PL176687B1 - Nowe związki, pochodne benzenu - Google Patents

Nowe związki, pochodne benzenu

Info

Publication number
PL176687B1
PL176687B1 PL94312471A PL31247194A PL176687B1 PL 176687 B1 PL176687 B1 PL 176687B1 PL 94312471 A PL94312471 A PL 94312471A PL 31247194 A PL31247194 A PL 31247194A PL 176687 B1 PL176687 B1 PL 176687B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
group
ethyl
butyl
propyl
Prior art date
Application number
PL94312471A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312471A1 (en
Inventor
Nobuhiro Ohi
Tatsuya Kato
Tomokazu Ozaki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of PL312471A1 publication Critical patent/PL312471A1/xx
Publication of PL176687B1 publication Critical patent/PL176687B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne benzenu o wzorze I: (I ) w którym R i oznacza atom wodoru, hydroksyl, acyloksy o 1 do 9 atomach wegla lub nizsze alkoksy o 1 do 6 atomach wegla; R 2 i R 3, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja kazde: atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, nizszy alkil o 1 do 6 atomach wegla lub nizsze alkoksy o 1 do 6 atomach wegla; R 4 oznacza atom wodom, nizszy alkil o 1 do 6 atomach wegla; A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II): (II) w którym R 5 oznacza atom wodoru; nizsza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, która jest ewentualnie podstawiona grupa alkoksykarbonylowa o 1-6 atomach wegla, grupa karboksylowa, grupa hydroksylowa, grupa aminokarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupa pirolidynylokarbonylowa, grupa morfolinylokarbonylowa lub grupa N-(2-dimetyloaminoetylo)-N- -metyloaminokarbonylowa; grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, która jest ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa; grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa alkoksylowa o 1-6 atomach wegla; lub 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy dwa lub wiecej atomów tlenu, w którym to przypadku atom wegla, z którymi jest on polaczony jest atomem spiro; lub fragment wybrany z grupy przedstawionej wzorami: (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) i (XVI):.... PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne benzenu, które wykazują działanie inhibitujące przeciążenie wapniem oprócz działania obniżającego napięcie naczyń (antagonizm wapnia) oraz działania inhibitującego peroksydację lipidów i są przydatne jako środki profilaktyczne lub lecznicze w chorobach niedokrwiennych i w nadciśnieniu.
Proces uszkodzenia komórek wskutek niedokrwienia jest w szerokim ujęciu podzielony na dwa przebiegi: (1) uszkodzenia spowodowane przez zmniejszenie poziomu wewnątrzkomórkowego ATP lub zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, itp. Przy niedostatecznym zaopatrzeniu w tlen podczas niedokrwienia oraz (2) uszkodzenia spowodowane wzrastającym dopływem wapnia lub tworzeniem wolnych rodników, itp. Po którym następuje reperfuzja lub przywrócenie naczyń krwionośnych po niedokrwieniu (Yoshiwara i in., Metabolism and disease, 29, 379 (1992)). Jako typowe choroby niedokrwienne można wymienić choroby naczyniowo-sercowe, takie jak: dusznica bolesna nocna, niestabilna dusznica bolesna lub arytmia, spowodowane przywróceniem naczyń wieńcowych przez PTCA/PTCR/CABG, i in., lub choroby naczyń mózgowych, takie jak: przejściowy atak niedokrwienia mózgu w zwężeniu jednej z tętnic szyjnych; urazowe uszkodzenie głowy oraz następstwa operacji mózgu. W leczeniu dusznicy bolesnej nocnej lub anginy niestabilnej, stosuje się związki, nitro, np. nitroglicerynę i nikorandil oraz antagonistów wapnia, np. diltiazem, nifedipinę i werapamil, a dla polepszenia stanu w przypadku zawału mięśnia sercowego lub uszkodzeń reperfuzji wieńcowej, po których następuje PTCA/PTCR/CABG, itp. Bada się użycie inhibitorów 5-lipoksygenazy lub zmiataczy
176 687 rodnikowych. Jako środki profilaktyczne lub lecznicze w chorobach niedokrwiennych naczyniowo-mózgowych, gl^c^^ol (zarejestrowany znak towarowy), ozagrel, nizofenon, tiklopidyna, nikaraven, itp., badano i stosowano z myślą o zmniejszeniu występowania obrzęku mózgu lub skurczów naczyń mózgowych w ostrym stadium naczyniowego udaru mózgowego. W stadium chronicznym stosowano środki poprawiające krążenie mózgowe, takie jak antagoniści wapnia, np. nikardypinę, cinnaryzynę, flunaryzynę, środki poprawiające krążenie mózgowe o działaniu aktywującym metabolizm, takie jak vinpocetyna, nicergolina, pentoksyfillina i ifenprodyl lub aktywatory metabolizmu mózgowego, takie jak idebenon, GABA i hopantanan wapnia, aby zwiększyć przepływ krwi lub poprawić stan metabolizmu w tkance, która przeżyła stan niedokrwienia.
W oparciu o rozległe badania w poszukiwaniu doskonałych środków profilaktycznych lub leczniczych w chorobach niedokrwiennych lub nadciśnieniu, które byłyby zdolne powstrzymać tworzenie indywiduów aktywnego tlenu i wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, które to zjawiska są uważane za główne przyczyny chorób niedokrwiennych i nadciśnienia, opracowano nowe związki przedstawione wzorem (I) o działaniu obniżającym napięcie naczyń (antagonizm wapnia) i działaniu inhibitującym peroksydację lipidów oraz przeciążenie wapniem. Niniejszy wynalazek obejmuje te nowe związki.
Wynalazek zapewnia związki o ogólnym wzorze (I):
(I) w którym Ri oznacza atom wodoru, hydroksyl, acyloksy o 1 do 9 atomach węgla lub niższe alkoksy o 1 do 6 atomach węgla; R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają każde: atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla lub niższe alkoksy o 1 do 6 atomach węgla; R4 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla; A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II):
(II) w którym R5 oznacza atom wodoru; niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą alkoksykarbonylową o 1-6 atomach węgla, grupą karboksylową, grupą hydroksylową, grupą aminokarbonylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, grupą pirolidynylokarbonylową, grupą morfolinylokarbonylową lub grupą N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloaminokarbonylową; grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową; grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla; lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa lub wiele atomów tlenu, w którym to przypadku atom węgla, z którymi jest on połączony jest atomem spiro; lub fragment wybrany z grupy przedstawionej wzorami: (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) i (XVI):
4* (IV) (V)
(VI) (VII) (VIII) ο
(XVI) (XV)
176 687
Ró i R?, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru; niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe tego podstawnika jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metyleno-dioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; lub grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, pod warunkiem, że Ró i R7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Ró i R7 wzięte razem tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi, przy czym każda grupa fenylowa jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę hydroksylową; grupę metylenodioksyfenoksylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-N-metyloaminową; albo który to pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym, tworząc pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4, 5 lub 6; lub jego możliwy stereoizomer lub izomer optyczny i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, grupę acyloksylową o 1-9 atomach węgla lub niższą grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla.
Korzystny jest związek, w którym R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II), (IV), (V), (VI), (VII) lub (VIII), a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3,4 lub 5.
Korzystny jest związek w którym R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową albo grupę t-butylową, a A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II) lub (IV).
Korzystny jest związek, w którym R2 oznacza grupę t-butylową, R3 oznacza grupę t-butylową, R4 oznacza atom wodoru, a A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II).
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową lub grupę metoksylową.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową.
Korzystny jest związek, w którym n oznacza 3.
Korzystnyjest związek, w którym R1 oznacza grupę acyloksylową o 1-9 atomach węgla, R2 oznacza grupę t-butylową, R3 oznacza grupę t-butylową, R4 oznacza atom wodoru, A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II), a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4 lub 5.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza niższą grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, R2 oznacza grupę t-butylową, R 3 oznacza grupę t-butylową, R 4 oznacza atom wodoru, A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II), a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4 lub 5.
Korzystny jest związek, w którym R1 oznacza grupę metoksylową.
Korzystny jest związek, w którym Ró i R7, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub grupą fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe podstawnika ewentualnie jest podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grup alkoksylowych o 1-3 atomach węgla, pod warunkiem, że Ró i R7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Ró i R7 wzięte razem tworzą 5lub 6-członowy pierścień zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi przy czym każda z grup fenylowych jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca; grupą hydroksylową; grupą metylenodioksyfenyloksylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-N-metyloaminową albo który to pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym tworząc
176 687 pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla.
Korzystny jest związek, w którym n oznacza 3.
Korzystny jest związek, w którym Ró i R7, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe tego podstawnika jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla, pod warunkiem, że Ró i R7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Ró i R7 wzięte razem tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi, przy czym każda grupa fenylowa jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę hydroksylową; grupę metylenodioksyfenyloksylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-N-metyloaminową, albo który to pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym tworząc pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek, w którym Ró oznacza niższą grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub grupą fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe podstawnika jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla, a R7 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę
2-(3,4-metylenodioksyfenyloksy)etylową, grupę 3-(3,4-metylenodioksyfenoksy)propylową, grupę 4-(3,4-metylenodiok.syfenoksy)-n-butylową, oraz grupę 3,4-dimetoksyfenylometylową, względnie -NR0R7 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę
4-(N-2-benzotiazolilo-N-metyloamino)-pipeiydylową, grupę 4-fenylometylopipeiydynylową, grupę 4-(3,4-metylenodioksfenoksy)piperydynylową i grupę 4)(2,3,4-trimetoksyfe) nylometylo)piperazynylową, a n oznacza 3.
Korzystny jest związek, w którym Ró oznacza grupę metylową lub grupę etylową, a n oznacza 3.
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek, w którym Ró oznacza grupę metylową, a n oznacza 3.
Do szczególnie korzystnych związków należą: 2-(3,5-di)t-butylO)4)hydroksyfenylo))3) p-pNmetylo-N-p-^j^metylenodioksy-fenolssyjetyloj-aminojpropyloj-bŚ-tiazolidyn^-on, (+)-2-(3,5-di-t-butylo-4)hydroksyfenylol-3-)3-)N-metylυlN-)2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-ammo]propyloί-1,3)tiazo][idyn)4-on, -))-2)-3,5)di)t-butylO)4-hydroksy-fenylo))3) [3-[N-metylo-N-[2)(3,4)metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn)4-on.
2--3,5)di-t-butylo-4-hydrrksyfenylo)-3-[3-[N-etylo-N-[2--3,4-πmtylenodioksyfenoksy)etykl])amino]propylo]-1,3)tiazolidyn)4-on,2-(3,5-di-t)butylo-4)hydroksyfenylo)-3-[4-[N)metylo-N)[2--3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]butylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-tbutylo^-hydroksy-fenylo^-^^N-metylo-N-^-^^-metylenodioksyfenoksy^tyloj-amino] pentyloj-l^-tiazolidyn^-on, 2)(3,5)di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylO)N)[3) (3,4)metylenodioksyfenoksy)propylo]-ammo]propylo]-1,3)tiazolidyn)4-on, 2)(3,5-diizO) propyM-hydroksyTenyloj-S-tŚ-fN-metylo-N-p-Pj-i-metylenodioksyfenoksyjetylojammo]propyloj-l^-tiazolidynM-on, 2)(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3)[1-[4--2,3,4-trime) toksybenzylo)piperazynylo]]propylo]-1,3-tiazolidyn)4-on, 2-(3,5-di-t)butylO)4-hydroksyfenylo^-^MN-metylo-N-tż-^^-metylenodioksyfenoksyjetyloj-aminojpropyloj^-metylo)1,3-tiazolidyn-4)on, 2,5-ciS)2-(3,5)di)t)butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2) -3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-l,3-tiazolidyn-4)On, --)-2,5) cis-2--3,5-di-t)butylo-4-hydrolkjyenylo)-3--3-)N-metylo-N-)2-)3,4-metylenodioksyfenoksy)etyloj-aminojpropyloj-ó-metylo-bS-tiazolidyn^-on, (+)-2,5-cis-2-(3,5-d)-t-butylo-4)hy) droksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5 -metylo-1,3)tiazolidyn-4)on, 2,5-trans-2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksJyenylo)-3-[3-[N)met:ylO)
176 687
N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-on,
2- (3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N<metylo-N-[4-(3,4-metylenodioksyfenoksy)buty lo]amino]propylo][1,3[tiazolldyn-4-on, 5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroks;yf;ir^lo)-1-[3-[N-metylO[N[[2-(3,4[metylenodioksffenoksy-etflo]-amino]propylo]imldazol, 2-(3,5-di-t-butylo4- hfdroksyfenylo)-3-[3-[N-Inetylo-N-[2-(3,4-metflenodioksyfenoksf)etfk)]-amino]propylo]-1,3[tiazc>lidyn-4--tim, 5-(3,5-di[t-butylo-4-hydroksyfenylo)-4-etylo-2-[3-[N-metylo-N-[2(3,4-metflenodioksffenoksy)etylo]-amino]propylo]-1,2,4-triazol-3-on, N-[3-[N-metylo-N[2-(3,4-metylenodioksyfenoksyfetylo)-amirlo)prrpylo)-3,5-dilttbutylo-4-hydroksybenzamid,
3- (3,5-di-t-butylo-4-hydIΌksyfenylo)-5-[3-[N-metylO[N-[2-(3,4-.metylenodic)ksyfenυksy)etyk}]-amino)propoksf]-1,2,4[oksadiazol, 2[(3,5-di-t-butyk)-4-hydr()ksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2[(3,4[metylenodioksffenoksy-etflo]-amino]propylo]-5-(2-hydroksyetylo)-1,3[tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hfdroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylen))dioksyfenoksy)etylo][amino]propyl()]-5-etoksfkarbonylometyk)-1,3[tiaz))lidyn-4-on, 2-(3,5-dit-butylo-4-hyldrkSyfenylo)-3--3--N-mntyly-N-[2-(3,3-mntytenoOioksyfenoksyfetylo]-ammo][ propf'lo]-5-metoksf-1,3[tiazolidfn[4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenyio)-3-[3-[N-metylo-N[[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-ammo]propylo]-5-izopropoS·sf-karbonflometylO[1,3[tiazolidfn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydIΌksyf'enylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4metflenodioksffenoksf)etflo]-amino]propfk)]-5-(2-łlfdroksyetoksy)-1,3-tiazolidyn-4-on, spiro[2-(3,5[di-t-butylo-4-hydroksyf'enylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy-etflo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on-5,2'-[1,3]dioksolan], 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metflenodioksyfenoksy-etylo]-ammo]propylo]-5N,N-dimetflokarbamoik)metyk)-1,3-tiaz)lidyn[4-on, 2-(3,5[di-t-butflo-4-hydroksyfenylo)3-[3-[1-(4-benzylo)piperydylo]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on i 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo--3-[3-[1-[4-(3,4-metylenodio]kśfenoksyfpipeIydylo]]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszymi, szczególnie korzystnymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej: 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksydenylo)-3-[3-[n-metylo-N-[2-(3,4-metyleyodioksyfeyoksy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, (+)-2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-mntylO)N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo][ammo]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, (-)-2-(3,5-di-t-butylO[4-hfdroksyfenflo)-3[ [3-[N-metflo-N-[2-(3,4-metylenodioksffenoksy)-etylo]-ammo]propylo]-1,3-tiazolidyn[4on, 2[(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-etflo-N-[2-(3,4-metflenodioksffen))[ ksf)etflo][amino]propylo]-l,3-tiazolidfn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hfdroksyfenylo--3-[3[ [N[metylo-N-[3-(3,'4metylenodioksyfeno)syfPIΌPylo)amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4on, 2[(3,5-dilttbutylo-4-hyyro0syffnylyl-3-[3--N-mntyto-N-[2--3,4-mntylenodioksyfenoksy)- etflo]-ammo]propylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyn[4-on, 2,5-cis-2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfeyylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyleyodioksyf'enoksyfeΐylo]-amino]propdlo]5- metylO) l,3-tiazolidyn-4-on, (-)-2,5-cis-2-(3,5-di-t[butylo-4-hydroksyfenylo--3-[n[metyloN-[2-(3,4-metylenodio]ssfen(0kyfetylo)-amino)pIΌpylo)-5-metylo-l,3-tiazolidyn-4-on, (+-)--,5)^c^^^-2-(3,5[di-t-bu1t^lo^-4^[^^dl^r)^^y^fe^r^y^ll))^;3^[[^^[]N-:met^l(^^ΊN-[:2^(^,^^-^t^t^^llinodioksyfenoksyfetylo)amino)propylo]-5-metyk)-1,3-tiazoliddy-4-c)n, 2,5-trans-2-(3,5-di-t-butylo-4-hddrc)ksyfenyk))-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metdlenodioksyfenoksd)etdlo]-amino]propylo][5-metdlo-1,3-tiazoliddy-4-on, 5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-[3-[N-metylo-N[2-(3,4-metdleyodioksdfenoksy)etdlo][ammo]propylo]imldazol, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksdfeyylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metdleyodioksdfeyoksy)etylo]-ammo]propylo][1,3tiazolidyy-4[tioy, 5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenyk))-4-etylo-2-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4[ metdleyodloksdfenoksd)etylo]amiyo]propdlo]-1,2,4-triazol-3-on, 3-(3,5-di-t-butdlO[4-hddroksy[ fendlo)-5-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfeyoksy-etylo]amiyo]propoksy]-1,2,4oksadiazol, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-mntylo-N-[2-(3,4-metylenodiO[ ksdfeyo-ksy)efy)o[-ammo]propylo]-5-(2-hddr))ksyetdlo-l,3ti-azoiidyy-4-oyl, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hyyrr0syfenylo)-3-[3-[N-mntylO)N-[2-(3,4-mntylenodioksyfenoksd)-etylo]-ami -no]-propdlo]-5-metoSsykarbonylometylo-1,3-tiazolidyy-4-oy, N-[3-[N-metylo-N[[2[(3,4-metdle[ yodoSsdeyoksy)etdlo]amiyo]propylo]-3,5[di-t-butylo-4-hy<:hΌksylbϊ:ιya3nosulfonamid, 2-(3,5-di-t[butylo-4-hyyroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyleyodioksyfeyoksy-etylo]176 687
-amino]propylo]-5-metoksy-1,3-tiazoHdyn-'4on,2-(3,5-di-t-bultyo-4-hydrolk)yenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodiok.syfenoksy)etylo]-ammo]propylo]-55izopropoksykarbonylometylo-1,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylp-4-hycde-kyfenylp--3-[3-[N-metylρ-N-[2--3,4metylenodioksyfeooksy)etylo]-amino]propylo]-5-(2-hydroksyetoksy-1,3-tiazolidyn-4-oo, spirp[2--(,5-di-t-butyle-4-hydre-ksyenylp--3--3-[N-metyle-N-[2-a3,‘—metylenpdioksyfeooksy)etylo]-amżno]propylp]-1,3-tiazolidyn-4-eIl-5,2'-[l,3]dipksolan], 2-(3,5-diat-butylo-4ahydrpksyfenyk-)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyleoodioksyfeopksy)-etylp]-amme]propylp]-5-N,Nadimetylokarbι&moilometylo-1,3-tia-zolZdyo-4-pn i 2--3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylp)-3-[3a[1-(4a beozylp)piperydylp]prppylo]-1,3-tiazolidyo-4-po i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Do szczególnie korzystnych związków należą: 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydrpksyfeoylo)-3[3-[N-metylo-N-[2-(3,4ametyleopcZpksyfeooksy)etylo]-amioo]prpyylo]-1,3-tiazplidyo-4-po; (+--2-(3,5-dita-butylp-4-hydrpksyfenylo)-3-[3a[N-metylp-N-[2-(3,4-metyleopdipksyfeooksy)etylp]aamiop]yrppylp]a1,3atiazplidyoa4-oo; (-)-2-(3,5-diat-butylp-4-hydroksyfeoylo)3-[3-[N-metylp-N-[2-(3,4-metyleoodioksyfenpksy)etylp-]aminp-prppylp]-1,3-tiazplidyo-4-Po; 2-(3,5-diatabutylo-4-hydreks)yenyle)-3-[3-N-metylp[N-[2-(3,4ametyleoodioksyfeooksy)etylo]-amioo]proyylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyo-4-oo; 2,5-ciSa2-(3,5-dί-t-butylp-4-hydroks}ίenylp)-3-[3-[N-metylp-N-[2-a3,4-metylenodizksyfenoksy)etylo]-amiop]yroyylp]-5-metylp-1,3-tiazplidyn-4-po; 2,5-trans-2-(3,5-diat-butylo-4-hydroksyfenyk-)-3a[3-[N-metyk--N-[2-(3,4ametyleopdipksyfenpksy)etylp--aIalino]pyppykl--5-metyk--l,3tiazolidyo-4-Po; -a)-2,5-cis-2-(3,5-dί-t-butylo-4-hydroksyfenylp)-3-[3-[N-metylo-N-[2-3,4-metyleoodipksyfenoksy)-etylo]-aminp]propylp--5-metylp-1,3-tiazplidyn-4-on; (+--2,5-cis-2-(3,5-di-t-butylp-4-hydrp-kSyenolp--3-[3-(N-rnetylo-N-[2-(3,4-metylenpdipksyfenpksy)etylo]-amiop]yrppylp]-5ametylp-1,3-tiazρlidyo-4-oo i farmaceutycznie dopuszczalne sole lub możliwe izomery optyczne tych związków.
Najlepsze wykonanie niniejszego wynalazku
Związek przedstawiony wzorem I można wytworzyć według następujących procesów od A do Q.
176 687
(9)
176 687
Na schemacie procesu A, R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, acyloksy o 1 do 9 atomach węgla lub niższe alkoksy o 1 do 6 atomach węgla; R2 i R3, które mogą być takie same lub różne oznaczają każde atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla lub niższe alkoksy o 1 do 6 atomach węgla; R4 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla; R5 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1 do 6 atomach węgla; lub 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa lub więcej atomów tlenu, w którym to przypadku atom węgla z którym jest on połączony jest atomem spiro; Ró i R7, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe tego podstawnika jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla, pod warunkiem, że Ró i R7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Ró i R7 wzięte razem tworzą
5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa atomy azctu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1 do 6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi, przy czym każda grupa fenylowa jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla; grupę fenolową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę hydroksylową; grupę metylenodioksyfenylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-Nmetyloaminową; albo każdy pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym, tworząc pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4, 5 lub 6; a Z oznacza atom chlorowca.
Proces B:
(14)
OH
Na schemacie procesu B, R1, R2, R3, R4, R5, Rć, R7 i n są takie jak uprzednio określono; Rg oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla lub grupę 3,4)metylenGdioksyfenylową; a Z oznacza atom chloru lub bromu.
Proces C:
H2 N (CH2)nN R θ R γ
1) (1) 2) (3) (17)
Na schemacie procesu C, Ri, R2, R3, R4, R5, Rć, R7, Rs, n i Z są takie jak uprzednio określono;
Proces D:
(18)
Na schemacie procesu D, R1, R2, R3, R4, R5, Rć, R7 i n są takie jak uprzednio określono;
176 687
Proces E:
*2
R
(CH2)n-OH (19) (CH2)mCOOH czynnik chlo1) rowcuj ący
2) RgOH (20)
(CH2)mCOOR9 ( 8 ) (CH2)n-Z (21)
Na schemacie procesu E, R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, n i Z są takie jak uprzednio określono; R9 oznacza alkil o 1 do 6 atomach węgla; a m oznacza liczbę całkowitą 1 do 7.
176 687 *2
Proces. F;
zasada (22) - R^ (CH2)mCOOH
(CH2)n-NR6R7 (23)
Na schemacie procesu F, R1, R2, R3, R4, R5, Rć, R7, Rs, R9, n i m są takie jak uprzednio określono;
Proces G:
redukcja (22) -
(CH2)ffl+1OH ( Ć H2 )n- N R g R γ (24)
Na schemacie procesu G, R2, R3, R4, R5, Rć, R7, Rs, R9, n i m są takie jak uprzednio określono);
176 687
Erecss Η;
(CH2)dCOOH czynnik orowcujący
O
I (CH2)n-OH
2) R10R11NH (26) (25)
(C H 2 ) m C O N R i o R11 ( 8 )
O
I (CH2)n-Z (27)
O
I (CH2)n-NR6R?
Na schemacie H, R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, Z, n i m są takie jak uprzednio określono; a R10 i R11, które mogą być takie same lub różne oznaczają niższą grup alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą dialkiloaminową o 1-6 atomach węgla, względnie R10 i R11 razem wzięte z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową lub morfolinową.
176 687
Proces I:
R.
// \\ r3 r4 (29)
O
I (CH2)n-Z
S O 2 Cl 2
OR, (31) (20)
OR (32)
O (CH2)n-NR6R7
Na schemacie procesu I, Ri, R2, R3, R4, Rs, Ró, R7j Z i n są takie jak uprzednio określono; a R9 oznacza podstawiony lub niepodstawiony niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla;
176 687
Proces J: R2 czynnik siar- . .
kujący // ( 9 ) - 10 -U X
S I (CH2)n-NR6R7 (33)
Na schemacie procesu J, Ri, R2, R?> R4, R5, Ró, R7 i n są takie jak uprzednio określono; Proces K:
Na schemacie procesu K, R1, R2, R3, R-4, R5, R6, R7 i n są takiejak uprzednio określono; R12 oznacza karboksyl lub sulfonyl; a R13 oznacza karbonyl lub sulfonyl;
czynnik siarkujący
Proces L:
(35) ; R13 = CO
CSNH(CH2)nNR6R7 (36)
Na schemacie procesu L, Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R7 i n są takie jak uprzednio określono; a R13 oznacza karbonyl.
Proces.M;
( 3 6 ) czynnik alki1) lujący
2) H2NCN
Na schemacie procesu M, R1, R2, R3, R4, R5, Rć, R7 i n są takie jak uprzednio określono;
X(CH2)nX (39)
--->
Na schemacie procesu N, R1, R2, R3, R4, R5, Rć, R7 i n są takie jak uprzednio określono; A oznacza fragment wybrany z grupy następujących fragmentów oznaczonych wzorami: (VI), (VIII), (XI), (XV) i (XVI):
176 687
E t
** (VI) (VIII) (XI)
(XV) (χνΐ) a X oznacza atom chloru lub atom bromu. Proces O:
C = N-(CH2)nOH (42)
To sMI C
Na schemacie procesu O, R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R7, n i X są takie jak uprzednio określono;
176 687
Proces P;
O
Na schemacie procesu P, R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R7 i n są takie jak uprzednio określono; Proces O:
Na schemacie procesu Q, R1, R2, R3, R4, R5, Ró i R7 są takie jak uprzednio określono;
176 687
Warunki reakcji dostosowane w każym z tych procesów od A do Q podano w poniższych tabelach.
Proces A: (1) -> (5) (1) -> (6) -> (7)-> (9)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu A
Etap: (1) -> (5) (1) -> (6) (5->(6) (6) -> (7) (7) -> (9)
Rozpuszczalnik rozpuszczalnik obojętny (korzystnie benzen lub toluen) tak samo jak w etapie poprzednim rozpuszczalnik obojętny (korzystnie tetrahydrofuran lub toluen) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan, chloroform lub eter dietylowy) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie aceton, acetonitryl, DMF lub DMSO)
Temperatura reakcji temp. pokojowa do temp. wrzenia (korzystnie temp. wrzenia) tak samo jak w etapie poprzednim od -20°C do temp. wrzenia (korzystnie od -10°C do temp. pokojowej) od -10°C do tem. wrzenia (korzystnie od temp. pokojowej do temp. wrzenia) od -10°C do temp. wrzenia (korzystnie od temp. pokojowej do temp. wrzenia)
Czas reakqi 0,5 do 24 godz (korzystnie 3 do 12 godz) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 5 godz) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 6 godz) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 7 godz) 1 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz)
Inne * ** czynnik chlorowcujący (korzystnie trójbromek fosforu lub chlorek tionylu) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)***
Uwagi:
*) Mieszaninę racemiczną (5) można rozdzielić przy użyciu optycznie czynnej zasady organicznej, takiej jak brucyna, cinchonidyna, efedryna lub chinina, uzyskując optycznie czynną postać (5).
**) O ile można użyć dowolnej metody ogólnie stosowanej do redukowania kWasu karboksylowego do alkoholu, reakqę korzystnie wykonuje się najpierw przeprowadzając (5) w mieszany bezwodnik przy użyciu chlorowęglanu etylu, itp., a następnie prowadząc redukcję NaBHU. NaBH4 stosuje się w ilości od 1 do 30 równoważników molowych, korzystnie 10 równoważników molowych.
***) Reakcję korzystnie wykonuje się w obecności jodku potasu.
— > (9)
Proces B: (7)-> (11)-> | —> (14)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu B
Etap: (7)->(ll) (11)->(9) (11) -> (14)
Rozpuszczalnik rozpuszczalnik obojętny (korzystnie acetonitryl lub aceton) tak samo jak w etapie poprzednim tak samo jak w etapie poprzednim
Temperatura reakcji 0°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) tak samo jak w etapie poprzednim tak samo jak w etapie poprzednim
Czas reakqi 2 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz) tak samo jak w etapie poprzednim tak samo jak w etapie poprzednim
Zasada zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)*
Uwaga: *: Reakq'ę korzystnie przeprowadza się w obecności jodku potasu
176 687
Proces C: (8) -> (16) -> (17) -> (9)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu C
Etap: (8)->(16) (16)-> (17) (17) -> (9)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakq'i Zasada rozpuszczalnik obojętny (korzystnie acetonitryl lub aceton) 0°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 5 godz) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu) rozpuszczalnik alkoholowy (korzystnie metanol lub etanol) -10°C do 50°C (korzystnie 0°C do temp. pokojowej) 2 do 48 godz (korzystnie 6 do 24 godz) amina organiczna (korzystnie metyloamina lub etyloamina) lub hydrat hydrazyny rozpuszczalnik obojętny (korzystnie benzen lub toluen) temp. pokojowa do temp, wrzenia (korzystnie temp. wrzenia) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 5 godz)
Proces D: (9) -> (18)
Warunki reakcji w procesie D
Etap: (9) -> (18)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Kwas woda lub kwas (kwas: korzystnie kwas octowy lub solny) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie 0°C do 50°C) 2 do 15 dni (korzystnie 4 do 10 dni) kwas nieorganiczny (korzystnie 47% kwas bromowodorowy)
Proces E: (19) -> (21) -> (22)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu E
Etap: (19) -> (21) (21)->(22)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakq'i Reagent rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan, chloroform lub eter dietylowy) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) 0,5 do 48 godz (korzystnie 4 do 24 godz) czynnik chlorowcujący (korzystnie trójbromak fosforu lub chlorek tionylu) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie aceton, acetonitryl, DMF lub DMSO) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) 1 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)*
Uwaga: *: Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności jodku potasu
Proces F: (22)-> (23)
Warunki reakcji w procesie F [(22) - > (23)]
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Zasada lub kwas woda lub rozpuszczalnik alkoholowy (korzystnie wodny roztwór metanolu lub etanolu) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie od temp. pokojowej do temp. wrzenia) 1 do 48 godz (korzystnie 6 do 24 godz) wodny roztwór zasady nieorganicznej np. wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, lub kwas nieorganiczny np. kwas siarkowy lub kwas solny
Proces G: (22)-> (24)
Warunki reakcji w procesie G [(22) -> (24)]
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Czynnik redukujący rozpuszczalnik obojętny (korzystnie THF, eter dietylowy lub toluen) -78°C do temp. wrzenia (korzystnie od -78OC do temp. pokojowej) 0,1 do 24 godz (korzystnie 1 do 5 godz) wodorek litowo-glinowy, borowodorek litu, DIBAL. kompleks boran-THF itp.
176 687
Proces H: (25)-> (27)-> (28)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu H
Etap: (25) ~>(27) (27) -> (28)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakqi Reagent rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan, chloroform lub eter dietylowy) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie 0°C do temp. wrzenia) 0,5 do 24 godz (korzystnie 2 do 12 godz) czynnik chlorowcujący (korzystnie chlorek tionylu) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie aceton, acetonitryl, DMF lub DMSO) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) 1 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)*
Uwaga: *: Reakqę korzystnie przeprowadza się w obecności jodku potasu
Proces I: (29) -> (30) -> (31) -> (32)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu I
Etap: (29)-> (30) (30) + (20) -> (31) (31) + (8)->(32)
Rozpuszczalnik rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan, chloroform lub eter dietylowy) tak samo jak w etapie poprzednim rozpuszczalnik obojętny (korzystnie aceton, acetonitryl, DMF lub DMSO)
Temperatura reakcji -5°C do temp. wrzenia (korzystnie 5°C do temp. pokojowej) tak samo jak w etapie poprzednim -10°C do temp. wrzenia (korzystnie do temp. wrzenia)
Czas reakq'i Inne 0,5 do 12 godz (korzystnie 1 do 3 godz) środek chlorowcujący (korzystnie chlorek sulfurylu) 2 do 72 godz (korzystnie 6 do 24 godz) 1 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)*
Uwaga: *: Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności jodku potasu
Proces J: (9)-> (33)
Warunki reakcji w procese J [(9) -> (33)]
Rozpuszczalnik Temperatura reakqi Czas reakqi Reagent rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan, chloroform lub THF) -10°C do temp. wrzeni (korzystnie od 0°C do 50°C) 0,5 do 48 godz (korzystnie 2 do 10 godz) czynnik siarkujący (korzystnie pięciosiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona)
Proces K: (34)-> (35)
Warunki reakcji w procesie K [(34) -> (35)]
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Czynnik chlorowcujący Zasada rozpuszczalnik obojętny (korzystnie THF, eter dietylowy, dichlorometan lub chloroform) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie od 0°C do temp. wrzenia) 0,5 do 48 godz (korzystnie 1 do 24 godz) chlorek tionylu, chlorek oksalilu, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu itp. (Uwaga: reakqę korzystnie przeprowadza się w obecności katalitycznej ilości DMF) zasada nieorganiczna lub organiczna (korzystnie pirydyna lub trietyloamina)
176 687
Proces L: (35)-> (36)
Warunki reakcji w procesie L [(35) -> (36)]
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakq'i Czynnik siarkujący rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan lub chloroform) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie od 0°C do 50°C) 0,5 do 48 godz (korzystnie 2 do 10 godz) pięciosiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona
Proces M: (36) -> (37)
Warunki reakcji w procesie M [(36) -> (37)]
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Zasada Czynnik alkilujący rozpuszczalnik obojętny (korzystnie THF) -106C do temp. wrzenia (korzystnie od 0°C do temp. wrzenia) 0,5 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz) zasada nieorganiczna lub organiczna (korzystnie wodorek sodu lub diizopropylamid litu) halogenek alkilu (korzystnie jodek etylu)
Proces N: (38)-> 40 -> (41)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu N
Etap: (38)->(40) (40)->(41)
Rozpuszczalnik rozpuszczalnik obojętny (korzystnie DMF, DMSO, aceton lub acetonitryl) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie aceton lub acetonitryl)
Temperatura reakcji -10°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) -10°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia)
Czas reakq'i 0,5 godz do 4 dni (korzystnie 3 godz do 3 dni) 1 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz)
Zasada zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)*
Uwaga: *: Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności jodku potasu
Proces O: (42) - > (43) - > (44) - > (45)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu O
Etap: (42) -> (43) (43)->(44) (44)->445)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Reagent rozpuszczalnik obojętny (korzystnie metanol lub etanol) 0°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) 1 do 24 godz (korzystnie 5 do 20 godz) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie dichlorometan, chloroform lub eter dietylowy) -10°C do wrzenia (korzystnie temp. pokojowa do temp. wrzenia) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 7 godz) czynnik chlorowcujący (korzystnie trójbromek fosforu lub chlorek tionylu) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie DMF, DmSo, aceton lub acetonitryl) -10°C do temp. wrzenia (korzystne temp. pokojowa do temp. wrzenia) 1 do 48 godz (korzystnie 5 do 24 godz) zasada nieorganiczna (korzystnie węglan potasu lub węglan sodu)*
Uwaga: *: Reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności jodku potasu
176 687
Proces P: (9)->( 46)
Warunki reakcji w procesie P [(9) -> (46)]
Etap (9)->(46)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Czynnik utleniający kwas organiczny (korzystnie kwas octowy) -5°C do 40°C (korzystnie temp. pokojowa) 0,5 do 48 godz (korzystnie 6 do 12 godz) nadtlenek wodoru lub nadkwas organiczny
Proces Q: (1)-> (47^ - > (48) - > (49)
Warunki reakcji w każdym etapie procesu Q
Etap: (1) -> (47) (47) ->(48) (48)->(49)
Rozpuszczalnik Temperatura reakcji Czas reakcji Zasada rozpuszczalnik obojętny (korzystnie metanol lub THF) -10°C do wrzenia (korzystnie 0°C do temp. pokojowej) 0,5 do 48 godz (korzystnie 1 do 5 godz) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie THF lub dichlorometan) -10°C do wrzenia (korzystnie 0°C do temp. pokojowej) 0,5 do 24 godzin (korzystnie 1 do 5 godz) zasada nieorganiczna lub organiczna (korzystnie pirydyna lub trietyloamina) rozpuszczalnik obojętny (korzystnie THF lub chloroform) 0°C do temp. wrzenia (korzystnie temp. pokojowa) 0,5 do 24 godz (korzystnie 1 do 5 godz)
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku zawiera jeden lub dwa atomy węgla asymetrycznego w cząsteczce i czyste stereoizomery lub izomery optyczne można otrzymać sposobami znanymi według stanu techniki. Np. każdy enancjomer można oddzielić chromatograficznie przy użyciu kolumny HPLC dla rozdzielania optycznego lub przez krystalizację frakcjonowaną przy użyciu kwasu optycznie czynnego, korzystnie wρdprof-sforaou (R)-(a)-1,1'-bioaftylo-2,2'-diylu. Wyżej wspomniane techniki rozdzielania izomerów optycznych stosują się nie tylko do produktu końcowego, lecz również do związku pośredniego o grupie karboksylowej. W tym ostatnim przypadku można użyć powszechnie stosowane zasady optycznie czynne, takiejak brucyna. Podobnie, mieszaniny diasterepizpmerów obejmujących zarówno stereoizomery cis jak i trans można rozdzielić na każdy izomer optyczny tzn. cis(+), cis(-), tri^i^^(·^) oraz trans(-), metodami konwencjonalnymi znanymi specjalistom.
Stereizomery i izomery optyczne związku o wzorze (I) oczywiście również włączono w zakres niniejszego wynalazku.
Przykłady
Niniejszy wynalazek będzie obecnie zilustrowany bardziej szczegółowo przez odniesienie się do przykładów odniesienia, przykładów i farmakologicznych przykładów próbnych.
W następujących przykładach odniesienia, przykładach i tabelach 1 do 24 zawarte dane NMR zmierzono za pomocą JEOL JNM-FX200 lub JEOL JNM-EX270 oprócz oznaczonych gwiazdką, w którym to przypadku pomiary wykonano na Hitachi R-24B (60 MHz).
Przykład odniesienia 1
Wytwarzanie 2--3,5-diizpproyylp-4ahydrpksyeoylo)-χ3hydroksyro-yyo)-1,3-tiazplidyn-4-onu
W benzenie (50 ml) utworzono zawiesinę 3,5-diizpyroyylo-4-hydroksybeozaldehydu (5,00 g) i 3-aminpyrppanolu (1,82 g) w atmosferze azotu. Do reaktora dołączono łapacz typu Deana-Starka i zawiesinę refluksowano przez 1,5 godz. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia, dodano kwas α-merkaytppctpwy (2,23 g), następnie mieszaninę nadal refluksowano przez 2 godz. Po usunięciu benzenu przez odparowanie, dodano wodę (50 ml) do pozostałości, i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 99:1) uzyskując 1,97 g (24%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
176 687
NMR (CDCI3, 60 MHz): 1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,0-1,8 (2H, m), 2,5-3,8 (7H, m), 3,73 (2H, brs), 5,50 (2H, brs), 6,92 (2H, s)
Każdy z alkoholi podanych w tabelach 1 do 3 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 1, przy użyciu odpowiedniego podstawionego benzaldehydu i odpowiadającego temu alkoholu ω-aminoalkilowego zamiast 3,5-diizopropylo-4-hydroksybenzaldehydu i 3-aminopropanolu w każdym przypadku
Tabela 1
Pzkd odm R1 n Właściwości fizyczne (iH-NMR (CDCI3))
2 źZY0» 3 1. 3-1.7(2H. m), 2.0(11. brs). 2. 9-3. 2 (1Hm). 3.3-3.8(HH.m). 3. 74and3. 82 (2H. ABq. J=16. 0Hz). 5. 57(1H. s). 6.84 (2H. d. J=8. 0Hz). 7. 20(2E d. J=8. 0Hz). 7. 26C1H. brs)
3 A -£>Oi Ϊ8 3 1.4- 1.7(2H. b). 1 .6811H,brs) . 2.66 (6H.s). 2. 9-3.1(1H. m). 3.2-3.3(1H. m) 3.4- 3.8(2H. b). 3 73and3. 86C2H. ABq. J= 16.0Hz). 5. 04(1H. brs). 5.48(1H.s), 6 92(2H. s)
4 A -O* Mele 3 158(2H. quint. J=6.0Hz). 2.17(9H. s). 2. 6-3. 9(5H. m). 3.70(2H. brs). 5.43 (1H.s). 5. 83(1H. brs), 6.72C1H. s)
5 A ©YfOH * ~Et 3 1.20(6Ht. J=7.5Hz). 10-1. 7(2H. m) 2 55(4H. q. J=l. 5Hz). 2.8-3. 6(5H. m). 377(2H. brs). 5.27(1H. brs), 5.47 (1H. brs), 6.87(2H. s)
6 -O0» * 'Me 3 1.35(9H.s). 1.0-2.1(2H. b). 2.22(3H. s). 2.7-3. 8(5H. m). 3.72(2H. brs), 5. 27(1H. brs). 5. 43C1H. brs). 6. 8-7. 2 (2H. m)
7 OMe W 3 1.4-1.7(2H.b). 2.9-3.2(1H. 0). 3.34 1(4H. o). 3.72and3. 85C2H. ABq. J=16. 0 Hz). 3. 89(6H. s). 5.55(1H. s). 6.07 (1H brs). 6. 56(2H. s)
8 A * ~ Cl 3 l. 67(2H. quint. J=6.0Hz). 2.7-4. 077H. m. 5.47C1H. s), 6. 87(1Hs), 7.17 (2H. s)
176 687
Tabela 2 \CH:>;-OH
Przykad odn.nr Rl n Właściwości fizyczne PH-NMR (CDCK)
9 * x~ 4 1. 37C18H. s). 1. 2-1. 9(4H. m). 2. 6-3. 2 (2H, m). 3. 3-3. 4<3H. m). 3. 67C2H. brs). 5. 30(1H. brs). 5. 53(1H. brs). 7.00(2H. s)
10 * 5 1.40(18H.s). 1.0-1.8(6H.m). 2.23(1H. s). 2. 4-3. 0(1H. m). 3.2-3. 8(3H. m). 3.68(2H, brs). 5.33(1H. s). 5.53(1H. brs). 7.03(2H.s)
n Ke He RjJ-OHe * Tle 3 1. 65(2H. quint. J=6. 0Hz), 2. 20(9H. brs) 2.5-4.2(7H.m). 3.67(3H.s). 5.87C1H. s). 6.77(13. s)
12 -O-OHe * /V 3 1. 40(18H. s), 1.2-1.7(2^. m), 2. 8-3.7 (5H. m). 3.65(3H.s). 3.72(2H. brs), 5.50(1H.brs). 7.13(2H. s) -
Tabela 3 \ch2v-oh
Pzykad odmr R1 n Właściwości fizyczne (-H-NMR (CDCIt))
13 <^0Ac 3 1. 33(18H. s). 1.3-1.5(2H. m). 2.34(3H. s). 3.0-3.3(11 m). 3. 4-3. 6(4H. m). 3 72and3. 84(2H. ABq. J=16. 0Hz), 5. 60 (1H. s). 7. 2-7. 3(23. m)
14 3 1. 32(183. s). 1. 3-1. 8(2H. m). 3. 0-3. 7 (5H. m). 3. 74and3. 87C2H. ABq. J=16. 0Hz) 5. 60(1H. s). 7.14(21 s). 7. 42(1H. s)
15 3 1. 42(18H. s). 1.2-1. 6(2H m). 3. 0-3. 2 (1H.b). 3. 3-3. 6(4H. m). 3.70and3. 83 (23. ABq, J=16.0Hz), 5.39(1H. s). 5.54 (1H.s). 7.11(2H. s)
176 687
Przykład odniesienia 16
Wytwarzanie 2)(3,5-di-tert)butylo-4)hydroksyfenylo-3-(3)hydroksypropylo)-1,3-tiazGlidyn)4)Onu
W benzenie (500 ml) utworzono zawiesinę 3,5)di)tert)butylo-4)hydroksybenzaldehydu (50,0 g) i β-alaniny (20,0 g) w atmosferze azotu. Do reaktora dołączono łapacz typu Deana-Starka i zawiesinę refluksowano przez 1 godz. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia, dodano kwas α-merkaptooctowy (23,6 g), następnie mieszaninę nadal refluksowano przez 24 godz. Po usunięciu benzenu przez odparowanie, wodę (517 ml) dodano do pozostałości, i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 98:2) uzyskując 54,6 g (67%) 2-(3,5)di-tert) butylO)4-hydroksyfenyloG-3-)2-karboksyetylo)-l,3-tiazolidyn-4)Gnu w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 164-165°C.
NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 1,42 (18H, s), 2,2-2,5 (1H, m), 2,5-2,8 (1H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,5-4,0 (3H, m), 5,33 (1H, s), 5,64 (1H, s), 7,09 (2H, s), 8,5 (1H, brs)
Do roztworu uzyskanego 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydrGksyfenylG)-3-(2-kar) boksyetylo))1,3)tiazolidyn-4-onu (100 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml) dodano kroplami trietyloaminę (27 mg) i chloromrówczan etylu (28 mg) w -10°C w atmosferze azotu, po czym nastąpiło mieszanie w -10 do -5°C przez 1 godz. Do mieszaniny dodano borowodorek sodu (100 mg), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz, następnie wlano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 98:2) uzyskując 70 mg (73%) produktu, który był identyczny z produktem z przykładu odniesienia 15.
Przykład odniesienia 17
Wytwarzanie 2)(3,5)diizopropylG-4-hydroksyfenylo)-3-(3-chlorαpropylo)-1,3-tiazG>lidyn-4-onu
Do roztworu 2)(3,5-diizopropylo-4-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-l,3-tiazGlidyn-4-Onu (1,97 g) w dichlorometanie (50 ml) otrzymanego w przykładzie odniesienia 1 dodano chlorek tionylu (1,04 g) w atmosferze azotu, następnie mieszaninę refluksowano przez 1 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano solankę i chloroform. Warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; dichlorometan) uzyskując 1,25 g (60%) tytułowego związku w postaci bladożółtych kryształów. T.t.: 105-106°C.
NMR (CDCb, 60 MHz) δ : 1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,5-2,1 (2H, m), 2,6-3,8 (6H, m),
3,67 (2H, brs), 5,20 (1H, s), 5,50 (1H, brs), 6,88 (2H, s)
Przykłady odniesienia 18do28
Każdy związek podany w tabelach 4 i 5 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 17 przy użyciu odpowiedniego alkoholu w każdym przypadku.
176 687
Pizytiad Ο&-ΠΓ Ri n Właściwości fieycerą (iR-NMR (CDCl-))
18 -o 3 1.7-2.1(2H. m). 2. 8-3.K1H. m). 3.48 (2H. t. J=6.6Hz^). 3. 5-3.8(13. m). 3.69 and3,83(2H, ABq. J=16. 0Hz). 5. 59C2H, brs), 6.86C2H. d. J=8. 0Hz). 7. 22(23. d. J=8. 0Hz)
19 Λ -Q»· ~Xe 3 1.6-2.2(2^, m). 2, 26(6H. s). 2. 8*3.1 (1H.m). 3.47(2H. t. J=6.5Hz).3.5-3.8 (1H. m). 3. 67and3. 82(23, ABq. J=16. 0Hz) 5.23( 1H. brs), 5.53(1H,s). 6.91(lH.s)
20 Λ -O-OH * le' Ie 3 1. 5-2.4(2^. m). 2,20(6H.s). 2. 27(3H. s). 2. 6*3.9(43. m). 3. 67(2H. brs). 5. 20( 1H, brs), 5. 87(13. brs), 6,77(13. s)
21 zEt * Et 3 1.23(6H. t. J=7. 5Hz). 1.7*2. 2(2^. m). 2.4-3.2(53. m). 3. 3-3. 6(3H. m). 3.70 (28. brs). 5.20(1^, s), 5,50(13, brs). 6.87(2H. s)
22 OKe -C$°H ^OMe 3 1,7-2.1(23. m). 2. 8*3.1(1H. m). 3.49 (23. t, J»6,3Hz). 3. 5-3.7(1H. m). 3.69 and3. 82(2H. ABq. J=16. 0Hz). 3. 90(6H. s). 5. 58(1H. s). 5. 82(13. brs). 6.56 (2H. s)
23 zC1 •©OH ki 3 1. 6-2. 2(23. m). 2. 8-3.1(1H. m). 3.33. 6(3H. m). 3. 68a^^3.82(2H, ABq. J=16. 0 Hz). 5.51(1H.s). 6,37(13. s). 7.24 (2H.s)
24 -O°H * 4 1. 40C18H. s). 1.2-2.0(^^, m). 2.6-3.0 (1H. n). 3,2-3.6(33. m). 3. 67(2H. brs). 5.27(1H. s). 5.50( 1H. brs). 7, 02(^i^. s)
176 687
Tabela 5
Rl \ch2\-ci
Przykład odn.nr Rl n Właściwości fizyczne (-•H-NMR (CD<23.7) )
25 z* X- 5 1.40(183. s). 1.1-2. 0(63. m). 2. 4-3. 0 (1H.m). 3.2-3.8(3H.m). 3. 67(2H. brs). 5.27(1H.s), 5. 50(1H, brs). 7. 00(2K. s)
26 ue »e * le 3 1. 6-2. 4(2H. m), 2.20(9H. s). 2. 5-3. 5 (2H.m). 3. 48(2H. t. J=6. 5Hz). 3.62C3H. s). 3.68(2H. brs), 5.83(1H. brs), 6.68( 1H. s)
27 -Qoae * 3 1.40(183. s), 1.5-2.2C2H. m). 2.6-3. 6 (2H, m), 3.40(23. t. J=6.5Hz). 3.63C3H. s). 3. 68(2H. brs), 5. 52(1H. brs). 7.13 (2H. s)
28 -O»H * 3 1.40(18H.s), 1.5-2. 0(2H.m). 2. 6-3. 6 (2H.m). 3. 40(23. t. J=6. 5Hz). 3. 68(2H. brs). 5.27(1H. s). 5. 50(1H. brs). 7. 02(2 H.s)
Przykład odniesienia 29
Wytwarzanie 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(3-bromopropylo)-1,3-tiazolidyn-4-onu
Do roztworu 2-(3,5-di-tert-butdlO[4-hddroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1,3-tiazollddy[4[oyu (2,00 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 15 w eterze dietylowym (20 ml) dodano trójbromku fosforu (0,74 g) w atmosferze azotu, następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godz. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wlano do wody z lodem (100 ml), i produkt wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) uzyskując 1,31 g (56%) tytułowego związku w postaci bladożółtych kryształów. T.t.: 130-131°C.
NMR (CDCb, 60 MHz) δ: 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,6-3,6 (2H, m), 3,28 (2H, t, J=6,5Hz), 3,70 (2H, brs), 5,28,(1H, s), 5,53 (1H, brs), 7,05 (2H, s)
Każdy bromek podany w tabeli 6 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 29, przy użyciu odpowiedniego alkoholu w każdym przypadku.
176 687
Tabela 6
R1 \CH3\-Br
Przykład odn. nr R1 n Właściwości fizyczne (-‘-H-NMR (CDCl 3 ))
30 -OflH le 3 138(98. s). L5-2.2(2H. m). 2.23(3H. s). 2.5-3.7(4H.b). 3. 70(2H. brs). 5.17(11 s). 5. 50(1H brs). 6.8-7.2 (2 H. m)
31 ^Z^OAc 3 13((18Hs). 17-2. 1(21 m). 2.35(3H. s). 2.9-3. dHa). 3. 30(2H. t. J=6. 8 H13. (-3.7<1H m). 3.68 and 3.76 (2H. ABq. J=16Hz), 5. 61(1H. s). 7. 27(2H. s)
32 4 3 1.31(181 s). L7-2.2(2Hm). 2. 8-3.1 (1H. b). 3.29(2H. t. J=6. 35z). 3. 4-3.7 (1H b) 3.69 ana3. 83(2H. ABq, J=16Hz). 5 6K1H.s). 7.13(2H s), 7. 40(1H, s)
Przykład 1.
Wytwarzanie 2-(3,5-diizopropylo-4-hydΓokssΓenylo)-3--3--N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksyetylo] amino] propylo] - 1,3-tiazolidyn-4-onu.
Do roztworu 2-(3,5-diizopropylo-4-hydroksyfenylo)-3--3-chloropropylo)-1,3-tiazolidyn-4-onu (0,50 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 17 i N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]aminy (0,30 g) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano węglan sodu (0,29 g) i jodek potasu (0,30 g) w atmosferze azotu, i mieszaninę mieszano w 80°C przez 24 godz. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (20 ml), i mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol 97:3) uzyskując 0,26 g (36%) tytułowego związku w postaci bladobrunatnego oleju.
NMR (CDCls, 60 MHz) δ: 1,23 (12H, d, J=6,6Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 2,17 (3H, s),
2,3-3,8 (8H, m), 3,67 (2H, brs), 3,87 (2H, t, J=5,7Hz), 5,00 (1H, brs), 5,57 (1H, s), 5,80 (2H, s), 6,0-6,7 (3H, m), 6,90 (2H, s)
Przykłady 2do25
Każdy związek podany w tabelach 7 do 10 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 1, przy użyciu odpowiedniego chlorku i odpowiedniej aminy w każdym przypadku.
176 687
\ch2\-r2
Prykd nr R1 n R2 Właściwości fizyczne (iH-NMR (CDCC.3))
2 3 £·τα> 1.5-1.8(2H. m). 2.27(3H. s). 2.32. 5(2H . m).2 . 73C2H. t . J=5. 7Hz) . 2. 6-3.1(1H. m. 3. 5-3. 7(1H. m). 3 66and3. 80(2H. ABq. J=16Hz). 3.94 (2H. t. J=5.7Hz).5. 59(1H. s). 5. 88 (2H, s). 6. 2-7. 2(8H. m)
3 Λ -Om 'ie 3 -r°xX> Me 0 1 5-18(2H. m. 2. 23(6H. s). 2.26 (3H. s). 2.3-2. 5(2H. m),2. 68(2H. t. J=5.7Hz). 2.7-2. 9(1H. ml 3.53 7(1H. m. 3. 65and3.81C2H. ABq. J =16Hz).3.91(2H. t, J=5.7Hz).4.90 (1H. brs). 5. 56(1H, s). 5. 90(2H. s) 6.2-6. 7(3H. m). 6.88 (2H. s)
4 Λ -O-°H He Ile 3 -r07a> Me 0 1. 5-1.9C2H. m). 2 17(3H. s). 2.19 (3H. s). 2.21(31 s), 2. 29(3H. s). 2. 3-2.5(21 m. 2. 70(2H. t. J=5.7 Hz). 2. 6-2. 9(1H. m). 3. 4-3.8C1H. m). 3. 61and3. 76(2H. ABq. J=16Hz), 19K2H. t. J=5.7Hz). 5.87(3H. br s). 5. 95(1H. s). 6.1-6. 9(4H. m)
5 zEt A© Et * 3 Me 0 118(6H. t. J=7.2Hz). 1.4-1.8(2H. m). 2. 17(3!s).2.3-3.1(91 m). 3. 3-^.8(1H. m. 3. 65(2H. brs). 3.8 3(2H. t. J=5.75z). 5. 00(1H. brs). 5. 52(1H. s). 5.78<2H. s). 6. 0-6.7 (3H. ml 6.80(2H. s)
6 OMe -£$°h OMe 3 /5/0-^-/55^0. -? xx> Me 0 15-18(2H. m). 2. 25(3H. s).2.32 5(2H. m). 2. 70(25 t. J=5.7Hz). 2.7-2.9(1H. m. 3. 6-3. 8(1H. a). 3. 67and3.79C2H. ABq. J=165z). 3.85c (6H. s). 3. 93(2H. t. J=5.7Η5Χ5.63 (1H. s). 5 89(2H. s). 6.2-6.7C6H. m)
7 zC1 -Qoit XI 3 <X> Me 0 1.5-2.0(21m). 2. 37(3H. s). 2.32. 9(3H. m. 2. 86(2H. 1.1=5.7Hz). 3. 5-3. 8(1H. m. 3. 64and3. 79(2H. ABq. J46Hz). 4. 02(2H. 11=5^) 5.51(1^).5.88221 s). 6.1-6.9 (4II. m. 7.14(21 s)
176 687
X(CH2>t-R2
PryUłd r R1 n R2 Właściwości fizyczne (1H-NMR (CDCI3))
8 “C© 4 -ΓθΌφ Me 0 1. 40(18H, s). 11-1. 9(4H. m). 2. 22C3H. s), 2. 2-2. 8(3H. a). 2. 65 (2H. t. J=5.7Hz). 3.2-3.8(1H. m) 3 65(2H, brs). 3. 88(2H. t, J=5. 7 Hz). 5. 30(1H. brs). 5. 52C1H. br s). 5 82(2H. s). 6.1-6 9(3H. m). 7.00C2H. s)
9 * 5 -r°xx;> Me 0 1.40(18H. s). 1. 0-1. 8(6H, m). 2. 23C3H, s). 21-3.0C3H. a). 2. 67 (2H. t. J=5.7Hz). 3. 2-3.8GH. n) 3. 67(2H. brs), 3. 90(2H. t. J=5.7 Hz). 5. 33( 1H. brs). 5. 50(lH. br s). 5 80(2H. s). 6. 1-6.7(3H.a). 7. 02(2H. s)
10 Μ, Μθ -O-tMe \e 3 He ^0 1. 5-1. 9(2H. m, 2 18(3H. s). 2. 2 0C3H. s). 2 26(3H. s). 2 29(3H. s). 2.3-2.5(2H. a! 2 70(22 t. J =5.7Hz). 2 6-3.0(1H. m),3.5-4. 0C3H. m). 3. 68(3H. s). 3. 92(2H. t. J=5.7Hz), 5 89(2H, s). 5 94(1 H. s). 6.1-6. 9(4H. m)
11 -<©0¥β 3 -Γΐφ Me 0 141(18H. s). 12-1.8(2H. m). 2. 20(3H. s), 2 3-2.5(2H. m).2. 69 (2H. t. J=5.7Hzz. 2. 6-2.9(1H. a) 3 4-3.7(1H. m). 3 65(3H.s). 3.6 4and3. 77(2H. ABq. J=16Hz). 3. 80 (2H. t. J=5.7Hz), 5. 57(1H. s). 5. 89(2H. s). 6 2-6. 8(3H. m). 7.06
12 3 (ΖΕ. s) -1 0.97C3H. t. J=6.8Hz). 143(18H. s), 1.2-1.8(22 m). 2. 4-2. 6(4H. m. 2.7-3. 0(1H. m). 2. 74(2H. t. J=5.7Hz). 3. 4-3.7(1H. m. 3. 66and3. 79(2H. ABq. J=16 Hz). 3 89(2H. t. J=5. 7Hz). 5.33 (1H. s). 5 61(1H. s), 5 89(2H. s) 6.2-6 8(3H. m. 7. 08(2H. s)
13 3 0.93(6H. d. J=6. 3Hz). 143(18H. s). 12-17(2H. m). 2. 41(2H. t. J =5.7Hz), 2. 6-3. 0(4H. m). 3. 4-3. 7(1Hm). 3. 62and3. 75(2H. ABq. J = l6Hz). 3. 80(2H. t. J=5. 7Hz). 5. 33(12 s). 5. 57(1H. s).5. 89(2H. s). o. 2-6. 8(32 a). 7. 06(21. s)
176 687
\ch2vrj
Przykład n . R1 n R2 Właściwości fizyczne (Hh-NMR (CDCI3))
14 3 -N ti A Me 1. 43(18H. s). 1.1-1. 8(2H. m), 2. 2K3H. s). 2. 3-2. 5(2H. B, 2.70 (2H. t. J=5.7Hz), 2.6-3. 0(1H. m) 3. 4-3.9(3H. D). 3.76(3H s).3.9 6(2H. t. J=5.7Hz). 5. 30(1H, s). 5. 64(1H. s), 6 79(4H. s), 7.09 (2Hs)
15 3 /\z Οχ,Ζ^^γ/ 03e -N Li A Me 138(183 s), 1.2-1. 9(2H. m). 2 18(3H. s), 2 3-2. 5(2H. m).2.6 -3.2(3H. b), 3.2-4.2(3H. m) 3.6 7(2H. brs). 3.76(6H. s). 5. 22 (1H s). 5. 57(1H. brs). 6. 2-6. 9 (3H. B. 7. 00(2H. s)
16 3 /^/O^^szOMe OMe 1. 43(183, s). 1.3-1.9(23 m). 2. 23(3H. s). 2. 3-2. 5(2H. b). 2.71 (2H. t. J=5.7Hz), 2. 6-3. 0(1H. m) 3. 4-3.9(3H. B. 3. 77(3H. s), 3.8 3(6H. s). 3 97(2H. t. J=5.73z). 5. 30(1H. s). 5.63(1H. s). 6.12 (2H. s). 7.08(2H. s)
17 3 Me 143(183 s) 1.2-2.0(4H. B.2. 11(3H. s). 2.2-2.4(2H. m).- 2.40 (2H. t. J=7.1Hz). 2. 7-2. 9(1H m) 3.4-3.6(1H, b). 3 66and3.80(2H ,ABq. J=16Bz). 3 87(2H. t. J=5.7 Hz). 5 31(1H. s), 5. 57(1H. s). 5. 88(2H. s). 6 2-6.8(33 m). 7.07
18 3 '©~Υχ°> ie ^0 ( feU* 5 s i -1 143(18H. s). 1. 3-1. 9 (6H. m). 2. 07(3H. B). 2.1-2. 5(4H .m). 2. 6-3 0(1H. o). 3. 4-3. 7(1H . B. 3 67and3. 80(2H. ABq. J=16H z). 3 86(2H. t. J=5.73z). 5.30(1 H. s). 5.58C1H. s), 5.88(2H. s). 6.1-6.8(3H. b). 7. 07(2H. s)
19 3 AyZ\/ OMe N [TT Me ^0«e 143(18H. s). 1.2-1.9(2H. m). 2. 06(3H. s). 2.1-2. 4(2H. m). 2. 6- „ 3 0(1H. m). 3 34(2H. s). 3.4-3.7 (1H. m). 3 64and3 78(23 ABq. J= 16Hz). 3. 84(33 s). 3 86(3H. s). 5. 3KH. s). 5 56(1H.s).6.6-6. 9(33 b). 7.06(2H. s)
Tabela 10 \CH,VR2
Prn!ład nr Ri n R2 Właściwości fizyczne PH-NMR (CDCI3))
20 3 Me x OMe ^CC.„ 1.4K18H s). 1. 3-1. 8(2H, m). 2. 53(3H s). 2.2-2. 9(7H. a). 3. 4 -3.7(1H. a), 3. 66and3. 81(2H, ABq, J=16Hz). 3. 83(3H. s). 3. 84 (3H. s). 5. 31(1H, s). 5. 60(1H, s) 6.6-6.9(3H. a), 7.10(2H, s)
21 -O°h 3 OMe OMe 143C18H. s), 1.4-3 0(13H. a), 3.2-4. 2(15H. a), 3 83(3H s). 3. 85(3H. s). 3.86(35, s), 5.30 (1H, s), 5. 61(13 s). 6. 60(H d. J=8.6Hz). 6. 94(15, d. J=8. 6Hz). 7 06C2H. s)
22 3 -Ολ Ph 1. 36G8H. s), 11-1. 9C9H. a). 2.1-2.3(25. b). 2. 50(25. d. J= 6.6Hz). 2.7-2. 9(35. a), 3. 4-3.6 (1H. a). 3. 66and3. 79(25. ABq, J= 16Hz), 5 32( 1H. s). 5. 62((H. s), 7.0-7. 3(75. a)
23 -^2^05 3 ΓΛ /Ph -N N-< ^Ph 1.40(185. s). 1.2-1.8(25. a). 2.1-2.5(105. a). 2. 7-2.9(15, a) 3.4-3.6(15. a), 3 65and3.77 (2H. ABq, J=165z). 4 16(1H. s). 5.27(15. s), 5. 58(15. s). 7.04 (2H. s). 7.1-7. 4(105. a)
24 ^OH * 3 rVYMe -nULA0Sle 1.37(185. s). 1.5-2. 0(25. a). 2.1-3. K85. a). 3. 42(25. s), 3 65(2H. brs). 3.75(65. s). 5 39(1H. s). 5. 57(15. brs). 6. 42 (1H. s). 6. 50(15. s). 7. 02(25. s)
25 -^2^°h * 3 -O©Q Me 1.43(183 s). 1 ^^3.a). 3 00(3H. s). 3. 67(25. brs), 5.27(15. s), 5.56(15. brs). 6. 7-8. 0(65. a)
176 687
Przykład 26-A
Wytwarzanie 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydrokyenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-onu.
Do roztworu 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksy-ffnylo)-3-[3-bromopropylo)-1,3-tiazolidyn-4-onu (89,3 mg) otrzymanego w przykładzie odniesienia 29 i N-metylo-N-^-^! metylenodioksyfenoksy)etylo]aminy (48,8 mg) w acetonie (5 ml) dodano węglan potasu (34,6 mg) w atmosferze azotu, i mieszaninę refluksowano przez 10 godz. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia, substancje nieorganiczne usunięto przez odsączenie, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 97:3) uzyskując 67,4 mg (60%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 70-7^0.
NMR (CDCb, 200 MHz) 1:1,42 (18H) s), 1-4-7,7 (2H, m), 2,20 (3H) s), 2-3-2,5 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=2,9Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,5[2,6 (1H, m), 3,66 i 3,80 (2H, ABq, J= 16,0Hz), 3,92 (2H, t, J=5,9Hz), 5,32 (1H, s), 5,66 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,09 (2H, s)
Przykłady 27 do 34
Każdy związek podany w tabelach 11 i 12 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 26-A, przy użyciu odpowiedniegco bromku i odpowiedniej aminy w każdym przypadku.
Tabela 11 o—\
Przykład nr Rl n R2 Właściwości fizyczne (-‘-H-NMR (CDC13)
27 -Q0H 'Me 3 /sz 0 0. -? XX> Me 0 1.39(9. s). 1.2-1.8(23. m). 2. 2 1(33. s). 2.24(3H. s).2.2-2.5(2 H. m), 2. 67(2H. t. 1=5.732).2.62.9(1H.m).3. 5-3.8(1. o). 3. 67 and. 80(2H. ABq. J=16Hz). 3. 91 (2H.t. J=5.7Hz). 5.19(13. brs), 5.58(1. s), 5. 88(2H. s). 6.1-
28 3 '!’TX°> Me ^0 7 ikon» mm -1 1. 41(18. s). 1. 5- 1. 8(23. m), 2. 00(3. s). 2.1-2. 4 (2H. m), 2. 6-3.0(1H. o). 3. 27(2 H. s), 3.4-3.7(1. m). 3.63and 3.77(2. ABq, J=16Hz), 5.31(1. s). 5.56(1. s). 5.90(2. s). 6. 5 -6.8(3H.m),7. 09(23. s)
29 < 3 /x.0<5-0 -N Me 1.31(183. s). 1.4-1.8(2. rn).2. 20(3H.s), 2.2-2. 4C2H. o),2. 67 (2. t J=5.7Hz). 2.7-2.9(1H.m) 3.4-3.7(13. m). 3.67and3.80(2 H. ABq, J=16Hz). 3.91(2. t. J=5. 7Hz).5. 63(1H. s). 5. 89(2. s). 6.1-6.8(33. m). 7.10(2H.s). 7.37(1H. s)
30 ^J^OAc 3 -r°xx> Me 0 1.27(18H.s). 1. 4-1.8(2H. m),2. 16(3H.s), 2.29(3H.s). 2.2-2.4 (*2H.m). 2.64(2H. t. J=5.93z).^. 7-2.9(1H. m). 3.5-3.6(11 m).3. 62and3.73(2H. ABq. J^^z)^^ 9(23. t. J=5. 9Hz). 5. 61(1H.s). 5.80(2H.s). 6.2-7.2(5H. o)
31 3 -ΓθΊΟφ Η ϋ 1.42(18H.s). 1.5-1. 7(3H. m). 2. 61(2H. t. J=6.9Hz).2, 8-2.9(1H. ).2. 89(2H. t. J=5. 3Hz). 3. 6-3. 7(1H. m). 3. 68and3.78(2. ABq. J =16Hz). 3.95(2H. t. J=5.33z) . 5 . 34(11 brs). 5.60(1. s). 5.90(2 3. s). 6.2-6. 8(3H. m)7.08(2H. s)
32 3 .+-OF Me 1.41(18H.s). 1.4-2. 0(2H. m). 2. 21(38.s). 2. 2-2. 6(2H. m). 2.72 (2H. t. J=5. 7Hz). 2. 7-3. 0(1H. m) 3. 4-3. 7(1H. m). 3. 68and3. 81(2H .ABq. J=16llz). 3. 96(2H. t. J=5.7 Hz). 5. 30(11 s). 5. 61(1H. s). 6.6-7. 3(611))
176 687
Tabela 12
Rl \ch2>—r2
ftzyUkiid 1 R1 n R1 Właściwości fizyczne PK-M-IR (CDCK:)) )
33 3 1. 42(18H. s). 1. 5-1. 8(50. m). 1.9-2. 1(2H. m). 2. 2-2. 4(43. b), 2. 5-2. 9(3H. m) 3. 4-3.7(1H. m). 3. 63and3. 77(2H. ABq. J=16Hz). 5. 32(1H. s). 5.60(13. s). 7. 05 (23. s). 7. 2-7. 4(4H. m)
34 3 1.43(18H. s). 1 5-1.8(4H. m). 1. 8-2. 0(2H. o). 2 0-2. 4(4H. m). 2. 5-2.7(2H. m). 2. 7-2. 9(1H. m). 3. 5-3.7C1H. m). 3. 67and3. 78(2H. A Bq. J=163z). 4.0-4. 2(1H. b). 5. 3 1(1H. s). 5. 62(1H. s). 5. 91(2H. s). 6 2-6.8(3H. m). 7. 08C2H. s)
Przykład odniesienia 33
Wytwarzanie bromowodorku 3-(2,5-di-tert-butylo-1-hydroks)f;nylo)-3-[2-(N-metyloamino)propylo][1,3[tiazolidyn-1[onu.
Mieszaninę 3-(3-5-di-tert-butylo-1-hydroks;yenylo)-2-(2-bromopropylo)[4,3-tiazolidyn-4-onu (1,10 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 29,40% roztworu metanolowego metyloaminy (20 ml), i acetonitrylu (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godz w atmosferze azotu. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik i nadmiarową metyloaminę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 95:5) uzyskując 0,90 g (76%) tytułowego związku w postaci bladopomarańczowych kryształów. T.t: 195-196°C.
NMR (CDCl3, 60 MHz) <5: 1,42 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,6-3,6 (4H, m), 3,77 (2H, brs), 5,33 (1H, s), 5,63 (1H, brs), 7,08 (2H, s)
Każdy związek podany w tabeli 13 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 33, przy użyciu odpowiedniej aminy zamiast metyloaminy w każdym przypadku.
W przykładzie odniesienia 35, oczyszczanie chromatograficzne wykonano na kolumnie z żelem krzemionkowym przy użyciu jako eluenta układu chloroform-metanol, 95:5 zawierającego 1% trietyloaminy.
176 687
Pizyikd n R1 n R2 Właściwości fizyczne (H--NM5 (COd-) ł
34 -O™ * 3 -NH · HBr λ 0.4-1. 0(4H. m). 1. 43(18H, s), 1.5-2.5^^).2.6-3.744^ o). 3.75(2H. brs), 5. 33(1H. brs). 5. 52(1H. brs), 7.07 (2H. s)
35 -^OH 3 -NH OH 1. 43(18H s). 14-1. 8(3H. m). 2.4-3.2C7H. m). 3. 4-4.0C4H. m). 5. 30(1H. s). 5. 55(1H. s). 7. 06(2H.s)
Przykład 26-B
Do roztworu bromowodorku 2-(3,5-di-tert-butyk--4-hylUrokłyfenrlo-)3--3-(N-metyloammo)eroeyk-]-l,3-tiazolidyn-4--nu (380 mg) otrzymanego w przykładzie odniesienia 33 i bromku 2-(3,4-mątyląnodioksyfenoksy)etylu (260 mg) w acetonie (10 ml) dodano węglan potasu (300 mg) i mieszaninę refluksowano przez 10 godz w atmosferze azotu. Po pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej' do ochłodzenia, substancje nierozpuszczalne usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 97:3) uzyskując 350 mg (64%) tego samego związku co otrzymany w przykładzie 26-A.
Przykłady 35 do 37
Każdy związek w tabeli 14 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 26-B, poddając reakcji każdy ze związków podanych w tabeli 13 z odpowiednim bromkiem w każdym przypadku.
176 687
[ Pzkd n Rl n R’· Właściwości fizyczne (•-H-NMR (2DC23)
35 * 3 -r© Me 143(18H. s). 12-2.0(2H. m). 2.05C3H. s). 2. 0-3. 3(4H. m). 3. 40(2H. s). 3 70(2H. brs). 5 30(1H. s). 5. 57(1H. brs). 7.07(2H. s). 7.20(5H. s)
36 * 3 0.2-0.6(4H. m. 1. 40(18H. s). 12-2.1(2H. m. 2.2-3.5(5H. m. 3. 57(2H. s). 3. 63(23. brs) 5.23(13. s). 5. 42( 13. brs), 6.97(23. s), 7.12(53. s)
37 3 4 OH 1.4K18H. s). 1. 4-2. 0(2H. m). 2.4-3.0(73. m). 3. 4-3.7(4H, i). 3. 64and3.77C2H. ABq, J=16 Hz). 3.89(2H. t. J=5.7Hz). 5.30(1H. s). 5. 54(1H. s). 5.89 (2H. s). 6.1-6. 8(3H. m). 7.06 (2H. s)
Przykład 38
Wytwarzanie 2-(3,5-dl·-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-huUroksy3-(3,4-mątyląnoUioksyfenoksy)eropulo]ammo]propylo]-1,3-tiazolidun-4-onu
Do roztworu 2-(3,5-di-tąrt-butylo-4-hydroksy-fenylo)-3-[3-(N-metyloamino)propulo]-1,3-tiazol·iUyn-4-onu (0,50 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 33 w acetonitrylu (10 m^) dodano eteru 2,3-ąeoksyeroeylo-3,4-metyląnoUioksyferulowąro (0,26 g) w temperaturze pokojowej, i mieszaninę refluksowano przez 8 godz. Po pozostawieniu do ochłodzenia, mieszaninę wlano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 98:2) uzyskując 0,72 g (95%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1,43 (18H, s), 1,4-1,8 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,2-2,6 (4H, m), 2,7-3,0 (1H, m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,67 i 3,80 (2H, ABq, J=16,0Hz), 3,8-4,1 (4H, m), 5,33 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,91 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,09 (2H, s)
Przykłady 39i40
Każdy związek podany w tabeli 15 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 38, przy użyciu odpowiedniego epoksydu w każdym przypadku.
176 687
Tabela 15
R1 \CS·)-
Pizykd n Rl n R3 Właściwości fizyczne (H--NMR CODCl3))
39 3 OH Me 1.43(18H.s). 1.4-1.8(2H. m), 2.19(3H, s). 2. 2-3. 0(6H. m), 3.3-3.7C1H. m), 3.66and3.79 (28. ABq. J=16Hz), 3. 8-4.2(3 H. m). 5; 31(1H. s). 5. 54(1H. s) 6.7-7.0(38. m). 7. 06(2H. s). 7. 1-7.5(2H.n)
40 3 OH -N’\A/0^>-01ie Me 1.43(18H. s). 1.4-1. 9(2H. m). 2.16(38. s). 2.2-3. 0(6H. m). 3.3-4.2((5H. m). 3.74(3H. s). 5.31(18. s). 5. 54(1H. s). 6.81 (4H. s). 7. 06(2H.s)
Przykład odniesienia 36
Wytwarzanie 3[[N-metylo-N-[3[(3,1-metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]pzópylaminy.
W acetonie (20 ml) utworzono zawiesinę N-metylO[N-[2-(3,1-metylenodioksyfenoksy)etylo]aminy (1,0 g), N-(3-bromopropylo)ftalimidu (1,51 g) węglanu potasu (0,78 g), i zawiesinę refluksowano przez 3 godz. Po pozostawieniu do ochłodzenia, mieszaninę odsączono, by usunąć substancje nieorganiczne i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 10:1) uzyskując 1,82 g (93%) N-[2[[N'[metylo-N'-[2[(3-1[metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]propylo]ftalimidu w postaci brunatnego oleju.
NMR (CDCb, 60 MHz) ó: 1,5-2,2 (2H, m), 2,28 (3H, s), ^-^ (4H, m), (2H, t,
J=7,0Hz), 3,90 (2H, t, J=6,0Hz), 5,82 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m), 7,4-8,0 (4H, m)
Uzyskany N[[3-[N'-mety0o-N'[[2((3,4-metylened0oksyfenoksy)etylo]amino]propy[ lojftalimid (1,82 g) rozpuszczono w 40% metanolowego roztworu metyloaminy (10 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik i nadmiarową metyloaminę usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 1:1 zaw. 1% trietyloaminy) uzyskując 0,74 g (62%) tytułowego związku w postaci blado brunatnego oleju.
NMR (CDCl3,60 MHz) ó: 1,33 (2H, s), 1,1-2,1 (2H, m), (3H, s), 3,3[2,0 (6H, m),
3,90 (2H, t, J=6,0Hz), 5,77 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m)
Przykład odniesienia 37
Wytwarzanie 3[[N[metylo-N-[3-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]etyloaminy
Związek tytułowy wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 36, przy użyciu N-^-bromoetyloftalimidu zamiast N-(3-bromopropylo)ftalimidu.
NMR (CDCb, 60 MHz) ó: (3H, s), 3-0-2-3 (8H, m), 3,90 (2H, t, J=6,0Hz), 5,85 (2H, s), 6,0-6,9 (3H, m)
176 687
Przykład 41 (metodaA)
Wytwarzanie 2-((,5-Di-tert-butylpa4-hydroks)y'enylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyleoodipksyfenoksy)-etylp]amino]yropylo]-5-metylo-1,(-tiazolZdyn-4-onu
Związek tytułowy wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 1, przy użyciu 3a[NametyloaN-[2-(3,4ametylenodipksyfeopksy)etylo]aminp]propylaminy i kwasu 2amerkaytoprppiooowegp zamiast 3-amiopprpyaoolu i kwasu a-merkaptooctowego.
NMR (CDCI3,270 MHz) ó: 1,42 (18H, s), 1,2-1,8 (2H, m), 1,58 (3x2/5H, d, J=6,9Hz),
1.65 (3x3/5H, d, J=6,9Hz), 2,20 (3x3/5H, s), 2,23 (3x2/5H, s), 2,2-2,5 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m),
3,4-3,7 (1H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 5,29 (2/5H, s), 5,30 (3/5H, s), 5,56 (3/5H, s), 5,57 (2/5H, brs),
5,90 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,05 (2x2/5H, s), 7,11 (2x3/5H, s)
Przykład 42
Wytwarzanie 2--3,5-di-tert-butyla4-hydroksyfenylo)-3-[2-[N-metylo-Na[2a-3,4-metyleoodipksyafenoksy)etylp]amino]etylp]-l,3-tiazolidyna4-onu
Związek tytułowy wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 1, przy użyciu 2a[Nametylo-Na[2(3,4ametylenodioksyfenoksy)etylp]aminp]etylpammy zamiast 3aamiopprppaoplu.
NMR (CDCl3, 60 MHz) ó: 1,40 (18H, s), 2,20 (3H, s), 2,5-3,0 (5H, m), 3,3-4,1 (3H, m),
3.65 (2H, brs), 5,23 (1H, s), 5,73 (1H, s), 5,82 (2H, s), 6,0-6,8 (3H, m), 7,00 (2H, s).
Przykład 43
Wytwarzanie 2-((-tert-butyloa4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-Na[2a(3,4-metylenodioksyfeopksy)etylo] aminojpropylo] -1, (atiazolidyo-4aoou
W kwasie octowym (5 ml) rozpuszczono 2--3,5-diatertabutyloa4ahydrpksyfeoylp)-3a[3[N-metyloaNa[2-((,4ametyleoρdipksyfeopksy)etylp]ammp]proyylp]-1,3atiazplidyoa4-po (0,35 g), i dodano 47% kwas bromowodorowy (5 ml), następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 dni. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wlano do chłodzonego lodem 5% wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemipnkpwym (eluent chloroform-metanol, 98:2) uzyskując 0,05 g (16%) tytułowego związku w postaci bladobrunatnego oleju.
NMR (CDCl3, 200 MHz) ó: 1,37 (9H, s), 1,2-1,9 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,1-2,5 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=5,7Hz), 2,6-3,0 (1H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,67 i 3,80 (2H, ABq, J=16,0Hz), 3,94 (2H, t, J=5,7Hz), 5,60 (1H, s), 5,82 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-7,0 (5H, m), 7,14 (1H, s).
Przykład odniesienia 38
2--3,5-Di-tertabutylpa4-hyd.roksyfenylo)-3--3-hydroks)yyropylo)-5-metyloa1,3atiazoa lidyn-4-pn wytworzono według postępowania z przykładu odniesienia 1, przy użyciu kwasu 2amerkaptopropionρwego zamiast kwasu a-merkaptooctowego.
NMR (CDCl3,200 MHz) δ·. 1,43 (18H, s), 1,1-1,7 (2H, m), 1,60 (3x1/4H, d, J=6,9Hz),
1,67 (3x3/4H, d, J=6,9Hz), 3,0-3,3 (1H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 3,9-4,2 (1H, m), 5,34 (1/4H, s), 5,36 (3/4H, s), 5,49 (3/4, s), 5,52 (1/4H, s), 7,07 (2xl/4H, s), 7,12 (2x3/4H, s)
Przykłady odniesienia 39 i 40
Każdy związek podany w tabeli 16 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 38, przy użyciu odpowiedniego kwasu α-markaptokarboksylowego zamiast kwasu 2-merkaptoyropionowego w każdym przypadku.
176 687
Tabela 16
Przka o-ł nr Rl n R5 Właściwości fizyczne (tH-NMR (CDCl.-))
39 3 FF 1.40(18H. s). 1. 2-1. 8(2H. m) 2. 56(1H. brs), 3. 0-3.8 (4Hm). 5.10(11 s). 5. 33(1H. s). 5. y^(1Hs). 7. 0-7. 7(7H. m)
40 3 143(18H s). 1.1-1. 8(2HB. 3. 0-3 7(5H. m). 3.8K3H s). 5.08(1Hs). 5.37(1H.s). 5. 58(1H. s). 6. 9K2H. d. J= 8.7Hz). 7. 20(2H. s). 7.44 (2H. d. J=8.7Hz)
Przykład odniesienia 41
Wytwarzanie 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-5-karboksymetylo-1,3-tiazolidyn-4-onu.
W benzenie (200 ml) utworzono zawiesinę 3,5-di-tert-butylo-4-hydro0ksybeπzaldehydu (23,4 g) i 3-aminopropanolu (9,01 g) w atmosferze azotu. Do reaktora dołączono łapacz typu Deana-Starka i zawiesinę refuksowano przez 2 godz. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia, dodano do niej kwas tiomalowy (markaptobursztynowy) (19,52 g), następnie mieszaninę refluksowano jeszcze przez 3 godz. Benzen usunięto przez odparowanie, i uzyskaną białą substancję stałą rekrystalizowano z metanolu zawierającego wodę uzyskując 10,5 g (25%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kr^i^^ztałów. T.t.: 227-228°C.
NMR (d6-DMSO, 200 MHz) δ: 1,37 (18H, s), 1,2-1,8 (2H, m), 2,3-2,8 (1H, m), 3,0-3,6 (5H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,37 (1H, brs), 5,73 (1H, s), 7,10 (2H, s), 7,13 (1H, s)
Przykład odniesienia 42
2-(3,5-Di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(3-chloropropylo)-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-on wytworzono z 2(3,5-di-tert-butylo-4-hydroks;l:enylo)-3-(3-hydroksypropylo)-5-:metylo-1,3-tiazolidyn-4-onu według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 17.
NMR (CDCl3, 60 MHz) δ: 1,42 (18H, s), 1,1-2,2 (5H, m), 2,7-4,2 (5H, m), 5,23 (1H, s), 5,43 (1H, brs), 6,97 (2H, brs)
Przykłady odniesienia 43 i 44
Każdy związek podany w tabeli 17 wytworzono z każdego ze związków wytworzonych w przykładach odniesienia 39 i 40, odpowiednio, według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 29.
176 687
Przykład odinr R1 n R3 Właściwości fizyczne i AH-NMR (CDCIU)
43 3 © 1. 43(182 s), 1.7-2.3<2H. m). 2.8-3.7(42 m). 5.04(1H.s). 5.32(12 s). 5.60(1H.s). 7. 0-7.7(7H.m)
44 -£^oh 3 1.43(18H.s). 1.7-2.3(2H. m). 2.9-3.7(43. m). 3.81(32s). 5.03(1H. s), 5.35(1H.s). 5.61(12s), 6. 91(22 d. J= 8.7Hz). 7.21(22s). 7.43 (23. d. J=8.7Hz)
Przykład odniesienia 45
Wytwarzanie 2-(3,5-di-tert-butylG-4-hydrokgyenylo)-3-(3 bromopropylo))5)etGksykarbGnylGmetylG)1,3)tiazGlidyn-4-onu
Do zawiesiny 2)(3,5)di)tert-butylo-4)hydroksyfenylo))3-(3-hydroksypropylo))5-karbGksymetylO)1,3)tiazolidyn-4-Gnu (2,45 g) w eterze dietylowym (90 ml) dodano trójbromku fosforu (3,45 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Do mieszaniny dodano kroplami etanol (30 ml) chłodząc lodem, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody z lodem, i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; octanu etylu:n-heksan, 20:80) i następnie rekrystalizowano z układu chloroform/n-heksan uzyskując 1,50 g (51%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 154-155°C.
NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 1,26 (3H, t, J=7,1Hz), 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (3H, t, J=7,1Hz), 2,6-3,1 (2H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,1-4,4 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,14 (2H,_ s)
Przykład odniesienia 46
2)(3,5)Di)tert)butylO)4)hydroksyfenylo)-3)(3-bromo-prapylG-5)izoprGpGksykarbonylGmetylo-l,3-tiazGlidon)4-on wytworzono w postaci bezbarwnych kryształów według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 45, przy użyciu alkoholu izopropylowego zamiast etanolu. T.t.: 170-171°C.
NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 1,24 (6H, d, J=5,7Hz), 1,43 (18H, s), 1,6-2,2 (2H, m),
2,6-3,7 (6H, m), 4,1-4,4 (1H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,14 (2H, s)
176 687
Przykład 41 (metodaB)
Wytwarzanie 2)(3,5-di-tert-butylO)4-hydrolkyfenylol-3-)3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyle) nodioksyfenoksy))etylo]amino]propylo]-5-metylO)1,3-tiazolidyn)4-onu
Związek tytułowy wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 1, przy użyciu 2-(3,5-di)tert-butylo-4-h^(^l^d^;^y^fe^ny^lc:^)-)i-)-(-)^łolc^l^ol^-^cO^-^lll)^)^^)^t^'^^lll-1,3)tiazolidyn-4-onu wytworzonego w przykładzie odniesienia 42. Dane z analiz instrumentalnych uzyskanego związku były identyczne z danymi związku wytworzonego w przykładzie 41-A.
Przykłady 44i 45
Każdy związek podany w tabeli 18 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 26-A, przy użyciu odpowiednich związków otrzymanych w przykładach odniesienia 43 i 44, zamiast 2-(3,5)di)tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-)3-brr)mopropylo)-l,3-tia) zolidyn-4-onu.
Przykład nr R1 n R5 Właściwości fizyczne (HH-NMR (CDC1)))
44 ^OH 3 1.41(181 s). 14-1. 9(2H. B. 2. 20(3H s), 2. 2-2. 5(2H. B. 2.67C2H. t. J=5.7Hz). 2.73.0(1H. n) 13-3. 8(1H.n). 3. 92(2H. t. J=5. 7Hz). 5.03 (1H. s). 5.29(13 s). 5.65 (1Hs). 5.86(23. s). 6.16 8(3H. m). 6.9-7.7(7H. n)
45 -ΧοΗ 3 1.42(18H. s). 14-1. 9(2H, B. 2.20(3H. s). 2.2-2. 5(2H, B. 2.64(25. t. J=5.7Hz), 2.7-3.0 (1H, B, 3. ^-3 7(1H B. 3.79 (3Hs). 3 92(2H. t. J=5.7Hz) 4.98(1H s). 5. 30(1H. s). 5 64(1H. s). 5.88(2H. s). 6.1 -6.8(3H. B. 6.85(2H. d. J= 8.7Hz). 7 15(2H. s). 7.41 (2H. d. J=8.7Hz)
Przykład 46
Wytwarzanie 2-(3,5 -di-tert-butylo^-hydroksyfenylo^-p [N-metylo-N- [2)(3,4)metyle) nodioksyfenoksy)etylo]ammo]propylo]-5-eto.ksykarbonylometylo-1,3-tiazolidyn-4-onu.
Według sposobu postępowania z przykładu 26-A, przy użyciu 2-(3,5-di-tert-butylo-4)hydroksyfenylo))3--3-bromopropylo)-5-etoksykarbonylometylo-1,3-tiazolidyn)4-onu otrzymanego w przykładzie odniesienia 45 zamiast 2-(3,5)di-tert-butylo-4-hydroksy) fenylo))3-(3-bromopropylo)-1,3-tiazolidyn-4)Onu, związek tytułowy wytworzono w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 88-89°C.
176 687
NMR (CDCls, 200 MHz) δ: 1,26 (3H, t, J=7,lHz), 1,41 (18H, s), 1,4-1,9 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=5,7Hz), 2,7-3,0 (2H, m), 3,2-3,7 (2H, m), 3,91 (2H, t, J=5,7Hz), 4,17 (2H, q, J=7,1Hz), 4,1-4,4 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,58 (1H, s), 5,89 (2H, s),
6,1-6,8 (3H, m), 7,09 (2H, s)
Przykład 47
Według sposobu postępowania z przykładu 46, przy użyciu 2-(3,5-di-tert-butylo4-hddroksyl'enylo)-3-(3-bromopropylo)-5-izopropoksykarbonylometylo-1,3-tiazoliddy[ -4-onu zamiast 2-(3,5-dittrrt-Uufy)o-4-dyr)Qkfyfeny)o)-3-(3-bromopropylo)-5-etoksykarboyylometylo-1,3-tiazolldyy-4-oyu, wytworzono 2-(3,5[di[tert[butdlo-4[hydroksyfendk))[3[[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenydioOsyfenyksy)etylo]amino]oropylo]-5-izopropoksy- karbonylometylo-l,3-tiazoliddy-4-on w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 81-82°C.
NMR (CDCb,200 MHz) δ: 1,23 (6H, d, J=5,7Hz), 1,41 (18H, s), 1,4-2,0 (2H, m), 2,20 (3H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 2,5-3,0 (4H, m), 3,1-3,7 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 4,1-4,4 (1H, m), 4,8-5,2 (1H, m), 5,30 (1H, s), 5,57 (1H, s), 5,89 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,10 (2H, s)
Przykład 48
Wytwarzanie 2[(3,5-Di[tert[butylO[4-hydrokssdenylo)-3-[3-[N-metdlO[N[[2-(3,4[metdleyodioksdfeyoksd)etdlo]amiyo]propylo]-5-karboks}dnetylo-l,3-tiazolidyn-4[Onu
W etanolu (5 ml) rozpuszczono 2-(3,5[di-tert-butylO[4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-me[ tdk)-N-[2-(3,4-metyleyodioksyfeyoksy)etylo]amino]propylo]-5-etoksykarbonylome1tflo-l, 3[tiazoliddy-4[On (100 mg) wytworzony w przykładzie 46, i dodano roztwór wodorotlenku sodu (200 mg) w 20% etanolu zawierającym wodę, następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zneutralizowano IN kwasem solnym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano mieszaninę wody (50 ml) i chloroform (50 ml), i mieszaninę mieszano. Następnie warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z n-heksanem uzyskując 80 mg (94%) tytułowego związku w postaci bladożółtej substancji stałej.
NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 1,41 (18/2H, s), 1,42 (18/2H, s), 1,4-2,4 (2H, m), 2,85 (3/2H, s), 2,90 (3/2H s), 2,7-3,8 (8H, m), 4,1-4,7 (3H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 5,66 (1/2H, brs),
5,81 (1/2H, brs), 5,89 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,13 (2/2H, s), 7,14 (2/2H, s).
Przykład 49
Wytwarzanie 2-(3,5[di-tert[butylo-4-hddroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyleyodiokssd'enoksyfetylo)amino]propylo]-5-(2[hydroksyetylo)-1.,3[tiazolidyy-4-oyu.
Do roztworu 2[(3,5-di-tert-butylo-4-hydrolΰ;)denylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metdle[ yodioksdfenoksd)etylo]amiyo]propdlo]-5-etoksdkarboyylometdlo)-1,3-tiazolidyy-4-oyu (80 mg) wytworzonego w przykładzie 46 w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) dodano wodorku litowo-glinowego (20 mg) w -78°C, i mieszaninę mieszano w 0°C przez 3 godz. Do mieszaniny dodano zawierający wodę tetrahydrofuran (5 ml), po czym nastąpiło mieszanie w tej temperaturze przez 1 godz. Mieszaninę zneutralizowano IN kwasem solnym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowy (eluent; chloroform-metanol, 95:5) uzyskując 68 mg (86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 1,41 (18H, s), 1,3-1,8 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,2-2,5 (3H, m), 2,67 (2H, t, J=5,7Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 3,91 (2H, t, J=5,7Hz), 4,04 (1H, t, J=5,7Hz), 5,33 (1H, s), 5,60 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m),
7,12 (2H, s)
Przykład odniesienia 47
Wytwarzanie 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-(3-chloropropylo)-5-( 1-pirolidynokarbonylo)netylo)-l,3-tiazoliddy-4-onu.
Do zawiesiny 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyl'enylo)-3-(3[hddroSsypropylo)-5-karboSsd[ metdlo-1,3-tiazolidyn-4-onu (0,61 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 41 w dichlorometanie (20 ml) dodano chlorek tionylu (0,38 g) i katalityczną ilość dimetyloformamidu i mieszaninę refluksowano przez 2 godz. Po pozostawieniu do ochłodzenia, mieszaninę dodano kroplami do roztworu pirolidyny (1,02 g) w dichlorometanie (20 ml) chłodząc
176 687 lodem, i mieszano w tej temperaturze przez 1 godz. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto kolejno 1N kwasem solnym i solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroformmetanol, 97:3) i następnie rekrystaizowano z układu chloroform/n-heksan uzyskując 0,65 g (92%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 193-194°C.
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 1,43 (18H, s), 1,4-2,2 (6H, m), 2,5-3,1 (2H, m), 3,2-3,7 (8H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,53 (1H, s), 7,08 (2H, s)
Przykłady odniesienia 48do50
Każdy związek podany w tabeli 19 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 47, przy użyciu odpowiedniej aminy w każdym przypadku.
PryUaa ohn R1 n R5 Właściwości fieuceną (HJ-MR! C^13^jL3ł)
48 3 ó 1. 43(18H. s). 1. 4-2. 2(2H. m). 2.5-3.2(2H. b). 2.953H. s), 3.00(3H. s). 3. 3-3. 8(4H. o). 4.1-4. 5(1H, B. 5.29(1H.s), 5.53(12 s). 7.09(2H. s)
49 3 n '—1 0 1. 42(18H. s). 16-2.1(2H. m) 2.6-3.222H.m). 3. 3-3. 8 (12H. m). 4. 2-4. 5(1H. m). 5.30(1H. s). 5.53(1H. s). 7.08(2H.s)
50 3 Me 1 0 141(18H. s). 1. 6-2. K2H. m). 2.2«6Hs). 2. 3-2. 6(2H. m). 2.6-3.1(2H. B. 2 94(3*2/55 .s).3.01(3x3/5H. s).3.2-3. 8(7H. B. 4.1-4. 5(1H. m). 5. 28 (1H. s). 5. 52(1H. s). 7.08 (2H. s)
Przykład 50
Wytwarzanie 2-(3,5-Di-tert-butylo-4-hyUroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-i3,4-metyląnoUioksyfenoksy)ątylo]amtno]proeylo]-5-(1-pirolidynokarbonylometylo)-1,3-tiazoltUyn-4-onu.
Związek tytułowy otrzymano w postaci bladobrunatnego oleju według sposobu postępowania z przykładu 1, przy użyciu 2-(3,5-di-tąrt-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-i3chloroeropylo)-5-(1-piroliUynokarbonylomątylo)-1,3-tiazolidyn-4-onu otrzymanego w przy52
176 687 kładzie odniesienia 47 zamiast 2-((,5-diizoyroyylo-4-hydπ-ksyfenylo)-3-(3-chlorpyroyylp)l,(-tiazplidyo-4-onu.
NMR (CDCfe, 200 MHz) <: 1,41 (18H, s), 1,4-2,1 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,2-2,5 (2H,
m), 2,5-3,1 (4H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 4,2-4,5 (1H, m), 5,29 (1H, s),
5,57 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6,9-7,2 (2H, m)
Przykłady 51 do53
Każdy związek podany w tabeli 20 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 50, przy użyciu każdego ze związków wytworzonych w przykładach odniesienia 48 do 50 zamiast 2a(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenykp-3-achloropyopylo--5-(l-yirolidynokarbonylometylo)-l,(-tiazolidyoa4-pou.
Przkkann, R1 n R5 Właściwości fizyczne P-H-NMR (CDCIt))
51 3 o 1. 41(181 s). 1.4-1. 9(21 m). 2.20(31 s). 2.2-2. 5(21. m). 2.5-3.1(41 m). 2. 94(31 s). 2.98(31 s). 3.2-3. 8(21 m). 3.92(21 t. J=5.716 4. 1-4.5 (11 m). 5.25(11 s). 5. 56(1 1 s). 5.88(21 s). 61-6.8 (31 m). 6 9-7.29(21 a)'
52 ^OE 3 ó 141(181. s). 1.4-2.0(25 m). 2.20(31 s). 2.2-3.0(51m). 11-18(110. m).3.92(21 t. J=5.75z). 4 1-4. 5(11. m). 5.28(11 s). 5. 57(11 s). 5.88(21 s), 61-6 8(31. o). 6.9-7. 2(21. m)
53 3 Me 1 0 1. 41(181. s). 2. 6-3.1(71. e). 2 20(31. s). 2 31(61. s). 2.94 (3x2511. s). 3. 01(3x3/51. s). 6 2-6 8(51. m). 3. 92(21. t. J=5.71z). 4 1-4 5(11 tn). 5. 28(11 s). 5. 56(11. s). 5. 8 8(21. s). 6.1-6.8(31m). 7.0-7. 2(21. m)
Przykład odniesienia 51
Wytwarzanie 2-((,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenyk-)-3-(3-brυmopropylo)-5-met-ksy-1,(-tiazρlidyn-4-ρnu.
Do roztworu 2--(,5-di-tert-butylo-4-hydrokssyenylo--3-(3-bromopropylo)-1,3-tiazplidyo-4-pnu (1,0 g) wytworzonego w przykładzie odniesienia 29 w dichlorometanie (15 ml) dodano kroplami chlorek sulfurylu (0,36 g) chłodząc wodą z lodem, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanol (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) uzyskując 0,59 g (48%) tytułowego związku w postaci bladobrunatnego oleju.
NMR (CDCb, 200 MHz) ó: 1,42 (18H, s), 1,5-2,3 (2H, m), 2,8-3,6 (4H, m), 3,46 ^^H, s), 2,22 (3x3/5H, s), 5,2-6,1 (3H, m), 7,08 s), 7,12 ^/5¾ s)
Przykłady odniesienia 52i 53
Każdy związek podany w tabeli 21 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 51, przy użyciu glikolu etylenowego zamiast metanolu.
Tabela 21 zr3 s-Y
Rl \C02
Br
Pyka odn nr R1 n R5 Właściwości fizyczne (1H-NMR (CDCl 3) )
52 <ί>5 3 1.43(188. s).1. 7-2. 4(2H. m). 2.8-4.1(9H. b). 5. 2-5. 9(3H. b). 7.12(2x HB. s). 7.22(2 x HH. s)
53 3 >0 143(18H. s). 17-2. 3(2H. m). 2. 9-3.7(4H. m). 4 1-4.5(43. m). 5. 35(1H. s). 5.53(1H s) 7. 22C2H. s)
Przykład 54
Wytwarzanie 3-(3-5[di-tert-butylo-4[hydroksyffnnyo)-3--3-N-metyyo-N-[2-(2,1-metylenodioksyfenoksy)-etyko]amino]propylo]-5[metooksy[1-2[tiazolidyn[1-omu.
Związek tytułowy otrzymano w postaci bladożółtego oleju według sposobu postępowania z przykładu 26-A, przy użyciu 3[(2,5-di-tert-butylo-4-hydroksyl'enyyo)-3-(3-bromopropylo)-5-metoksy-1-3-tiazolidyn-4-onu wytworzonego w przykładzie odniesienia 51 zamiast 3[(3,5-di[tert-butylo-4-hydroks)yEenylo)-3-(2-bromopropylo)-1,3-tiazohdyn-4[Onu.
NMR (CDCb, 270 MHz) ó: 1,41 (18H, s), 1,4-1,9 (2H, m), 2,18 ^OT, s), 2,22 M^H, s), (5H, m), 3,46 (3x2/5H, s), 3,51 (2x2/5H, s), (1H, m), 3,8-4,1 (2H, m),
5,2-5,8 (3H, m), 5,90 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,21 (2x2/5H, s), 7,26 (2x3/5H, s)
Przykłady 55i 56
Każdy związek podany w tabeli 22 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 54, przy użyciu każdego ze związków wytworzonych w przykładach odniesienia 52 i 53 zamiast 2-(3,5-di[tert-butylO[4[hydroks)yenyyo)-3-(3-bromopropylo)-5-me[ toksy-4,2[tiazolidyn-4-onu.
176 687
Ο
7V
Pyka n R1 n R5 Właściwości fizyczne UH-NMR (CDClU)
55 3 141(18H. s). 1. 4-2. 0(2H. B. 2.18(3 x 2/5H. s). 2.22 (3x3/51 s). 2. 2-3. 0(5H. m) 3. 4-4.K8!m). 5.2-5. 9(3H. B. 5.90(2H.ss)6.1-6. 8(3H. n). 7.09(2x2/5H.s). 7.18(2 x 3/5H. s)
56 3 141(18H s). 1.4-2.0(2H m). 2.21(3Hs). 2.2-2. 6(2H. m). 2. 68(2H. t. J=5.9Hz). 2.73. 0(1H, m). 3. 4-3 7(11 m). 3. 93(2H. t. J=5. 9Hz). 4.04. 5(4H. B. 5.31(1Hs). 5. 60(1H. s). 5. 90(2Hs). 6.1-6.8(3H. B. 7 18(2H. s)
Przykład 57
Wytwarzanie 2-(3,5-di-tert-butyko-4-hydroksyfenyko)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksy-fenoksy)etylo]amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-tionu,
W THF (5 ml) utworzono zawiesinę 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N.metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksy--enoksyletykOaminoOproppkl]-k3--iazolldyn-4-onu(217mg) i reagentu Lawessona (194 mg), i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godz. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody (20 ml) i następnie mieszaninę wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 99:1) uzyskując 181 mg (81%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
NMR (CDC^ 200 MHz) δ :1,41 (18H, s), 1,3-1,8 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=5,7Hz), 3,1-3,3 (1H, m), 3,93 (2H, t, J=5,7Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,26 i 4,40 (2H, ABq, J=16,0Hz), 5,34 (1H, s), 6,18 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,2-7,0 (3H, m), 7,07 (2H, s)
Przykład 58
Wytwarzanie N-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]-propylo-3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzamidu.
Do zawiesiny kwasu 3,5-di-tert-butyko-4-hydroksybenzoesowego (1,00 g) w tetrahydrofuranie (17 ml) dodano chlorek oksalilu (0,76 g) i katalityczną ilość dimetyloformamidu w 0°C, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Rozpuszczalnik i nadmiarowy chlorek oksalilu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano tetrahydrofuran (8 ml). Uzyskany roztwór dodano kroplami do roztworu 3-[N176 687 metylo-N-p-pAmetylenodioksyfenoksyjetylojamino^ropylaminy (1,01 g) i trietyloaminy (0,41 g) w tetrahydrofuranie (13 ml) w QoC i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godz.
Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej wody i produkt wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroformmetanol, 97:3) uzyskując 1,35 g (70%) tytułowego związku w postaci bladobrunatnego oleju
NMR (CDCb) δ: 1,34 (18xl/3H, s), 1,43 (18x2/3H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,41 (3H, s),
2.6- 2,7 (2H, m) , 2,8-2,9 (2H, m), 3,5-3,6 OH), m) , 3,9-41 (2H, m), 5/8 (1H, s) , 5,86 222/3¾ s),
5,88 (2x1/3H, s), 6,1-6,7 (3H, m), 7,64 (2x2/3H, s), 7,79 (2x1/3H, s), 7,8-8,0 (1H, brs).
Przykład 59
Według sposobu postępowania z przykładu 58, chlorek 3,5)di)tert-butylo-4-hydroksybenzenosulfonylu wytworzono z kwasu 3,5-di)tert-butylG-4)hydroksybenzenosulfonowego i chlorku tionylu zamiast kwasu 3,5-di-'^^r^^tbut^^ll^^)^^)^J/c^τ^rrł<sy^l5e^n^z^^^(Gwego i chlorku oksalilu, i następnie poddano przemianie w N)[3-[N-metylO)N)[2-(3,4)metylenodioksyfenoksy)etylo]ammo]propylG]-3,5-di-terttbutykl-4-hydroGsybenzenosulfonamid uzyskując bezbarwny olej.
NMR (CDCla, 200 MHz) <: 1,43 (18H, s), 1,3-1,8 (2H, n), 2,25 (3H, s), 2,51 (2H, t, J=6,3Hz), 2,72 (2H, t, J=5,3Hz), 3,07 (2H, t, J=6,3Hz), 3,97 (2H, t, J=6,3Hz), 5,66 (1H, s), 5,90 (2H, s), 6,2-6,7 (3H, m), 7,67 (2H, s)
Przykład 60
Wytwarzanie N-[3-[N-metylG)N-[2)(3,4-metylenodiGksyfenoksy)etylo]amino]propylG]-3,5-di-tert-butylo-4)hydroksybenzotioamidu
Związek tytułowy otrzymano w postaci bladożółtych kryształów według sposobu postępowania z przykładu 57, przy użyciu N-[3-[N)metylo-N-[2)(3,4-metylenodiGksyfenoksy)etylG]amino]propylo]-3,5-di-tert-butylG-4-hydrGksybenzamidu wytworzonego w przykładzie 58 zamiast 2-(3,5-di-'tert-butylo-4-hydroksylfmyk0)3-)3-[N-mety]o-N-[2-(3,4metylenG)dloksyfenG)ksy)etylo]ammo]prGpylG]-'l,3-tiazolidyn-4-onu. T.t: 114-115°C.
NMR (CDCb, 200 MHz) δ: 1,42 (18H, s), 1,6-2,1 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,5-2,9 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=5,7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 5,44 (1H, s), 5,82 (2H, s), 5,8-6,7 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m)
Przykład 61
Wytwarzanie N-cyjano-N'--3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenGksy)etylG]aminG])prGpylo-3,5-di-tert-butylG)-4-łlydrGksybenzdlmidyny.
Do roztworu N-[3)[N-metylo-N)[2)(3,4)metylenediGksyfenoksy)etylG]ammo]propylo]-3,5-di-tert)butylG-4-hydroksybenzothiGamidu (1,0 g) otrzymanego w przykładzie 60 w suchym tetrahydrofuranie dodano wodorek sodu (0,16 g) w 0°C w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godz. Do mieszaniny dodano jodek etylu (0,31 g),\ po czym nastąpiło mieszanie w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Mieszaninę ponownie ochłodzono do 0°C i dodano do niej cyj^nGoamid (0,84 g), po czym nastąpiło mieszanie w temperaturze pokojowej przez 15 godz. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wlano do wody z lodem, i produkt wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 99:1) uzyskując 0,70 g (69%) tytułowej związku w postaci bladożółtych kryształów. T.t.: 129-130°C.
NMR (CDCla, 200 MHz) δ: 1,45 (18H, s), 1,6-2,1 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,6-3,0 (4H, m),
3.6- 3,8 (H, m), 3,83 (H,), J=),Hz), 5,56 (1H, 5)), 5,84 (H, 5)), 5,86,8 (3H, m), 7/tó 22H, s),
8,44 (1H, brs)
Przykład odniesienia 54
Wytwarzanie 3-(3-brGmopropylo)-5)(3,5-di-tert-butylG-4)hydroksίenylo)-(,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu.
176 687
Do roztworu 5-(3,5-di-tert-butylO)4-hydroks;y'enylo))1,3,4-oksadiazol-2(3H))Onu (0,50 g) w dimetyloformamidzie (8 ml) dodano węglan sodu (0,36 g) i dibromopropan (1,74 g), po czym nastąpiło mieszanie w temperaturze pokojowej przez 5 godz. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform) i następnie rekrystalizowano z układu chloroform/n-heksan uzyskując 0,45 g (63%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 130-131°C.
NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 1,46 (18H, s), 2,1-2,6 (2H, m), 3,46 (2H, t, J=6,6Hz), 3,93 (2H, t, J=6,6Hz), 5,60 (1H, s), 7,63 (2H, s)
Przykłady odniesienia 55 do 58
Każdy związek podany w tabeli 23 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu odniesienia 54, przy użyciu odpowiedniego 5-członowego związku heterocyklicznego zamiast 5)(3,5)di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu w każdym przypadku.
Prykd oda. nr A n Właściwości fizyczne -(iH-NM (CDCld)
55 3 1. 47(183 s). 2 3-2. 5(2H s). 3 47(2H. t. J=6.6Hz). 4.12(2H. t. J=6.6Hz). 5. 55(1H. s). 7.47(25. s)
56 Et 3 1.32(3! t.J=7.25z), 1.46(18! s). 2.2-2. 6(2H. m). 3.49(2H. t. J=6. 6Hz). 3 77(2H. q. J=7. 2Hz). 4. 01(2H. t. J=6. 6Hz). 5.50(1H. s). 7.33(25. s)
57 N-0 Π 3 143(18H. s). 2.0-2.7(2H.b). 3. 50C2H. t. J=6.6Sz), 3.70(2H. t. J=6.65z). 5. 06(1H. s). 6.93(2H. s)
58 N—0 1 ** 3 1. 44(18H. s). 2.2-2. 6(2H. B. 3. 5«2H. t. J=6. 65z). 3 73(28. t. J=6.6Hz). 5. 23(1H. s). 7.10(2H. s)
Przykład 62
Wytwarzanie 5-(3,54i-terl·butylo-4-hydroksydenylo)---[3--N-metylo-N-[2--3,,-metylenodk)ksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu.
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju według sposobu postępowania z przykładu 26-A przy użyciu 3-(3-brom))propylo)-5-(3,5[di-tert-butdlo-4-hydr))ksdfeydlo)-1,3,4[Oksadiazol-2(3H)-onu otrzymanego w przykładzie odniesienia 54 zamiast 2-(3,5-di-tert-butdlo-4-hddroksyfenylo)-3-(3[bromopΓopylo)-1,3-tiazoliddn-4-onu.
NMR (CDCb, 270 MHz) δ: 1,45 (18H, s), 1,8-2,2 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,4-3,0 (4H, m), 3,7-4,2 (4H, m), 5,60 (1H, s), 5,88 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 7,65 (2H, s)
Przykłady 63 do 66
Każdy związek podany w tabeli 24 wytworzono według sposobu postępowania z przykładu 62, przy użyciu z każdego ze związków podanego w tabeli 23 zamiast 3-(3-bromopropyk'))-5-(3,5-ditert-butdk)-4-hydroksdfeyylo)4,3,4-oksadiazol-2(3H)-oyu.
Tabela 24
5-O-HCr —l+yi Me
Przykład odn nr A n Właściwości fizyczne (Hi-NMR (CDCI7)}
63 XX Tl 3 146(180. s). 1.9-2.1(20.»). 2.36(30 s). 2.58(20. t. J=7.20z). 2. 79(20. t. J=6. 60z). 3. 99(20 t. J=6. 65z). 4.02(20. t.J=7.23z). 5. 53(10. s). 5. 89(20. s). 6.1-6. 8 (30)). 7. 46(20. s)
64 Et 1 > M* 3 1 32(30. t. J=7.23z). 1 46(180. s). 18-2.2(23. ». 2. 34(30. s). 2.56 (20. t. J=6.60z). 2.78(20. t. J=5.7 0). 3.76(20 q. J=7.25z), 3.88 (20. t. J=6. 6Hz). 3.98(-20. t. J=5.7 0z). 5.51(10)). 5.87(20. s). 6.1-6.8(30 b). 7.32(20. s)
65 N—0 ri O 3 142(180. s). 1.7-2.2(20. a). 2.32(30 s). 2. 59(20. t. J=6.60z). 2.77(20. t. J=5. 75z). 3. 60(20. t. J= 6. 60z). 3.96(20. t. J=5. 75z). 5.05 (10. s). 5.88(20. s). 6.1-6.8(30. »). 6.95(20. s)
66 Χ-0 * 1 ** 3 1. 41(180. s). 17-2.2(-20. ». 2.32(30. s). 2. 58(20. t. J=6. 60z). 2.77(20. t. J=5.70z). 3. 60(20. t. J= 6.60z). 3.95(20. t. J=5.70z). 5.05(10. s). 5. 85(20. s). 6.1-6.8 (30. »). 6. 94(20. s)
Przykład odniesienia 59
Wytwarzanie 5[(2,5-di-tert[butylo-4[hydrolksyEenyyo)-4-(2-hydroksypropylo)imidazolu
Do roztworu 3-hydroky-N[(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyl:xϊnzylldeno)propylaminy (1,50 g) w metanolu (50 ml) dodano izocyjanek tosylometylu (1,68 g) i węglan potasu (1,43 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane nieoczyszczone kryształy rekrystalizowano z układu chloroform/eter dietylowy uzyskując 4,11 g (82%) tytułowego związku w postaci bladożółtych kryształów. T.t.: 166-167°C.
NMR (CDCI3) ó: 4,42 (18H, s), 1-5-2,3 (3H, m), 3,52 (2H, t, J=6,6Hz), 4,08 (2H, t, J=6,6Hz), 5,30 (1H, brs) 6,92 (1H, brs), 7,10 (2H, s), 7,50 (1H, s)
Przykład odniesienia 60
Wytwarzanie 5[(3,5-di-tert-butylO[4-hydroksyfenylo)-4-(2[Chloropropylo)imidazolu
Do roztworu 5-(2-2-di-tert-butylo-4-hydroks}yEenylo)-1-(2-hydroksypropylo)imidazO[ lu (1,20 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 59 w dichlorometanie (30 ml) dodano chlorek tionylu (0,65 g) i katalityczną ilość dimetyloformamidu i mieszaninę refluksowano przez 2 godz. Po pozostawieniu do ochłodzenia, mieszaninę reakcyjną wlano do 5% wodnego roztworu węglanu sodu chłodzonego wodą z lodem i produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany nieoczyszczony produkt rekrystalizowano z układu dichlorometan/eter dietylowy uzyskując 1,09 g (86%) tytułowego związku w postaci bladożółtych kryształów. T.t.: 178-179°C.
NMR (CDCU 60 MHz) ó: 1,43 (18H, s), 1,62-2,8 (2H, m), 2,22 (2H, t, J=6,6Hz), 4,15 (2H, t, J=6,6Hz), 5,45 (1H, brs), 6,90 (1H, s), 7,05 (2H, s), 7,43 (1H, s)
Przykład 67
Wytwarzanie 5[(2,5-di-tert-butyłO[4-hydroksyfenyyo)-4-[2[[N-metylo-N[[2-(3,4[metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]propylo]imidazolu
Związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju według sposobu postępowania z przykładu 1, przy użyciu 5[(3-5-di-tert-butylo-4[hydroksyfenylo)-4[ (2-chlozopropylo)imidazolu otrzymanego w przykładzie odniesienia 60 zamiast 2-(3,5dπzopropylo-4-hydroksyfenylo)-2[(3-chloropropylo)-1,3[tiazol·idyn[1[Onu.
NMR (CDCb, 200 MHz) ó: 1,43 (18H, s), 1,5-2,0 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,32 (2H, t, J=6,6Hz), 2,64 (2H, t J=2,7Ήz), 3,88 (2H, t, J=5-7Ήz), 3,98 (2H, t, J=6,6Hz), 5,35 (1H, brs), 5,87 (2H, s), 64-6,8 (3H, m), 6,96 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,52 (1H, s)
Przykład 68
Wytwarzanie 3-(3,5-di-tert-butylo-1[hydroks;yenyyo)-2-[2-[N-metylo-N[[2-(2,4[metyle[ nodioksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-4,3-tiazolidyn-4-onO[1.[tlenku
Do roztworu 2[(3-5-di[tert-butylo-4-hydrolk)yenylo)-3-[3-[N-·metylo-N-[2-(3,4[metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-1-2-tiazolidyn-4-onu (0,30 g) otrzymanego w przykładzie 26-A lub 26-B w kwasie octowym (5 ml) dodano 35% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (0,20 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i 5% wodnego roztworu węglanu sodu i mieszano. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 98:2) uzyskując 0,12 g (39%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
MS (m/z): 558 (M')
NMR (CDCb,200 MHz) ó: 1,41 (18H, s), 1,4-2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3-2[3,7 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=5,7Hz), 3,9-2,2 (1H, m), 2,27 i 3,69 (2H, ABq, J=16Hz), 2,8[1,3 (3H, m), 5,40 (1H, s), 5,61 (1H, s), 5,87 (2H, s), 6,1-6,8 (3H, m), 6,94 (2H, s)
176 687
Przykład odniesienia 61
Wytwarzanie chlorowodorku 2a((,5-di-tertabutylo-4-hydroksyfenylo)-1,(-tiaz-lidyny.
W mieszanym rozpuszczalniku z metanolu (100 ml) i tetrahydrofuranu (100 ml) rozpuszczono 5,0 g 3,5-diatert-butylp-4-hydroksyben.zaldehydu (5,0 g) i dodano roztwór 2-amiopetaoptiplu (1,73 g) w metanolu (10 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 200 ml wody. Produkt wyekstrahowano chloroformem i warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanol-kwas solny (5 ml). Mieszaninę roztarto z eterem dietylowym uzyskując 5,81 g (82%) tytułowego związku w postaci białego proszku.
NMR (CDCfe, 200 MHz) ó: 1,43 (18H, s), 2,9-3,2 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,46 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m)
Przykład odniesienia 62
Wytwarzanie 2--3,5-di-tert-butylp-4-hydroksyfenylo)-3-acoyloilo-1,3-tiazolidyny
Do zawiesiny chlorowodorku 2--(,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1,3atiazolidyoy (1,65 g) otrzymanego w przykładzie odniesienia 61 w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano trietyloamżnę (1,52 g) i do uzyskanej mieszaniny dodano w 0°C chlorek akryloilu (0,63 g). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze 3 godz. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i produkt wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto kolejno IN kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroformmetanol, 98:2) uzyskując 0,93 g (54%) tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów. T.t.: 147-149°C.
NMR (CDCfe, 200 MHz) d: 1,40 (18H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,2-4,5 (1H, m), 5,20 (1H, brs), 5,5-5,8 (1H, m), 5,9-6,6 (3H, m), 6,98 (2H, brs)
Przykład 69
Wytwarzanie 2-(3,5adi-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metyloaNa[2--3,4metyleopdipksyfenoksy)etylp]ammo]-propionylp]-1,3-tiazolidyny.
Do roztworu 2--3,5adi-tertabutylo-4-hydrok¾y:enylo)-3-akIyloil-1,3atiazplidyoy (0,35 g) otrzymanej w przykładzie odniesienia 62 w chloroformie (5 ml) dodano N-metylo-2-(3,4metylenpdioksyfeooksy)etyloammę (0,20 g), i mieszaninę refluksowano przez 3 godz. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent; chloroform-metanol, 98:2) uzyskując 0,41 g (76%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
NMR (CDCfe, 200 MHz) ó: 1,41 (18H, s), 2,14 (3H, s), 2,2-2,7 (4H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 5,1-5,3 (1H, m), 5,89 (2H, s), 6,02 (1H, brs), 6,2-7,1 (5H, m)
Przykład 70
Wytwarzanie (+)a2-(3,5-di-tert-butylo-4-hy(ioPkyfenolo--3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyleoedipks;ίeno-ky)etylo-amino]propylo-1,(-tiazplidyn-4-oou.
Związek otrzymany w przykładzie 26-A lub 26-H (naważka 400 mg) poddano HPLC przy użyciu kolumny dla rozdzielania optycznego (CHIRALCEL OD; 2 cm (średnica) x 25 cm) w kilku dziesiątkach podzielonych części w warunkach fazy ruchomej: n-heksan-alkohol izopropylowy, (80:20), szybkość przepływu 16 ml/min, detekcja przy długości fali 280 nm, uzyskując 180 mg tytułowego związku. Skręcalność właściwa chlorowodorku uzyskanego związku: [α]υ = +36,14 (EtOH, c = 0,332)
Przykład 71
Wytwarzanie --)-2-(3,5-di-tert-butyloa4-hydrokssfenylop-3-[3-5N-metylo-N-[2-(3,4ametylenodioksyfenoksy)etylo-amino]propylo]-1,3-tiazplidyo-4-onu
176 687
Związek otrzymany w przykładach 26-A lub 26-H (naważka 400 mg) poddano HPLC w kilku dziesiątkach podzielonych części w tych samych warunkach jak w przykładzie 70 uzyskując 170 mg tytułowego związku. Chlorowodorek uzyskanego związku miał skręcalność właściwą: [α ]o = -36,72 (EtOH, c = 0,610)
Przykład 72
Wytwarzanie 2,5-trans-2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-[2(3,4-metylenodioksyfenoksy)-etylo]ammo]propylo-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-onu,
Związek otrzymany w przykładzie 41-A lub 41-B (naważka 500 mg) poddano HPLC przy użyciu kolumny z żelem krzemionkowym (YMC-PackSIL SH-043-S; 2 cm (średnica) x 25 cm) w kilku dziesiątkach podzielonych części w warunkach fazy ruchomej chloroformizopropanol (97;3), szybkość przepływu 12 ml/min, i detekcja przy długości fali 280 nm, uzyskując 150 mg tytułowego związku. Stereochemię założono z danych H-NMR uzyskanych przez M.R. Johnsona et al. (M.R. Johnson, et al., J. Org. Chem. 48, 494 (1983).
NMR (CDCla, 270 MHz) δ: 1,41 (18H, s), 1,5-1,9 (2H,m), 1,58 (3H, d, J=6,9Hz), 2,23 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,69 (2H, t, J=5,6Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,5-3,7 (1H,m), 3,94 (2H, t, J=5,6Hz), 4,02 (1H, dq, J=1,7, 6,9Hz), 5,28 (1H, s), 5,57 (1H, d, 1=1,7Hz), 5,90 (2H, s),
6,2-6,8 (3H,m), 7,05 (2H, s)
Przykład 73
Wytwarzanie 2,5-cis-2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metyloN-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)-etylo]amino]propylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-onu.
Związek otrzymany w przykładzie 41-A lub 41-B (naważka 500 mg) poddano HPLC w kilku dziesiątkach podzielonych części w tych samych warunkach jak w przykładzie 72 uzyskując 140 mg tytułowego związku. Stereochemię założono z danych 1 H-NMR uzyskanych przez M.R. Johnsona, et al. (M.R. Johnson, et al., J. Org. Chem., 48,494 (1983)).
NMR (CDCla, 270 MHz) δ: 1,43 (18H, s), 1,2-2,0 (2H, m), 1,65 (3H, d, J=6,9Hz),
2,20 (3H, m), 2,2-2,5 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=5,6Hz), 2,7-3,0 (1H, m), 3,4-3,8 (1H, m), 3,92 (2H, t, J=5,6Hz), 4,02 (1H, q, J=6,9Hz), 5,30 (1H, s), 5,55 (1H, s), 5,91 (2H, s), 6,2-6,8 (3H, m), 7,12 (2H, s)
Przykład 74
Wytwarzanie (+)-2,5-cis-2-[3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metyloN-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)-etylo]amino]propylo-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-onu.
Związek otrzymany w przykładzie 73 poddano HPLC w kilku dziesiątkach podzielonych części w tych samych warunkach jak w przykładzie 70 uzyskując związek tytułowy. Uzyskany związek miał następującą skręcalność właściwą: [a]o = +27,59 (CHla, c = 1,000)
Przykład 75
Wytwarzanie (-)-2,5-cis-2-[3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2(3,4-metylenodioksyfenoksy)-etylo]amino]propylo-5-metylo-1,3-tiazo][idyn-4-onu.
Związek otrzymany w przykładzie 73 poddano HPLC w kilku dziesiątkach podzielonych części w tych samych warunkach jak w przykładzie 70, aby uzyskać związek tytułowy. Uzyskany związek miał następującą skręcalność właściwą: [a]d = -28,39 (CHCla, c = 1,000)
Przykłady próbne opisano poniżej, aby pokazać, że związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazują trzy działania tzn., działanie inhibitujące peroksydację lipidów, działanie obniżające napięcie naczyń oraz inhibitowanie przeciążenia wapniem.
Przykład próbny 1
Działanie inhibitujące peroksydację lipidów in vitro
Metoda A:
Związek próbny dodano do LDL królika przygotowanego według metody Havela et al. (Havel RJ et al., J. Clin. Invest., 34, 1345 (1955)), i następnie dodano IS (SLO) typu lipoksygenazy z soi do końcowego stężenia 40 (zg/mk Utlenianie LDL wykonano przez inkubowanie w 37°C w inkubatorze CO2 przez 29 godz. Roztwór utlenionego LDL zanalizowano metodą chromatografii żelowej i zmierzono natężenie fluorescencji frakcji LDL
176 687 przy długości fali wzbudzenia 360 nm i długości fali emisji 430 nm. Wyniki pomiarów wyrażone jako procent w stosunku do próbki kontrolnej podano w tabeli 25.
Tabela 25
Związek (Przykład nr) Procent (1%) próbki kontrolnej
5x10° M 5xl0‘7 M
Brak (próbka kontrolna) 100 100
Związek (9) 5,9 13,5
Związek (12) 6,4 16,8
Związek (17) 3,9 16,4
Związek (20) 0,6 8,7
Związek (41) 6,2 18,3
Związek (57) 11,3 22,8
Związek (70) 5,1 15,2
Związek (71) 2,8 12,7
Diltiazem 110,7 109,1
Metoda B:
Związek próbny dodano do LDL królika przygotowanego według metody Havela et al. (Havel Rj et al., J. Clin. I^est., 34, 1345 (1955)), następnie CuSO4 dodano do końcowego stężenia 1 μ M. Utlenianie LDL wykonano przez wstrząsanie w 37°C przez 24 godz. Wytworzone TBARS zmierzono metodą Yagi wykorzystując fluorometrię (Yagi, K., Biochem. Med., 15, 212 (1976)). Wyniki pomiarów wyrażone jako procent w stosunku do próbki kontrolnej podano w tabeli 26.
Tabela 26
Związek (przykład nr) % próbki kontrolnej 1x10'5 M
Brak (próbka kontrolna) 100
Związek (9) 26,4
Związek (12) 25,9
Związek (17) 21,0
Związek (20) 21,3
Związek (41) 26,3
Związek (57) 23,0
Związek (70) 21,1
Związek (71) 23,8
Związek (46) 20,4
Związek (49) 15,7
Związek (34) 20,5
Związek (55) 20,0
Związek (51) 16,6
Diltiazem 96,9
Przykład próbny2
Działanie obniżające napięcie naczyń in vitro
Metoda:
Aortę piersiową wycięto ze szczura Sprague-Dawley (Crj) (samca) o wadze między 350 i 550 g i odcięto od otaczającej tkanki łącznej. Naczynie rozcięto na pierścień o szerokości 2 do 3 mm. Uzyskany preparat osadzono dla zapisu napięcia ieometrycenego w dla narządu wypełnionej 10 ml roztworu Krebsa-Hąnseląita (roztwór K-H, pH 7,4, który nasycano 95% 02/5% CO2. Zmiany napięcia ieomątrucznego monitorowano przetwornikiem ieomątrycznym (TB-611T, wytworzony przez Nihon Kohden Corp.). Przed rozpoczęciem eksperymentu, preparat poddano napięciu rozciągającemu 2 g i e-eostawiono do zrównoważenia przez 30 minut (roztwór K-H wymieniano na świeży co 15 minut). Z początku preparat poddano wstępnemu skurczowi przez zmianę roztworu w łaźni na kąpieli
375C), zawierający 30 mM K+. Po utrzymywaniu skurczu przez 20 minut, preparat przemyto roztworem K-H. Po 60 min (roztwór K-H wymieniano na świeży co 20 min), skurcz ponownie wywołano w ten sam sposób jak opisano powyżej. Po ustabilizowaniu skurczu, do układu dodano związek lub diltiazem w trybie kumulatywnym w przyczynkach wedle jednostek półlogarytmicznych uzyskując krzywą stężenie-reakcja.
Przyjmując skurcz przy 30 mM K+ jako 100%, stężenie leku przy którym skurcz jest rozluźniony do 50% otrzymano jako IC50. Uzyskane wyniki podano w tabeli 27.
Tabela 27
Związek (przykład nr) Działanie obniżające napięcie naczyń, IC50 (μΜ)
Związek (26) 0,037
Związek (1) 0,17
Związek (8) 0,17
Związek (9) 0,028
Związek (11) 0,021
Związek (12) 0,063
Związek (17) 0,028
Związek (19) 0,11
Związek (41) 0,056
Związek (72) 0,098
Związek (73) 0,049
Związek (70) 0,30
Związek (71) 0,027
Związek (55) 0,021
Związek (49) 0,023
Związek (74) 0,141
Związek (75) 0,022
Diltiazem 0,11
Przykład próbny 3
Działanie inhibitujące przeciążenie wapniem in vitro
Metoda A:
Inkubowane myocyty komorowe wypreparowano z serca szczura Sprague-Dawley (samca) o wadze 300 do 500 g, przy użyciu metody perfuzji enzymu. Na tak otrzymane pałeczkowate normalne myocyty podziałano związkiem próbnym lub diltiazemem przez 30 min i dodano 100 μ g/ml veratrine. Po pięciu minutach zaobserwowano kształt komórek uzyskując współczynnik przeżycia i tym samym oceniając skuteczność związku. Uzyskane wyniki podano w tabeli 28.
Tabela 28
Związek (przykład nr) Współczynnik przeżycia komórek
Związek (26) + +
Związek (8) + +
Związek (9) + +
Związek (12) + +
Związek (20) +
Diltiazem -
-----1-ηUwaga: + +: Komórki przeżyły niemal w całości przy 10 M.
+: Komórki przeżyły niemal w całości przy 10-8 M.
-: Komórki niemal w całości nie przeżyły przy 10’8 M.
176 687
Metoda B:
Skuteczność oceniono w ten sam sposób jak w metodzie A, oprócz tego, że użyto 50 μ g/ml veratridine w miejsce veratrine (100 μ g/ml). Uzyskane wyniki podano w tabeli 29.
Tabela 29
Związek (przykład nr) Stężenie, przy którym komórki przeżywają niemal w całości (μΜ)
Związek (17) 0,32
Związek (34) 0,32
Związek (72) 0,32
Związek (74) 0,32
Związek (75) 0,32
Diltiazem -*
Uwaga: *: Komórki niemal w całości nie przezyły przy 1 μΜ.
Związki z poprzednich przykładów podano w tabelach 30 do 37 poniżej.
176 687
Tabela 30
(CiLJn-NRsRr
Zw^skprzyH R 1 R2 R3 R4 R5 n -nr6r7
1 OH ‘P r ‘Pr H H 3 Me
2 OH H H H H 3 ZZ
3 OH Me Me H H 3 zz
4 OH Me Me Me H 3 zz
5 OH E t E t H H 3 zz
6 OH OMe OMe H H 3 /z
7 OH C 1 C 1 H H 3 zz
8 OH lBu 'B u H H 4 zz
9 OH 'Bu 'Bu H H 5 zz
10 OMe Me Me Me H O 0 zz
11 OMe 'B u 'Bu H H 3 zz
12 OH ‘Bu 'Bu H H 3 Et ^0
13 OH ‘Bu 'B u H H 3 iPr
14 OH 'Bu 'Bu H H 3 Me ^OMe
15 OH 'Bu 'Bu H H 3 xfi^°TTMe ie
16 OH 'Bu ‘Bu H H 3 ΆχΑ ie V^0¥e
ae OMe
Me
17 OH 'Bu 'Bu H H 3
176 687
Tabela 31
176 687
Tabela 32
176 687
Tabela 33
176 687
Tabela 34
176 687
Tabela 35
R
176 687
Tabela 36
176 687
Tabela 37
R,
Ra Ra I (CH:)n-NRsRT
Zwaakpzyił. R 1 R2 R3 R4 Ro n -nr6r7
70 OH lBu ‘Bu H H n 0 Me
71 OH lBu ‘Bu H H 3 //
72 OH ‘B u ‘Bu H Me 3 //
73 OH ‘Bu ‘B u H M e c 0 //
74 OH ‘Bu ‘Bu H Me 3 //
/0 OH ‘Bu ‘Bu H Me 3 //
Zastosowanie przemysłowe
Jak opisano, związki według niniejszego wynalazku mają działanie inhibitujące peroksydację lipidów, działanie obniżające napięcie naczyń, i działanie inhibitujące przeciążenie wapniem i mogłyby zatem być stosowane jako środki profilaktyczne lub lecznicze w chorobach niedokrwiennych i w nadciśnieniu.

Claims (31)

1. Nowe związki, pochodne benzenu
A-(CH2)„—nr6r7 (I) w którym Ri oznacza atom wodoru, hydroksyl, acyloksy o 1 do 9 atomach węgla lub niższe alkoksy o 1 do 6 atomach węgla; R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają każde: atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla lub niższe alkoksy o 1 do 6 atomach węgla; R4 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 do 6 atomach węgla; A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II):
(II) w którym R5 oznacza atom wodoru; niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą alkoksykarbonylową o 1-6 atomach węgla, grupą karboksylową, grupą hydroksylową, grupą aminokarbonylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, grupą pirolidynylokarbonylową, grupą morfolinylokarbonylową lub grupą N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloammokarbonylową; grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową; grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1-6 atomach węgla; lub 5lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający dwa lub więcej atomów tlenu, w którym to przypadku atom węgla, z którymi jest on połączony jest atomem spiro; lub fragment wybrany z grupy przedstawionej wzorami: (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) i (XVI):
°2 c
°2
N
H
176 687
Η (Χίπ) (Χΐν) (XV) (XVI)
Rć i R7, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru; niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe tego podstawniku jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metyleno-dioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; lub grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, pod warunkiem, że Rć i R 7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Rć i R7 wzięte
176 687 razem tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi, przy czym każda grupa fenylowa jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę hydroksylową; grupę metylenodioksyfenoksylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-N-metyloaminową; albo który to pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym, tworząc pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4, 5 lub 6; lub jego możliwy stereoizomer lub izomer optyczny i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, grupę acyloksylową o 1-9 atomach węgla lub niższą grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II), (IV), (V), (VI), (VII) lub (VIII), a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4 lub 5.
4. Związek według zastrz. 3, w którym R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową albo grupę t-butylową, a A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II) lub (IV).
5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 oznacza grupę t-butylową, R3 oznacza grupę t-butylową, R4 oznacza atom wodoru, a A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II).
6. Związek według zastrz. 5, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową lub grupę metoksylową.
7. Związek według zastrz. 6, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową.
8. Związek według zastrz. 7, w którym n oznacza 3.
9. Związek według zastrz. 2, w którym Ri oznacza grupę acyloksylową o 1-9 atomach węgla, R2 oznacza grupę t-butylową, R3 oznacza grupę t-butylową, R4 oznacza atom wodoru, A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II), a n oznacza liczbę całkowitą 2,3, 4 lub 5.
10. Związek według zastrz. 2, w którym Ri oznacza niższą grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, R2 oznacza grupę t-butylową, R3 oznacza grupę t-butylową, R4 oznacza atom wodoru, A oznacza fragment przedstawiony wzorem (II), a n oznacza liczbę całkowitą 2, 3, 4 lub 5. '
11. Związek według zastrz. 10, w którym R1 oznacza grupę metoksylową.
12. Związek według zastrz. 5, w którym Ró i R7, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub grupą fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe podstawnika ewentualnie jest podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grup alkoksylowych o 1-3 atomach węgla, pod warunkiem, że Ró i R7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Ró i R7 wzięte razem tworzą 5- lub 6-członowy pierścień zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi przy czym każda z grup fenylowych jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o
1-6 atomach węgla; przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca; grupą hydroksylową; grupą metylenodioksyfenyloksylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-N-metyloaminową albo który to pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym tworząc pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla.
13. Związek według zastrz. 12, w którym n oznacza 3.
14. Związek według zastrz. 12, w którym Ró i R7, które mogą być takie same lub różne, każdy oznacza niższą grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub fenoksylową, przy czym ugrupowanie
176 687 fenylowe tego podstawnika jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla, pod warunkiem, że R.6 i R7 nie oznaczają równocześnie grupy metylowej; albo Re i R7 wzięte razem tworzą 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub dwa atomy azotu, który to pierścień jest ewentualnie podstawiony niższą grupą alkilową o 1-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwiema grupami fenylowymi, przy czym każda grupa fenylowa jest dodatkowo ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla; grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca; grupę hydroksylową; grupę metylenodioksyfenyloksylową; lub grupę N-(2-benzotiazolilo)-N-metyloaminową, albo który to pierścień może być połączony z pierścieniem benzenowym tworząc pierścień skondensowany, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony
1-2 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla.
15. Związek według zastrz. 14, w którym n oznacza 3.
16. Związek według zastrz. 14, w którym R6 oznacza niższą grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą fenylową lub grupą fenoksylową, przy czym ugrupowanie fenylowe podstawnika jest ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą metylenodioksylową lub 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-6 atomach węgla, a R7 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę 2-(3,4metylenodioksyfenyloksy)etylową, grupę 3-(3,4-metylenodioksyfenoksy)propylową, grupę 4-(3,4-metylenodioksyfenoksy)-n-butylową, oraz grupę 3,4-dimetoksyfenylometylową, względnie -NR5R7 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę 4-(N-2-benzotiazolilo-N-metyloamino)-piperydylową, grupę 4-fenylometylopiperydynylową, grupę 4-(3,4-metylenodioksyfenoksy)piperydyuylową i grupę 4-(2,3,4-trimetoksyfenylometylo)piperazynylową.
17. Związek według zastrz. 16, w którym n oznacza 3.
18. Związek według zastrz. 16, w którym R6 oznacza grupę metylową lub grupę etylową.
19. Związek według zastrz. 18, w którym n oznacza 3.
20. Związek według zastrz. 18, w którym R6 oznacza grupę metylową.
21. Związek według zastrz. 20, w którym n oznacza 3.
22. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroks;yi:enylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksy-fenoksy)etylo]-amino]propylo]1,3-tiazolidyn-4-on, (+--2-(3,--d-t--butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, (-)-2-(3,5-di-t-butylo-4hydroksy-fenylo)-3-[3-[Ń-metylo'-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]1,3-tiazolidyn-4-on, 2-((,5-di-t-butylo-4-hydroks)yenylo)-3--3--N-etylo-N-[2-(3,4-metylenodioksy-fenoksy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[4-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]butylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, 2--3,5-di-t-butylo-4-hydroksy-fenylo)-3--5--N--netylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]pentylo]-l,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[3--(,4-metylenodioksyfenoksylpropylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, 2-((,5-diizopropy]-4-hy<^^r0^5^SytiI^y^llo)-;3^[;3--^^imtety^^o-N-[2-((,4metylenodioksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-l,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[l-[4-(2,3,4-tπmetoksybenzylo)piperazynylo]']propylo]-l,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyenylo)-3-[3--N-metyl(oN--2-(3,,4metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-l,3-tiazolidyn-4-on, 2,5-cis-2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2--3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5metylo-l,3-tiazolidyn-4-on, (-)-2,5-cis-2-((,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metyloN-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-on, (+--2,5-cis-2-(3,5-d-t--bulylo-4-hydroksyfenylo)-3-[(-[N-metylo-N-[2-((,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-l,3-tiazolidyn-4-on, 2,5-trans-2-(3,5-di-t-butylo4-hydroksyfenyk))-3-[3-[N-metyio-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylojamino]propylo]-5-metylo-l,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydro]k5syfenylo)-3-[3-[N-metylo-N[4--3,4-metylenodioksyfenoksy)butylo]ammo]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on, 5-(3,5-di-t-bu6 tylo-4-hydroksyfenylo)-1-[3-[N-m'etylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]imidazol, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-tion, 5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-4-etylo-2-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]1,2,4-triazol-3-on, N-[3-[Nr-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]prapylo]-3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzamid, 3-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-5-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-ammo]propoksy]-1,2,4-oksadiazol, 2-(3,5-dit-butylo-4-hydroksyfenylo))3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-'metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-(2-hydroksyetylo)-l,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-ammo]propylo]-5-etoksykarbonylometylo-l,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroks;yFenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2(3,4-metyienodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metoksy-1,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5di-t-b4tylo-4-hydroksyfenylo--3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenoUioksyfąnoksy)etylo]amino]propylo]-5-izopropoksykarbonylometylo-1,3-tiazolidyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-4hydrok3yenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksy-feno]ky)etylo]-iunino]propylo]-5(2-hydroksyetoksy)-1,3-tiazolidyn-4-on, spiro[2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenndioksyίenoksy)etytyl-amino]propylo]-l,3-ttazolidyn-4-on5,2'-[l,3]dioksolan], 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydrafcsyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyenokty)etylo]-ί^wno]projplo]-5-N,N-<dimetylok^u·b^anoiiometylo-1,3-tiazolidyn-4-on,
2-(3,5-di-t-butylo-4-hydrakssyenylo)-3-[3-[1-(4-benzylo)piperydylo]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on i
2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroks)ί:enylo)-3-[3-[1-[4-(3,4-metylenodioksyfenoksy)pipelydylo]]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
23. Związek według zastrz. 1, wybranyz g^rupy ouejmującej: 2-(3,5-di-t-butyto-4tyydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]1.3- tiaeoliUyr-4-on, (+)-2i-3-5-ditt-butylo-4-hyUroksyferylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4metyleroUioksyfenokSy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiaeoliUyn-4-on, (-)-2-(3,5-di-t-butylo-4hyUro]ksyenylo--3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metyląnodioksyfenoksy)-ątylo]-ammo]eropylo]-1,3-tiaeoliUyn-4-on, 2-(3,5-Ui-t-butylo-4-hyUroksyfenylo)-3-[3-[N-etylo-N-[2-(3,4metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]proeylo]-1,3-tiaeoltUyn-4-on, 2-(3,5-Ui-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[3-(3,4-metylenod-oksyąenoksyepropy-o]ammo]p-opyteJt
1.3- ttaeoltdyn-4-on, 2-(3,5-Ui-t-butylo-4-hydrokssUenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylerc-Utoksyfenoksy)-etylo]-ammo]propylo]-5-metylo-1,3-ttaeoliUyr-4-on, 2,5-^8-2-(3,5^^butylo-4-hydro-kyfenrk0)3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,'4-metylenoUioksyfenoksy)etylo]-amino]eropylo]-5-:metylo-1,3-tiaeolidyn-4-on, (-)-2,5-cis-2-(3,5-di-t-butylo-4-hyUroksyfenylo)-3-[3-[nmetylo-N-[2-(3,4-metylenoUioksyfąnokSy)etylo]-ammo]eropylo]-5-metylo-1,3-tiaeoliUyn-4-or, (+^2,5-cis-2i-3,5-ditt-buty-o-4-hydroksyfeny-o)-3--3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylerodioksyferoksy)etylo]-amino]eropylo]-5-metylo-1,3-tia.eolidyn-4-on, 2,5-trars-2-(3,5-di-t-b4tylo-4hyUroł·sUenylo--3-[3-[N-metylc—N-[2-(3,,4metylen<oUołkyenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyn-4-or,5-(3,5-dl·-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenoUtoksyfenoksy)etylo]-amtno]eropylo]imidaeol, 2-(3,5-di-t-b4tylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[Nmetylo-N-[2-i3,4-metylenodioksyfenoksu)etylo]-ammo]eropylo]-1,3-tiaeolidyn-4-tion, 5-(3,5Ui-t-bu1tUo-4-hyUroksyfeąrlo--4-etylo-2--3--N-metylo-N-[2--3,4-metyleąr0iokłyfenoksy)etylo]ammo]eroeylo]-l,2,4-triazol-3-on, 3-i3,5-Ui-t-butylo-4-hyUroksyenylo)-5-[3-[N-metylo-N[2-(3,4-metyler-Uioksyferoksy)etylo]ammo]propoksy]-l,2,4-oksadiaeol, 2-(3,5-dt-t-butylo-4hyUrołkyfenrlo--3-[3-[N-metylo-N-[2--3,4-metylenr0ioksyfeąrkły)etylo--iMeino]propylo]5-(2-hydrokSyetylo)l,3-tiaeoiiUyn-4-on, 2-(3,5-di-t-butylo-Φhydro-ksy:enylo)-3-[3-N-metylo-N[2-(3,4metylenodioksyfenoksy)-etylo]-amtno]eropylo]-5-etoksykarbonylometylo-1,3-tiaeolidyn-4-on, N-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4~metylenodiobfenoksy)etylo]ammo]propylo]-3,5-dl·-t-b4tylo-4-hydroksybenzeros4lfona- mid, 2-(3,5-di-t-b4tylo-4-hydrokssU:enylo)-3-[3-[N-metylo-N[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino-peopylo--5-metoksy-1,3-tiaz-lidyr-4--r,
2-i3,5-Ui-t-butylo-4-hycUo-s)Uenylo--3-[3-[N-metyk>N-[2-(3,4-metylenoUioksyfąnokSy)etylo]amino]eroeylo]-5-izopropoksy-karbonylometylo-1,3-tiaeolidyn-4-on, 2-(3,5-Ui-t-butylo-4-hyUroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylerodioksyferoksy)etylo]-ammo]proeylo]-5-(2hyUroksyetoksy-1,3-tiazoltdyn-4-on, sptro[2-i3,5-Ui-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3-[N-metylo176 687
N-[2-(3,4-metylenodioksy-fenoksy)etylo]-amino]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on-5,2'-[1j3]dioksolan], 2-(3,5-di-t-butylo-^hydrokśyFenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,,4metylenodioksyfenGksy)-etylo]-amino]propylo]-5-N,N-dimetylokarbamoilometylo-l,3-tia7Jolidyn-4-on i 2-(3,5-di-t-butylo4hydroks}yenylo)-3-[3-[1-(4-benzylo)piperydylo]propylo]-1,3-tiazGlidyn-4-on i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
24. Związek według zastrz. 1, którym jest 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroks^enylo)-3-[3[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-l,3-tiazcolidyn-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego możliwy izomer optyczny.
25. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)-2(33,5-ditt-butylo-4-hydroksyfenylo)-3[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-ammo]propylo]-1,3-tiazolidyn-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
26. Związek według zastrz. 1, którym jest ())-2-(3,5-di)t)butylO)4-hydroksyfenylo)-3[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-aminG]propylo]-1,3-tiazGlidyn-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
27. Związek według zastrz. 1, którym jest 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-3-[3[N-metylo-N)[2)(3,4-metylenodioksyfenoksy)etylo]-amino]prGpylo]-5-metylo-1,3-tiazolidyn-^-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego możliwy stereoizomer lub izomer optyczny.
28. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,5-cis-2-(3,5-di-t-buty:^^-4-hydr^ksyfenylo)3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenGdioksyfenoksy)etylo]-amino]propylo]-5-metylo-1,3)tiazGlidyn-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego możliwy izomer optyczny.
29. Związek według zastrz. 1, którym jest 2,5)tranS)2)(3,5)di-t-butylo-4-hydroksyfenylG))3-[3-[N)metylo-N)[2)(3,4-metylenGdiGksyfenoksy)etylo])amino]propylo]-5-metylo-1,3tiazolidyn-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego możliwy izomer optyczny.
30. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)-2,5)CiS)2-(3,5-di-t-butylG-4)hydroksyfeny) lG))3-[3)[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenGksy)-etylo]-amino]propylo]-5-metylo-l,3-tiazGlidyn)4-Gn i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
31. Związek według zastrz. 1, którym jest (^)--25)-cii^^^^(35)--ii^t^^t^uty^lG^^4^^^^y^^roksy) fenylo)-3-[3-[N-metylo-N-[2-(3,4-metylenodioksyfenc>ksy)etylo]-aminGl]propylG]-5)metylG-1,3-tiazolidyn-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL94312471A 1993-06-23 1994-06-23 Nowe związki, pochodne benzenu PL176687B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15224893 1993-06-23
PCT/JP1994/001009 WO1995000471A1 (fr) 1993-06-23 1994-06-23 Derive du benzene utile contre les ischemies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312471A1 PL312471A1 (en) 1996-04-29
PL176687B1 true PL176687B1 (pl) 1999-07-30

Family

ID=15536338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312471A PL176687B1 (pl) 1993-06-23 1994-06-23 Nowe związki, pochodne benzenu

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0705816B1 (pl)
KR (1) KR100262419B1 (pl)
CN (1) CN1038582C (pl)
AT (1) ATE196464T1 (pl)
CA (1) CA2165662A1 (pl)
CZ (1) CZ289716B6 (pl)
DE (1) DE69425970T2 (pl)
ES (1) ES2152319T3 (pl)
FI (1) FI956151A (pl)
HU (1) HUT75102A (pl)
NO (1) NO305956B1 (pl)
PL (1) PL176687B1 (pl)
RO (1) RO115518B1 (pl)
RU (1) RU2127254C1 (pl)
SK (1) SK164795A3 (pl)
TW (1) TW403734B (pl)
UA (1) UA43338C2 (pl)
WO (1) WO1995000471A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998452A (en) * 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
CN1088991C (zh) * 1994-12-22 2002-08-14 中外制药株式会社 局部缺血病治疗剂
JP2001504821A (ja) * 1996-11-12 2001-04-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー チアゾリジノンライブラリーを作製するためのコンビネーション法
US6174908B1 (en) 1999-05-10 2001-01-16 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2002517385A (ja) * 1998-06-05 2002-06-18 イカゲン インク． カリウムチャネル阻害剤
JP2004002206A (ja) * 2000-07-26 2004-01-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法
IL159765A0 (en) * 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW200412948A (en) * 2002-08-23 2004-08-01 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
FR3120368B1 (fr) * 2021-03-02 2024-01-19 Michelin & Cie Monomères contenant un motif 4-thiazolidinone et leurs polycondensats polyamide, polyester et polyuréthane.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2623048A (en) * 1948-04-05 1952-12-23 Parke Davis & Co 4-thiazolidone derivatives and process for preparing the same
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
US3309377A (en) * 1964-10-19 1967-03-14 Sterling Drug Inc 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation
FR2504528A1 (fr) * 1981-04-23 1982-10-29 Choay Sa Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
CA1285572C (en) * 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
GB8820442D0 (en) * 1988-08-30 1988-09-28 Usherwood P N R Therapeutic polyamine amides
CA2076012A1 (en) * 1990-02-14 1991-08-15 Yasuyuki Kato Agent for inhibiting the formation of denatured ldl

Also Published As

Publication number Publication date
HU9503775D0 (en) 1996-02-28
NO955176D0 (no) 1995-12-20
AU6982994A (en) 1995-01-17
WO1995000471A1 (fr) 1995-01-05
CA2165662A1 (en) 1995-01-05
FI956151A (fi) 1996-02-19
SK164795A3 (en) 1996-10-02
EP0705816B1 (en) 2000-09-20
HUT75102A (en) 1997-04-28
ES2152319T3 (es) 2001-02-01
EP0705816A4 (en) 1997-05-28
RO115518B1 (ro) 2000-03-30
ATE196464T1 (de) 2000-10-15
CN1127502A (zh) 1996-07-24
CZ345095A3 (en) 1996-12-11
EP0705816A1 (en) 1996-04-10
RU2127254C1 (ru) 1999-03-10
PL312471A1 (en) 1996-04-29
NO955176L (no) 1996-02-23
AU674239B2 (en) 1996-12-12
DE69425970D1 (de) 2000-10-26
FI956151A0 (fi) 1995-12-20
CZ289716B6 (cs) 2002-03-13
KR100262419B1 (ko) 2000-09-01
TW403734B (en) 2000-09-01
UA43338C2 (uk) 2001-12-17
CN1038582C (zh) 1998-06-03
DE69425970T2 (de) 2001-01-18
NO305956B1 (no) 1999-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5849733A (en) 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
FI91869C (fi) Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP1280802B1 (en) Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation
US6015829A (en) 1-phenylpyrazole compounds and medicinal application thereof
FI89916B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-(1-substituerade-4-piperazinyl)butyl/-4-tiazolidinoner
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
US5104889A (en) Thiazole derivatives
AU2005278962A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
US4613600A (en) Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
BG61727B1 (bg) Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори
PL176687B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzenu
CA2208508A1 (en) Therapeutic agent for ischemic diseases
JP3263241B2 (ja) 虚血性疾患に有用なベンゼン誘導体
US6716862B2 (en) 5-(Substituted)-5-(substitutedsulfonyl or sulfanyl) thiazolidine-2,4-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US5246958A (en) Antihypertensive thiocarbamoylascetonitrile compounds
US4783535A (en) Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones
JPH08225449A (ja) 虚血性疾患治療剤