> Me 0 1.5-1.8(2H,m),2.25(3H,s),2.3-2. 5(2H, m),2. 70(2H, t, J=5. 7Hz), 2.7-2.9(lH,m),3.6-3.8(lH,m),3· 67and3.79(2H, ABq, J=16Hz), 3. 85 (6H, s), 3. 93(2H, t, J=5. 7Hz). 5. 63 (lH,s), 5. 89(211, s), 6.2-6. 7(6H, m) 7 /1 ~ Cl 3 •r°xx> Me 0 1.5-2.0(2H，m),2.37(3H,s),2.3_ 2.9(3H, m), 2. 86(2H, t, J=5. 7Hz), 3. 5-3.8(1H, m)(3.64and3.79(2H, ABq, J=16Hz), 4. 02(2H, t, J=5. 7Hz) 5. 51(lH,s),5. 88(2H,s), 6.1-6.9 (4H,m),7.14(2H,s) -------*- ,—ν--____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家梯準（cns ) A4規格（2丨〇><297公釐）-54 - A7 B7 五、發明説明（52)〔表 8〕 S-λR1 人 N\(CH七R2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 実施例 R1 n R2 物性，I-MIKCDCU) 8 木 4 i OC0> Me υ 1. 40(18H, s), 1.1-1. 9(4H, m). 2. 22(3H,s),2. 2-2. 8(3H, m),2. 65 (2H, t J=5. 7Hz), 3. 2-3.8(lH. m) 3. 65(2H brs), 3. 88(2H, t. J=5.7 Hz). 5 30(1H, brs),5. 52(1H. br ?)^Ι，，3)，6·1_6·9(3Η，η)， 9 木 5 i TuC〇> Me ϋ 1.40(18H.s),1.0-1.8(6H, m), 2. 23(3H. s), 2.1-3.0(3H, m). 2.67 ^kJ=5·7Hz)·3· 2-3· 8(1«. m) 3.67(2H, brs), 3. 90(2H, t J=5.7 Hz), 5 33(1H, brs),5. 50(1H, br 3),^0(2, s).6.1-6.7(3H： m), 10 Me Me -Q-〇Me ^Me 3 -r°xx> Me 0 1. 5-1.9(2H, m),2.18(3H, s), 2.2 〇(3H, s),2.26(3H,s),2.29(3H, s), 2. 3-2. 5(2H, m), 2. 70(2H, t, J =5 7Hz),2. 6-3.0(lH,m),3. 5-4. 〇(3H. m), 3. 68(3H, s), 3. 92(2H, t, J=5 7Hz),5. 89(2H,s).5. 94(1 H, s), 6.1-6. 9(4H, m) 11 3 -r°xx> Me ϋ 1.4K18H. s),1.2-1.8(2H, m), 2. 20(3H, s), 2.3-2. 5(2H, m), 2.69 (2H, t, J=5.7Hz),2. 6-2.9C1H, m) 3.4-3.7C1H, m),3.65(3H,s),3.6 4and3.77(2H, ABq, J=16Hz). 3.80 (2H t, J=5.7Hz),5. 57(1H, s), 5. 89(2H, s),6. 2-6. 8(3H.m),7. 06 〔2H, s) |--—- 0.97(3H. t, J=6.8Hz), 1. 43(18H, s), 1. 2-1. 8(2H, m), 2. 4-2 6(4H, m),2.7-3.0(lH, m), 2. 74(2H, t, J=5. 7Hz),3. 4-3.7C1H, m),3. 66and3. 79(2H, ABq, J=16 Hz), 3. 89(2H, t, J=5.7Hz), 5. 33 (lH.s), 5.6K1H, s),5. 89(2H, s) 6. 2-6. 8(3H, m), 7. 08(2H, s) 12 3 1 ^〇> 13 3 ；r0xx°0> 'Pr υ 〇.93(6H, d, J=6. 3Hz), 1.43(18H, s), 1.2-1.7(2H, m),2.41(2H, t, J =5. 7Hz).2. 6-3. 0(4H,m),3.4-3. 7(1H, m),3.62and3.75(2H. ABq, J =16Hz), 3. 80(2H. t, J=5.7Hz), 5. 33(lH,s),5. 57(lH,s),5.89(2H, s),6. 2-6. 8(3H, m),7.06(2H, s) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------------OI 裝------訂--- d.------.^ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2!0Χ297公着；） 55 403734 A7 B7 五、發明説明（53 ) 〔表9〕
Xch2v-r: 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 実施例 R1 η R2 物性，M-MRCCDCh) 14 3 -N〜0 Me 1.43(18H, s), 1.1-1. 8(2H, m),2. 2K3H, s),2. 3-2.5(2H, m), 2. 70 (2H, t, J=5. 7Hz), 2. 6-3. 0(1H, m) 3. 4-3. 9(3H, m), 3. 76(3H, s), 3. 9 6(2H, t, J=5. 7Hz),5. 30(lH,s), 5. 64(lH,s),6.79(4H,s),7. 09 (2H, s) 15 木 3 Me 1.38(18H,s), 1.2-1. 9(2H, m), 2.18(3H, s),2. 3-2. 5(2H, in), 2. 6 ~3. 2(3H, m). 3. 2-4. 2(3H, m), 3. 6 7(2H, brs), 3. 76(6H, s), 5.22 (1H,s)，5.57(1H, brs),6.2-6.9 (3H,m), 7. 00(2H, s) 16 3 OMe 1 ^〇Me e OMe 1.43(18H,s), 1.3-1.9(211, m), 2. 23(3H,s),2. 3-2. 5(2H, m), 2. 71 (2H, t, J=5. 7Hz),2. 6-3. 0(1H, m) 3. 4-3.9C3H, m),3. 77(3H, s),3.8 3(6H, s),3. 97(2H, t, J=5.7Hz), 5. 30(111, s), 5. 63(1H, s), 6.12 (2H,s)，7.08(2H，s) — 17 3 Me . '-― 1.43(18H,s), 1.2-2.0(4H,m),2. U(3H,s),2. 2-2. 4(2H, m),2.40 (2H.t, J=7.1Hz), 2.7-2. 9(1H, m) 3. 4-3. 6(lH,m),3. 66and3. 80(2H ,ABq, J=16Hz),3. 87(2H, t, J=5. 7 Hz), 5. 31(lH,s),5. 57(1H, s), 5. 88(2H,s), 6. 2-6.8C3H, ra), 7. 07 /CUT \ 18 ^〇Η 3 ^°YY°> Me s)- -1 1.43(18H, 5),1.3-1. 9 (6H, m).2. 07(3H, m),2.1-2. 5(4H ,m),2.6-3.0(lH,m)，3.4-3.7(lH ,m), 3. 67and3. 80(2H, ABq, J=16H z), 3. 86(2H, t, J=5. 7Hz), 5. 30(1 H, s), 5. 58(1H, s),5.88(2H, s), 6.1-6.8C3H, m),7. 07(2H, s) 19 令Η 3 ''N u T Me ^OMe 1.43(18H,s), 1.2-1. 9(2H, m), 2. 06(3H, s), 2.1-2. 4(2H, m), 2. 6-3.0(1H, m),3. 34(2H, s), 3. 4-3.7 (lH,m), 3. 64and3. 78(2H, ABq, J= 16Hz), 3. 84(3H, s), 3. 86(3H, s), 5. 3K1H, s), 5. 56(1H, s). 6. 6-6. 9(3H, m),7. 06(2H,s) --------OI〒-(請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -56 - 403734 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明 〔表 10〕 ，s—\ \c^}r-R2 実施例 R1 η R2 ^— 物性，l-NMRCCDCld 20 3 Me / OMe ^OMe 1.41(18H,s), 1.3-1.8(2H, m), 2. 53(3H, s),2.2-2.9(7H, ¢),3.4 ~3.7(1H, m), 3. 66and3. 8K2H, ABq, J=16Hz), 3.83(3H, s), 3.84 (3H, s) 5 31(lH,s),5. 60(1H s) 6. 6-6. 9(3H, m),7.10(2H, s) 21 3 OMe OMe 0Me 1.43(18H, s)( 1.4-3. 0(13H,m), 3. 2-4.2(15H,m),3. 83(3H, s), 3. 85(3H, s),3. 86(3H, s),5. 30 (1H, s),5. 61(lH,s),6. 60(1H, d, J=8. 6Hz), 6. 94(1H, d, J=8. 6Hz), 7. 06(2H, s) 22 屬。H 3 ~CK Ph 1. 36C18H, s), 1.1~1.9(9H, m), 2.1-2.3(2H, m), 2. 50(2H, d, J= 6.6Hz),2.7-2.9(3H, m), 3. 4-3.6 (1H, m), 3. 66and3. 79(2H, ABq. J= 16Hz),5.32(lH.s),5.62(1H, s), 7.0-7. 3(7H, m) 23 《◦H 3 -CK: 1. 40(18H,s), 1.2-1.8(2H, m), 2. l-2.5(10H,m),2. 7-2. 9(1H, m) 3. 4-3. 6(1H, m), 3. 65and3. 77 (2H, ABq, J=16IIz), 4.16(111, s), 5. 27(lH,s),5. 58(111, s), 7. 04 (2H,s),7.1-7.4C10H, m) 24 3 OMe -N^AA〇Me 1.37C18H, s), 1.5-2. 0(2H.m), 2.1-3. K8H, m).3.42(2H,s), 3.65(2H, brs),3.75(6H, s), 5. 39(1H, s),5. 57(1H, brs), 6. 42 (lH.s). 6. 50(lH,s),7. 02(2H. s) 25 -<^〇H Jl· 3 -〇i々D Me 1. 43(18H,s), 1.0-3. 2(15H,m), 3.00(3H,s), 3. 67(2H, brs), 5.27(lH.s), 5.56(lH,brs), 6.7~8. 0(6H, m) •裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度逍用中國國家標丰（CNS ) ( 210X297公釐） / - 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 403734 A7 B7 五、發明説明（54 ) ·
實施例2 6 - A 合成2_ ( 3，5_二第三丁基一 4 —羥苯某）一3 —「 _ ίΝ —甲基一 N —〔 2— ( 3 ，4_亞甲二氧苯氧基） 乙某1胺某]丙基]—1 ，3 —四瓿_唑—4 一酮 在氮氣氛下，於8 9 . 3mg參考例2 9所得2 —( 3 ，5 —二第三丁基_4_羥苯基）一 3_ (3 —溴丙基 )-1 ，3_ 四氫 4 一酮，與 4 8. 8 m g N —甲 基一 N —〔2 — (3 ，4 —亞甲二氧苯氧）乙基〕胺之5 mj?丙酮溶液中，加入3 4 . 6mg碳酸鉀，加熱回流 10小時於冷後自反應物濾別無機物。減壓下濃縮濾液。 以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇二9 7 : 3)得67. 4mg (60%)無色結晶之目的物。熔點 7 0 〜7 1。(： ° N M R ( C D C 1 3 ) β ; (200MHz) 1.42(18H，s)， 1. 4 — 1. 7 (2H，m)， 2 . 2 0 ( 3 H，s )， 2 . 3 — 2. 5 (2H，m)， 2 . 6 8 ( 2 H，t ， J = 5 . 9 H z )， 2. 7 — 2. 9 (lH，m)， 3 . 5 - 3 . 6 (lH，m)， 3 . 66 和 3. 80 (2H， ABq，J = 16. 0 Hz)， (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) jo I 裝------訂-----cr^ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 403734 A7 B7 五、發明説明（55 ) - 3 . 9 2 ( 2 Η，t， J = 5 . 9 Η z )， 5 · 3 2 ( 1 Η，s )， 5 . 6 6 ( 1 Η，s )， 5 . 9 Ο ( 2 Η，s )， 6. 2-6. 7 (3H，m)， 7 . Ο 9 ( 2 Η，s ) 實施例2 7〜3 4 與實施例2 6 — A —樣，使用其相對應之溴化物或胺 化物，得表1 1及1 2所示化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -In n 1 m nn nn 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - 403734
經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 〔表1 1〕 \cH2>rR2 実施例 R1 η \νη2/η Λ R2 物性，l-NMRCCDCU) 27 飞e 3 Γ〇^〇> —__ 1. 39(9H,s), 1. 2-1.8C2H, in), 2.2 l(3H,s),2. 24(3H,s).2. 2-2. 5(2 H,m),2.67(2H,t,J=5.7Hz),16-2.9C1H, m),3.5-3.8(lH,m),3.67 and3. 80(2H, ABq, J=16Hz), 3. 91 (2H, t. J=5. 7Hz),5.19(1H, brs), 5.58(1H, s),5. 88(2H, s). 6.1- Π 1 / CTI \ 28 3 辦、 1» lvOti» ID^ i — ——-1 1.41(18H,s), 1.5- 1.8(2H, m),2.00(3H, s), 2.1-2.4 (2H,m),2.6-3.0(lH,m),3.27(2 H,s), 3. 4-3. 7(lH,m), 3. 63and 3. 77(2H ABq, J=16Hz), 5. 3K1H, s), 5. 56(1H, s). 5.90(2H. s), 6. 5 -6.8(3H. m),7. 09(2H. s) 29 A 3 Me 1.31(18H,s),1.4-1.8(2H, m).2. 20(SH, s), 2.2-2.4(2H, m), 2.67 (2H, t. J=5.7.Hz),2. 7-2.9(lH,m) 3. 4-3. 7(1H, m), 3. 67and3.80(2 H, ABq, J=16Hz), 3. 9K2H, t. J=5. 7Hz) 5. 63(lH,s),5. 89(2H, s). 6.1-6. 8(3H, ffl), 7.10(2H, s), 7. 37(1H, s) . 30 -<^〇Λο 3 作:> 1. 27(18H, s), 1.4-1.8(2H, ni), 2. 16(3H,s),2.29(3H,s).2.2-2.4 (2H, m), 2. 64(2H, t, )=5. 9Hz), 2. 7-2.9(lH,m).3. 5-3.6C1H, m), 3. 62and3. 73(2H, ABq. J=16Hz), 3. 8 9(211 t. J=5. 9IIz). 5. 61(111. s), 5. 80(2H, s),6.2-7.2(511, m) 31 -<^〇Η 3 f°rxl> 1-42(18H s), 1. 5-1 7(311, m), 2. 61(211 t J=6. 9Hz),2. 8-2.9(lH, m), 2. 89(2H, t, J=5. 3Hz), 3. 6~3. 7icu ^〇3^§nnd3·78(2H- ABcl* J 3. 95(2H, t, J=5. 3Hz), 5. 34(1H, brs), 5. 60(1H, s), 5. 90(2 H, s), 6. 2-6. 8(3H, m)7. 08(2H, s) 32 《。H 3 -N〜0O~f Me 1. 4K18H, s), 1.4-2.0(2^10),2. 21(3H,s). 2.2-2. 6(2H, m), 2. 72 (2H, t, J=5. 7Hz),2.7-3.0(lH, m) 3- 4-3. 7(1H, m), 3. 68and3. 8K2H -----Γ--io I 裝------訂-----(Ί ^ (請先閱讀Jf面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS)A4规格（2ι〇χ297公釐）-59 - 403734 A7 B7五、發明説明（57 ) 〔表 1 2〕
\ch2)7-r2 実施例 Ri η R2 物性，M-NMIKCDCls) 33 •<^0H 3 -〇^C1 OH 1.42(18H,s), 1.5-1. 8(5H,m), 1.9-2.1(2H, m),2. 2-2. 4(4H, m), 2. 5-2.9(3H, iD),3. 4~3. 7(1H, m), 3. 63and3. 77(211, ABq, J=16Hz), 5. 32(lH,s),5. 60(1H, s),7.05 (2H, s), 7.2-7. 4(4H,m) 34 3 心攻:〉 1.43(18H,s), 1.5-1. 8(4H, ra), 1. 8-2.0(2H，m),2.0-2. 4(4H, m),2. 5-2.7(2H,m),2.7-2.9(lH, m),3. 5-3.7(lH, 11)),3. 67and3. 78(2H, A Bq, J=16Hz),4.0-4.2(lII, m), 5. 3 l(lH,s),5. 62(lH,s),5. 9K2H, s),6. 2-6.8(3H, in), 7. 08(2H, s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *^ϋ I- I i- 1 I —i — I- -I —.--I ·- . 裝---
、1T 經濟部中央標準局負工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS) A4規格（210X297公釐）-60 _
403734 a? B7 4 . ·五、發明説明（58 ) 參考例3 3 合成2 —（3，5_二第三丁基一4 —鄉苯基） 3 —（N —甲胺基）丙基]—1 ，3 —四瓿睐哗一/I 在氮氛氛下，於室溫搅拌 g參考例 所得 2— (3 , 5 — 二第三丁基一 4 一羥苯基）一 3 — (3 — 溴丙基）一1 ’ 3 —四氣瞎一4.—酮，與2 〇m芡 4 〇 %甲胺之甲醇溶液，與1 5mj?乙睛混合溶液1 5小時。 反應後於減壓下餾去溶劑及過量之甲胺。以矽膠拄層析_ (展開溶媒，氯仿：甲醇=95:5)精製殘渣，得 〇. 90g (76%)淺橙色結晶之目的物。熔點i95 〜1 9 6。(：。 NMR (CDCla) δ ； (6 0 Μ Η ζ ) 1.42(18H，s)， 6 — 2 · 2 ( 2 Η 6 7 ( 3 Η ， s ) m .- - I -1:1 - - I 1 I 1 I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 6 — 3 (4 Η ，m 線 經濟部中央揉準局另工消費合作杜印裝 2 . 77(2H，brs)， 5 . 3 3 ( 1 Η，s )， 5 . 63(lH，brs)， 7 · 〇 8 ( 2 Η，s ) 與參考例3 3 —樣代替甲胺使用相對應之胺，得表1 3所示化合物。 參考例3 5之矽膠柱層析術中係使用含有1 %三乙胺 之氯仿：甲醇=9 5 : 5的混合溶媒做爲展開溶媒。 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐）-61 - 403734 A7 B7 五、發明説明（59 ) 〔表 1 3〕
'(CH^R2 参考例 R1 η R2 物性，UMIKCDCU) 34 木 3 -ΝΗ · HBr 人 0. 4-1.0(4H,m), 1.43(18H，s), 1. 5-2· 5(3H, ra)，2.6-3. 7(4H, m), 3. 75(2H, brs), 5. 33(1H, brs), 5.52C1H, brs), 7.07 (2H, s) 1.43(18H,s), 1.4-1. 8(3H, m), -ΝΗ 2. 4-3. 2(7H, m), 3. 4-4. 0(4H, /Γ^\ U m), 5. 30(1H, s), 5. 55(1H, s), 35 -(/ >0H 3 1 7. 06(2H, s) OH -1 I- · - - -I —II (^^^1 -—-I -- ! (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 62 403734 A7 B7 * ·· 1 _ _ I _ 1 五、發明説明（60 )
實施例2 6 — B 在氮氣氛下，在3 8 Omg參考例3 3所得2 — ( 3 ，5 —二第三丁基一 4 —羥苯基）一3 —〔3 —（N —甲 胺基）丙基〕—1，3 —四氫噻唑一4 一酮之溴化氫酸鹽 ，與260mg 2 (3，4_亞甲二氧苯氧基）乙基漠 之1 Omp丙酮溶液中，加入3 0 Omg碳酸鉀，加熱回 流10小時。放冷後自反應物濾別無機物。減壓下濃縮濾 液。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇= 97 : 3)得350mg (64%)與實施例26-A相 同之化合物。 實施例3 5〜3 7 與實施例2 6 — B_樣，使相對應之溴化物與表1 3 所得之化合物相反應，得表14之化合物。 -----·—丨裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印«. 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（210X297公釐）-63 _ j 403734 A7 B7 五、發明説明（61 ) 〔表 1 4〕
\ch2>^r2 実施例 Ri η R2 物性，HMRCCDOU) 35 木 3 Me l.43(l8H, s), l. 2-2. 0(2H, m), 2. 05(3H, s),2. 0-3. 3(4H, in), 3. 40(2H, s), 3. 70(2H, brs), 5. 30(lH, s).5. 57(lH, brs), 7.07(2H,s),7.20(5H,s) 36 木 3 0. 2-0.6(4H，ra)，l.40(l8H，s), 1. 2-2. l(2H，m), 2.2-3. 5(5H, m),3. 57(2H, s), 3. 63(2H, brs) 5. 23(lH,s),5. 42(lH, brs), 6. 97(2H,s),7. l2(5H,s) 37 3 OH 1.4K18H, s),l.4-2. 0(2H, m), 2. 4-3. 0(7H,m), 3.4-3.7(4H, m),3. 64and3. 77(2H, ABq, J=l6 Hz), 3. 89(2H, t, J=5. 7Hz), 5. 30(lH,s),5. 54(lH, s),5. 89 (2H,s),6. l-6.8(3H, m),7. 06 (2H, s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--- 訂-- 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中固固家橾準（CNS>A4规格（2l〇X：297公釐）-64 - 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 A7 __.__B7_ 五、發明説明（62 ) . 實施例2 8 合成2 - ( 3 ，5 —二第三丁基一4 —羥苯基）一3 _ -〔N —甲基一N~「2 -羥基一3 — ( 3 ，4 -亞甲二 氣苯氧基）丙基〕胺某丙某]_ 1 ，3 -四瓿卩案唑一 4 —嗣 在0. 5 0g參考例所得2 —（ 3，5 —二第三丁基 一 4 —羥苯基）一3 —〔3_ (N —甲胺基）丙基〕一 1 ，3 —四氫_唑一 4 —酮之溴化氫酸鹽的1 〇mj?乙腈溶 液中，於室溫下加入0· 2 6g 2，3 -環氧丙基一 3 ，4 _亞甲二氧苯醚，加熱回流8小時。放冷後將之倒入 冰水中以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以 無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘 渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=98: 2)，得0. 72g (9 5%)無色油狀物之目的物。 NMR (CDCla) ά ； ( 2 7 0 MHz) 1.43(18H，s)， 1. 4-1. 8 (2H，m)， 2 . 1 7 ( 3 H，s )， 2. 2-2. 6 (4H，m)， 2. 7 — 3. 0 (1Η，ιώ)， 3. 4 - 3 . 7 (lH，m)， 3. 67 和 3. 80 (2H， A B q > J = 1 6 . 0Hz) » 3. 8-4. 1 (4H，m)， 本紙乐尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .--------*τ-----c·^ \)/ 403734 A7 B7 五、發明説明（63 ) 3 ( 1 Η 7 5 Η s 1 9 2 m 9 J )Η δ 3 ， ( Η 8 2 . 9 ο Η
S 4 3 物 ， 例合 9 施化 3 實示 例與所 施 實 5 ο 8 表 得 ， 物 化 氧 環 之 應 對 相 其 用 使 樣 —^ϋ-·ϋ ln«lli— d· ml 1 —i n (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國因家梂準（CNS)A4说格（210X297公釐）-66 - 五、發明说明U4 ) 〔表 1 5〕 ·〇 XCH^R2 実施例 R1 η R2 物性，l-NMRCCDCh) 39 -<^〇H 3 OH ^ -Ν\Λ/〇Ό Me 1.43(18H,s), 1.4-1.8(2H,m), 2.19(3H,s), 2.2-3. 0(6H,m), 3. 3-3. 7(1H, m), 3. 66and3. 79 (2H, ABq, J=16Hz), 3. 8~4. 2(3 H,ra),5. 3K1H, s),5. 54(1H, s) 6.7-7.0(3H, m),7. 06C2H, s), 7.1-7. 5(2H, ra) 40 -<^〇H 3 OH -N\A/〇-<!2^OMe Me 1.43(18H, s), 1. 4-1. 9(2H, m), 2.16(3H, s), 2. 2-3. 0(6H, m), 3. 3-4.2(6H,m),3. 74(3H, s), 5. 3K1H, s),5. 54(lH,s),6. 81 (4H,s),7.06(2H,s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張从逍用中賴家鮮（⑽）Α· (21GX29V>A )-67 - 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 403V34 A7 B7 五、發明説明（65 ) ， 參考例3 6 合成3 — ίΝ —甲基一N -「2 — (3 ，4 -亞甲二氣茏 氧某）乙基]胺基]丙胺 將 1· Og N —甲基一 N —〔2-(3，4 一亞甲 二氧苯氧基）乙基〕胺與1. 5 1g N —（3 —溴丙基 )酞醯亞胺及0. 78g碳酸鉀懸濁於20m又丙酮後， 加熱回流3小時。放冷後，濾去反應混合物中之無機物， 濃縮濾液，以矽膠柱層析粗製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲 醇=10:1)，得1. 82g(92%)淡褐色油狀物 之 N —〔3 —〔N 一 一甲基一N- -〔2 - (3，4 —亞 甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕酞醯亞胺。 NMR (CDCla) S ； (60MHz) 1.5-2.2(2H，m) 2 . 2 8 ( 3 Η，s )， 2 . 3-2. 9 (4H，m)， 3 . 7 2 ( 2 Η，t， J = 7 . 0 H z )， 3 . 9 0 ( 2 H，t， J = 6 . 0 H z )， 5 · 8 2 ( 2 H，s )， 6 . 0-6. 8 (3H，m)， 7. 4 - 8 . 0(4H，m) 繼而將1. 82g所得N —〔3_〔N< —甲基- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ,ιτ 線 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）-68 _ 五 、發明説明（66 ) 〔2 - ( 3 A7 B7 亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕 丙基〕酞醯亞胺溶解於1 Omi?甲醇後，加入1 Omi 4 0 %甲胺之甲醇溶液，於室溫搅拌一晚。反應後於減壓 下飽去溶媒及過量之甲胺。以矽膠柱層析精製殘渣（展開 溶媒，含有1%三乙胺之氯仿：甲醇=1 : 1溶液）得 0· 74g (62%)淡褐色油狀物。 NMR (CDCla) S ; (6〇MHz) 1.33(2H，s)， 1 - H ，m I.--IT— I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 7 ( 3 H 2 — 3 . 0(6H，m 9 0 ( 2 H，t， J = 6 . 〇 H z 7 7 ( 2 H，s )， 0 - 6 · 8 ( 3 H ，m ,ιτ 線 經濟部中央橾隼局貞工消費合作杜印«. 參考例3 7 合成2 — [ N —甲某~~ N — i 2 ( 二氣苯 氢基）乙某1胺某]乙胺 與參考例3 6 —樣，代替N_ ( 3-溴丙基）酞醯亞 胺，使用N - (2_溴乙基）酞酿亞胺，得目的物。 N M R ( C D C 1 3 ) δ ； (60MHz) 3 4 ( 3 Η 0 — 3 . Η m 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) Α4规格（210Χ297公嫠）-69 經濟部中央搮準局貝工消資合作杜印製 403734 A7 B7 五、發明说明（67 ) ， 3 . 9 0 ( 2 Η，t， J = 6 . 0 Η z )， 5 8 5 ( 2 Η，s )， 6. 0 — 6 . 9 (3H，m)
實施例4 1 — A 合成2 —（ 3，5_二第三丁基一 4 —羥苯基）—3 -〔 3 — ίΝ —甲基一N —〔 2— ( 3 ，4 —亞甲二氧苯氣某 )乙基]胺基〕丙基]一 5 — 1 ，3 —四氫Ρ寒唑—4 —酮 與參考例1 一樣，代替3 —胺丙醇，使用3 —〔Ν — 甲基一Ν —〔2 —（3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺 基〕丙胺，代替α -氫硫基乙酸使用2 —氫硫基丙酸，得 目的物。 N M R ( C D C 1 3 ) π ; (270MHz) 1.42(18H，s)， 1 . 2 — 1. 8 (2H，m)， 1 . 58(3X2/5H，d， J = 6 . 9 H z )， 1. 65(3X3/5H，d， J = 6 . 9 H z )， 2. 20 (3X3/5H，s)， 2. 23 (3X2/5H»s)， 2. 2-2. 5 (2H，m)， 2 . 6-2. 9 (3H，m)， (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .--101^¾.------ir---- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210X297公釐）-70 · B7 五、發明説明（68 ) 4 H 1 /lx 7 8 3
H m m \J/ VJ- 9 2 s ，H 5 o 3 6 5 7 5 3 3 2 5 5 5
Η Η H s s s Γ o 9 2 m 9 ，\J/ H s 3 9 /lx H 8 2 5 o
s ，H 5\ 2 X s ，H 5 \ 3 X 2 1-1 I -I fn I 1—^^} I _ _ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 2 考成 參合 5 ， 3 2 ( 基丁三第 3 I \---s基苯羥 \3/ - 4i
，1T 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 2 — ίΝ —甲基一Ν — ί 2 — (3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙某]胺某1乙基]—1 ，3 —四氣_唑一4 —酮 與參考例1 一樣，代替3 —胺丙醇使用2 -〔Ν —甲 基一 Ν —〔 2 — （ 3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基
胺 R 乙 M >J N 物的 目得 Λο \)/ 3 --cDc zHM o 6 ο 4 ο 2 5 3 5 6 S \\/ J s Η ， 8 Η 1 3 Η Η 5 3 /V /V ο 1 m m S Γ b ，Η 2 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS) Α4規格（210X297公釐）-71 _ 4〇ii734i A7 __B7______ t *« 五、發明説明（69 ) - 5 · 2 3 ( 1 Η，s )， 5 · 7 3 ( 1 Η，s )， 5 . 8 2 ( 2 Η，s )， 6 0-6. 8 (3H，m) ’ 7 . 0 0 ( 2 Η » s ) 實施例4 3 合成2 -（ 3 —第三丁基一 4 -羥苯基_.」.二3 —_1 i —〔 N —甲某一N —〔 2 — （ 3 ，4 一：甲二氣苯氧基）乙某 ]胺某1丙胺 丙基）—1，3-_Ρ氫瞜唑—4-,.酮 將0. 3 5g實施例2 6 - A所得2 - (3，5 —二 第三丁基—4 一羥苯基）一3 —〔 3 —〔N —甲基一N — 〔2 — ( 3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕 —1 ，3 —四氫瞎唑一4 一酮溶解於5m又乙酸後’加入 5 m ^ 4 7%溴化氫水，於室溫撹拌7天。反應完後， 倒入冰冷之5 %碳酸鈉水溶液，以氯仿萃取°繼而以無水 硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒。以较膠柱層析精 ---I-I--1-In--裝----- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----ΓΥ ^ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 渣 殘 展 g
N 開%c Μ ( ο R ο m2
6 IX 2 8 9 II 醇 甲 仿 氯， 媒 溶 得 5 ο 物 的 巨 之 物 狀 油 色 褐 淡 ΛΟ \)/ 3 H c Ζ D Η Η 9 /V 7 3 2 9 m， , V]/ Η s 2 Η 3 /f\ 6 2 5 s 2 尺 I張 一紙 I本 準 梂 家 |國 I國 I中 用 |进 一讀 五、發明説明（7〇 ) 參考例3 8 酸 丙 A7 B7 .7 1 ( 2 Η 一 3 . —3 .
Hz)， (1 Η ，m 3 . 67 和 3. 8 0 ( 2 Η » A B q » J = 1 6 . 0 Η ζ )， 3 . 9 4 ( 2 Η，t， J = 5 . 7 Η ζ )， 5 6 0 ( 1 Η ， s )， 8 2 1 Η ， s 8 8 ( 2 Η ， s (5 Η ，m 1 4 ( 1 Η ， s 與參考例一樣，代替α -氫硫基乙酸使用2 —氫硫基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X ) •裝 、1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3
CO'^/ i 基 1 丙 2 經 得 I 三 I 第基 二 甲 I I 5 5 基 3 c ζ D Η CM ( ο R ο CM2 酮 Ν { 3 4 ο 6
J 4 基唑 苯 _ 經氫 _ 四 S ， Η 8 7 2 ) d S , ，Η Η 4 ζ Η 9 6 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS) Α4说格（210X297公羞）-73 4 3 403734 A7 B7 五、發明説明（71 ) · 1. 67(3X3/4H，d， J = 6 . 9 Η z )， 3. 0-3. 3 (lH，m)， 3 . 3 - 3 . 7 (4H，m)， 3 . 9 — 4. 2 (lH，m)， 5. 34 (l/4H，s)， 5. 36(3/4H，s)， 5. 49(3/4H，s)， 5 . 52(l/4H，s)， 7 . 07(2Xl/4H，s)， 7. 12(2X3/4H，s) 參考例3 9，4 0 與參考例3 8 —樣，代替2 -氫硫基丙酸，使用相對 應之β—氫硫基羧酸，得表16所示化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本覓) 裝. 、1Τ 線 經濟部4-央梂準局員工消費合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS)A4说格（210Χ297公釐） 74 3 L — C" ο4-
A B7 五、發明説明（72 ) 〔表 1 6〕
参考例 R1 η R5 物性，M-NMKCCDCU) 39 -^〇Η 3 -ο 1.40(18H,s), 1.2-1. 8(2H,m), 2. 56(1H, brs), 3. 0~3. 8 (4H, m), 5.10(lH,s). 5.33(lH,s), 5.57C1H, s), 7.0-7.7(7H,m) 40 -<^〇Η 3 1.43(18H,s), 1.1-1. 8(2H, m), 3.0-3.7(5H,m)( 3.81(3H,s), 5.08C1H, s), 5.37(lH,s), 5. 58(1H. s), 6.9K2H, d, J= 8.7Hz), 7.20(2H, s), 7.44 (2H, d, J=8. 7Hz) (請先wfl背面之注意事項再填寫本頁)
1 I In I I - - 1 · - j— I- I -1 I -I τ _ n In . ---5 線 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家標準（cns>a4規格（2!οχ297公羞〉-75 - 403734 A7 B7 五、發明説明（73 ) 參考例4 1 合成2 — ( 3，5 —二第三丁基一 4~~鰥苦某）一3_ ( 3 _經丙基）一5 —竣甲基一1 ，3 —四氣膝嗤—4 一酮 氣氣氛下，將2 3. 4 g 3，5 —二第三丁基一 4 —羥苯醛與9. Olg 3 —胺基丙醇懸濁於2 0 Omj? 苯後，裝上Dean-Stark水分離器，加熱回流2小時。放冷 後加入1 9 · 5 2 g硫代經基丁二酸，再加熱回流3小時 。餾去苯，以含水甲醇再結晶所得白色固體，得1〇 5 g ( 2 5%)無色結晶之目的物。熔點2 2 7〜2 2 8X： 面 之 注 意 事 項 再 裝 頁 RΜ Ν
S )/ο SΜ D ζ ΗΜ ο ο 2 S , Η 8 -X /|\ 7 3 2 3 ο rnmmrn > ) 9 > Η Η Η Η Αώ IX L〇 IX /V /V /(\ /V 8 8 6 2 訂 線 7 3 經濟部中央橾準局貞工消費合作杜印褽 3 7 ο τχ 3
Η Η Η Η 1 1Χ 0X0 X S Γ b
S
s S 三 I 第基 二甲 I I 5 5 5 I 3 ) {基 - 丙 2 徑 自 I ， 3 樣ί - I 7 3 1 I \ly. 2 考基 4 參苯 例與羥 考 I 參 4 基 3 本紙張尺度適用中國國家棣率（CNS ) A4规格（210X297公釐）-76 _ 40⑽斗 A7 B7 * ·♦ 五、發明説明（74 ) 一四氫_唑一4 —酮得到2 -（3，5 —二第三丁基—4 —經苯基）—3 — (3 —氣丙基）_5 —甲基—1，-3 — 四氫Hi唑_ 4 一酮。 NMR (CDCla) d ； (60MHz) 1.42(18H，s)， 1. 1-2. 2 (5H，m)， 2. 7 - 4 . 2 (5H，m)， 5 . 2 3 ( 1 H，s )， 5. 43(lH，brs)， 6 . 97(2H，brs) 參考例4 3，4 4 與參考例2 9 —樣，自參考例3 9 ，4 0所得化合物 ，得表1 7所示化合物。 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)
-:1 r. - I I I n^i n^i ^nn - 1 J3. 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 五、發明说明（75 ) 〔表1 7〕 A7 B7
参考例 R1 η R5 物性，M-NMRCCDCh) 43 3 -ο 1.43(18H,s), 1.7-2. 3(2H, id), 2.8-3.7(4H,m), 5.04(lH,s), 5.32C1H, s), 5.60(lH,s), 7. 0-7. 7(7H, m) 44 3 1.43(18H,s), 1.7-2. 3(2H, m), 2. 9-3. 7(4H, m), 3. 8K3H, s), 5.03(lH,s), 5.35(lH,s),. 5. 6K1H, s), 6.91(2H.d, J= 8.7Hz), 7.21(2H,s), 7.43 (2H, d, J=8. 7Hz) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製
率 標 家 國 國 中 用 一逋· Μ
I嫠 公 97 2 X 8 7 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 403734 A7 B7 五、發明説明（76 ) . 參考例4 5 合成2 -（3，5 —二第三丁基—4 —羥苯基）一 3 —( 3 —漠丙基）一5 —乙氣裁甲基一1 ，3 —四氫_哗一4 一酮 氮氣氛下，於2. 4 5 g 參考例4 1所得2 —（3 ，5 —二第三丁基—4 一羥苯基）一 3 —〔3 —羥丙基） —5—竣甲基一1 ，3 —四氣瞎哩一4 —酮之3 0mi?二 乙醚懸濁液中加入3. 45g三溴化磷，於室溫攪拌3小 時◊繼而於冰冷下滴下3 0 m又乙醇，於室溫搜祥一夜。 反應後，將反應液倒入1 0 Omj?冰水中，以乙酸乙酯萃 取目的物。以飽和食鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒 ，乙酸乙酯：正己烷：2 0 : 8 0 )，再以氯仿/正己烷 再結晶，得1 . 5 0 g ( 5 1 % )無色結晶之目的物。熔 點 1 5 4 〜1 5 5 °C。 N M R ( C D C 1 3 ) ί ； (200MHz) 1. 26(3H，t， J = 7 . 1 H z )， 1. 43(18H，s)， 1 6 — 2 . 2 (2H，m) ’ 2. 6-3. 1 (2H，m) ’ 3. 2 — 3. 6 ( 4 H » in )， 4 . 1 '7 ( 2 H，q， J = 7 . 1 H z )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）-79 - ----------o — 裝------訂-----λίτ ^ (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 403*ϊ34 A7 B7 五、發明説明（77 ) 1 - Η ，m 3 3 ( 1 Η 5 3 1 Η ， s 7 . 1 4 ( 2 Η，s ) 參考例4 6 與參考例4 5 —樣之方法，代替乙醇使用異丙醇，得 無色結晶之2 — (3，5 —二第三丁基一4 一羥苯基）— 3 — （3 —溴丙基）一5 —異丙氧羰甲基一1 ，3 —四氫 口塞唑一4 —酮。熔點1 7 0〜1 7 1°C。 NMR (CDCla) ； (200MHz) 1.24(6H，d， J = 5 · 7 H z )， 1. 43(18H，s)，1. 6 - 2 . 2 (2H，m)， -3.7 H ，m (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) *----1^------IT-----cl ^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 - 4 . 4 ( 1 H，m 8 - 5 . 2 ( 1 H，m 3 3 ( 1 H，s )， 5 3 ( 1 H，s )， 1 4 ( 2 H ， s ) 實施例4 1 一 B 合成2_ (3 ，5_二第三丁基一4_羥苯基）一3_ i 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-80 _ A7 _B7_____ 五、發明説明（78 ) 3 —「N —甲基一N-〔 2 —（ 3 ，4 —亞甲二氣苯氧基 )乙某Ί胺基]丙基〕一5 -甲基一 1 ，3 —四氫瞜二 —4 —酮 與實施例1 一樣之方法，使用參考例4 2所得2 -（ 3，5 —二第三丁基一 4 —羥苯基）一 3 —（3 —氯丙基 )一 5 —甲基一1，3 —四氫睡唑一 4 一酮得目的物。以 儀器分析所得化合物之數據係與實施例4 1 - A所得化合 物相同。 實施例4 4，4 5 與實施例2 6 - A —樣之方法，代替2 — (3 , 5 — 二第三丁基—4 —羥苯基）一3 — (3 —溴丙基—1，3 一四氫瞎唑一 4 -酮使用參考例4 3所得化合物，得表 1 8所示化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---— 裝------訂---- 線 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-81 - A7 403^34
7 B 五、發明説明（79 ) 〔表 1 8〕
(CHzVN^V-O-^^-l
Me 実施例 R1 η R5 物性，^-NMKCCDCh) 44 -<^〇H 3 1.41(18H,s), 1.4-1. 9(2H,di), 2. 20(3H, s), 2. 2-2. 5(2H, m), 2.67(2H,t,J=5.7Hz),2.7- 3. 0(1H, m), 3. 3-3.8(lH, m), 3. 92(2H, t, J=5. 7Hz), 5. 03 (lH,s), 5.29(lH,s), 5.65 (lH,s)，5.86(2H,s),6.1-6r8(3H, ra), 6. 9-7. 7(7H, id) 45 3 -<2>-0Me 1.42(18H,s), 1.4-1. 9(2H, m), 2.20(3H, s), 2. 2-2. 5(2H, m), 2. 64(2H,t,J=5.7Hz), 2.7-3.0 (1H, m), 3.4-3. 7(lH,m). 3.79 (3H, s), 3. 92(2H, t, J=5. 7Hz) 4.98(lH,s), 5.30(lH,s), 5.64C1H, s), 5. 88(2H, s), 6.1 -6. 8(3H, m), 6. 85(2H, d, J= 8.7Hz), 7.15(2H, s), 7.41 (2H, d, J=8. 7Hz) I---·--1^wi -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----Λίν 0 經濟部中央揉準局負工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4说格（2!0><297公釐〉-82 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 A7 B7 五、發明説明（80 ) - 實施例4 6 合成2 —（3，5 —二第三丁基一4 —羥苯基）—3 —「 3—〔N —甲基一N —〔 2 - ( 3 ，4 —亞甲二氧苯氧某 )乙基]胺基]丙基）一5_乙氣羰甲基_1 ，3 —四瓿 p案唑—4 一酮 與實施例2 6—A —樣之方法，代替2 — ( 3，5 — 二第三丁基一 4_羥苯基）—3 — (3 —溴丙基）一 1 ， 3 —四氫瞎唑_4一酮，使用參考例4 5所得2 — (3， 5 —二第三丁基—4一羥苯基）一3 -（ 3 -溴丙基）_ 5 —乙氧羰甲基一1 ，3_四氫0塞唑一 4-酮，得無色結 晶之目的物。熔點8 8〜8 9 °C。 N M R ( C D C 1 3 ) ci ； (200MHz) 1 . 26(3H，t， J = 7 . 1 H z )， 1. 41 (18H，s)， 1. 4 - 1 . 9 (2H，m)， 2 . 1 9 ( 3 H，s )， 2 . 3-2. 5 (2H，m)， 2 . 6 7 ( 2 H，t ， J = 5 · 7 H z )， 2. 7 - 3 . 0 ( 2 H » m )， 3. 2 - 3 . 7 (2H，m)， 3 . 9 1 ( 2 H，t ， J = 5 . 7 H z )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I .^1 I-1 n I *n I · .裝------訂--- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-83 _ 40^¾4 A7 B7 五、發明説明（81 ) 7 ( 2 Η * q 1 - 2 9 5 8
Hz)， 1 Η ，m Η ， s 8 9 ( 2 Η ， s .8 ( 3 Η » m 0 9 ( 2 Η ， s (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 7 與實施例4 6 —樣，代替2 -（ 3，5 —二第三丁基 一 4 _經苯基）一3 — (3 —溴丙基）一5 _乙氧裁甲基 一 1 ，3 —四氫_唑一4 —酮，使用2— (3，5 —二第 三丁基—4 —羥苯基）—3 — (3 —溴丙基）一 5 —異丙 氧羰甲基_1 ，3 —四氫Pi唑一 4 一酮，得無色結晶之2 -( 5 —二第三丁基—4 —羥苯基）一3 —〔 3 -〔 N -甲基一N — 〔 2 —( 亞甲二氧苯氧基）乙基 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印裝 〕胺基〕丙基）一5-異丙氧羰甲基一1 ，3 —四氫[«唑 一 4_酮。熔點8 1〜8 2°C。 NMR (CDCla) ί ； (200MHz) 1 . 23(6H，d， J = 5 . 7 H z )， 1. 41 (18H，s)， 1 . 4 - 2 . 0 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-84 _ A7 B7 五、發明説明（82 ) - 2 . 2 0 ( 3 Η，s )， 2. 2-2. 5 (2H，m)， 2 . 5-3. 0 (4H，m)， 3. 1-3. 7 (2H，m)， 3 . 9 3 ( 2 H，t， J = 5 . 7 H z )， 4 . 1 — 4 . 4 (lH，m)， 4. 8-5. 2 (lH，m) ’ 5 . 30 (lH，s)，. 5 . 5 7 ( 1 H，s )， 5 . 8 9 ( 2 H，s )， 6. 1 — 6 . 8 (3H，m)， 7 . 1 0 ( 2 H，s ) 實施例4 8 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成2— ( 3，5 —二第三丁基—4 —羥苯基）一3 —〔 3 — ίΝ —甲基一Ν — ί 2— ( 3 ，4_亞甲二氧苯氧基 )乙基]胺基]丙基〕一5 —羧甲基一1 ，3_四氣Ρ蓽唑 一 4 —酮 將1 0 Omg實施例4 6所得2_ ( 3，5 —二第三 丁基一 4 一 羥苯基）—3 —〔 3 —〔N —甲基一N —〔 2 —(3，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5 一乙氧羰甲基一1 ，3_四氫P塞唑一4 —酮溶解於5mi 乙醇後，加入2 0 Omg氫氧化鈉之2 0%含水乙醇溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 403734 Α7 Β7 五、發明説明（83 ) - ，於室溫搅拌一夜。反應後以1 N —鹽酸中和，減壓下濃 縮。繼而加入5 Onij?水與5 Om)?氯仿之混合液於殘渣 中，搅拌後，分取有機層，以飽和食鹽水洗滌氯仿層，以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以正己烷精製殘渣 ，得80mg (84%)淺黃色固體。 NMR (CDCla) δ ； (200MHz) 1.41(18/2H，s)， 1.42(18/2H，s)， 1 . 4 — 2. 4 (2H，m)， 2. 85(3/2H，s)， 2. 90 (3/2H，s)， 2 . 7 - 3 . 8 (8H，m)， 4 . 1 - 4 . 7 (3H，m)， 5 5 2 5 . H ，m 經濟部中央揉準局男工消費合作杜印裝 7 66 (l/2H，brs)， 81 (l/2H，brs)， 8 9 ( 2 H，s )， 2-6. 7 (3H，m)， 1 3 ( 2 / 2 H，s )， 1 4 ( 2 / 2 H ，s ) 實施例4 9 合成2 — ( 3，5 —二第三丁某一 4一羥苯某）一 3 -〔 ί Ν —甲基一 Ν - 〔 2 3，4_亞甲二氣苯氣基 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-86 · -----,--,-^丨裝------訂-----^>線 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（84 ) ) 乙基〕胺基〕丙基）—5 — (2 —經乙基）—1，3 — 四氣_唑_ 4 —酮 在8 Omg實施例4 6所得2 — (3，5 —二第三丁 基一4 —經苯基）—3 —〔3 —〔N —甲基一N —〔2 — (3 ，4_亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 5 — 乙氧羰甲基_1 ，3 —四氫瞎唑一4 —酮之5mj?乾燥四 氫呋喃溶液中，於-7 8 °C加入2 Omg氫化鋁鋰，於 0°C攪拌3小時。繼而加入5πιβ含水四氫呋喃，於同溫 度攪拌1小時後，以1 Ν —鹽酸中和減壓下濃縮。以矽膠 柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=95: 5)得 6 8mg (8 6%)無色油狀物之目的物。 NMR (CDC13) β ; (200MHz) 1.41(18H，s)， 1. 3 — 1. 8 (4H，m)， 2 . 1 9 ( 3 H，s )， 2. 2-2. 5 (3H，m)， —----r--1^—w. I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 H 2 /{\ 7 6 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製
TJ z H 7 7 4 8 9 2 9 o 2
H H H
H J 4 o
H z H 7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4規格（210X297公釐）-87 - 4 3 7 3 ο 4 5 8 /IV 明说 明發五 J 3 3 7 ο 6 ο 9 2 2 Η Η Η 7 Η 2 /V 2 1
z \J/ \J/ λ/Η\)/ Η s s s 3 S m 例 2 考成 參合 7 3 5 4 I 某 丁 三 第 某 苯 0 3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局爲工消費合作社印装 丙碁 ) 一 5·~Τ·_( 1 -吡咯p宏羰甲基）-1，3 -四 氣隨哩—4 —嗣 在〇 ‘ 6 lg參考例4 1所得2_ ( 3，5 -二第三 丁基一4 —羥苯基）一3_ ( 3一羥丙基）_5_羧甲基 —1 ’ 3 —四氣瞎唑一 4_酮之2 氯甲烷懸濁液 中加入〇· 38g亞硫醯氯與觸媒量之二甲基甲醯胺，加 熱回流2小時。放冷後，於冰冷下在此反應依中滴下 1. 〇2gDtfc略啶之2〇mp二氯甲烷溶液，於同溫度攪 祥1小時。反應後倒入冰水中，以氯仿萃取。以1 N -鹽 酸與飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿： 甲醇=9 7 : 3 )，再以氯仿/正己烷再結晶得0 · 65
g (92%)無色結晶之目的物。熔點193〜194 °C Ο NMR (CDCla) ί ； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) Μ说格（2丨〇xw公釐）-88 - 五、發明説明（86 ) ZΗ Μ ο ο 2 ~ 例 。 8 考物 4 參合 例與化 考 示 參 .所 ο 5 7 a_r 樣 A7 B7 S，Η 8 IX /IV 3 4 4 5 2 2 9 2 3 5 8 ο 2 7 5 Η Η Η 112 mmmrn 9 9 9 9Η Η Η Η 6 2 8 1
S
S
S 表 到 得， 胺 用 使 啶 咯 吡 替 代 9 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-89 - 五、發明説明（87 〔表 1 9〕 A7 B7
! 参考例 R1 η R5 物性，VH-NMRCCDCh) 48 3 NMe 2 0 1.43C18H, s), 1.4-2.2C2H, m), 2.5-3.2(2H, m), 2. 95(3H, s), 3.00(3H,s), 3. 3-3. 8(4H, m), 4.1-4.5(lH,ra), 5.29(lH,s), 5.53(lH，s), 7.09(2H,s) 49 3 0 1.42(18H,s), 1.6-2. l(2H,m), 2. 6-3. 2(2H, m), 3.3-3.8 (12H,m), 4. 2-4. 5(1H, m), 5.30(1H, s), 5.53C1H, s), 7. 08(2H, s) 50 -^〇H 3 Me /Νγ/Νχ/ΧΝΜβ2 0 1.41(18H，s), 1.6-2.1(2H, ro), 2.24(6H, s), 2.3-2.6(2H,m), 2. 6-3. K2H, m),2. 94(3x2/5H ,s),3.01(3x3/5H,s),3.2-3. 8(7H, m), 4.1-4. 5(lH,m),5. 28 (lH,s), 5.52(lH,s), 7.08 (2H, s) 1 Γ有6之主意事頃再嗔寫本頁) _____________I 裝------訂-----ΛΓν ^ 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS)A4規格（210x297公釐）_ 90 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7 Μ - · 五、發明説明（88 ) , 實施例5 0 合成2 —（3，5_二第三丁某—4 —羥苯某）一3 — Γ 3 — 〔N —甲基一Ν_ ί 2— （ 3 ，4 一亞甲二氣苯氣基 )乙基]胺基]丙基）一5 - ( 1—吡咯啶羰甲基）一1 ，3 —四氣睐唑一4 —酮 與實施例1 一樣之方法，代替2 —（ 3，5 —二異丙 基一4_經苯基）一3 — (3-氣丙基）—1 ，3 —四氣 _唑一 4_酮使用參考例4 7所得2 -（ 3，5 —二第三 丁基—4—經苯基）—3— (3—氯丙基）—5 — (1 — 吡咯啶羰甲基）一1 ，3 —四氫U塞唑一4 —酮，得淡褐色 油狀物之目的物。 NMR (CDCla) ί ； (200MHz) 1.41(18H，s)， 1. 4 — 2. 1 (6H，m)， 2 · 2 0 ( 3 H，s )， 2. 2 - 2 . 5 (2H，m)， 2 . 5-3. 1 (4H，m)， 3. 2-3. 8 (6H，m) ， 3 . 9 3 ( 2 H，t ， J = 5 · 7 H z )， 4. 2 - 4 . 5(lH，m)， 5 · 2 9 ( 1 H，s )， 5 ， 5 7 ( 1 H ， s )， 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）-91 「y -—I— - In -.....* I— i— I— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 線 4 403734 A7 B7 五、發明説明（89 ) ， 5 · 8 8 ( 2 Η，s )， 6 . 1-6. 8 (3H，m)， 6. 9 - 7 . 2(2H，m) 實施例5 1〜5 3 與實施例5 0 —樣之方法，代替2 —（3，5 —二第 三丁基一 4—翔苯基）—3 — (3_氯丙基）—5 — (1 _吡咯啶羰甲基）_1 ，3 —四氫U塞哇一4 —酮，使用參 考例4 8〜5 0所得化合物，得表2 0所示化合物。 -----♦--Ί^—w. I 裝------訂-----,(τ ^ (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS)A4说格（210Χ297公釐）-92 -
7 7 A B 五、發明説明（90 ) 〔表2 0〕
經濟部中央梂準局男工消費合作社印裂 実施例 R1 η R5 物性，M-NMRCCDCld 51 3 ΝΜθ2 0 1.41(18H,s), 1.4-1. 9(2Η, m), 2.20(3Η, s), 2. 2-2. 5(2Η, m), 2. 5-3.1(4H,id). 2. 94(3H,s), 2· 98(3Η, s), 3. 2-3. 8(2Η, id), 3. 92(2Η, t, J=5. 7Hz), 4.1-4. 5 (ΙΗ,πΟ, 5.25(lH,s),5.56(l Η, s), 5.88(2H，s), 6.1-6.8 (3H,m), 6.9-7. 29(2H,m) 52 -<^〇Η 3 χγΟ 1.41(18H,s), 1.4-2. 0(2H,m), 2.20C3H, s). 2. 2-3. 0(5H, id), 3.1-3. 8(llH,m),3. 92(2H, t J=5. 7Hz),4.1-4. 5(1H, m), 5.28(lH,s), 5.57(lH,s), 5. 88(2H, s), 6.1-6. 8(3H, m), 6. 9-7.2(2H, m) 53 3 Me /^Y/Nx/XNMe2 0 1.41(18H,s), 2. 0-3. K7H, m), 2.20(3H,s),2. 3K6H, s), 2. 94 (3x2/5H, s),3.01(3x3/5H, s), 3. 2-3. 8(5H, m), 3. 92(2H, t, J=5.7Hz), 4.1-4.5(1H, m), 5.28(lH,s), 5.56(lH,s),5.8 8(2H,s), 6.1-6. 8(3H,m), 7. 0-7. 2(2H, m) (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) I--101^------1T----- 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-93 - i40〇734 A7 B7
五、發明説明（91 ) - 參考例5 1 合成2 - ( 3 ， 5 -二第三丁某-4 -羥苯基）一3 -L 經濟部中央搮準局貞工消費合作社印製 3—溴丙基）一5_甲氣基一1 ，3 —四氣嗦唑一4 一酮 在1. 〇g參考例29所得2 — (3，5 —二第三丁 基一 4—經苯基）一3_ (3 —漠丙基）一 1，3—四氣 P塞唑一4 一酮之1 5m$二氯甲烷溶液中，於冰一水冷卻 下滴入0. 36g硫醯氯，於室溫下搅拌1. 5小時。減 壓下餾去溶媒，加入1 0ιη々甲醇於殘渣中，在室溫撹拌 —夜。繼而在減壓下濃縮反應液，以矽膠柱層析粗製殘渣 (展開溶媒，氯仿），得0· 59g (48%)淡褐色油 狀物之目的物。 NMR (CDCla) ά ； (200MHz) 1.42(18H，s)， 1 . 5 - 2 . 3 (2H，m)， 2. 8-3. 6 (4H，m)， 3. 46 (3X2/5H，s)， 3. 52 (3X3/5H，S)， 5 . 2 - 6 . 1 (3H，m)， 7 . 08(2X2/5H，s)， 7. 12(2X3/5H，s) 參考例52〜53 與參考例5 1 —樣之方法，代替甲醇使用乙二醇，得 表2 1所示化合物。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) I n ·. . ,ιτ 線 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS)A4洗格（210><297公羞）-94 - A7 B7 五、發明説明（92 ) 〔表2 1〕
\CH2>7-Br 参考例 Ri η R5 物性，l-NMKCCDCh) 52 3 ..· * · - * 一。八/°H 1.43(18H, s), 1.7-2. 4(2H, m), 2.8-4. l(9H,m), 5.2-5.9(3H, m), 7.12(2x1/2H,s), 7. 22(2 x /aH, s) 53 3 1.43(18H,s), 1.7-2. 3(2H, m), 2. 9-3. 7(4H, m), 4.1-4. 5(4H, m), 5.35C1H, s), 5.53(lH,s) 7. 22(2H,s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^fv —裝. 訂 線 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-95 · 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（93 ) - 實施例5 4 合成2_ ( 3，5 —二第三丁某一 4一羥苯某）—3_ ί 3 — ΓΝ —甲基一Ν —〔 2 — ( 3 ，4 —亞甲二氧苯氧基 )乙基]胺基]丙基）一5 —甲氣基一1 ，3 —四瓿晡唑 -4 -酮 與實施例2 6 - Α —樣之方法，代替2 —（3，5 — 二第三丁基一 4 —經苯基）—3 — (3_溴两基）一 1 ， 3 —四氫噻唑一4_酮，使用參考例5 1所得2 — (3， 5—二第三丁基一 4 —羥苯基）一3— ( 3_溴丙基）一 5 —甲氧基一 1 ，3 —四氫0塞唑_4_酮，得淡褐色油狀 物之目的物。 NMR (CDCla) ^ ； ( 2 7 0 MHz) 1.41(18H，s)， 1 . 4 - 1 . 9 (2H，m)， 2 . 18(3X2/5H，s)， 2 . 22 (3X3/5H，s)， 2. 2-3. 1 (5H，m)， 3 . 46 (3X2/5H，s)， 3. 51 (3X3/5H，.s)， 3. 5-3. 7 (lH，m)， 3 . 8-4. 1 (2H，m)， 5. 2-5. 8 (3H，m)， 5 . 9 0 ( 2 H，s )， 6. 1-6. 8 (3H，m)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
*1T 線 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210X297公釐）-96 _ A7 B7 五、發明説明（94 ) ， 7 . 21 (2X2/5H，s)， 7. 26(2X3/5H，s) 實施例5 5〜5 6 與實施例5 4 —樣之方法，代替2 —（3，5 —二第 三丁基—4 _羥苯基）—3— (3 —溴丙基）—5 —甲氧 基一1 ，3 —四氫睡唑-4 —酮，使用參考例52 ，53 所得化合物，得表2 2所示化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
*1T 線 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)A4规格（210X297公釐）-97 _
7 7 A B 五、發明説明（95 ) 〔表2 2〕
実施例 R1 η R5 物性，π-NMR(CDC13) 55 3 -0 八^〇H 1.41(18H,s), 1.4-2. 0(2Η, id), 2.18(3x2/5H,s),2. 22 (3x3/5H,s), 2.2-3.0(5H,m) 3.4-4. 1(8H,id), 5.2-5. 9(3H, m), 5. 90(2H, s), 6.1-6. 8(3H, m), 7. 09(2x2/5H, s), 7.18(2x3/5H,s) 56 3 >0 1.4K18H. s). 1.4-2. 0(2H, m), 2.21(3H,s), 2.2-2.6(2H,m), 2. 68(2H, t, J=5. 9Hz), 2. 7-3.0(1H. id), 3.4-3.7(lH, m), 3.93(2H,t, J=5.9Hz), 4.0-4. 5(4H,m), 5.3K1H.S), 5.60(lH,s), 5.90(2H,s), 6.1-6. 8(3H, m), 7.18(2H, s) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
—裝I --訂 丨/γ線 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4現格（2!0Χ297公釐）-98 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（96 ) 實施例5 7 合成2 — ( 3，5 —二第三丁某—4 —羥苯某）一 3 —「 3 — ΓΝ —甲基一Ν — ί 2 —（ 3 ，4 —亞甲二氣苯氬某 )乙基]胺基]丙基）一1 ，3 —四氣Ρ$唑一4 —硫酮 將2 1 7mg實施例2 6— Α所得2 —（ 3，5 -二 第三丁基一4 —羥苯基）一3 —〔 3 —〔N —甲基一N — 〔2 —（3，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基一 1，3 —四氫瞎哩—4 —酮與19 4 mg Lawesson試樣 懸濁於5mi? THF後，於室溫攪拌5小時。減壓下餾 去溶媒，加2 0 m j水予殘渣後，以氯仿萃取，以水及飽 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒 。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=9 9 ：1)，得18lmg (81%)淺黃色油狀物之目的物 Ο N M R ( C D C 1 3 ) ί ； (200MHz) 1.41(18H，s)， 1 . 3-1. 8 (2H，m)， 2 · 2 0 ( 3 H，s )， 2 . 3-2. 5 (2H，m)， 2 . 7 0 ( 2 H，t ， J = 5 . 7 H z )， 3. 1 - 3 . 3 (lH，m)， 3 . 9 3 ( 2 H，t ， J = 5 . 7 H z )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) -裝·
、1T 線 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐）-99 _ A7 B7 五、發明説明（97 ) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 3 . 9 - 4 . 1 (lH，m) 4. 26 和 4. 40 (2H， A B q，J = 1 6 . 0 Η z ) 5 · 3 4 ( 1 Η，s )， 6 . 1 8 ( 2 Η，s )， 6 · 0 4 ( 1 Η，s )， 6. 2-7. 0(3H，m) 7 . 0 7 ( 2 Η ， s ) 實施例5 8 N - ί 3 — 〔N -甲基一N-〔 2 - ( 3 ，4 一亞甲二氣 茏氬某）乙基]胺基1丙某1 一3，5 —二第三丁基—4 一羥苯醯胺 在1. 〇 〇g 3，5 —二第三丁基一 4 一羥基苯甲 酸之1 7m5四氫呋喃懸濁液中，於0eC加入〇 . 7 6 g 乙二醯氯與觸媒量之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌1小時。 減壓下餾去溶媒與過量之乙二醯氯，加入8 m j?四氫呋喃 於殘渣後，於〇1將此四氫呋喃溶液滴入1. 01g 3 —〔N —甲基_N —〔 2 — （ 3 ，4 一亞甲二氧苯氧基） 乙基〕胺基〕丙胺遵_〇. 4 1g三乙胺之13mj?四氫呋 喃溶液中。於室溫撹拌6小時後，倒入冷水中，以氯仿萃 取目的物。繼而以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘渣（展開 溶媒，氯仿：甲醇=97: 3)，得1. 35mg(70 本紙張尺度速用中國國家棋率（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐）一-1〇〇 - - ----—β.-—/Lr . .w— I In i (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 線 403734 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（98 ) 1 %)淡褐色油狀物之目的物。 NMR (CDCla) ； 1. 34 (18Xl/3H，s)， 1. 43(18X2/3H，s)， 1. 7 - 1 . 9 (2H，m)， 2 . 4 1 ( 3 Η，s )， 2 . 6 — 2. 7 (2H，m)， 2 . 8 — 2. 9 (2H，m)， 3 . 5 — 3. 6 ( 2 H 5 ιώ ) ’ 3. 9 — 4. 1 (2H，m)， 5 . 4 8 ( 1 H，s )， 5. 86 (2X2/3H，s)， 5 . 88 (2Xl/3H，s)， 6. - 6 . 7 (3H，m)， 7. 64 (2X2/3H，s)， 7. 79 (2Xl/3H，s)， 7. 8 — 8 . 0 (lH，brs) 寅施例5 9 代替3，5 —二第三丁基一 4 _羥基苯甲酸與乙二醯 氯，使用3，5 —二第三丁基_ 4 _羥苯磺酸與亞磺醯氣 ，合成爲3，5 —二第三丁基—4_羥苯磺醯氯後，與實 施例5 8 —樣操作得無色油狀物之N-〔 3 -〔N —甲基 〔N —〔2 —（3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4洗格（210X297公釐）~- 101 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OI 裝
*1T 線 五、發明説明（"） A7 B7 丙基〕一 3，5 —二第三丁基—4 一羥苯磺醯胺
R M N o 2 ΛΟ \u/ 3 u \)/ c z D H CM ( o 3 4 8 3 5 2
Tx 5 2
8 Η H , m \J/ ， ， sH\l/ ， 2 s H (， z H 3 2 7 2
H z H 3 -1' - ---•'I j - ·»-/Ι.Ι^Γ-= ίΎ I ---- - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 o 2
H
J z H 3
,1T 7 9 2
H z H 3 6 6
H s H 2 /_\ o 9 2 7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 7 6 2
H m， ， \j. H \J/ s 3 s 線 o 3 6 例 N 施成 實合
甲 亞- 4 ， 31 /V1 2 \__I- NI 基 甲I N 基 丙 f-V 基 胺 NIJ 基 乙 \ϊ/ 基 氣 苯 氣 基I 丁 三 Μ 二- 5， 3 胺 醯 硫 苯 羥- 4i 7 5 例 施實 與 2 替 代 ， 法 方 之 樣 3 5 第 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1〇2 _ A7 B7 五、發明説明（100) 三丁基一 4 一羥苯基） 一〔3 — 〔N — 甲基一N —〔 二 4 甲 一 亞唑 - 瞎 4氣 , 四 3 | 31 ， 2 1 3 基 乙 ν)/ 基 氧 Ν 基 I 丙 基3 甲基 - 胺 Ν *~^
一 Ν } ( 基之 丙得 •—'所 基 8 胺 5 -—, 例 ， 基施 3 乙實 ζ } 用 I 基使 氧’ 苯酮 氧 I 2 3 胺。C 醯 苯 羥 5 R Μ Ν ο 2 CM ( ο 二點 一 熔 5 ο ， 物 的 百 之 晶 結 色 黃 淡 得 苯 I 氧 4 二 I 甲基 亞丁 _ 三 4 第 4
c D
z H 2 4 S ， Η 8 I . nn - - If I- - n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 2 m Η 2 2 2 3 1 2 3 Η s 經濟部中央橾準局男工消費合作社印裝 3 5 5 5 7 9 H 1 . 2 5 . 2(--4 1 o J 1 5 8 8 m Η 4 m 例 Ν 施成 實合 6 氣
N 31 4 4 2 8 2
Η H s s m m 9 9 Η H 3 3 /IV /V 7 8 6 7 I 1 8 5
N 1 基 甲 - N 2 3 基 丙 U 基 胺 U 基 乙 \—/ 基 氧 苯 氧 二 甲 亞 - 4 3 5
、1T 脒 甲 苯 羥 - 4 - 基 丁 三 第 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） 103 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印3t A7 £7_ 五、發明説明（101) ’ 在1. 〇g 實施例6〇所得之N_〔3 —〔N —甲 基—N —〔2_ (3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基 〕丙基〕一 3，5 —二第三丁基—4 一羥苯硫醯胺之乾燥 四氫呋喃溶液中，於氮氣氛下，在加入〇·16g氫 化鈉，於同溫度搅拌1小時後加入〇 · 3 1 g乙基碘，再 於室溫撹拌2小時。繼而再冷卻反應液爲〇 °C，加入 0 . 8 4 g氰醯胺後，於室溫攪拌1 5小時。反應後倒入 冰—水中，以氯仿萃取目的物。以飽和食鹽水洗淨有機層 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析 精製殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=99 : 1)，得 0. 70g (69%)淡黃色結晶之目的物。熔點129 -13 0。。° N M R ( C D C 1 3 ) δ ； (200MHz) 1.45(18H，s)， 1. 6-2. 1 (2H，m)， 2 · 2 0 ( 3 H，s )， 2. 6 — 3. 0(4H，m)， 3. 6 — 3. 8 (2H，m)， 3 . 8 3 ( 2 H，t， J = 5 . 7 H z )， 5 · 5 6 ( 1 H，s )， 5 . 8 4 ( 2 H，s )， 5. 8 — 6. 8 (3H，m)， 7 . 4 8 ( 2 H ， s )， 本紙張尺度適用中國國家梂本（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐）-104 - (請先閎讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝· 線 經濟部中央操準局員工消費合作社印裳 A7 B7 五、發明説明（102) - 8 . 44(lH，brs) 參考例5 4 合成3_ (3 —溴丙基）一5 — (3 ，5_二第三丁某一 4 —羥苯基）一 1，3，4 一 P骂二唑—2 (3H) —酮 在 0· 50g 5 - (3，5 -二第 Η丁基-4—羥 苯基）一1 ，3 ，4 — 0 等二唑一2 (3Η)-酮之 8m^ 二甲基甲醯胺中，加入0. 36g碳酸鈉與1. 74g二 溴丙烷，於室溫攪拌5小時。反應後，倒入冰一水中以乙 酸乙酯萃取目的物，繼而以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減 壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿 )，再以氯仿/正己烷再結晶，得0. 45g(63%) 無色結晶之目的物。熔點1 3 0 — 1 3 1 °C。 N M R ( C D C 1 3 ) β ; (200MHz) 1.46(18H，s)， 2. 1 — 2. 6 (2H，m)， 3 . 4 6 ( 2 H，t ， J = 6 . 6 H z )， 3 _ 9 3 ( 2 H，t ， J = 6 . 6 H z )， 5 . 6 0 ( 1 H，s )， 7 . 6 3 ( 2 H，s ) 參考例5 5〜5 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝------訂-----^ 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 105 A7 B7 五、發明説明（103) -
與參考例5 4 —樣之方法，代替5 —（3，5 —二第 三丁基—4 —羥苯基）-1，3，4-曙二唑—2 (3H 2 表 得 , 環 雜 園 五 之 應 對 相 其 用 使 酮 物 合 化 示 所 --LOV — 裝------訂-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局員工消費合作社印褽 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-106 · 403734 A7 B7 五、發明説明（l〇4) 〔表 2 3〕
經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 参考例 A n 物性，1H — NMR (CDC 1 3 ) 55 KX* 3 1.47(18H,s), 2.3-2.5(2H,m), 3. 47(2H, t, J=6. 6Hz). 4.12(211, t, J=6. 6Hz), 5. 55(1H, s), 7. 47(2H, s) 56 Et ΛΛ** 3 1.32(311, t,J=7.2Hz), 1. 46(1811, s), 2. 2-2.6(2H,m), 3. 49(2H, t, J=6. 6Hz), 3. 77(2H, q, J=7. 2Hz), 4. 0K2H, t, J=6. 6Hz), 5. 50(lH,s), 7.33(211, s) 57 N-0 * 又A〇—** N 3 1.43(1811, s), 2.0-2.7(2H(m), 3. 50(2H, t, J=6. 6Hz), 3.70(2H, t, J=6. 6Hz), 5.06(1H, s), 6.93C2H, s) 58 1/ °\ N 氺木 3 1.44(18H, s), 2.2-2.6(2H,ni), 3. 54(211, t, J=6. 6Hz), 3. 73(2H, t. J=6. 6Hz). 5.23C1H, s), 7.10(2H, s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-107 _ 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（105) 實施例6 2 合成5 - ( 3，5-二第三丁基-4—羥苯基）一3- ί 3 —〔Ν —甲某一Ν_ ί 2_ ( 3 ，4_亞甲二氣苯氧基 )乙基]胺基]丙基-1，3，4 — Ρ弯二唑-2 ( 3Η) —酮 與寅施例2 6— Α —樣之方法，代替2 — (3，5 — 二第三丁基一4 —經苯基）—3 — ( 3 —溴丙基）一1 ， 3 —四氫睡唑一4_酮，使用參考例5 4所得3 — (3_ 溴丙基）—5— (3，5 —二第二丁基一4_羥苯基）一 1 ，3，4_噚二唑_2 (3H)—酮，得無色油狀物之 目的物。 NMR (CDCla) δ ； 1. 4 5 ( 1 8 Η * s )， 1 . 8 - 2 . 2 (2H，m)， 2 . 3 5 ( 3 H，s )， 2. 4 - 3 . 0 (4H，m)， 3 . 7-4. 2 (4H，m)， 5 . 6 0 ( 1 H，s )， 5 · 8 8 ( 2 H，s )， 6. 1-6. 8 (3H，m)， 7 · 6 5 ( 2 H，s ) 實施例6 3 - 6 6 與實施例6 2 —樣之方法，代替3 — (3 —溴丙基） -----1--1C — 裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度速用中國國家梂皁（CNS ) A4规格（210X297公釐） 108 - 五、發明説明（106) 5 5 2 物 - 合 唑化 二之 腭 4 I 2 4 表 A7 B7 ，得 3 ί ， 物 1 合 - 化 ) 示 基所 苯 3 經 2 - 表 4 用 I 使 基酮 丁| 三 } 第 Η 二 3 I----I1---Ί^ίν I 裝-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ，1Τ 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) Α4規格（210X297公釐）-1〇9 _ 403734 A7 B7 五、發明説明（107) 〔表2 4〕
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經濟部中央橾準局w;工消費合作社印裝 実施例 A n 物性，1H — NMR (CDC 1 3 ) 63 3 1.46C18H, s), 1.9-2. 1(2H,id), 2.36(3H,s), 2..58(2H, t, J=7.2HZ), 2.79(2H, t, J=6. 6Hz), 3. 99(2H, t, J=6.6Hz), 4.02(2H,t, J=7.2Hz), 5.53(lH,s), 5.89(2H,s), 6.1-6.8 (3H, m), 7. 46(2H,s) 64 Et *《NX* 3 1. 32(311, t, J=7. 2Hz), 1.46(1811. s), 1. 8-2. 2(2H, m), 2. 34(3H, s), 2.56 (2H, t, J=6. 6Hz). 2.78(2H, t, J=5. 7 Hz), 3.76(2H,q,J=7.2Hz), 3.88 (2H, t, J=6.6Hz), 3.98(211, t, J=5.7 Hz), 5.51(lH.s). 5.87(2H.s), 6.1-6. 8(3H, m), 7.32(2H.s) 65 N-0 N 3 1.42(18H,s), 1. 7-2. 2(2H, m), 2.32(3H. s). 2. 59(2H, t, J=6. 6Hz). 2. 77(2H, t. J=5.7Hz), 3. 60(2H, t, J= 6.6Hz), 3.96(2H,t, J=5.7Hz), 5.05 (lH,s), 5.88(2H.s), 6.1-6.8(3H, m), 6.95(2H,s) 66 r\ 木一 N %% 3 1.41(18H,s), 1.7-2.2(2H, m), 2.32(3H, s), 2. 58(2H, t, J=6.6Hz), 2.77(2H, t. J=5.7Hz), 3. 60(211, t, J= 6. 6Hz), 3. 95(2H, t, J=5. 7Hz), 5.05(lH,s), 5.85(2H,s), 6.1-6 8 (3H,in), 6.94(2H,s) -I¢. (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) •*1 線 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-110 - A7 ____ B7 五、發明説明（108) ， 參考例5 9 合成5—（3，5 —二第三丁基—4 一羥苯基）一1 -_3 —羥丙基）咪唑 在 1. 50g 3-羥基一N —（3，5 —二第三丁 基一 4 一羥苯亞甲基）丙胺之5 Omj?甲醇溶液中加入 1. 68g甲苯磺醯基甲基異氰化物與1. 43g碳酸辨 ，於室溫搅拌1 6小時。反應後倒入冰-水中以氯仿萃取 後，以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下餾去溶媒。以氯仿 /二乙醚系再結晶所得粗結晶，得1 · 4 1 g ( 8 2%) 淡黃色結晶之目的物。熔點1 6 6〜1 6 7°C。 NMR (CDCla) δ ； 1. 4 3 ( 1 8 Η > s )， 1. 5 — 2. 3 (3H，m)， 3 . 5 3 ( 2 Η，t， J = 6 . 6 H z )， 4 . 0 8 ( 2 H，t ， J = 6 . 6 H z )， 5.30(lH，brs)， 6 · 92(lH，brs)， 7 · 1 0 ( 2 H，s )， • 7 5 0 ( 1 H，s ) 參考例6 〇 合成5 - (3，5 —二第三丁基—4一羥茏某）一1一（- 本紙張尺度適用中國國家梂準（cns)a4規格（2i〇x297公釐）-in - —----—^ίν—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印袈 經濟部中央橾準局貝工消背合作社印製 A7 B7 五、發明説明（而） ， 3 _氯苯某）_唑 在1. 20g 參考例59所得5 - (3，5 —二第 三丁基一 4 —羥苯基）—1— ( 3 —羥丙基）_咪唑之 3 0mj?二氯甲烷中，加入〇. 6 5 g亞磺醯氯與觸媒量 之二甲基甲醯胺，加熱回流2小時。放冷後，將反應液倒 入以冰一水冷卻之5 %碳酸鈉水溶液中，以二氯甲烷萃取 目的物。以無水硫酸鈉乾燥以有機層後，減壓下餾去溶媒 ，以二氯甲烷/二乙醚系再結晶所得粗結晶，得1 . 〇9 g ( 8 6%)淡黃色結晶之目的物，熔點1 7 8〜 1 7 9 °C 〇 NMR (CDCla) S ； (60MHz) 1. 43(18H»s) » 1. 6 — 2 . 8 (2H，m)， 3 . 3 5 ( 2 H，t， J = 6 . 6 H z )， 4 . 1 5 ( 2 H，t， J = 6 . 6 H z )， 5 . 4 5 ( 1 H » b r s )， 6 . 9 0 ( 1 H，s )， 7 . 0 5 ( 2 H，s )， 7 . 4 3 ( 1 H，s ) 實施例6 7 合成5 — ( 3，5 —二第三丁某一 4一羥苯基）—1—〔_ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) A4说格（210X297公釐〉-112 · -------丨裝------訂-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 403134 與實施例1 A7 B7 五、發明説明（110) ， 3— N —甲某一Ν — ί 2— ( 3 ，4 —亞甲二氣苯氧某） 乙某1胺某1丙某]咪唑 樣之方法，代替2_ (3，5 —二異丙 基一4 一經苯基）_3_ (3 -氯丙基）_1 ，3 —四氣 _唑_4 —酮，使用參考例6 〇所得之5 — ( 3，5 —二 第三丁基—4 —羥苯基）—1— (3 —氯丙基）咪唑，得 無色油狀物之目的物。 N M R ( C D C 1 3 ) ^ ； (200MHz) 1.43(18H，s)， 1 . 5 — 2 . 0 (2H，m)， 2 . 1 6 ( 3 H ， s )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 3 2 H ,
*?T 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 J = 6 . 6 H z )， 6 4 ( 2 H，t ， J = 5 . 7 H z )， 8 8 ( 2 H，t， J = 5 . 7 H z )， 9 8 ( 2 H，t， J = 6 . 6 H z )， 3 5 ( 1 H，b r s )， 8 7 ( 2 H，s )， 1 - 6 . 8 ( 3 H，m ) 9 6 ( 1 H，s )， 1 2 ( 2 H ， s )， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 113 - A7 B7 五、發明説明（111) ， 7 . 5 2 ( 1 Η，s ) 實施例6 8 合成2 — ( 3，5 -二第二丁基~~4 一經苯基）—3 - ( 3 — ΓΝ —甲某一 Ν —〔 2 — ( 3，4 —亞甲二氣苯氣某 )乙某1胺某1丙基]—1 ，3-四瓿Ρ案唑一4 —酮一 1 _氧化物 在0. 3 0g 實施例2 6 —A或2 6— B所得2 — (3，5 —二第三丁基—4 一羥苯基）一 3 —〔 3 —〔N 一甲基一 N —〔2 — (3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕 胺基〕丙基〕一1 ，3 —四氫睡唑一4 -酮之5m义乙酸 溶液中，加入0. 20g 35%過氧化氫水，於室溫搅 拌一夜。反應後加入乙酸乙酯與5 %碳酸鈉水溶液之混合 液後攪拌，分取有機層，繼而以無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯 層後，減壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶 媒，氯仿：甲醇=98:2)，得0_ 12g(39%) 無色油狀物之目的物。 經濟部中央揉準局另工消費合作社印製 (诗先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) MS ( m / z ) :558 (Μ*) NMR (CDCla) ^ ； (200MHz) 1.41(18H，s)， 1. 4-2. 0 (2H，m)， 2 · 2 8 ( 3 H，s )， 2. 3-2. 7 (2H，m)， 2 · 7 2 ( 2 H ， t ， 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS)A4说格（21〇Χ；297公釐）-114 _ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 4〇3’ϊ34 Α7 Β7 五、發明説明（112) ， J = 5 . 7 Η z )， 2 . 9 - 3 . 2 ( 1 Η » m )， 3. 37 和 3· 6 9 ( 2 Η * ABq，J = 16Hz)， 3. 8(4. 2 ( 3 Η * m )， 5 . 4 Ο ( 1 Η，s )， 5 . 6 1 ( 1 Η，s )， 5 . 8 7 ( 2 Η，s )， 6 . 1-6. 8 (3H，m)， 6 . 9 4 ( 2 Η，s ) 參考例6 1 合成2—（3，5 —二第三丁基—4 —羥苯基）一1，3 一四氣睐唑·鹽酸鹽 將5.0g 3，5—二第三丁基一 4 —羥基苯醛溶 解於1 0 Omj?甲醇與1 0 Om又四氫呋喃之混合溶媒後 ，加入1. 7 3g 2 —胺基乙烷硫醇之10mj?甲醇溶 液中，於室溫搅拌2小時。反應後於減壓下餾去溶媒’殘 渣中加入2 0 0 m $冰水後，以氯仿萃取目的物。以無水 硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒，加入5 m 甲醇 一鹽酸於殘渣中。繼而加入二乙醚，經碾製得5· 8 1 ε (8 2%)白色粉末之目的物。 NMR (CDCla) ^ ； (200MHz) 1.43(18H，s)’ 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS)A4规格（210Χ297公釐）-115 · ---,.—c.I裝------訂-----線 (請先M讀背面之注$項再填寫本頁) 五、發明説明（113) 參考例6 2 合成2 -（ A7 B7 —3 . 2 ( 2 Η » m -3 . 8 ( 1 Η ，m 8 - 4 . Η ，m 2 Ο 4 6 1 Η ， s 1 Η ， s 7 . (2 Η ，m 5 —二第三丁某—4_羥苯基）—3 —丙 烯醯基一1 ，3 —四瓿H案哗 在1. 65g 參考例61所得2_(3，5 —二第 三丁基—4一羥苯基）一1 ，3 —四氫噻唑•鹽酸鹽之 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製
2 0 m ^ 0 °C再加 反應後倒 鹽酸，飽 以無水硫 層析精製 0.93 1 4 9 °C 四氫呋喃懸濁液中加入1. 52g三乙胺後，於 入0. 63g丙烯醯氯，於同溫度攬拌3小時。 入冰一水中，以氯仿萃取目的物。依序以
N 和碳酸鈉水溶液，以飽和食鹽水洗淨有機層後， 酸鈉乾燥後，繼而於減壓下餾去溶媒。以矽膠柱 殘渣（展開溶媒，氯仿：甲醇=9 8 : 2 )，得 g ( 5 4%)無色結晶之目的物。熔點1 4 7〜 NMR (CDCla) S ； ( 2 0 0 MHz) 1 4 Ο ( 1 8 Η，s )， 〇 - 3 . 2 ( 2 Η，m 8 — 4 . Ο ( 1 Η ，m 7~ ^------1T-----ΓΤ ^------r>---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 良紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公嫠）· 116 _ 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（114) 4 . 2-4. 5 (1Η，ιώ)， 5. 20(lH，brs)， 5 . 5 — 5. 8 (lH，m)， 5 . 9 — 6. 6 (3H，m)， 6 . 98(2H，brs) 實施例6 9 合成2 -（ 3，5 —二第三丁基一4 —羥苯基）一3 — ί 3 —〔Ν_甲基一Ν — ί 2— （3 ，4 —亞甲二氧苯氣基 •)乙基1胺基〕丙醯基一 1 ，3 -四氚睐唑 在0. 35g 參考例62所得2 — (3，5 —二第 三丁基—4一羥苯基）一3 —丙烯醯基一1 ，3 —四氫睡 唑之5mj?氯仿溶液中，加入0 . 2 0 gN_甲基一2 — (3 ，4_亞甲二氧苯氧基）乙胺，加熱回流3小時。減 壓下餾去溶媒。以矽膠柱層析精製殘渣（展開溶媒，氯仿 :甲醇=98:2)得0. 41g(76%)無色油狀物 之目的物。 NMR (CDCla) ； (200MHz) 1.41(18H，s)， 2 · 1 4 ( 3 Η，s )， 2. 2-2. 7 (4H，m)， 2. 7 - 2 . 9 (2H，m)， 2. 9 - 3 . 2 (2H，m)， 3. 8-4. 1 (3H，m)， 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS >Α4規格（210X297公釐）-117 - 丨 ί--/to丨裝------訂-----"，Y線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（115) 4 2-4. 4 (lH，m)， 5. 1-5. 3 (lH，m)， 5 . 8 9 ( 2 Η，s ) ’ 6. 02(lH，brs)， 6. 2 - 7 . 1 (5H，m) 寅施例7 0 製浩（+ ) _2 — (3，5 -二第三丁基二翔苹碁一 —3 - 「λ - 〔N —甲甚一N — r?, — （ 3 亞甲-二 氧苯氧基）乙某1胺某1丙基〕—5 —甲’ 3 —-1 氫_唑—4 —兩 使用光學異構物分離柱（chiracel 0D 2 cm0X 25cm)於移動相（正己烷：異丙醇=80 : 20)， 流速1 6mj?/分鐘，觀測波長2 8 Onm之條件下分數 十次付予高速液體柱層析4 0 Omg 實施例2 6 或 實施例2 6 —B所得化合物，得1 8 Omg目的物。以卞 示該鹽酸鹽之旋光度。 --------1C I 装------訂-----ί\ι Ά (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 3 + - D υ a C Η ο t E /IV 4 τχ 2 3
本纸張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-118 - 經濟部中央捸準局貝工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（116) τ 與實施例7 0 —樣之條件下分數十次付予高速液體柱 層析4 0 Omg實施例2 6 — Α或實施例2 6— Β所得化 合物，得1 7 Omg目的物。以下示該鹽酸鹽之旋光度。 〔π〕0=-36· 72(EtOH，C=0· 6 10) Ο 實施例7 2 製浩2，5 —反式一2 - ( 3 ，5—二第三丁基—4 —羥 苯基）一3 — ί 3 —「N -甲某一N —〔 2— — ( _3 ，4 一 亞甲二氣苯氣某）乙某1胺基]丙基〕—5 —甲基一 1 ， 3 —四氣_唑一 4 —酮 使用矽膠柱（YMC-Pack SIL SH-O43-5,2mm0X 2 5cm)，於移動相（氯仿：異丙醇=97 :3)，流 速1 2mj? /分鐘，觀測波長2 8 Onm之條件下分數十 次付予高速液體柱層析5 0 Omg實施例4 1 一 A或4 1 —B所得化合物，得1 5 Omg目的物。其立體化學係自 M.R. Johnson等文獻（J. Org. Chem. 1 983，48，494 ) 之1H — NMR數據所據測者。 NMR(CDCl3)d； (270MHz) i.41(18H，s)， 1 . 5-1. 9 (2H，m)， 1 5 8 ( 3 Η，d， J = 6 . 9 H z )， 2 . 2 3 ( 3 H，s )， 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-119 _ -----Π--丨裝------訂-----線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 403734 A7 B7 五、發明説明（117) 3 E ， Η 2 /V 5 Η 2 /V 9 6
TJ z Η 6 7 9 Η 5 Η 1 /V 7 m m Η 2 /ν' 4 9
J ζ Η 6 2 ο
J ζ Η ， 0¾ Q . d 6 5 f Η 7 -----3.--JLi>. I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 2 Η
S d Η γΉ ,---、 7 5
TJ ζ Η 7 ο 9 2 Η
S 2 8 5 ο 2 Η
Γη ， Η NJ 3 S 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 3 5 7 ， 例 2 施造 實製 2 3 5 基 4
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 120 - A7 A7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 B7 五、發明説明（118) 獻（J. Org· Chem_ 1 983，48，49 4 )之1H — NMR 數據 所據測者0 NMR (CDCla) $ ； (270MHz) 1.43(18H，s)， 1. 2-2. 0 (2H，m)， 1 . 6 5 ( 3 Η，d， J = 6 . 9 H z )， 2 . 2 0 ( 3 H，m )， 2 . 2-2. 5 (2H，m)， 2 . 6 7 ( 2 H，t， J = 5 . 6 H z )， 2 . 7 — 3. 0 (lH，m)， 3. 4 - 3 . 8 (lH，m)， 3 . 9 2 ( 2 H，t ， J = 5 . 6 H z )， 4 · 0 2 ( 1 H，q， J = 6 . 9 H z )， 5 . 3 0 ( 1 H，s )， 5 · 5 5 ( 1 H，s )， 5 . 9 1 ( 2 H，s )， 6 . 2-6. 8 (3H，m)， 7 . 1 2 ( 2 H，s ) 實施例7 4 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) >1(--裝------訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) A4規格（210X297公釐）-121 - A7 B7 五、發明説明（119) 合成 (+ ) — 2 —順式一 2 — ( 3，5 —二第三丁葚 4 -羥苯基）一3 — 3 - ίΝ -甲基一N — Γ 2 — ( —亞甲二氧苯氣基）乙某1胺某]丙某1 — 5 —田 基一1，3-四氣晡唑一4-酮 與實施例7 0 —樣之之條件下分數十次付予高速液體 柱層析實施例7 3所得化合物，得目的物。其旋光度如下 請 先 聞 面 之 注 3 得〔e〕D=+27. 5 C = 1 ， 0 0 0 ) 〇 實施例 合成（一）一2 ，5 —順式—2 - ( 3 ， 5 -二第三丁基 裝 訂 苯 羥- 4 2 N_/ I N- 基 甲 I N η- 3 rL 1 3 氣 苯 氧 二 甲 亞 I 4 ， 3 基 丙 1J δ 胺 J 基 乙 51 酮 I 4 I 唑 0 氣 四- 3 體下 液如 速度 高光 予旋 付其 次。 十物 數的 分目 下得 件 ， 條物 之合 之化 樣得 I 所 ο 3 7 7 例例 實實 與析 層 柱 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 8 2 9 3
C Η C 3
C ο ο ο 具用 物作 合載 化過 明鈣 發制 本抑 示及 所用 }作 I 弛 丨鬆 式管 知血 獏， 可用 ，作 例化 驗氧 試過。 舉質用 下脂作 (Λ MU I 以帝種 抑三 有等 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-122 _ A7 B7 五、發明説明（120) . 試驗例1
在體外抑制脂皙過氣化作庙 試驗方法A
依 H a v e 1 等之方法（H a v e 1 RJ e t a 丨· 1 9 5 5 , J
Chin Invest，34，1345)調整兔子LDL，於其中加入 檢體後，再加入大豆脂肪氧合酶型—IS (SLO)溶液 使其最後濃度爲4 0 〃 g/mj?，在二氧化碳恒溫器（ 3 7 °C)中保溫約2 4小時進行氧化。依凝膠過濾 HPLC法分離氧化之LDL溶液後，於Ex : 3 6 0 nm · Em ; 4 3 〇 ηπ1測定LDL餾份之螢光强 度。以對於對照區之％表示其次測定結果，結果示於表 (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁) i裝------訂-----/Y0 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-123 - 403*734
五、發明説明（121) 〔表 2 5〕 化合物（實施例號碼） 對於對照區之％ 5X 10"8M 5X 10' —- 無（對照區） 100 100 化合物（9) 5.9 13.5 化合物（1 2 ) 6.4 16.8 化合物（1 7 ) 3.9 16.4 化合物（2 0 ) 0.6 8.7 化合物（4 1 ) 6 . 2 18.3 化合物（5 7 ) 11.3 22 . 8 化合物（70) 5.1 15.2 化合物（7 1) 2.8 12.7 d i 1 t i a z e m 110.7 109.1 C请先閱讀背面之泣意事項存填寫本育) -裝 对 線· 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 試驗方法B 依 Havel等之方法（Havel RJ et al Chin 1955 从七* Φ加入
Invest, 34, 1345)調整兔子 LDL’ 於具' μ 9 4小時 檢體後，再加入1 # Μ硫酸銅，於3 7 °C振掾約 進行氧化。以利用螢光測定之八木法（Yagi, K: I976,
Biochem. Med, 15,212)測定生成之 TBARS。測定結
果係以對於對照區之％表示。結果示於表2 R 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS) Α4規格（210X297公釐）-124 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（l22) 〔表 2 6〕 化合物（實施例號碼） 對於對照區之％
IX 10_5M 無（對照區） 100 化合物（9) 26 . 4 化合物（1 2 ) 25 . 9 化合物（1 7 ) 21.0 化合物（2 0 ) 21.3 化合物（4 1) 26 . 3 化合物（57) 23 . 0 化合物（7 0 ) 21.1 化合物（7 1) 23 . 8 化合物（4 6 ) 20 . 4 化合物（4 9 ) 15.7 化合物（3 4 ) 20.5 化合物（5 5 ) 20.0 化合物（5 1) 16.6 d i 1 t i a z e m 96 . 9 試驗例2 在體外之血管鬆弛作用 I-------— 裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 125 - A7 B7 Λ «· 五、發明説明（123) 試驗方法 自體重3 5 0〜5 5 0 g之雄性Sprague-Dawley大鼠 (C r j )摘取胸部大動脈，去除血管脂肪及結合組織後 ，切成宽2〜3m環狀，作成標本。將標本懸掛在通氣 9 5%氧_5%二氧化碳混合氣體，灌滿1 Om芡 Kreb-Henselet 液（K-H 液：pH7 . 4，3 7°C)之 器官浴（organ bath)中，使用 FD pick up(TB— 6 1 1 T，日本光亀製）同等長地記錄其張力。施予2 g 之初期張力，安定3 0分鐘後（每1 5分鐘交換K 一 Η液 )，開始實驗。首先使標本收縮爲3 0m MK +，維持 2 0分鐘收縮後，以K — Η液洗滌標本。6 0分鐘後（每 隔20分鐘交換Κ—Η液），再於上述一樣收縮標本，收 縮穩定後，分別累積地以有效比3添加檢體或diltiazem ，得濃度作用曲線。 以3 0 m Μ K +所引起之收縮爲1 0 0，鬆弛5 0 %該收縮時之各藥物濃度，以I C 5。値表示，結果示於表 2 7 ° -----Γ--1ΓΝ I 裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4规格（2!〇Χ297公釐）-126 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403734 at B7 五、發明説明（124) 〔表 2 7〕 化合物（實施例號碼） 血管鬆弛作用 I C5〇値 〇 M) -----:--I 裝------訂-----> 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（2 6 ) 0.037 化合物（1) 0.17 化合物（8) 0.17 化合物（9) 0.028 化合物（11) 0.021 化合物（1 2 ) 0 . 063 化合物（1 7 ) 0 . 028 化合物（1 9 ) 0.11 化合物（4 1) 0 . 056 化合物（7 2 ) 0 . 098 化合物（73) 0.049 化合物（7 0 ) 0.30 化合物（7 1) 0.027 化合物（5 5 ) 0.021 化合物（49) 0.023 化合物（7 4 ) 0.141 化合物（75) 0.022 d i 1 t i a z e m 0.11 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 127 A7 B7 五、發明説明（125) ， 試驗例3 在體外之抑制鈣過量作用 試驗方法A 自體重3 0 0〜5 0 0 g雄性Sprague-Dawley大鼠之 心室肌，以酵素灌流法調製rod shape的正常心肌細胞， 以檢體或diltiazem處理3 0分鐘後，添加1 0 0 p g/ mj?藜蘆鹸，觀察5分鐘後之細胞形態，由此求得細胞之 生存率，評估藥效。結果示於表2 8。 〔表 2 8〕 化合物（實施例號碼） 細胞之生存率 化合物（2 6 ) 化合物（8) 化合物（9) 化合物（1 2 ) 化合物（2 0 ) d i 1 t i a z e m + 1TV丨裝------訂-----V,、線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装 + + + 在1 〇—7M下大約完全生存。 在1 0下大約完全生存。 在1 0 -8M下大約完全死滅。 試驗方法B 與試驗方法A同樣操作，代替藜蓮鹼（1 0 0 # g 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} _ 128 _ 403734 A7 B7 五、發明説明（126) mj?)使用 5 0 # g/mi 藜蘧定（veratridine)評估 藥效。結果示於表2 9。 〔表 2 9〕 化合物（實施例號碼）細胞可以大約完全生存所需 濃度U M) 化合物（1 7 ) 0.32 化合物（3 4 ) 0 . 32 化合物（72) 0 . 32 化合物（7 4 ) 0.32 化合物（75) 0 . 32 d i 1 t i a z e m - —·;在1 濃度大約完全死滅。 以下於表3 0〜3 7列舉實施例化合物之一覽表。 -----1.--.1C I 裝------訂-----、線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）-129 _ 五、發明説明（m) r 〔表 3 0〕 A7 B7
R3 R4 I (CH2)n-NR8R7
Sfg R1 R2 R3 R4 R5 n nr6r7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1 ΟΗ 'P r 2 ΟΗ H 3 ΟΗ Me 4 ΟΗ Me 5 ΟΗ E t 6 ΟΗ OMe 7 ΟΗ Cl 8 ΟΗ lBu 9 ΟΗ lBu 10 OMe Me 11 OMe lBu 12 OH lBu 13 OH lBu 14 OH lBu 15 OH lB u 16 OH lBu 17 OH lBu 'Ρ r Η Me Me Ε t OMe Cl lBu lBu Me lBu lBu lBu lBu lBu lBu lBu Η Η Η Η Η Η Me Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Me ：' Η Η Η Η Η Η Η Η . Η Η Η Η Η Η Η
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 裝 訂 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)A4说格（210X297公釐）-130 - A7 B7 五、發明説明（128)产3 1)
夂0 (CH2)n-NReR7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製
:施例 :合物 R 1 R 2 R3 R4 R 18 OH lBu lBu H H 19 OH lBu lBu H H 20 OH lBu lBu H H 21 OH lBu lBu H H 22 OH lBu lBu H H 23 OH lBu lBu H H 24 OH lBu lBu H H 25 OH lBu lBu H H 26 OH lBu lBu H H 27 OH kBu Me H H 28 OH lBu lBu H H —NRgRy
Me
•OMe Me ^ "〇Me Me
OMe OMe
N Ue 0
XC I---—----''——裝------訂-----'' 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS)A4说格（210X297公釐）-131 - 403734 A7 B7 五、發明説明（129) 〔表 3 2〕 R2
29 H lBu lBu Η Η 3 30 OAc lBu lBu- Η H 3 l°11
經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝
本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 132 - A7 B7 五、發明説明（13〇)〔表3 3〕 κ2 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製
--------丨裝------訂-----V, S 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4坑格（210 X 297公釐） 133 - 五、發明説明（131) A7 B7 〔表3 4〕 R2
---->-^>1 裝------訂-----、線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印衷 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 134 403734 A7 B7 五、發明说明（132) ，(表 3 5〕 氺 氺本 A - (C1U)» — NReRi ifg R1 R2 R3 R4 η NRgR7 57 Ηο UΒ UΒ Η -< 氺 S:N丨料
S 3 N/_Me 0)0 0 8 5 Ηο UΒ uΒ Η ο 人 9 5 Ηο UΒ Η UΒ ο 6 Ηο UΒ UΒ Η Ν πη Ν Η 2 \ OS s: / 本 本一氺 氺 本 3 / / NH N: 入 氺 本 * 木 3 3 ^ Η〇 UΒ Η UΒ 木 ** N / c . N : 3 ----1,-H»—^_·.--------訂----、線 (锖先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）-135 .- A7 B7 五、發明説明（133)
經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
--裝------訂I ^---- • ml m* nn m 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）-136 - 403734 A7 B7 五、發明説明（134) 〔表 3 7〕
-.I--IT— --------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 137 - 403734 A7
AI B7 五 '’發明説明（135) 〔產業上之可利用性〕 如上述，本發明化合物係兼具有抑制脂質過氧化作用 ，血管鬆弛作用，抑制鈣質過量作用，做爲局部缺血性疾 病之預防藥及治療藥，以及降血壓劑使用。 ---------Likil - ------訂----I d_ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合阼社印裝 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS 说格（210X297公釐〉 138 -
第83105734號專利申請案 4¾¾1 中文補充說明窨 民國84年6月修正 5申請專利鍤圍與實施例之對照表（1) 10 11 !：]
II 16 17 18 19 20 21 φφφφφφφφφ^ 000S#··##
S
S
S -23456789β 112 3 4567890-2222222223 23456789-^ 3330^333334^ 234567890 4 4444444451 *2345678901- ▼·##·1#· wssf >¥··#·····< s ••vww·邐· WW .鬵鑭钃钃鑭钃钃钃钃β I. ._ 钃邐钃 ___flww β I— 鑭钃钃鑭鑭鑭4钃 ·1·—#JL· 403734 資料· 八 2 :申請專利範圍與實施例之對照表（2) 23 24 25 26 27 28 29 2 34 5 67 8 910
-2 3 4567890^ fc IX 1L 1L IX li 11 fx 1A 1234567890 1234567890^ 3333333331 23456789 444444444 oi 55 *23456789-' 2 no 4 5 ο7 8 0^0 T 1 ^ * %/ 1) »· %/ 7Γ /c /c /( ( f« Π^7777Τ7
S 卜卜 1· 403734
403734 资料· C-1 :取代基之範圍（1) 取代基 R. R i , R1 R, Λ ① 氫原子 羥基 C1-9醯氧基 α-6烷氧基· 氫原子 羥基| 鹵素原子 C卜6ί£級烷基 C1-6低級焼氧·ίί· 氫原子 C1-6低級烷基 Π/Re氫原子 *Cl-6te級烷基 [*(:卜6低級烯基1 ] *C卜6低級烷氧越 *芳基； [*雜環基:] 螺環 ιπ = ιν. V, VI, VII, νπι, κ. χ, XI.XIUIIUIV, XV.XVI ② 羥基 C1-9醯氧基 C1-6低級院氧基 氫原子 C1-4&級烷基 氫原子 甲基 Il/Rn =氫原子 *α-6ίίί級烷基 [*tn-6低級烯基] * C1 - 6 (1¾¾院氧驻 *芳基' [，雜環基*] 螺環 m-iv, V, vi.vn. vmf ίχ ③ 羥基 甲氧基 第三丁基 乙基 異丙基 甲基 氫原子 ll/R» =氫原子· *U-6低級烷基 [*Π-6低級烯基] *Cl-6低級烷氧遥 [*'雜環基.] 螺環’ ιπ = ιν ④ 羥基 第三丁基 l【/Rn =氫原子 *CL-S低汲烷基 烯基] *C卜6低級烷氧迤 *芳基_ 雜環基.] 螺環* ⑤ (:1-9醯氧基 U/R,=氫原子 低級烷基 *α-6低級烷氧敁 *芳基 螺環 ⑥ (U-6ilt級烷氧基 Λ =氫原子 礼卜6丨氏級烷基 *(:卜6丨氏級烷氧从 螺環 ⑦ 甲氧基 【外:】r * 1 =「可具有取代基」 丨[Π =「無實施例」 403734 资料·（: - 2 : 取代基之範圍（2) 取代基 R, N R,R, η ① 氫原子 氫原子 4(N2苯ΜΙ®ΦΝ甲胺基)六1«基 2 *Cl-6低級烷基 *C 1-6低級院基 4苯甲基六gjft®基 3 [*α-6低級烯基] [*芳基] OC1-S低級烯基] [*芳基;] 4(3，4亞甲二氧(苯氧基)六氣J肚淀基 4(2,3,4三甲氧(苯甲基)六鈿邮堪 4 5 雜-環基] [*雜環基] [6] 與R7形成環 與“形成環 \U, ^Me R κ,R 7 古 Mg ② 氫原子 氫原子 2 +C1-6低級院基 +C1-6低級院基· 3 與r7形成環 與^形成環 4 Re, R7 Re( I?7 t^Mg 5 ③ *Cl-6低級院基 *α-δ低級烷基 3 與r7形成環 與r6形成環 Re, R 7 ^ Ms Re. R 7 ^ Me ④ *Cl-3低級焼基 2(3，4亞申塞二氧基)苯氧基乙基 3(3,4亞甲基二氧基)苯氧基丙基 4(3,4亞甲基二氧基)苯氧基正丁基 3,4二甲氧苯基甲基 ⑤ 甲基 乙基 ⑥ 甲基
【注】Γ *」=「可具有取代基」 「[]」=「無實施例J 403734 資料D:追加實施例
Ri
Rl S< (ia2)n，4s, 実施例 化合物 R ί R2 R3 R 4 R 5 n -NRgRy 7ό OH Ία H H 3 He H 77 〇H '8u. H H 3 7? OH fSu H H 3 -fyj 7? OH ^Bu % H H 3 -N Me ^ 〇 ΰΗ 亡0C< 七8u H t H . 3 一 ή s Me ?[ ' 〇H ^ ^Bu H 3
M
n OH +6m ^Su Η H 0 3 -M N 5 M, W 0 , 83 〇H "8μ H H 0 3 -λ! Me H ϋΗ + Bu fBa Η M 3 -^v；> oH +0u % Η H 0l·! 3 - ^ s ~^> ^ HcO 403734 實施例76 2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[心甲基4-[3-(2-苯並咪唑基)丙基 ]胺基]丙網-1,3-四氫睡哩-4-酮 實施例77 2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[N-甲基-N-[2-(4-羥苯基)乙基]胺 基]丙基]-1,3-四氫噻唑-4-爾 實施例78 2-(3,5-二第三丁基-4-經苯基)-3-[3-|>甲基+[2-(2,3-二氫-2,2-二甲 基苯並呋喃-7-基)氧乙基]胺基]丙基]-1,3-四氫唾唑-4-酮 實施例79 2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[N-甲基-N-[3-(4-氧基-1,3-四氫睡 唑-3-基)丙基]胺基]丙基]-1,3-四氫睡唑-4-酮 實施例80 2- (3，5-二第三丁基-4-羥苯基)-3- [3- [N-甲基-N- [3- (2-甲氧苯硫基)丙基 ]胺基]丙基Η，3-四氫睡哩-4-爾 實施例81 2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[Ν-甲基-Ν-[(3,4-亞甲二氧苯基)胺 羰甲基]胺基]丙基]-1,3-四氫睡唑-4-酮 實施例82 2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[Ν-甲基-Ν-[3-(2,4-二氧基-1,3-四 氫睡唑-3-基)丙基]胺基]丙網-1,3-四氫睡唑-4-酮 實施例83 2-(3,5-二第三丁基-4-經苯基)-3-[3-[Ν-甲基-Ν-[(3,4-亞甲二氧苯甲基） 胺羰甲基]胺基]丙基]-1,3-四氫睡嗤-4-酮 實施例84 2-(3,5-二第三丁基-4-經苯基)-3-[3-[Ν-甲基-Ν-[2-[5-(3,4-亞甲二氧苯 403734 基HH-咪唑-卜基]乙基]胺基]丙基]-1,3-四氫睡唑-4-酮 實施例85 2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[N-甲基-N-[2-羥基-3-(2-甲氧苯硫 基)丙基]胺基]丙基]-1,3-四氫噻哇-4-醑 實施例76 合成2-(3，5—二第三丁基一4—羥苯基）一 3 —〔 3 —〔N —甲基一N —〔3 —(-苯並咪哇基)丙基〕胺基〕丙基〕—1，3 —四氫唾唑一 4 一酮 與實施例2 6 —A—樣，代替N —甲基一N—〔 2 — (3，4 —亞甲二氧 苯氧基）乙基〕胺使用N —甲基一N—〔 3 — (2 —苯並咪哩基）丙基〕胺 ，得目的物。 NMR(CDCU)沒；1.40(18H，S), 1.4 〜1.8(2H,m), 1.8 〜2.2(2H，m) (200MHz) 2.22(3H,S), 2.3〜2.7(4H,m) 2.7〜3.2(3H,m)3.5〜4.3(4H、m) 5.57(1H，S), 7,07(2H，S), 7.1〜7.4(2H，m) 7.24(1H,S), 7.4〜7.7(2H,m) 實施例77〜78 與實施例26— B法一樣，使用其對應之漠化合物，得表5 5所示化合物。 〔表5 5〕
実施例 R1 R2 物性 1H-NMR (CDCI3) 77 rr0H (5 1.41 (18H, s), 1.4-1.8 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.2-2.9 (7H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 3.68 and 3.80 (2H, ABq, J=16Hz), l\/le 5.32 (1H, s), 5.59 (1H, s), 6.70 (2H, d, J=8.6Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6Hz)_ 7.08 (2H, s), 7.26 (1H, s) 7牙 Η知 0 U JH. rn) . ΙΛΗ S) t /,^7 (6H. S'； 2-7^3.〇(1^ ^) / J). β-V ( J»//. ^2) ·'. * ，山 Ρ·〇?(吼 s) 403734 實施例79 合成2-(3,5-二第三丁基-4，經苯基)_3-[3-[『甲基+[3-(4-氧基-1,3-四 氫I®唑-3-基)丙基]丙基]-1,3-四氫睡哇-4-酹 在氮氣氛下，於〇.40g參考例33所得2_(3,5_二第三丁基_4_羥苯基）_3_[3_ (N-甲胺基)丙基]-1,3-四氫瞜唑_4_酮與〇 19g3_(3_氯丙基)_13_四氫睡哩_ 4-酮之5mj^DMF溶液中加入〇.44g破酸鉀與〇 79g碑化鈉，於6〇〇c攪伴3天，放 冷後倒冰水中，以乙酸乙酯萃取目的物。以水、飽和食鹽水依序洗淨萃取液 ’以無水硫酸鈉乾燥’減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術（展開溶媒、氯仿 :甲醇=98 : 2 )精製殘渣，得〇 32g(59^褐色油狀物之目的物。 NMR〇：DCl3) tf； 1.43(18H,S), 1.5~2.0(4Η,ιπ), 2.06(3H,S) (200MHz) 2.1〜2.4(4H,m)，2.6〜3.0(lH，ra) 3.31(2ii,t,J=7.1Hz), 3.4〜3.7(lH,m) 3.53(2H,S),3.64&3.79(2H,ABq,J=16Hz) 4.36(2H,S), 5.32(1H,S), 5.56(1H,S) 7.07(2H,S) 實施例80〜84 與實施例79—樣，使用其對應之氯化合物，得表56所示化合物。 403734 〔表5 6〕 実施例 R1 R2 物性 ^-NMRiCDCy H0^>- fvle 〇Me <5 1.42 (18H, s), 1.4-1.8 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.1-2.3 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.9 (1H, m), 2.86 (2H, t, J=7.3Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.66 and 3.78 (2H, 2H, ABq, J=16Hz), 3_88 (3H· s), 5.31 (1H, s), 5.59 (1H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.09 (2H, s), 7.1-7.3 (2H, m) si χΛχ> δ 1.42 (18H, s), 1.4-1.7 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=6.3Hz), 2.8-3.0 (1H, m), 2.98 and 3.05 (2H, ABq, J=16Hz), 3.68 and 3.82 (2H, ABq, J=16Hz), 3.7-3.9 (1H, m), 5.34 (1H, s), 5.56 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8.3Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.3Hz), 7.09 (2H, s), 7.40 (1H, s), 9.24 (1H, brs) H〇^y 0 l.-f-l ( IfH.s), ;.Γ〜f4H,〜）， l 卜〕Λ (斗 ；2,卜 3.f ^ J. ? f/H. ^7,!f/?) aU 3.7? ( J - // . ^ ). h?〇i ^.s)t ( \h, s) . r.r7r IH.S； 7.0 7 ( S) ?3 l. /^-/. t ( jW, t /.43 ( S) 5) -7.33 C AH, ： _ 4, iHj.) hi 〜2.? ( iH· , 5 } J./( IN. ^). J.O λ.Ι 3.?/ (^t U /； . 4, H ( dt Γ- fH. , (H. s), r.y(^), z〇6 ( y), ….〜) -1 Me /.1^ I,t( IW, ).41 f IfH. y； , U? ( iH. S) ( JM, t, r- 7. 1 Mi) . 3.44- (jM, C. 1 ^ 7.} Hi) 1, i ho ( 1 μ( m.) , J.·! 一 3./ C i".〜) 3.^/" <«#/ 3.7? ( J* * -Hj ) 1?I ( r. 7 - ^.lUz) ，ί·ι ( HJ ^00 ( i. (- U( Z〇?(tH.s) -|〇 - * 403734 . -，.............. ....... 一 一 _____ ^ r 參考例63 合成2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[N-甲基-N-(2,3-環氧丙基)胺 基]丙基]-1,3-四氫睡哩-4-酮 於室溫下，在0.90g2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-(N-甲胺基)丙基 ]-1,3-四氫睡唑-4-酮與〇. 36g環氧溴丙烷之5m义丙酮溶液中加入0.66g碳酸 鉀，於同溫度攪拌15小時。將反應混合物倒入5〇inj冰水中，以乙酸乙酯萃 取。以飽和食鹽水洗淨萃取液後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以 矽膠柱層析術（展開溶媒、氯仿：Me0fl=98:2)精製殘渣，得0.53g(51%)黃色 油狀物之目的物。 NMR(CDCU) d ; 1.43(18H,S)，1.2〜1.9(2H,m) (200MHz) 2.20(3H,S), 2_1〜2.5(4H,m) 2.5〜3.2(4H,m),3.4〜3.7(lH,m) 3.66及3.79(2H,ABq,J=16Hz) 5.28(lH,brs),5.60(lH,S), 7.09(2H,S) 實施例85 α 成2 - (3,5- 一第二丁基-4-徑苯基)-3_ [3_ [N-甲基-N_ [2-經基-3_(2_ 甲氧 苯硫基)丙基]胺基]丙基]-1,3-四氫睡唑-4-酮 在室溫下，於0_50g參考例63所得2-(3,5-二第三丁基-4-羥苯基)-3-[3-[N -甲基-N- (2,3-環氧丙基)胺基]丙基]-1，3-四氫睡唑-4-酮之ΙΟιηΡ乙醇溶液 中，加入0.64g2-甲氧硫酚，於同溫攪拌15小時。將反應温合物倒入100M冰 冷之5¾氫氧化鈉水溶液中，以二乙醚萃取。以飽和食鹽水洗淨萃取液以無水 硫麵乾燥，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術（展開溶媒、氯仿：甲醇= 98 : 2)精製殘渣，得〇.64g(97%)無色油狀物之目的物。 NMR(CDC13) ά ； 1.43(18H,S), 1.0-1.8(2H,i), 2.10(3H,S) (200MHz) 2.1〜2.6(4H,m), 2.6〜3.2(3H,m) 3.3〜3.9(3H,m)，3,66：S：3.79(2H,ABq,J=16Hz) 3.89(3fl,S), 5.31(1H,S), 5.53(1H,S) 6.7〜7.0(2H,m), 7.06(2H,S), 7.1〜7.5(2H,m) -f i-

Claims (1)

  1. 403734 申請專利範菌
    第83105734號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年5月修正 1 · ~種以式（I )所示化合物或及其可能之立體異 構物及此等可在醫藥上容許之鹽
    A-(C.H2)n —NR6R7 (I ) 〔式中Ri係表示氫原子，羥基’碳數1〜6之烷羰氧基 ，碳數1〜6之低級烷氧基；Rz，R3係可相同或不同， 表:^氫原子，羥基，鹵素原子，碳數1〜6之低級院基或 碳數1〜6之低級烷氧基：R 4係表示氫原子，碳數 6之低級烷基；A係表示式（D)或式（瓜）所示； (请先閲讀背面之注f項再填寫本筲) 訂+ 線 經濟部智慧財產局8工消费合作社印製
    〇 本本 (辽） B (1IC) SN I 本本 (IV) •S 〇S 'NΗ (V ) Λ* 本紙AU度逋用中•國家搞丰< CNS ) Λ4规格（210X297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (xv) g..yu 其中R5係表示氫原子：以Cl〜ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醯基，1 —吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（ 2 —二甲基氨基乙基）一N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -2 - B8 -—4〇37f}/|_^_ — 六、申請專利範圍 之碳數1〜6低'級烷氧基，以碳數1〜4烷氧基作爲取代 S之苯基’又，只5可以以所結合之碳原子做爲螺原子， 形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環；B係表示選自 式（Iv) ， ( v ) ， (vi) ， ( v π ) ， ( v m ), (x)，（xi)，（xn)，（xm)，（xiv)， (xv)及（χνι)所成群之基； Re’ R7係可相同或不相同，表示氫原子；可具有苯 基’取代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基 ’羥基’ 2，2 -二甲基一 2，3_二氫化苯并呋喃氧基 ’苯并咪唑基、，5 —（3，4 -亞甲基二氧苯基）咪唑基 ’ 4 一羰基一 1，3 -雎唑烷基，2，4~二羰基—1， 3 —噻唑烷基，3，4 一亞甲基二氣基苯基胺基甲醢基， 3 ’ 4 —亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之 碳數1〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲-鹵化基，羥基，亞甲二氧基，1〜3之（：1〜（：4烷氧基的 碳數1〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不 爲甲基；或Re，R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或 6環，該環之取代基，可爲苯環以1〜32(::-(3 4烷氧 基取代之笮基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯 氧基，或者該環可與可以1〜2個〇1〜（：4烷氧基取代之 苯基縮合； η係表示2，3，4，5或6之整數 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 異構物及此等可在轚藥上容許之鹽 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS > Α4洗格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本萸> 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ~ 3 - A8 B8 C8 D8
    403734 六、申請專利範圍 本本 A— (CH2)n — N R6R7 (I ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；R2，R 3係可相同或不同，表示氫原子 ，羥基，鹵素原子，碳數1〜6之低級烷基或碳數1〜6 之低級烷氧基；R 4係表示氫原子，碳數1〜6之低級烷 基；A係表示式（Π)或式（m)所示； (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁)
    〇 S B
    本本 S 、N Η .%% (Π ) m (IV) (V) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製
    (YU)
    本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - --4M2iU. 、申請專利範固 B8 C8 D8 S' N
    〇么、本本 ex ms
    Μ、〇
    '0 (XI) ,N tt(X) CM ,〇 S
    t* NH N"H (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) (XE) (XIV) 訂
    〇 Ό N/—、本本(XV) • N (XVI) ,N. 線' ^_· 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 其中R5係表示氫原子，以CiMCe烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醢基，1 一吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）一 N_甲基胺基甲醣 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基*可具 有取代基之雜環基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲 本紙張又度適用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐） 5 A8 B8 C8 D8 六、申1^域殺^ 螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環；B係 表示選自式（IV) , (V) > ( V I ) ，（νπ)，（ (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) vm)，（x)，（xi)，（xn)，（xni)，（x IV) ，（XV)及（XVI)所成群之基： 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 Re，R7係可相同或不相同，表示氫原子；可具有取 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基 ，2，2-二甲基一 2，3 —二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5 -（3，4_亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 一 羰基-1，3 -睡唑烷基，2，4 —二羰基—1，3 —睡 唑烷基，3，4 —亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 —亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數U 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲齒化基 ，羥基，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜C4烷氧基的碳數1 〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基 :或Re，R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取代基，可爲苯環以1〜3之Ci〜C 4烷氧基取代 之笮基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個Ca-C4烷氧基取代之苯基縮 合； η係表示2，3，4，5或6之整數〕。 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 本紙張尺度逋用中國國家橾隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） '~ -6 一
    A-(CH2)n—NR6R A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 異構 應3等4可 在醫藥上容許之鹽 (I ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；R2，R 3係可相同或不同，表示氫原子 ，碳數1〜4之低級烷基；R4係表示氫原子，或甲基； A係表示式（Π)或式（m)所示； S C------訂.------^ VI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B
    Q P丨
    本本 經濟部智慧財產局員工消资合作社印製 (Π) E t \ N (IV) (V) (VI) (I) N.
    (VD
    N 〇 N 〇 (1) 本纸張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -7 - 41Γ0 I Οι 六、申請專利範困 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 其中r5係表示氫原子，以Ci〜ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基’二甲基胺甲醯基，1 一吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 酿基’ N — (2 —二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 焼氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基，可具 有取代基之雜環基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲 螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環；B係 表示選自式（IV) ，（V) ，（VI) ，（νπ)及（ V ΠΙ )所成群之基； 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 R β，R 7係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取_ 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基 ，2 ’ 2 —二甲基一 2，3 —二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5 — (3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 一 羰基一 1，3 -瞎唑烷基，2，4 —二羰基—1，3 -睡 唑烷基，3，4 —亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3 , 4 一亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲齒化基 ，經基’亞甲二氧基，1〜3之Ci〜C4焼氧基的碳數1 〜6之低級院基；碳數3〜6之環院基，但同時不爲甲基 :或Re，R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 本纸張尺度逋用中國國家揉率（CNS > A4规格（2〖0X297公釐） 403734 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 該環之取代基’可爲苯環以1〜3之Cl〜C4烷氧基取代 之苄基’羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個（：1〜（：4烷氧基取代之苯基縮 合： η係表示2，3，4或5之整數〕。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 異構物及此等可在醫薬上容許之鹽
    本 •Α — ( C Η2 )η — N RgR7 、 .(i) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級院氧基；r2，R3係可相同或不同，表示甲基， 乙基’異丙基或第三丁基；尺4係表示氫原子或甲基；A 係表示式（e)或式（m)所示； (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製
    其中Rs係表示氫原子，以Ci〜ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醯基，1 _吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 本紙依尺度逋用中國國家榡率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 --- 7T、申請專利範圍 醯基，N~ (2 —二甲基氨基乙基）一N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基，可具 有取代基之雜環基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲 螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環：B係 表示式（I V ) Re，R7係可相同或不相同，表示氫原子：可具有取 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基 ，2，2 —二甲基一 2，3 -二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5 — (3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 一 羰基—1，3 -睡唑烷基，2，4 -二羰基一 1，3 —睡-唑烷基，3，4 —亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 一亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基 ，羥基，亞甲二氧基，1〜SiCiwCd烷氧基的碳數1 〜6之低級烷基：碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基 :或Re，R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取代基，可爲苯環以1〜3之Ci〜C4烷氧基取代 之苄基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基’ 或者該環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之苯基縮 合； 本紙張尺度逋用中國國家樣隼（CNS ) Α4規^ ( 210X297公* ) ---------Ο------訂.------^·、'Ι * ~ (請先W讀背面之注意事項再凑寫本頁) 10 -
    本本 A —(CH9), * BS C8 D8 六、申請專利範囷 n係表示2，3，4或5之整數〕。 5 _如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 異構物及此等可在醫薬上容許之鹽 N R6R (I ) 〔式中Ri係表示氫原子，羥基，碳數1〜9之醯氧基， 碳數1〜6之低級烷氧基；R 2係表示第三丁基；R 3係表 示第三丁基，尺4係表示氫原子，A係表示式（Π )所示 (請先聞讀背面之注意^項再填寫本育) 訂
    〇 (H) 線_ 經濟部智慧財產局具X消費合作社印製 其中R5係表示氫原子，以Cl〜Ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醢基，1 一吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之芳基，可具 本纸張又度逋用中國國家檬率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 A8 B8 C8 -^__ 六、申請專利範圍 有取代基之雜環基，又，r5可以以所結合之碳原子做爲 螺原子’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re’ r7係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取 代苯基，苯氧基’取代苯氧基，2 _甲氧基苯硫基，羥基 ’ 2，2 —二甲基一2，3 —二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5 -（3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 一 羰基一 1，3 -睡唑烷基，2，4 一二羰基一 1，3 -噻 唑烷基，3，4_亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 -亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基 ，羥基，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜C4烷氧基的碳數1 〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基-:或Re，R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取代基，可爲苯環以1〜烷氧基取代 之苄基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個（：1〜（：4烷氧基取代之苯基縮 合； η係表示2，3，4或5之整數〕。 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 異構物及此等可在轚藥上容許之鹽 本纸張尺度逋用中困國家揲準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） C------訂.------線*'. I I (請先Η讀背面之注$項存填寫本頁) -12 - _m234申請專利範困 ;r· Α8 Β8 C8 D8 Γ>
    A (C H2)n — NR6]^7 ( I ) j (式中尺1係表示羥基或甲氧基；r2係表示第三丁基； R3係表示第三丁基；R4係表示氫原子；A係表示式（π )所示：
    〇. (請先閱讀背面之注f項再填窝本頁) 訂 (Π) 其中R5係表示氫原子，以Cl〜〇：0燒氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醢基’ 1 —吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基’ N — (2 —二甲基氨基乙基）一N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4烷氧基作爲取代基之苯基，可具有 取代基之雜環基，又，115可以以所結合之碳原子做爲螺 原子’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re，Rt係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 本紙浪尺度適用中國國家榣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局英工消費合作社印製 -13 - 403734 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基：可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基 ，2，2 —二甲基一 2，3 -二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5 — (3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 一 羰基-1，3 —睡唑烷基，2，4 一二羰基一 1，3-睡 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 唑烷基 一亞甲 〜6之 ，羥基 〜6之 ;或R 該環之 之笮基 或者該 合； η 7 異構物 ，3，4 一亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基 ，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜C 4烷氧基的碳數1 低級烷基\;碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基 β，R 7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 取代基，可爲苯環以1〜3之Ci〜C4烷氧基取代 ，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基，-環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之苯基縮 係表示2，3，4或5之整數〕· .如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 及此等可在轚薬上容許之鹽
    A — ( C H2 )n — N RgR γ (I ) 〔式中Ri係表示羥基；R2係表示第三丁基：R3係表示 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規路（210X297公釐） ---------C------tT------终产 Ί * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -14 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第三丁基；r4係表示氫原子；人係表示式（π )所示
    本* (Π) 其中R5係表示氫原子，以Ci-Ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醯基，1 —吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基’ N —（2 —二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基，可具 有取代基之雜環基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲一 螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re，Rt係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 —甲氧基苯硫基，羥基 ，2 ’ 2 —二甲基一 2，3 —二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5 —（3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 — 羰基-1，3 -睡唑烷基，2，4一二羰基—1，3-瞎 唑烷基，3 ，4_亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 -亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 本紙浪尺度遒用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再4寫本頁) 订 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15 - •i»3734 B8 C8 D8 、申請專利範圍 〜6之低級烷基’取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基 ，經基，亞甲二氧基，i — 烷氧基的碳數i 〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基 •或R6，117可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取代基’可爲苯環以1〜3之（：：〜（：4烷氧基取代 之爷基’羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個Ci〜C 4烷氧基取代之苯基縮 合； η係表示2 ’ 3，4或5之整數〕。 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立體 異構物及此等可在醫藥上容許之鹽 O-I (靖先^鲭背兩之注意事項再填寫本頁)
    Α 一 ( C H2 )n — N RgR7 訂. 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 U ) (式中Rjt係表示羥基；R2係表示第三丁基：r3係表示 第三丁基；R4係表示氫原子；A係表示式（Π )所示；
    〇 本本 (H) 線 本紙張尺度逋用中國國家揲率（CNS } A4规格（210X297公釐） ^3784 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R5係表示氫原子，以Ci〜（：6烷氧羰基，羧基，羥 乙基’二甲基胺甲醯基，i 一毗咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 酸基，N —（2 —二甲基氨基乙基）一N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1 數1〜6低級烯基，以 烷氧基，以碳數1〜4 有取代基之雜環基，又 螺原子，形成爲含2個 R β，R 7係可相同 代基之碳數1〜6低級 有取代基之雜環基，惟 代苯基，苯氧基，取代 ，2 ，2 —二甲基一2 咪唑基， 〜6低級烷基，可具有取代基之碳 羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 之烷氧基作爲取代基之芳基，可具 ，R5可以以所結合之碳原子做爲 氧原子或硫原子的五或六環； 或不相同，表示氫原子，可具有取 烯基，可具有取代基之芳基，可具 不會同時爲甲基；可具有苯基，取 苯氧基，2 —甲氧基苯硫基，羥基 ，3 -二氫化苯并呋喃氧基，苯并 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4一- - i (請先閱讀背面之注^^項再填寫本覓) 訂 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 5 - ( 3，4 羰基—1，3-睡唑烷基，2，4 一二羰基一 1，3-睡 唑烷基，3，4 一亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 一亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲豳化基 ，羥基，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜C4烷氧基的碳數1 〜6之低級垸基；碳數3〜6之環焼基，但同時不爲甲基 ，或Re’ Rt可一起形成爲含1〜2氣原子之5或6環， 該環之取代基，可爲苯環以1〜3之C 1〜c4院氧基取代 之笮基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個C C4烷氧基取代之苯基縮 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4现格（210X297公釐） 線· 4<mM. A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 合： n係表示3之整數〕。 9.如申請專利範圍第i項之化合物或其可能之立體 異構物及此等可在醫薬上容許之鹽
    A — ( C Η〗）n — N RgR 7 本本 . (I ) 〔式中，Rt係表示碳數1〜9之醯氧基；R2係表示第三 丁基；R 3係表示第三丁基；尺4係表示氫原子；A係表示 式（H )所示；
    (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -C *9 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (E) 其中係表示氫原子，以Ci〜Ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醯基，1 -吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）一N-甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基，可具 本紙張尺度逋用令國國家揲準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -18 - B8 C8 D8 六、申請專利範圍 有取代基之雜環基，又，r5可以以所結合之碳原子做爲 螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消贫合作社印製 Re，R7係可相同或不相同，表示氫原子；可具有取 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基 ’ 2，2 —二甲基一 2，3 -二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪唑基，5— (3 ，4 —亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 — 羰基一 1，3 —瞎唑烷基，2，4 一二羰基一 1，3—瞜 唑烷基，3，4 一亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 -亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲齒化基 ’羥基，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜C4烷氧基的碳數1 〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基-:或Re，R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取代基，可爲苯環以1〜3之Ci-C*烷氧基取代 之苄基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之苯基縮 合： η係表示2，3，4或5之整數〕。 10.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在轚藥上容許之鹽 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -19 - 40373^4申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 D
    A 一 ( C H2)n一 N RgR? tt (I ) (式中Ri係表示碳數1〜6之低級烷氧基；r2係表示第 二丁基；R3係表示第三丁基；係表示氫原子；A係表 示式（Π )所示； (請先《讀背面之注意事項再填窝本肓) 〇
    〇 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本本(H) 其中R5係表示氫原子，以Cl〜ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基*二甲基胺甲醯基，1 —吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）一N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，可具有取代基之碳 數1〜6低級烯基，以羥基作爲取代基之碳數1〜6低級 烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基，可具 有取代基之雜環基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲 螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環： 本紙張尺度逋用中國國家椹準（CNS > A4规格（210X297公釐） 線 -20 - A8 B8 C8 D8 403734 夂、申請專利範圍 Re’ r7係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基；可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2_甲氧基苯硫基，羥基 ’ 2 ’ 2 —二甲基-2，3 —二氫化苯并呋喃氧基，苯并 咪哩基’ 5 — (3，4 —亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 — 羰基—1，3 —睡唑烷基，2，二羰基一 1 , 3—瞜 哩焼基，3，4 —亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 —55甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基’取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基 ，羥基’亞甲二氧基，1〜烷氧基的碳數1 〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基 :或Re’ R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取丨代基，可爲苯環以1〜3之Ci〜C4烷氧基取代_ 之苄基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基， 或者該環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之苯基縮 合； η係表示2，3，4，5或6之整數〕。 11·如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫藥上容許之鹽 本紙ft尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） C-- I - (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂. 線 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 -21 - A8 B8 C8 D8
    、申請專利範困 (I ) 〔式中尺“系表示甲氧基；係表示第三丁基；R3係表 示第二丁基：尺4係表示氫原子；A係表示式（π )所示 ^ΓΙI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本筲)
    〇 (Π) 訂 其中Rs係表示氫原子，以C1〜Ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醯基，1 -吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）_N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烯氧基，以羥基作爲基之碳數1〜6低 級烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取代基之苯基，可 具有取代基之雜環基，又’ 可以以所結合之碳原子做 爲螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環： Re，R7係可相同或不相同，表示氫原子，可具有取 本紙ft尺度適用中國國家檬率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範園 -線' 代基之碳數1〜6低級烯基，可具有取代基之芳基，可具 有取代基之雜環基，惟不會同時爲甲基：可具有苯基，取 代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，裡基 ’ 2，2 —二甲基—2，3 —二氫化苯并呋喃氧基，苯拜 咪唑基，5 —（3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4〜 羰基—1 ’ 3-睡唑烷基，2，4 一二羰基—1，3-嗶 哩烷基，3，4 —亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 一亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1 〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲豳化基 ’羥基’亞甲二氧基’ 1〜3之Ci〜C4烷氧基的碳數1 〜6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基 :或Re，尺7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環， 該環之取代基，可爲苯環以1〜3之C i〜C4烷氧基取代 之苄基，羥基’二苯甲基’鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基，_ 或者該環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之苯基縮 合； η係表示2，3，4或5之整數〕。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫藥上容許之鹽
    A — (CH2)rNR6R7 I ) 本紙ft尺度適用中國國家梯隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 403734 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中係表示氫原子，羥基，碳數1〜9之醯氧基， 碳數1〜6之低級烷氧基；r 2係表示第三丁基；R 3係表 /下第三丁基；R 4係表示氫原子；A係表示式（Π)所示
    (Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 其中Rs係表示氫原子，以Ci〜（：6烷氧羰基，羧基，羥 乙基’二甲基胺甲醯基，1 一吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基’ N — (2_二甲基氨基乙基）_N —甲基胺基甲醃-基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基’又.尺5可以以所結合之碳原子做爲螺原子， 形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re，R 7係可相同或不相同，表示氫原子：可具有苯 基，取代苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基 ，羥基’ 2，2 -二甲基一 2，3 -二氫化苯并呋喃氧基 ，苯并咪唑基，5- (3，4-亞甲基二氧苯基）咪唑基 ，4 —羰基一 1，3 —瞎唑烷基，2，4一二羰基—1， 3 -睡唑烷基，3，4 一亞甲基二氣基苯基胺基甲醯基， 訂 線 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -24 - A8 B8 C8 D8 3 ’ 4 -亞 碳數1〜6 鹵化基，羥 碳數1〜6 爲甲基：或 6環，該環 基取代之笮 氧基，或者 苯基縮合； η係表 13. 體異構物及 、申請專利範圍 甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之 之低級烷基’取代苯基及代苯氧基之取代基爲 基，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜（：4烷氧基的 之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不 Re’ RT可一起形成爲含1〜2氮原子之5或 之取代基，可爲苯環以1〜3之（：C4烷氧 基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯 該環可與可以1〜2個Ci〜C 4烷氧基取代之 示2，3，4或5之整數〕。 如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 此等可在醫藥上容許之鹽 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本夏) 訂
    A — ( C Η〗）n — N RgR γ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (I ) (式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；R 2係表示第三丁基；r3係表示第三丁 基；RA係表示氫原子：A係表示式（Π )所示； 本纸ft·尺度逍用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -25 - 403734 ----申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    〇 *本 (Π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5係表示氫原子，以Ci〜ce焼氧激基，竣基，徑 乙基’—甲基胺甲藤基，1 _U比咯啶鐵基，嗎琳代基胺甲 酸基’ N —（2 —二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基’以碳數1〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基，又，r5可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； . Re，係可相同或不相同，表示氫原子，可具有苯 基，取代苯基’苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基 ，羥基，2，2 —二甲基一2，3 —二氫化苯并呋喃氧基 ，苯并咪唑基，5 —（3，4 —亞甲基二氧苯基）咪唑基 ，4 -羰基一 1 ’ 3—ίϋ唑烷基，2，4 —二羰基-1， 3 —睡唑烷基’ 3，4 一亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基， 3 ’ 4一亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之 碳數1〜6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲 鹵化基’羥基，亞甲二氧基，1〜3之Ci〜（：4烷氧基的 碳數1〜6之低級烷基：碳數3〜6之環烷基，但同時不 L紙張尺度逋用中國國家椹準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -26 - A8 B8 C8 D8 __ 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再4寫本頁) 爲甲基；或Re，Rt可一起形成爲含1〜2氮原子之5或 6環，該環之取代基，可爲苯環以1〜3之Ci〜C 4烷氧 基取代之苄基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯 氧基，或者該環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之 苯基縮合； η係表示3之整數〕。 14.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫藥上容許之鹽
    (I ) (式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜-6之低級烷氧基；R 2係表示第三丁基；R 3係表示第三丁 基；係表示氫原子；A係表示式（Π)所示；
    本本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Π) 其中r5係表示氫原子，以C1〜Ce烷氧羰基，羧基，羥 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 403734 申請專利範圍 乙基，二甲基胺甲醯基，1 —吡 醯基，N —（2 -二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數i〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數丄〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基’又’ rs可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re，R 7係可相同或不相同，表示可具有苯基，取代 苯基，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基， 2 ’ 2 —二甲基一 2，3 -二氫化苯并咲喃氧基，苯并咪 哩基，5 -（3，4 一亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 —羰 基—1，3 —睡唑烷基，2，4 —二羰基—1，3 -瞎唑 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基，3，4 一亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基， 4 - 訂 亞甲基二氧基苯基甲基胺基甲醢基作爲取代基之碳數1〜 6之低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基， 羥基，亞甲二氧基，1〜3之Ci-C 4烷氧基的碳數1〜 6之低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基； 或Re，RT可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環，該 環之取代基，可爲苯環以1〜3之CiwCd烷氧基取代之 苄基，羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基，或 者該環可與可以1〜2個Ci〜（：4烷氧基取代之苯基縮合 η係表示2，3，4或5之整數〕。 15.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在轚藥上容許之鹽 本纸張尺度逍用t國國家梯率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 A8 B8 C8 D8 τ>
    A—(CH2)n —NR6R7 申請專利範圍 本本 (I ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醢氧基，碳數] 6之低級烷氧基；R2係表示第三丁基；R3係表示第 基；R4係表示氫原子；A係表示式（π )所示： 丁 ;---—-- (请先《讀背面之注f項再楼寫本貰)
    〇 *本 訂 (Π) 其中R5係表示氫原子，以Ci~C β院氧羰基，羧基，經 乙基，二甲基胺甲醯基，1 -吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，Ν —（2 —二甲基氨基乙基）_Ν —甲基胺基甲睡 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re，R 7係可相同或不相同，可具有苯基，取代苯基 ，苯氧基，取代苯氧基，2 -甲氧基苯硫基，羥基，2， 衣紙張尺度適用中國國家梂率（CNS)A4规格（2丨0X297公羞） 銶 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 -29 - A8 B8 C8 D8 403734 、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2~二甲基一2，3 -二氫化苯并呋喃氧基，苯并咪唑基 ’ 5 —（3，4 —亞甲基二氧苯基）咪唑基，4 一羰基一 1 ，3 - _唑烷基，2，4一二羰基—1 ，3 —睡唑烷基 ’ 3，4 —亞甲基二氧基苯基胺基甲醯基，3，4 —亞甲 基二氧基苯基甲基胺基甲醯基作爲取代基之碳數1〜6之 低級烷基，取代苯基及代苯氧基之取代基爲鹵化基，羥基 ’亞甲二氧基，1〜32(::-(:4烷氧基的碳數1〜6之 低級烷基；碳數3〜6之環烷基，但同時不爲甲基；或R e’ R7可一起形成爲含1〜2氮原子之5或6環，該環之 取代基，可爲苯環以1〜3之Ci-C*烷氧基取代之笮基 ’羥基，二苯甲基，鹵苯基，亞甲基二氧苯氧基，或者該 環可與可以1〜2個Ci〜C4烷氧基取代之苯基縮合； η係表示3之整數〕。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立-體異構物及此等可在轚藥上容許之鹽 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R
    本*本 -Α 一 ( C H2 )n — N RgR 7 (I ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；Rz係表示第三丁基；r3係表示第三丁 本纸張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —30 _ Α8 Β8 C8 D8 '申請專利範圍 基；R4係表示氫原子；A係表示式（Π)所示：
    本本 經濟部智慧財產局貝工消費合作杜印製 (H) 、:. 其中R5係表示氫原子，以Ci—Ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基’二甲基胺甲醯基，1 _吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N— (2 —二甲基氨基乙基）—N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； Re係可相同或不相同，表示可具有取代基之碳數1 〜3低級烷基；Rt係表示選自2 —（3，4 一亞甲亞氧 苯氧）乙基’ 3— (3，4 一亞甲二氧苯氧）丙基，4 一 (3 ，4 一亞甲二氧苯氧）正丁基，3 ，4 一二甲氧苯甲 基所成群之基；或一 NReR7係表示選自4 一苯甲基六氫 吡啶基，4- (3，4 —亞甲二氧苯氧基）六氫吡啶基， 4_ (2 ’ 3 ’ 4 —三甲氧苯甲基）六氫吡啶基所成群之 基；η係表示2 ’ 3，4或5之整數〕。 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 線 本纸張尺度適用中困國家梂準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -31 -
    A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 17.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫藥上容許之鹽 本本 A — (CH2)n — N RgR γ (I ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；R2係表示第三丁基；R3係表示第三丁 基；R4係表示氫原子；A係表示式（II)所示.· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    〇 (.辽） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5係表示氫原子，以C1〜Ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醯基，1 —吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯^基i，N — (2 —二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醢 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數1〜4之院氧基作爲取 代基之苯基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環； 本紙張尺度逋用中國«家梂牟（CNS ) A4规格（210X297公釐） -32 - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Re係可相同或不相同，表示可具有取代基之碳數1 〜3低級烷基：r 7係表示選自2_ (3，4 —亞甲亞氧 苯氧）乙基，3— (3 ，4 一亞甲二氧苯氧）丙基，4 — (3 ’ 4 —亞甲二氧苯氧）正丁基，3 ，4 一二甲氧苯甲 基所成群之基：或NReR 7係表示選自4 —苯甲基六氫吡 陡基，4— (3，4 —亞甲二氧苯氧基）六氫吡啶基，4 —(2 ’ 3 ，4-三甲氧苯甲基）六氫吡啶基所成群之基 ;η係表示3之整數〕。 1 8\如申請專利範圍第i項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫薬上容許之鹽
    (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A —(CH2)n —NR6R7 (.1 ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之.酸氧基，碳數1〜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6之低級烷氧基；R2係表示第三丁基；R3係表示第三丁 基；R4係表示氫原子；A係表示式（π )所示；
    〇. (H) 本紙張尺度逋用中國國家樣準（0呢）八4规格（210父297公釐） -33 - 夂、申請專利範圍 (請先閎讀背面之注f項再填寫本頁) 其中R5係表示氫原子，以（：1〜（：8烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醢基，1 一吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）一 N —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基，又，R5可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環： Re係表示甲基或乙基；R7係表示選自2 — (3，4 一二甲亞氧苯氧）乙基’ 3— (3 ，4 一亞甲二氧苯氧） 丙基，4— (3，4-亞甲二氧苯氧基）一正丁基，3， 4 一二甲氧苯甲基所成群之基；或一 NReR7係表示選自 4 一苯甲基六氫耻陡基，4— (3，4 —亞甲二氧苯氧基 )六氫吡啶基，4 一（2，3，4 一三甲氧苯甲基）六氫 D比陡基所成群之基；π係表τκ2，3，4或5之整數〕。 19.如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在轚藥上容許之鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本术 Α — ( C Η2)η — N RgR7 (I ) 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數丄〜 本纸張尺度逋用中困國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 403734 申請專利範圍 6之低級烷氧基；r2係表示第三丁基：r 3係表示第三丁 基；係表示氫原子；六係表示式（η)所示；
    經濟部智慧財產局黃工消费合作社印製 其中Rs係表示氫原子，以Ci〜ce烷氧羰基，羧基，羥 乙基’二甲基胺甲醯基，1 —吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基’ N —（2 —二甲基氨基乙基）一n —甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基· 之碳數1〜6低級烷氧基，以碳數1〜4之烷氧基作爲取 代基之苯基，又，R 5可以以所結合之碳原子做爲螺原子 ’形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環： Re係表示甲基或乙基：R 7係表示選自2_ (3，4 一亞甲亞氧苯氧）乙基，3 —（3 ，4 —亞甲二氧苯氧） 丙基，4— (3，4 —亞甲二氧苯氧）正丁基，3，4一 二甲氧苯甲基所成群之基：或NReR7係表示選自4 -苯 甲塞六氫吡啶基，4 — (3，4 一亞甲二氧苯氧基）六氫 D比啶基，4 一（2，3，4 —三甲氧苯甲基）六氫吡啶基 所成群之基；η係表示3之整數〕。 本紙張尺度適用中國國家椹準（CNS ) Α4规格（210X297公羡） -35 - A8 B8 C8 D8
    A —(CH2)n — N‘R6R7 403734 、申請專利範團 2 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫藥上容許之鹽 tt (I ) · 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；R 2係表示第三丁基；R 3係表示第三丁 基；尺4係表示氫原子；A係表示式（II )所示； (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
    tt 訂- (I) I 其中R5係表示氫原子，以（：：〜（：β烷氧羰基，羧基，羥 乙基，二甲基胺甲醢基，1 -吡咯啶羰基，嗎啉代基胺甲 醯基，Ν— (2 —二甲基氨基乙基）_Ν_甲基胺基甲醯 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基，以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，又，R5可以以所結合之碳原 子做爲螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環 Re係表示甲基，係表示選自2_ (3，4_亞甲 二氧苯氧基）乙基，3 —（3，4_亞甲二氧苯氧）丙基 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 -36 ~ A8 B8 C8 D8
    40^7.^4 、申請專利範圍 ’ 4 一（3，4 —亞甲二氧苯氧基）一正丁基，3，4 — 二甲氧苯甲基所成群之基：或NReR7係表示選自4 一苯 甲基六氫吡啶基，4 — (3 ，4 一亞甲二氧苯氧基）六氫 Π比啶基，4 一（2，3，4 一三甲氧苯甲基）六氫吡啶基 所成群之基；η係表示2，3，4或5之整數〕。 2 1 ·如申請專利範園第1項之化合物或其可能之立 體異構物及此等可在醫藥上容許之鹽 本本 Α —（CH2)n — NR6R7 (I )- 〔式中Ri係表示羥基，碳數1〜9之醯氧基，碳數1〜 6之低級烷氧基；r 2係表示第三丁基；r 3係表示第三丁 基：R4係表示氫原子；A係表示式（π )所示； (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製
    (辽） 〇 其中Rs係表示氫原子’以Ci〜〇8烷氧羰基，羧基，羥 本紙張尺度適用中困«家樣準（CMS > A4規格（210X297公釐} -37 - Α8 Β8 C8 D8 403734 々、申請專利範圍 乙基，二甲基胺甲酸基，1 -妣略·陡激基，嗎啉代基胺甲 醯基，N —（2 —二甲基氨基乙基）甲基胺基甲酸 基作爲取代基之碳數1〜6低級烷基’以羥基作爲取代基 之碳數1〜6低級烷氧基，又’ Rs可以以所結合之碳原 子做爲螺原子，形成爲含2個氧原子或硫原子的五或六環 I Re係表示甲基；Rt係表示選自2 — (3 ’ 4 一亞甲 亞氧苯氧）乙基，3 —（3，4一亞甲二氧苯氧）丙基， 4一（3，4 —亞甲二氧苯氧基）—正丁基，3，4_二 甲氧苯甲基所成群之基；或NRaR7係表示選自4 —苯甲 基六氫吡啶基，4_ ( 3 ’ 4一亞甲二氧苯氧基）六氫吡 啶基，4 — (2，3，4 一三甲氧苯甲基）六氫吡啶基所 成群之基：η係表示3之整數〕。 22.如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥上可 容許之鹽，其中該化合物爲選自：2 —（3，5 —二第三 丁基一 4-羥苯基）一 3-〔3-〔Ν-甲基—Ν -〔2 —(3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕—1 * 3 —四氫睡唑一4-酮、 (+ ) — 2— (3，5_二第三丁基-4 -羥苯基） —3 - 〔3 — 〔Ν —甲基一Ν - 〔2 — (3 ，4 -亞甲二 氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕—1 ，3 -四氫睡唑一 4 —酮、 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先s讀背面之注意事項再4寫本頁) 订· 線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (―)—2— (3，5 —二第三丁基—4—徑苯基） -3 - 〔3 — 〔N —甲基一N - 〔2 — （3 ，4 -亞甲二 氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 1 ，3-四氫睡唑—4 —酮、 2_ (3，5_二第三丁基一 4 —羥苯基）一3_〔 3 —〔N —乙基一N —〔2 —（3 ，4-亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕_1 ，3 —四氫瞎唑一4_酮、 2 -（3，5 -二第三丁基—4_羥苯基）—3 —〔 4 —〔N —甲基一N —〔2— (3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丁基〕一 1 ，3 —四氫_唑一4 -酮、 2 — (3，5_二第三丁基一 4 —羥苯基）—3_〔一 5 —〔N —甲基一N-〔2- (3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕肢基〕戊基〕一1 ，3 —四氫«唑一 4_酮、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —（3，5 —二第三丁基—4_羥苯基）—3_〔 3 —〔N-甲基一N —〔2 —（3 ，4 —亞甲二氧苯氧基 )丙基〕胺基〕丙基〕—1 ，3-四氫睡唑—4 —酮、 2 — (3，5—二異丙基—4 —經苯基）—3 —〔3 -〔N -甲基一N —〔2— (3 ，4 —亞甲二氧苯氧基） 乙基〕胺基〕丙基〕一1 ，3-四氫睡唑一 4 —酮、 ^紙張尺度逋用中困國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐) -39 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 /10^734_^__ 々、申請專利範圍 2 -（3，5_二第三丁基一 4-羥苯基）_3 — 〔3 —〔1一〔4— (2 ’ 3 ，4 一三甲氧苯甲基六氫吡 阱基〕〕丙基〕—1 ，3 -四氫_唑-4 —酮、 2_ (3，5_二第三丁基—4 —羥苯基）—3 —〔 3_〔N —甲基一 N —〔2— (3 ，4 —亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一5 —甲基一1 ，3_四氫睡唑— 4 —嗣、 2，5_順式—2— (3，5 —二第三丁基—4 —羥 苯基）一3 —〔3-〔N —甲基-N —〔2- (3 ，4 — 亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5_甲基一 1 ， 3 -四氫睡唑-4 —酮， (_) —2，5 —順式—2— (3 ，5 —二第三丁基 —4_ 羥苯基）一3 —〔3 -〔N —甲基—N-〔2—( 3 ，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5 —甲 基_1 ，3_四氫噻唑一4 —酮、 (+ ) - 2，5 —順式一 2_ (3，5 -二第三丁基 —4_ 經苯基）_3 —〔3 —〔N —甲基—N —〔2—( 3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 5 —甲 基—1 ，3 —四氫瞜唑一 4 —酮、 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ---------W------訂------ (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) -40 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 ，5 —反式一2— (3 ，5—二第三丁基—4 一羥 苯基）一3-〔3-〔N — 甲基—N —〔2 — (3，4 — 亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5 —甲基一 1 ， 3 —四氫噻唑一 4 —酮、 2— (3，5 —二第三丁基-4 一羥苯基）—3 —〔 3-〔N —甲基一N —〔4— (3 ，4_亞甲二氧苯氧基 )丁基〕胺基〕丙基〕—1 ，3-四氫瞎唑-4 -酮、 5— (3，5 —二第三丁基一 4 一羥苯基）一 1—〔 3 —〔N —甲基一N —〔2— (3 ，4-亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕咪唑、 2— (3，5 —二第三丁基-4 一羥苯基）_3 -〔 3_〔N —甲基一N —〔2—（3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕—1 ，3-四氫睡唑-4 一硫酮、 5— (3，5 —二第三丁基—4 一羥苯基）一 4 -乙 基一2 — 〔3 — 〔N —甲基一N — 〔2 - (3 ，4 —亞甲 二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕_1 ，2，4 一三唑一 3 _酮、 N — 〔3 - 〔N —甲基一N - 〔2 - (3 ，4 -亞甲 本紙張尺度適用中國國家椹準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） ---------W------訂------终- I - (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 403734 b? D8 々、申請專利範圍 二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 3 ，5_二第三丁基 一 4 _經苯擴酿胺、 3- (3，5-二第三丁基-4 —羥苯基）—5 —〔 3 —〔N —甲基一N —〔2— (3 ’ 4 —亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙氧基〕—1 ，2-4 —噚二唑、 2— (3，5 —二第三丁基—4 —羥苯基）一 3 —〔 3 —〔N —甲基一 N —〔2— (3，4_亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一 5 —（2 —羥乙基）一1 ，3 — 四氫噻唑一 4 一酮、 合成2_ (3，5 —二第三丁基—4 一羥苯基）一 3 一〔3 —〔N — 甲基一N -〔2 —（3 ，4 —亞甲二氧苯-氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 5-乙氧羰甲基_1 ，3_ 四氫睡唑一4 —酮、 2— (3，5 —二第三丁基—4 —羥苯基）—3 —〔 3 —〔N —甲基一N—'〔2—（3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一 5_甲氧基一1 ，3 —四氫睡唑 —4 —酮、 2— (3，5 -二第三丁基—4 —羥苯基）—3 —〔 3 —〔N —甲基一N —〔2_ (3 ’ 4 一亞甲二氧苯氧基 本紙張尺度逋用中國國家#準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 、17 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 -42 - A8 403734 D8 六、申請專利範圍 )乙基〕胺基〕丙基〕一5 —異丙氧羰甲基_1 ，3 -四 氫睡唑一 4 一酮、 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 2- (3，5-二第三丁基—4 一羥苯基）—3 —〔 3 —〔N-甲基一N —〔2— (3 ，4 —亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一5 —（2 —羥乙氧基）_1 ，3 -四氫睡唑一 4 —酮、 螺〔2 -（3，5-二第三丁基一 4_羥苯基）—3 —〔3 —〔N —甲基一N-〔2— (3 ，4 —亞甲二氧苯 氧基）乙基〕胺基〕丙基〕-1 ，3 —四氫噻唑-4 -酮 —5 ，2"" —〔1 ，3〕二氧雜伍園、 2_ (3，5 —二第三丁基_4一羥苯基）一3 -〔一 3 —〔N —甲基一 N —〔2— (3 ，4 —亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一5_N，N —二甲基胺甲醯甲基 —1 ，3 —四氫睡唑一4-酮、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -（3，5 -二第三丁基一 4 —羥苯基）-3—〔 3_〔1_ (4 一苯甲基）六氫吡啶基〕丙基〕—1，3 —四氫睡唑一4 一酮、 2 — (3，5 —二第三丁基一 4_羥苯基）—3 —〔 3-〔1-〔4-(3，4—亞甲二氧苯氧基）六氫吡啶 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -43 - 403734_cj__々、申請專利範圍 基〕〕丙基〕一1 ，3_四氫_唑一 4 —酮所成化合物群 者。 可三 上第 藥二 醫 I 其 5 及， 物 3 合 { 化 I 之 2 C 項 ：I 1 自 3 第選 C 圍爲 I 範物 3 利合一 專化} 請該基 申中苯 如其羥 ， I 3 鹽 4 2 之 I 許基 容 丁 基 甲 - N 基 胺 J 基 乙 基 氧、 苯酮 氧| 二 4 甲 I 亞唑 -is 4 氫 , 四 N 基 I 丙 基 氧、 苯酮 氧| 基甲 I 苯亞唑 羥 I 睡 -4 氫 4 ’ 四 - 3 | 基 C 3 丁 I ， 三 2 1 第 t I 二 I !~, I N 基 5 - 丙 ， 基 J 3 甲基 (- 胺 I N t—v 2 t 基 I _ 乙 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 、1T. 基 - 氧 、 3 苯酮 _ 氧 - 三 2 1 第 t -二 I I—, I N 基 5 - 丙 , 基 J 3 甲基 (I 胺 1 N /—v 2 C 基 - - 乙 \ly 00 \J, 1 c 基甲 I 苯亞唑 羥 I 噻 - 4 氫 4 , 四 I 3 -基 C 3 線' 經濟部智慧財產局員工消贲合作社印製 卩基 - 氧 、 3 苯酮 - 氧 I > 二 4 基甲 I 苯亞唑 羥 I 睡 I 4 氫 4 ， 四 - 3 | 基 C 3 丁 I ， 三 2 1 第 t -二 I >~, I N 基 5 - 丙 ， 基3 3 乙基 (I 胺 IN一__, 2 C 基 I 乙 3 ) 2 3 N t 基 - 氧 3 苯 - 氧 )二 基甲 苯亞 羥 I - 4 4 , I 3 基 C 丁 I 三 2 第 t 二-I N 5 _ ’ 基 3 甲 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS > A4規格（210X297公釐） -44 - 經濟部智慧財產局員工消贫合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 )丙基〕胺基〕丙基〕—1 ，3 —四氫瞎唑—4 一酮》 2，5 —順式一 2 -（3，5 -二第三丁基一 4 -羥 苯基）一3 —〔3 —〔N — 甲基〔2 - (3，4 — 亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕_5 -甲基_1 ， 3—四氫_唑-4一酮， (―)—2，5—順式—2— (3，5 -二第三丁基 —4—經苯基）一 3 —〔3 —〔N —甲基一N —〔2—( 3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5_甲 基一 1 ，3 —四氫睡唑—4 一酮、 (+ ) — 2 ’ 5 -順式—2— (3，5 —二第三丁基 —4—經苯基）一 3 -〔3 —〔N -甲基—N —〔2—( 3 ，4 —亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5 —甲 基_1，3 -四氫噻唑—4 一酮、 2，5 —反式—2_ (3，5 -二第三丁基一 4 —羥 苯基）一3 —〔3 —〔N —甲基一N —〔2— (3，4一 亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 5 —甲基一1 ， 3 —四氫(¾唑—4 -酮' 5 — (3，5 -二第三丁基—4 —羥苯基）_1一〔 3 —〔Ν —甲基一 Ν —〔2 — (3，4 一亞甲二氧苯氧基 本紙張尺度適用中國國家#率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐) (請先Η讀背面之注$項再填寫本页) -45 - A8 B8 403734_S_ 六、申請專利範圍 )乙基〕胺基〕丙基〕咪唑' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 2- (3 ，5 —二第三丁基一4-羥苯基）一3 -〔 3_〔N —甲基一N —〔2- (3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一 1 ，3 -四氫睡唑-4—硫酮、 5— (3，5-二第三丁基—4 —羥苯基）—4 —乙 基 一2_ 〔3 — 〔N_ 甲基 _N_ 〔2— (3 ，4 —亞甲 二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 1 ，2，4一三唑一 3 -酮、 3— (3，5 —二第三丁基一 4 —羥苯基）—5 —〔 3-〔N —甲基一N-〔2—（3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙氧基〕—1 ，2-4 一噚二唑、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -（3，5 —二第三丁基—4 —羥苯基）—3 —〔 3_〔N —甲基_N_〔2—（3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕—5-（2_羥乙基）—1 ，3 -四氫睡唑_4_酮、 合成2_ (3，5—二第二丁基—4 —經苯基）_3 —〔3 —〔N-甲基一N —〔2- (3 ，4-亞甲二氧苯 氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一5 —乙氧羰甲基一1 ，3 — 四氫瞎唑一4 —酮、 本紙*尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -46 - 403734 A7 _B7_t_ 五、發明說明（） N - 〔3 - 〔N -甲基一N - 〔2 — (3 ，4 -亞甲 二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 3 ，5 —二第三丁基 一4一羥苯磺醯胺、 2 -（3，5_二第三丁基一 4 —羥苯基）一 3 —〔 3 — 〔N-甲基一N —〔2 — (3 ，4 一亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一 5_甲氧基一1 ，3-四氫睡唑 —4 —酮、 2— (3，5 -二第三丁基一 4_羥苯基）一 3 -〔 3 —〔N —甲基一 N —〔2_ (3 ，4_亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一5 —異丙基羰甲基一1 ，3 —四 氫瞎嗤—4 —酮、 2_ (3，5 —二第三丁基一 4 一羥苯基）一 3_〔 3_〔N-甲基一N —〔2 - (3 ，4-亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一 5_ (2 —羥乙氧基）一1 ，3 一四氫瞎唑-4 —酮、 螺〔2_ (3，5 -二第三丁基—4 —羥苯基）_3 —〔3 —〔N — 甲基一 N-〔2 —（3 ，4-亞甲二氧苯 氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 1 ，3 —四氫_唑_4_酮 一5，2一一〔1，3〕二氧雜伍圜、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -·1111111 « — III — — — — I I L* — — — — — — — — — — — — — — · -47 - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（） 2 — (3，5 -二第三丁基一 4 —羥苯基）—3 —〔 3 —〔N —甲基一N —〔2 —（3，4 —亞甲二氧苯氧基 )乙基〕胺基〕丙基〕一 5 — N，N —二甲基胺甲睡甲基 —1 ，3 —四氫睡唑一4 一酮、 .2 — (3，5 -二第三丁基一 4 —羥苯基）一 3 -〔 3 —〔 1~ (4 一苯甲基）六氫Bit淀基〕丙基〕一 1 ，3 一四氫瞜唑一 4 —酮所成化合物群者。 24.如申請專利範圍第1項之化合物及轚藥上可容 許之鹽，其爲2 -（3，5 —二第三丁基一 4 —羥苯基） 一 3 —〔3 —〔N —甲基一N —〔2 —（3 ，4 —亞甲二 氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 1 ，3 -四氫睡唑一 4 —嗣》 2 5 .如申請專利範画第1項之化合物及醫藥上可容 許之鹽，其爲（+ ) — 2— (3，5 —二第三丁基一 4 一 羥苯基）一3 —〔3 -〔N — 甲基-N-〔2 — (3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一1 ，3 -四氫 睡唑一 4 —酮。 26_如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可容 許之鹽，其爲（一）一 2 -（3，5 —二第三丁基一4 一 羥苯基）一3 —〔3-〔N-甲基一 N —〔2 -（3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一1 ，3 —四氫 晡唑—4 一酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 跋 I I I I 11111111 I I. - '— — — — — — I — I l·— I I I I I _ II _ I I I · -48 - 403734 A7 B7 五、發明說明（） 2 7 .如申請專利範圍第1項之化合物及其轚藥上可 容許之鹽或其可能之立體異構物，其爲2 — (3，5 -二 第三丁基一 4 一羥苯基）—3 —〔3 —〔N —甲基-N — 〔2 —（3 ，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕 一 5—甲基一 1 ，3 —四氫睡唑一 4 一酮。 2 8 .如申請專利範圍第1項之化合物及其醫薬上可 容許之鹽，其爲2，5 —順式一 2 —（3，5 —二第三丁 基一 4 —羥苯基）-3 -〔3 —〔N - 甲基一 N -〔2 — (3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 5-甲基一1 ，3 —四氫睡唑一 4-酮· 29. 如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥上可 容許之鹽，其爲2，5 —反式一 2_ (3，5 -二第三丁 基一4 -羥苯基）一3-〔3 —〔N-甲基一N-〔2- (3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕一 5_ 甲基一 1，3 —四氫«唑一4 一酾。 30. 如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可容 許之鹽，其爲（一）—2，5 -順式—2 -（3，5 -二 第三丁基—4_羥苯基）一3 -〔3 -〔N —甲基—N — 〔2 — (3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕 一5 —甲基一1 ，3 —四氣Df嗤一銅。 31. 如申請專利範圍第1項之化合物及轚藥上可容 許之鹽，其爲（+ ) — 2，5 —順式_2 —（3，5 -二 第三丁基—4 一羥苯基）一3 -〔3 —〔N —甲基一 N — 〔2 — (3，4 一亞甲二氧苯氧基）乙基〕胺基〕丙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 — I— ' — — — ——I— ^ ·11!1111· I I II---II — — .---U---— II_____ 403734 A7 _I__B7_ 五、發明說明（） —5 —甲基一 1 ，3 -四氫t®唑一 4 —酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) I --- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 一5'、I n n I I n n I I I · .1 n n n ϋ n n 1 MK n n n I n n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50 -
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