KR100262419B1 - 허혈성 질환에 유용한 벤젠 유도체 - Google Patents

허혈성 질환에 유용한 벤젠 유도체

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KR100262419B1
KR100262419B1 KR1019950705894A KR19950705894A KR100262419B1 KR 100262419 B1 KR100262419 B1 KR 100262419B1 KR 1019950705894 A KR1019950705894 A KR 1019950705894A KR 19950705894 A KR19950705894 A KR 19950705894A KR 100262419 B1 KR100262419 B1 KR 100262419B1
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노부히로 오히
다쯔야 가또
도모까즈 오자끼
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나가야마 오사무
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Abstract

일반식 (I)
(식중, 예컨대, R1, R2, R3, R4는 수소원자를 나타내고, R6, R7은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, A는 일반식(II)
(여기서, R5는 예컨대, 수소원자이다)를 나타내고, n은 2~6의 어느하나의 정수를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염. 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 , 혈관이완작용(칼슘 길항작용)과 지질과산화 저해작용 외에 칼슘과다 저해작용도 함께 가지고 있으며, 허혈성 질환의 예방·치료제 및 강압제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
허혈성 질환에 유용한 벤젠 유도체
[기술분야]
본 발명은 혈관이완작용(칼슘 길항 작용)과 지질과산화 저해작용 외에, 칼슘 과다 저해작용도 함께 가지며, 허혈성 질환의 예방, 치료제 및 강압제로서 유용한 일반식 (I)으로 표시되는 화합물 및 그의 의약적으로 허용할 수 있는 산부가염 또는 그의 가능한 입체화학적 이성체 및 광학이성체에 관한 것이다.
[배경기술]
허혈로 인한 세포장해는 (1) 허혈중의 산소 결핍상태에서 세포내 ATP 레벨의 저하나 세포내 칼슘의 증대 등에 의한 장해과정과, (2) 허혈 후, 재관류, 혈관재개로 인한 칼슘유입의 증대나 유리라디칼의 생산등으로 인한 장해과정의 2가지로 대변된다(요시하라 등, 대사. Vol, 29, 379, 1992). 허혈성 질환의 대표적인 것으로서는 이형협심증, 불안정 협심중, 심근경색, PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 관혈류 재개시에 수반되는 부정맥 등의 심장 혈관계 장해, 혹은 일과성 탈허혈발작, 두부외상, 뇌수술후유증 등의 뇌혈관 장해 등을 들 수가 있다. 이형협심증, 불안정 협심증에 대해서는 니트로글리세린, 니코란딜로 대표되는 니트로 화합물이나 디루티아젬, 니페디핀, 페라파밀로 대표되는 칼슘 길항제등의 혈관확장제가 사용되고 있으며, 심근경색이나 PTCA/PTCR/CABG 등에 의한 관혈류 재개시의 장해에 대해서는 5-리폭시게나아제 저해제나 라디칼 스카벤저 등의 사용이 검토되고 있다. 뇌혈관 장해의 예방·치료약으로는 급성기에 있어서는 뇌부종이나 뇌혈관 연축의 예방이라는 관점에서, 글리세올(등록상표), 오자그렐, 니조페논, 티크로피진, 니카라벤등이 사용 검토되어 왔다. 한편 만성기에 있어서는 허혈장해로부터 생존가능했던 조직에의 혈류를 증가시키고, 대사개선을 한다고 하는 과점에서 니카르디핀, 신나리딘, 프루나리딘으로 대표되는 칼슘 길항제 등의 뇌순환 개선제나 빈포세틴, 니세르고린, 벤톡시피린. 이펜프로딜 등의 뇌순환 대사 개선제 혹은 이데베논, GABA, 호파텐산 칼슘 등의 뇌대사 개선제 등이 사용되어 왔다.
본 발명자들은 허혈성 질환 및 고혈압의 주된 원인이라고 생각되는 활성산소의 생성과 세포내 칼슘의 증가를 억제하는 것이 가능한 뛰어난 허혈성 질환예방·치료약 및 강압제의 탐색을 하고자 집중적으로 연구를 거듭한 결과, 혈관 이완작용(칼슘길항작용), 지질과산화 저해작용 및 칼슘과다 저해작용을 동일약제로 함께 갖는 일반식 (I)으로 표시되는 화합물을 합성하고, 본발명을 완성시키기에 이르렀다.
[발명의 개시]
즉, 본 발명은 일반식 (I)
(식중, R1은 수소원자, 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2, R3은 동일 상이하여도 좋고, 수소원자, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급알킬기, 또는 탄소수 1~6의 저급알콕시기를 나타내고; R4는, 수소원자, 탄소수 1~6의 저급알킬기를 나타내고; A는 일반식 (II) 또는 일반식 (III)
을 나타내고; 여기서, R5는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서 2이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; B는 일반식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX),(X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기인 일은 없다; 또는 R6, R7은 함께 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 및 그의 의약상 허용할 수 있는 염 또는 그의 가능한 입체이성체 및 광학이성체를 제공한다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
일반식 (I)으로 표시되는 화합물은 이하에 표시하는 A~Q의 방법에 의해 수득할 수가 있다.
(식중, R1은 수소원자, 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2, R3은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 수산기 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급알킬기, 또는 탄소수 1~6의 저급알콕시기를 나타내고; R4는 수소원자, 탄소수 1~6의 저급알킬기를 나타내고; R5는 수소원자, 치환기를 갖고있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고; R6, R7은 동일 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 잇어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기인 일은 없다; 또는 R6, R7은 함께 고리를 형성하고 있어도 좋고, (그 고리는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수를 나타내고; Z는 할로겐원자를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일의 것을 나타내고, R8은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고; Z는 염소원자 또는 브롬원자를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, Z는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, Z는 상기와 동일한 것을 나타내고; R9는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고; m은 1~7의 정수를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n, m은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n, m은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z, n, m은 상기와 동일한 것을 나타내고; R10, R11은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고; 또는 R10, R11은 함께 고리를 형성하고 있어도 좋다. (그 고리를 치환기를 갖고 있어도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합고리어도 좋다).
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Z, n은 상기와 동일한 것을 나타내고; R9는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타내고; R12는 카르복실산기 또는 술폰산기를 나타내고; R13은 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타내고, R13은 카르보닐기를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타내고; A는 일반식 (VI), (VII), (XI), (XV), (XVI)
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; X는 염소원자 또는 브롬원자를 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, n, x는 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
(식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7은 상기와 동일한 것을 나타낸다.)
다음에 A법~Q법의 각 방법에 있어서의 반응조건을 나타낸다.
식(I)으로 표시되는 본발명의 화합물은 그 구조중에 1 또는 2개의 부제탄소를 갖고 있기 때문에, 그것들의 순수한 입체화학 이성체 및 광학이성체는 당해 분야에서 공지의 방법을 적용하여 수득할 수가 있다. 예를들면 광학이성체 분리 컬럼에 의한 크로마토그래프법이나 광학적 활성산, 바람직하기는 (R)-(-)-1, 1′-비나프틸-2, 2-디일하이드로 디엔포스페이트에 의한 분별결정에 의해 에난티오머를 상호분리 할 수가 있다. 또한 상기 방법에 의한 광학이 성체의 분리는 최종물 뿐만 아니라 카르복실기를 갖는 중간체에 있어서도 적용되고, 그 경우는 일반적인 예컨대 브루신과 같은 광학활성 염기가 사용된다.
시스 및 트랜스 디아스테레오머성 라세미체에 관해서도 상기와 마찬가지로, 당해 분야에 정통한 자에 있어서도 공지의 방법을 적용하여, 그의 광학이성체, 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 다시 분할할 수 있다.
식(I)의 화합물의 입체이성체 및 광학이성체는 당연히 본 발명의 범위내로 포함되는 것으로 한다.
[실시예]
이하, 참고예, 실시예, 약리시험을 들어서, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
또한 참고예, 실시예 및 표 1~24의 NMR값에 있어서, 별표는 히다찌 R-24B(60MHz)를 사용하여 측정한 값이며, 또한 표시가 없는 것은 JEOL JNM-FX200 또는 JEOL JNM-EX270로 측정한 값이다.
[참고예 1]
2-(3, 5-디이소프로필-4-히드록시페닐-3-(3-히드록시프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 3, 5-디이소프로필-4-히드록시벤즈알데히드(5.00g)과 3-아미노프로판올(1.82g)을 벤젠(50ml)에 현탁한 후, Dean-Stark 수분리기를 부착하여 1.5시간 가열환류시켰다. 방냉후, 반응액에 α-메르캅토 아세트산(2.23g)을 가하고, 다시 2시간 가열환류시켰다. 벤젠용 증류제거하여 잔류물에 물(50ml)을 가한후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1)에 의해 정제하여 무색유상물의 목적물 1.97g(24%)을 수득하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[참고예 16]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드(50.0g)과 β-알라닌(20.0g)을 벤젠(500ml)에 현탁시킨 후, Dean-Stark 수분리기를 부착하여 1시간 가열환류시켰다. 방냉후, 반응액에 α-메르캅토 아세트산(23.6g)을 가하고, 다시 24시간 가열환류시켰다. 벤젠을 증류제거하여 잔류물메 물(500ml)을 가한후, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해 정제하여 무색결정의 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(2-카르복시에틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온 54.6g(67%)을 수득하였다. 융점 164~165℃
이어서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(2-카르복시에틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온(100mg)의 테트라히드로푸란(3ml)용액에, 질소분위기하, -10℃에서 트리에틸아민(27mg)과 클로로탄산에틸(28mg)을 적가하고 -10℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 소듐보로하이드라이드(100mg)를 가하고, 다시 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 어름-물에 쏟고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 이어서 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해 정제하여, 참고예 15와 동일한 화합물 70mg(73%)을 수득하였다.
[참고예 17]
2-(3, 5-디이소프로필-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 참고예 1에서 수득된 2-(3, 5-디이소프로필-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온(1.97g)의 디클로로메탄용액(50ml)에 염화티오닐(1.04g)을 가하여 1시간 가열환류시켰다. 이어서 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물에 포화식염수와 클로로포름을 가하였다. 유기층을 분취하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 담황색 결정의 목적물 1.25g(60%)을 수득하였다. 융점 105~106℃
[참고예 18~28]
참고예 17과 동일하게 상응하는 알콜체를 사용하여 표 4 및 5에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 4]
[표 5]
[참고예 29]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 참고예 15에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온(2.00g)의 디에틸에테르(20ml)용액에 삼브롬화인(0.74g)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응후, 반응액을 빙수(100ml)에 투입하고, 목적물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산 나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름)에 의해 정제하여 담황색 결정의 목적물 1.31g(56%)을 수득하였다. 융점 130~131℃
참고예 29와 동일하게 하여, 상응하는 알콜체를 사용하여 표 6에 표시한 브롬체를 수득하였다.
[표 6]
[실시예 1]
2-(3, 5-디이소프로필-4-히드록시페닐)-3-[3-N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 참고예 17에서 수득된 2-(3, 5-디이소프로필-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온(0.50g)과 N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아민(0.30g)의 디메틸포름아미드(10ml) 용액에 탄산나트륨(0.29g)과 요오드화칼륨(0.30g)을 가하여 80℃에서 24시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물에 물(20ml)을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3)에 의해 정제하여 담갈색유상물의 목적물 0.26g(36%)을 수득하였다.
[실시예 2~25]
실시예 1과 동일하게 해서, 상응하는 클로로체 또는 상응하는 아민체를 사용하여 표 7~10에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[실시예 26-A]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 참고예 29에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온(89.3mg)과 N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸)아민(48.8mg)의 아세톤(5ml) 용액에 탄산칼륨(34.6mg)을 가하고 10시간 가열환류시켰다. 빙냉후 반응액으로 부터 무기물을 여별하고, 여액을 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3)에 의해 무색결정의 목적물 67.4mg(60%)을 수득하였다. 융점 70~71℃
[실시예 27-34]
실시예 26-A와 동일하게 하여, 상응하는 브롬체 또는 상응하는 아민체를 사용하여 표 11 및 표 12에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 11]
[표 12]
[참고예 33]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-(N-메틸아미노)프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 브롬화수소산염의 합성
질소분위기하, 참고예 29에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온(1.10g)과 40% 메틸아민의 메탄올용액(20ml), 아세토니트릴(15ml)의 혼합용액을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응후 용매 및 과량의 메틸아민을 감압하에 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)에 의해 정제하여, 밝은 오렌지색 결정의 목적물 0.90g(76%)을 수득하였다. 융점 195~196℃
참고예 33과 동일하게 하여 메틸아민 대신에 상응하는 아민을 사용하여 표 13에 표시한 화합물을 수득하였다.
참고예 35의 실리카겔컬럼크로마토그래피에서는 전개용매로서 1%의 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5 혼합용매를 사용하였다.
[표 13]
[실시예 26-B]
질소분위기하, 참고예 33에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-(N-메틸아미노)프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 브롬화수소산염(380mg)과 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸 브로마이드(260mg)의 아세톤(10ml)용액에 탄산칼륨(300mg)을 가하여 10시간 가열환류시켰다. 방냉후, 반응액으로 부터 무기물을 여과하고, 여액을 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3)에 의해 정제하고, 실시예 26-A와 동일한 화합물 350mg(64%)을 수득하였다.
[실시예 35~37]
실시예 26-B와 동일하게 해서 표 13에서 수득된 화합물에 상응하는 브로마이드체를 반응시킴으로써 표 14의 화합물을 수득하였다.
[표 14]
[실시예 38]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-히드록시-3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
참고예 33에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-(N-메틸아미노)프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온(0.50g)의 아세토니트릴(10ml) 용액에 실온하 2, 3- 에폭시프로필-3, 4-메틸렌디옥시페닐에테르(0.26g)를 가하여 8시간 가열환류시켰다. 방냉후, 어름-물에 쏟고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해 정제하여, 무색 유상물의 목적물 0.72g(95%)을 수득하였다.
[실시예 39, 40]
실시예 38과 동일하게 해서 상응하는 에폭시체를 사용하여 표 15에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 15]
[참고예 36]
3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필아민의 합성
N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아민(1.0g), N-(3-브로모프로필)프탈이미드(1.51g) 및 탄산칼륨(0.78g)을 아세톤(20ml)에 현탁시킨후, 3시간 가열환류시켰다. 방냉후, 반응 혼합물 중의 무기물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)에 의해 정제하여, 갈색유상물의 N-[3-[N'-메틸-N'[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]프탈이미드 1.82g(93%)을 수득하였다.
이어서 수득된 N-[3-[N'-메틸-N'[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]프탈이미드 (1.82g)를 메탄올(10ml)에 용해시킨후, 40% 메틸아민의 메탄올 용액(10ml)을 가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응후, 용매 및 과량의 메틸아민을 감압하에 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 1% 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1용액)에 의해 정제하고, 담갈색 유상물의 목적물 0.74g(62%)을 수득하였다.
[참고예 37]
2-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]에틸아민의 합성
참고예 36과 동일하게 해서 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 대신에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드를 사용하여 목적물을 수득하였다.
[실시예 41-A]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페놀기)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
참고예 1과 동일하게 해서 3-아미노프로판올 대신에 3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필아민을 사용하여, α-메르캅토아세트산 대신에 2-메르캅토프로피온산을 사용하여 목적물을 수득하였다.
[실시예 42]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[2-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]에틸]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
참고예 1과 동일하게 해서 3-아미노프로판올 대신에 2-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]에틸아민을 사용하여 목적물을 수득하였다.
[실시예 43]
2-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 26-A에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온(0.35g)을 아세트산(5ml)에 용해시킨후, 47% 브롬화 수소수(5ml)를 가하여, 실온에서 7일간 교반하였다. 반응종료후, 빙냉한 5% 탄산 나트륨 수용액에 쏟고, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해 정제하여, 담갈색 유상물의 목적물 0.05g(16%)을 수득하였다.
[참고예 38]
참고예 1과 동일하게 하여, α-메르캅토아세트산 대신에 2-메르캅토프로피온산을 사용하여 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 수득하였다.
[참고예 39, 40]
참고예 38과 동일하게 해서 2-메르캅토프로피온산 대신에 상응하는 α-메르캅토카르복실산을 사용하여 표 16에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 16]
[참고예 41]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-5-카르복시메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈 알데히드(23.4g)과 3-아미노프로판올(9.01g)을 벤젠(200ml)에 현탁시킨후, Dean-Stark 수분리기를 부착하여 2시간 가열환류시켰다. 방냉후, 반응액에 티오말산(19.52g)을 가하고, 다시 3시간 가열환류시켰다. 벤젠을 증류제거하여 수득된 백색고체를 함수메탄올로 부터 재결정하여, 무색결정의 목적물 10.5g(25%)을 수득하였다. 융점 227~228℃
[참고예 42]
참고예 17과 동일하게 하여 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온으로 부터 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 수득하였다.
[참고예 43, 44]
참고예 29와 동일하게 하여 참고예 39, 40에서 수득된 화합물로 부터 표 17에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 17]
[참고예 45]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-에톡시카르복닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
질소분위기하, 참고예 41에서 수득된 2-(3, 5-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-5-카르복시메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온(2.45g)의 디에틸에테르(30ml) 현탁액에 삼브롬화인(3.45g)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 이어서 에탄올(30ml)을 빙냉하 적가하고, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응 후, 반응액을 빙수(100ml)에 주입하고, 목적물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(전개용매, 아세트산 에틸 : n-헥산 = 20 : 80)에 의해 정제하고, 다시 클로로포름/n-헥산으로 부터 재결정하여 무색결정의 목적물 1.50g(51%)을 수득하였다. 융점 154~155℃
[참고예 46]
참고예 45와 동일한 방법으로 에탄올 대신에 이소프로필 알콜을 사용함으로써 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-이소프로폭시 카르보닐 메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점 170~171℃
[실시예 41-B]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 1와 동일한 방법으로 참고예 42에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 사용하여, 목적물을 수득하였다. 수득된 화합물의 기기분석 데이타는 실시예 41-A에서 수득된 화합물의 것과 동일하였다.
[실시예 44, 45]
실시예 26-A와 동일한 방법으로 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 참고예 43, 44에서 수득된 화합물을 사용함으로써, 표 18에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 18]
[실시예 46]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-에톡시카르보닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 26-A와 동일한 방법으로 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 참고예 45에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-에톡시카르보닐 메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 사용함으로써, 무색결정으로서 목적물을 수득하였다. 융점 88~89℃
[실시예 47]
실시예 46과 동일하게 해서 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-에톡시카르보닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-이소프로폭시카르보닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 사용하여 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-이소프로폭시카르보닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온을 무색결정으로서 수득하였다. 융점 81~82℃
[실시예 48]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-카르복시메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 46에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-에톡시카르보닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온(100mg)을 에탄올(5ml)에 용해시킨후, 수산화나트륨(200mg)의 20% 함수에탄올 용액을 가하여 실온하에서 하루밤 교반하였다. 반응후 반응액을 1N-염산으로 중화시키고 감압하에서 농축시켰다. 이어서 잔류물에 물(50ml)과 클로로포름(50ml)의 혼합액을 가하여 교반한 후, 유기층을 분취하였다. 클로로포름층을 포화식염수를 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하여 담황색 고체의 목적물 80mg(84%)을 수득하였다.
[실시예 49]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-(2-히드록시에틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 46에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-에톡시카르보닐메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온(80mg)의 건조 테트라히드로푸란(5ml) 용액에 리튬알루미늄 하이드라이드(20mg)을 -78℃에서 가하고, 0℃에서 3시간 교반하였다. 이어서 반응액에 함수 테트라히드로푸란(5ml)을 가하여, 동온도에서 1시간 교반한 후, 1N-염산으로 중화시켜, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)에 의해서 정제하여 무색 유상물의 목적물 68mg(86%)을 수득하였다.
[참고예 47]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-5-(1-피롤리딘카르보닐메틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
참고예 41에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-히드록시프로필)-5-카르복시메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온(0.61g)의 디클로로메탄(20ml)현탁액에 티오닐클로라이드(0.38g)와 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여, 2시간 가열환류시켰다. 방냉후, 이 반응액을 피롤리딘(1.02g)의 디클로로메탄(20ml)용액에 빙냉하 적가하고, 동온도에서 1시간 교반하였다. 반응후, 빙수에 쏟고, 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 유기층을 1N-염산과 포화식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3)에 의해 정제하고, 다시 클로로포름/n-헥산으로 부터 재결정함으로써 무색결정의 목적물 0.65g(92%)을 수득하였다. 융점 193~194℃
[참고예 48~50]
참고예 47과 동일하게 해서, 피롤리딘 대신에 상응하는 아민을 사용하여 표 19에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 19]
[실시예 50]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-(1-피롤리딘카보닐메틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(3, 5-디이소프로필-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에, 참고예 47에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-5-(1-피롤리딘카르보닐메틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온을 사용하여 담갈색 유상물의 목적물을 수득하였다.
[실시예 51~53]
실시예 50과 동일한 방법으로, 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(클로로프로필)-5-(1-피롤리딘카르보닐메틸)-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 참고예 48~50에서 수득된 화합물을 사용하여 표 20에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 20]
[참고예 51]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-메톡시-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
참고예 29에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로로프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온(1.0g)의 디클로로메탄(15ml) 용액에 술푸릴클로라이드(0.36g)를 어름-물냉각하 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 메탄올(10ml)을 가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 이어서 반응액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름)에 의해 정제하여 담갈색 유상물의 목적물 0.59g(48%)을 수득하였다.
[참고예 52~53]
참고예 51과 동일한 방법으로 메탄올 대신에 에틸렌글리콜을 사용하여 표 21에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 21]
[실시예 54]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메톡시-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 26-A와 동일한 방법으로 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에, 참고예 51에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-메톡시-1, 3-티아졸리딘-4-온을 사용하여 담갈색 유상물의 목적물을 수득하였다.
[실시예 55~56]
실시예 54와 동일한 방법으로 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-5-메톡시-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 참고예 52, 53에서 수득된 화합물을 사용하여 표 22에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 22]
[실시예 57]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-티온의 합성
실시예 26-A에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온(217mg)과 Lawesson 시약(194mg)을 THF(5ml)에 현탁시킨 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔류물에 물(20ml)을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1)에 의해 정제하여, 담황색 유상물의 목적물 181mg(81%)을 수득하였다.
[실시예 58]
N-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈아미드의 합성
3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤조산(1.00g)의 테트라히드로푸란(17ml) 현탁액에 옥살릴클로라이드(0.76g)와 촉매량의 디메틸포름아미드를 0℃에서 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 용매와 과량의 옥살릴클로라이드를 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 테트라히드로푸란(8ml)을 가한 후, 이 테트라히드로푸란 용액을 참고예 36에서 수득된 3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필아민(1.01g)과 트리에틸아민(0.41g)의 테트라히드로푸란(13ml) 용액에 0℃에서 적하하였다. 실온에서 6시간 교반한 후, 냉수에 쏟고, 클로로포름으로 목적물을 추출하였다. 이어서 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3)에 의해 정제하여 담갈색 유상물의 목적물 1.35g(70%)을 수득하였다.
[실시예 59]
3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤조산과 옥살릴클로라이드 대신에 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤젠술폰산과 티오닐클로라이드를 사용하여 3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤젠술포닐 클로라이드를 합성한 후, 실시예 58과 동일한 조작을 실시하고, 무색유상물로서 N-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸)아미노]프로필]-3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤젠술폰아미드를 수득하였다.
[실시예 60]
N-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈티오아미드의 합성
실시예 57과 동일한 방법으로 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 실시예 58에서 수득된 N-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈아미드를 사용하여, 담황색 결정의 목적물을 수득하였다. 융점 114~115℃
[실시예 61]
N-시아노-N'-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈아미딘의 합성
실시예 60에서 수득된 N-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필-3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈티오아미드(1.0g)의 건조 테트라히드로푸란 용액에 질소분위기하, 0℃에서 소듐하이드라이드 (0.16g)를 가하여, 동온도에서 1시간 교반한 후, 요오드화에틸(0.31g)을 가하고, 또 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서 반응액을 재차 0℃로 냉각하고, 시안아미드(0.84g)를 가한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응후, 어름-물에 쏟고, 목적물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1)에 의해 정제하여 담황색 결정의 목적물 0.70g(69%)을 수득하였다. 융점 129~130℃
[참고예 54]
3-(3-브로모프로필)-5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3, 4-옥사디아졸-2(3H)-온의 합성
5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3, 4-옥사디아졸-2(3H)-온(0.50g)의 디메틸포름아미드(8ml) 용액에 탄산나트륨(0.36g)과 디브로모프로판(1.74g)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응후, 어름-물에 쏟고, 목적물을 아세트산에틸로 추출하고, 이어서 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름)에 의해서 정제하고, 다시 클로로포름/n-헥산으로부터 재결정함으로써 무색결정으로서 목적물 0.45g(63%)을 수득하였다. 융점 130~131℃
[참고예 55~58]
참고예 54와 동일한 방법으로 5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3, 4-옥사디아졸-2-(3H)-온 대신에 상응하는 5원 복소환을 사용하여 표 23에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 23]
[실시예 62]
5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3, 4-옥사디아졸-2(3H)-온의 합성
실시예 26-A와 동일한 방법으로, 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(3-브로모프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온대신에, 참고예 54에서 수득된 3-(3-브로모프로필)-5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3, 4-옥사디아졸-2-(3H)-온을 사용하여 무색유상물의 목적물을 수득하였다.
[실시예 63~66]
실시예 62와 동일한 방법으로, 3-(3-브로모프로필)-5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3, 4-옥사디아졸-2(3H)-온 대신에 표 23에서 표시된 화합물을 사용함으로써 표 24에 표시한 화합물을 수득하였다.
[표 24]
[참고예 59]
5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(3-히드록시프로필)이미다졸의 합성
3-히드록시-N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴)프로필아민(1.50g)의 메탄올(50ml) 용액에 토실메틸이소시아니드(1.68g)와 탄산칼륨(1.43g)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응후, 어름-물에 쏟고 디클로로 메탄으로 추출한후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 수득된 조결정을 클로로포름/디에틸에테르계에서 재결정하고, 담황색 결정의 목적물 1.41g(82%)을 수득하였다. 융점 166~167℃
[참고예 60]
5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(3-클로로프로필)이미다졸의 합성
참고예 59에서 수득된 5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1(3-히드록시프로필)이미다졸(1.20g)의 디클로로메탄(30ml) 용액에, 티오닐클로라이드(0.65g)와 촉매량의 디메틸포름아미드를 가하여, 2시간 가열 환류시켰다. 방냉후, 반응액을 어름-물로 냉각한 5% 탄산나트륨 수용액에 주입하고 디클로로메탄으로 목적물을 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 수득된 조결정을 디클로로메탄/디에틸에테르계로부터 재결정하여, 담황색 결정의 목적물 1.09g(86%)을 수득하였다. 융점 178~179℃
[실시예 67]
5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]이미다졸의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 2-(3, 5-디-이소프로필-4-히드록시페닐)-3-(3-클로로프로필)-1, 3-티아졸리딘-4-온 대신에 참고예 60에서 수득된 5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-(3-클로로프로필)이미다졸을 사용하여 무색유상물의 목적물을 수득하였다.
[실시예 68]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온-옥사이드의 합성
실시예 26-A 또는 26-B에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온(0.30g)의 아세트산(5ml) 용액에, 35% 과산화수소수(0.20g)를 가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응후, 아세트산에틸과 5% 탄산나트륨 수용액의 혼합액에 가하여 교반하여 유기층을 분취하였다. 이어서 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해서 정제하여 무색유상물의 목적물 0.12g(39%)을 수득하였다.
[참고예 61]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3-티아졸리딘·염산염의 합성
3, 5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드(5.0g)를 메탄올(100ml)과 테트라히드로푸란(100ml)의 혼합용매에 용해시킨 후, 2-아미노에탄티올(1.73g)의 메탄올(10ml) 용액을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응후, 감압하에 용매를 증류제거하여, 잔류물에 빙수(200ml)를 가한 후, 목적물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하에 용매를 증류제거하여 잔류물에 메탄올-염산(5ml)을 가하였다. 이어서 디에틸에테르를 가하여 분쇄함으로써 백색분말의 목적물 5.81g(82%)을 수득하였다.
[참고예 62]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-아크릴로일-1, 3-티아졸리딘의 합성
참고예 61에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1, 3-티아졸리딘·염산염(1.65g)의 테트라히드로푸란(20ml) 현탁액에 트리에틸아민(1.52g)을 가한 후, 0℃에서 다시 아크릴산클로라이드(0.63g)을 가하여 동온도에서 3시간 교반하였다. 반응 후, 어름-물에 쏟고 클로로포름으로 목적물을 추출하였다. 유기층을 1N-염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수의 순으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해 정제하여 무색결정의 목적물 0.93g(54%)을 수득하였다. 융점 147~149℃
[실시예 69]
2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로피오닐]-1, 3-티아졸리딘의 합성
참고예 62에서 수득된 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-아크릴로일-1, 3-티아졸리딘(0.35g)의 클로로포름(5ml) 용액에 N-메틸-2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸아민(0.20g)을 가하여, 3시간 가열환류시켰다. 반응 후, 감압하에 용매를 증류제거하여 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(전개용매, 클로로포름 : 메탄올 = 98 : 2)에 의해 정제하여, 무색유상물의 목적물 0.41g(76%)을 수득하였다.
[실시예 70]
(+)-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 제조
실시예 26-A 또는 26-B에서 수득된 화합물 400mg을 광학이성체 분리컬럼(Chiralcel OD2cmø x 25cm)을 사용하여 이동상(n-헥산 : 이소프로판올 = 80 : 20), 유속 16ml/분, 관측파장 280nm의 조건하에서 수십회로 나누어서 고속액체 컬럼크로마토그래피 처리하여 목적물을 180mg을 수득하였다. 그의 염산염의 선광도를 하기에 표시한다.
[α]D= +36.14 (EtOH, C = 0.332)
[실시예 71]
(-)-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온의 제조
실시예 26-A 또는 26-B에서 수득된 화합물 400mg을 실시예 70과 동일한 조건하에서 수십회로 나누어서 고속액체 컬럼크로마토그래피 처리하여, 목적물을 170mg을 수득하였다. 그의 염산염의 선광도를 하기에 표시한다.
[α]D= -36.72 (EtOH, C = 0.610)
[실시예 72]
2, 5-트랜스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3[3-[N-메틸 -N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 제조
실시예 41-A 또는 41-B에서 수득된 화합물 500mg을 실리카겔컬럼(YMC-PackSIL SH-043-5, 2cmø x 25cm)을 사용하여, 이동상(클로로포름 : 이소프로판올 = 97 : 3), 유속 12ml/분, 관측파장 280nm의 조건하에서 수10회로 나누어서 고속액체 컬럼크로마토그래피 처리하고, 목적물을 150mg을 수득하였다. 입체화학은 M.R.Johnson들의 문헌 (J. Org Chem,, 1983,48,494)의1H-NMR 데이타로부터 추측한 것이다.
[실시예 73]
2, 5-시스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 제조
실시예 41-A 또는 41-B에서 수득된 화합물 500mg을 실시예 72와 동일한 조건하에서 수10회 나누어서 고속액체 컬럼크로마토그래피 처리하여 목적물을 140mg 수득하였다. 입체화학은 M.R.Johnson들의 문헌에서 (J. Org Chem, 1983, 48, 494)의1H-NMR 데이타로부터 추측한 것이다.
[실시예 74]
(+)-2, 5-시스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 73에서 수득된 화합물을 실시예 70과 동일한 조건하에서 수10회로 나누어서 고속액체 컬럼크로마토그래피 처리하여 목적물을 수득하였다. 그의 선광도를 하기에 표시한다.
[α]D= +27.59 (CHCl3, C = 1.000)
[실시예 75]
(-)-2, 5-시스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온의 합성
실시예 73에서 수득된 화합물을 실시예 70과 동일한 조건하에서 수10회로 나누어서 고속액체 컬럼크로마토그래피 처리하여 목적물을 수득하였다. 그의 선광도를 하기에 표시한다.
[α]D= -28.39 (CHCl3, C = 1.000)
이하에 시험예를 들어 일반식 (I)에서 표시되는 본 발명 화합물이 지질과 산화 저해작용, 혈관이완작용 및 칼슘과다 저해작용의 3가지 작용을 갖는 것을 나타낸다.
[시험예 1]
시험관내 지질 과산화 저해 작용
[시험방법 A]
Havel 등의 방법(Havel RJ et al. 1955, J. Clin Invest, 34, 1345)에 따라서 조제한 토끼 LDL에 검체를 가한 후, 다시 Soybean Lipoxigenase Type - 1S(SLO) 용액을 최종 농도가 40μg/ml로 되도록 가하고, CO2인큐베이터내(37℃)에서 약 24시간 보온함으로써 산화를 실시하였다. 산화 LSL 용액을 겔여과 HPLC법에 의해 분리한 후, LDL 분획의 형광강도를 Ex : 360nm·Em : 430nm로 측정하였다. 측정 결과는 대조군에 대한 %로 표시하였다.
그 결과를 표 25에 표시하였다.
[표 25]
[시험 방법 B]
Havel 등의 방법(Havel RJ et al. 1955, J. Clin Invest, 34, 1345)에 따라서 조제한 토끼 LDL에 검체를 가한 후, 다시 CuSO41μM을 가하여, 37℃에서 약 24시간 진탕함으로써 산화를 실시하였다. 생성된 TBARS는 형광측정을 이용한 야기법(Yagi K : 1976, Biochem Med, 15, 212)에 의해 측정하였다. 측정 결과는 대조군에 대한 %로 표시하였다. 그 결과를 표 26에 표시하였다.
[표 26]
[시험예 2]
시험관내 혈관이완작용
[시험방법]
체중 350~550g의 숫컷 Sprague-Dawley 쥐(Crj)로부터 흉부대동맥을 적출하여, 혈관의 지방 및 결합조직을 제거한 후, 폭 2~3mm의 링으로 잘라, 표본을 만들었다. 표본은 95% O2-5% CO2혼합기체로 통기하고, Krebs-Henseleit 액(K-H액 : pH 7.4, 37℃) 10ml를 채운 기관욕 속에 현수하고, 그의 장력을 FD픽업(TB-611T, 닛뽕고덴)을 사용하여 등척성을 기록하였다. 2g의 초기 장력을 걸어서 30분간 안정시킨 후 (15분마다 K-H액을 교환)에 실험을 개시하였다. 최초로, 30mMK+로 표본을 수축시켜 20분간 수축을 유지한 후, 표본을 K-H액으로 세정하였다. 그의 60분 후(20분마다 K-H액을 교환)에 재차 상기와 동일하게 표분을 수축시켜, 수축이 안정된 후, 검체 또는 디루티아젬을 각각 효능비 3으로 누적적으로 가하여, 농도 작용 곡선을 얻었다.
30mMK+에 의한 수축을 100%로 하고, 그의 수축을 50% 이완시켰을 때의 각각의 약물 농도를 IC50치로서 나타냈다.
그 결과를 표 27에 표시하였다.
[표 27]
[시험예 3]
시험관내 칼슘과다 저해 작용
[시험방법 A]
체중 300~500g의 숫컷 Sprague-Dawley 쥐의 심실근으로부터 효소관류법에 의해 조제한 막대 모양의 정상 심근 세포에, 검체 또는 디루티아젬을 30분간 처리한 후, 베라트린(100μg/ml)을 첨가하여, 5분후의 세포 형태를 관찰함으로써 세포의 생존율을 구하고, 약효를 평가하였다. 그 결과를 표 28에 표시하였다.
[표 28]
[시험방법 B]
시험방법 A와 동일한 조작으로 베라트린(100μg/ml) 대신에 베라트리딘(50㎍/ml)을 사용하여 약효를 평가하였다. 그 결과를 표 29에 표시하였다.
[표 29]
표 30~37에 실시예 화합물의 알람표를 표시하였다.
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
[표 34]
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[산업상의 이용가능성]
상술한 바와같이 본발명의 화합물은 지질과산화 저해작용, 혈관이완작용, 칼슘과다 저해작용을 함께 갖고 있으며, 허혈성 질환의 예방액 및 치료약으로서 그리고 강압제로서 사용하는 것이 가능하다.

Claims (31)

  1. 일반식 (I)
    (식중, R1은 수소원자, 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2, R3은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기 또는 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R4는 수소원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기를 나타내고; A는 일반식 (II) 또는 일반식 (III)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; B는 일반식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 및 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2, R3은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 수산기, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기 또는 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R4는 수소원자, 탄소수 1~6의 저급 알킬기를 나타내고; A는 일반식 (II) 또는 일반식 (III)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; B는 일반식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 및 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2, R3은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 탄소수 1~4의 저급 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; A는 일반식 (II) 또는 (III)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합되고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; B는 일반식 (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 및 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2, R3은 동일 또는 상이하여도 좋고, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고; A는 일반식 (II) 또는 (III)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; B는 일반식 (IV)를 표시하고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기 또는 메톡시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 탄소수 1~9의 아실옥시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 메톡시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 복소환기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기를 나타내고, 단 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6, R7은 동일 또는 상이하여도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기를 나타내고, 단, 동시에 메틸기는 아니며; 또는 R6, R7은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하여도 좋고 (그 고리는 축합고리여도 좋다); n은 3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6은 동일 또는 상이하여도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~3의 저급 알킬기를 나타내고; R7은 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸기, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)-n-부틸기, 3, 4-디메톡시페닐메틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; 또는 -NR6R7은 4-(N-2-벤조티아졸릴-N-메틸아미노)피페리딜기, 4-페닐메틸피페리딜기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딜기, 4-(2, 3, 4-트리메톡시페닐메틸)피페라지닐기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6은 동일 또는 상이하여도 좋고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~3의 저급 알킬기를 나타내고, R7은 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸기, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)-n-부틸기, 3, 4-디메톡시페닐메틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; 또는 -NR6R7은 4-(N-2-벤조티아졸릴-N-메틸아미노)피페리딜기, 4-페닐메틸피페리딜기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딜기, 4-(2, 3, 4-트리메톡시페닐메틸)피페라지닐기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; n은 3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R7은 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸기, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)-n-부틸기, 3, 4-디메톡시페닐메틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; 또는 -NR6R7은 4-(N-2-벤조티아졸릴-N-메틸아미노)피페리딜기, 4-페닐메틸피페리딜기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딜기, 4-(2, 3, 4-트리메톡시페닐메틸)피페라지닐기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R7은 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸기, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)-n-부틸기, 3, 4-디메톡시페닐메틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; 또는 -NR6R7은 4-(N-2-벤조티아졸릴-N-메틸아미노)피페리딜기, 4-페닐메틸피페리딜기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딜기, 4-(2, 3, 4-트리메톡시페닐메틸)피페라지닐기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; n은 3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  20. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6은 메틸기를 나타내고; R7은 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸기, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)-n-부틸기, 3, 4-디메톡시페닐메틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; 또는 -NR6R7은 4-(N-2-벤조티아졸릴-N-메틸아미노)피페리딜기, 4-페닐메틸피페리딜기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딜기, 4-(2, 3, 4-트리메톡시페닐메틸)피페라지닐기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; n은 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 일반식 (I)
    (식중, R1은 수산기, 탄소수 1~9의 아실옥시기, 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고; R2는 t-부틸기를 나타내고; R3는 t-부틸기를 나타내고; R4는 수소원자를 나타내고; A는 일반식 (II)
    을 나타내고; 여기서 R5는 소수원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 저급 알콕시기를 나타내고, 또 R5는 결합하고 있는 탄소원자를 스피로원자로서, 2 이상의 산소원자 또는 황원자를 함유하는 5 또는 6원고리를 형성하고 있어도 좋고; R6은 메틸기를 나타내고; R7은 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸기, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)-n-부틸기, 3, 4-디메톡시페닐메틸기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; 또는 -NR6R7은 4-(N-2-벤조티아졸릴-N-메틸아미노)피페리딜기, 4-페닐메틸피페리딜기, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)피페리딜기, 4-(2, 3, 4-트리메톡시페닐메틸)피페라지닐기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 나타내고; n은 3의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 그의 가능한 입체이성체, 광학이성체 및 이것들의 의약상 허용가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    으로 이루어지는 화합물 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 의약상 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    으로 이루어지는 화합물 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 의약상 허용가능한 염.
  24. 제1항에 있어서, 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염 또는 그의 가능한 광학이성체.
  25. 제1항에 있어서, (+)-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염.
  26. 제1항에 있어서, (-)-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서, 2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 그의 의약상 허용가능한 염 또는 그의 가능한 입체이성체 및 광학이성체.
  28. 제1항에 있어서, 2, 5-시스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염 또는 그의 가능한 광학이성체.
  29. 제1항에 있어서, 2,5 -트랜스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염 또는 그의 가능한 광학이성체.
  30. 제1항에 있어서, (-)-2, 5-시스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염.
  31. 제1항에 있어서, (+)-2, 5-시스-2-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-[3-[N-메틸-N-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]아미노]프로필]-5-메틸-1, 3-티아졸리딘-4-온인 화합물 및 의약상 허용가능한 염.
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