RU2127254C1 - Производные бензола - Google Patents

Производные бензола Download PDF

Info

Publication number
RU2127254C1
RU2127254C1 RU96102006/04A RU96102006A RU2127254C1 RU 2127254 C1 RU2127254 C1 RU 2127254C1 RU 96102006/04 A RU96102006/04 A RU 96102006/04A RU 96102006 A RU96102006 A RU 96102006A RU 2127254 C1 RU2127254 C1 RU 2127254C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
substituted
butyl
tert
carbon atoms
Prior art date
Application number
RU96102006/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96102006A (ru
Inventor
Охи Нобухиро (JP)
Охи Нобухиро
Като Татсу (JP)
Като Татсуя
Озаки Томоказу (JP)
Озаки Томоказу
Original Assignee
Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чугаи Сейяку Кабусики Кайся filed Critical Чугаи Сейяку Кабусики Кайся
Publication of RU96102006A publication Critical patent/RU96102006A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2127254C1 publication Critical patent/RU2127254C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Соединения, представленные формулой I, в которой R1 - водород, гидроксил, С1-9 - ацилокси группа или низший алкоксил; R2 и R3 - Н, галоген, низший алкил, алкоксил; R4 - Н или низший алкил; А - фрагмент, представленный формулой II; R5 - Н, алкил, алкоксил, фенил, пиролидин, 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом; или фрагмент представленный формулами III - XVI; R6 и R7 - Н, алкил, арил или гетероциклическая группа; n = 2,3,4,5 или 6, или их возможные стереоизомеры или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I оказывают ингибирующее действие на перегрузку кальция в дополнение к их сосудорасширяющей активности и ингибирующее действие на липидное переокисление и полезны в качестве профилактических или лечебных средств в случаях ишемичееких болезней и гипертонии. 30 з.п. ф-лы, 37 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Description

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям или каждому возможному стереоизомеру и оптическому изомеру их, которые оказывают ингибирующее действие на кальциевые перегрузки в дополнение к сосудорасширяющей активности /антагонизм кальцию/ и ингибирующему действию на липидное переокисление и являются полезными в качестве профилактических или лечебных средств в случае ишемических болезней и гипертензии (артериальной гипертонии).
Процесс повреждений клеток вследствие ишемии в широком смысле подразделяется на две категории: 1/ повреждения, вызываемые снижением уровня внутриклеточного АТР или увеличением внутриклеточной концентрации кальция и проч. при недостаточном доступе кислорода во время ишемии, и 2/ повреждения, вызываемые увеличением притока кальция или продуцирования свободных радикалов, и др., с последующей реперфузией или восстановлением кровяных сосудов после ишемии (Yoshiwara et al., Metabolism and disease, 29, 379 /1992/). В качестве типичных ишемических болезней могут быть приведены сердечнососудистые заболевания, такие как различные формы стенокардии, нестабильная стенокардия и аритмия, вызываемая восстановлением коронарных сосудов с помощью PTCA/PTCR/CABG и др. или цереброваскулярные заболевания, такие как преходящее нарушение мозгового кровообращения; травматические повреждения головы и осложнения после мозговой хирургии. При лечении вариантной стенокардии или нестабильной стенокардии используются нитро соединения, примерами которых являются нитроглицерин и никорандил, и кальциевые антагонисты, примерами которых являются дильтиазем, нифедипин и верапамил, а для облегчения инфаркта миокарда или коронарных реперфузионных повреждений с последующим PTCA/PTCR/CABG и др. исследуется использование ингибиторов 5-липоксигеназы или акцепторов радикалов. В качестве профилактических и лечебных средств для случаев ишемических сосудистомозговых заболеваний исследовались и использовались глицеол (зарегистрированная торговая марка), озагрел, низофенон, тиклопидин, никаравен и др. с целью снижения случаев отека мозга или спазм мозговых сосудов на острой стадии травм мозговых сосудов. На хронической стадии использовались и используются усилители мозгового кровоснабжения, такие как антагонисты кальция, примерами которых являются никардипин, циннаризин и флунаризин, усилители мозгового кровоснабжения (циркуляции) со стимулирующим действием на метаболизм, такие как винпоцетин, ницерголин, пентоксифиллин, и ифенпродил, или церебральные метаболические активаторы, такие как идебенон, GABA, и госпатенат кальция, для того, чтобы увеличить проток крови или улучшить метаболическое состояние в тканях, которые пережили ишемические повреждения.
На основе обширных и интенсивных исследований по поиску эффективных профилактических и лечебных средств для случаев ишемических болезней или гипертензии, которые способны были бы подавлять генерацию активного кислорода и увеличение внутриклеточной концентрации кальция, которые считаются главными причинами ишемических болезней и гипертензии, настоящие изобретатели обнаружили соединения, представленные формулой I, обладающие сосудорасширяющей активностью (кальциевый антагонизм), ингибирующим действием на липидное переокисление и кальциевые перегрузки, и в результате создали настоящее изобретение.
Настоящее изобретение предоставляет соединения общей формулы I.
Figure 00000015

где R1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, ацилокси группу, имеющую 1-9 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R2 и R3 которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода;
A представляет фрагмент, представленный формулой II.
Figure 00000016

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или R5 образует 5- или 6-членное кольцо, содержащее два или более атомов кислорода или серы, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спиро атомом; или фрагмент, представленный формулой III
B,
причем B представляет фрагмент, выбранный из группы следующих фрагментов формул IV-XIV.
Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 одновременно не являются метильными группами, или R6 и R7, взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 3, 4, 5 или 6, и их фармацевтически приемлемые соли или возможные стереоизомеры или оптические изомеры их.
Соединение, представленное формулой I, может быть получено с помощью следующих процессов A-Q (схему процесса A см. в конце описания).
На схеме процесса A R1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, ацилокси группу, имеющую 1-9 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или низшую алкокси группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R4 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 не представляют одновременно метильную группу, или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом; n = 2, 3, 4, 5 или 6; Z - атом галогена.
Figure 00000023

Figure 00000024

На схеме процесса В R1-R7 и n имеют те же значения, что определены ранее; R8 представляет замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; Z - атом хлора или атом брома.
Процесс C:
Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

На схеме процесса C R1 - R8, n и Z, имеют те же значения, что определены ранее.
Процесс D.
Figure 00000028

На схеме процесса D R1 - R7 и n имеют те же значения, что определены ранее.
Процесс Е.
Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

На схеме процесса E R1 - R7, n и Z имеют те же значения, что определены ранее; R9 представляет алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода: и m= 1-7, целое число.
Процесс F.
Figure 00000032

На схеме процесса F R1 - R9, n и m имеют те же значения, что определены ранее.
Процесс G:
Figure 00000033

На схеме процесса G R2 - R9, n и m имеют значения, определенные ранее.
Процесс Н
Figure 00000034

Figure 00000035

Figure 00000036

На схеме процесса Н R1 - R7, Z, n и m имеют значенияЮ определенные ранее; и R10 R11, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную низшую алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, или R10 и R11 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом.
Процесс I:
Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

На схеме процесса I R1 - R7, Z и m имеют значения, определенные ранее; и R9 представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода.
Процесс J:
Figure 00000041

На схеме процесса J R1 - R7 и n имеют значения, определенные ранее.
Процесс K:
Figure 00000042

Figure 00000043

На схеме процесса K R1 - R4, R6, R7 и n имеют значения, определенные выше; R12 представляет карбоксильную группу или сульфонильную группу и R13 представляет карбонильную и сульфонильную группу,
Процесс L:
Figure 00000044

На схеме процесса L R1 - R4, R6 и R7 и n имеют значения, определенные ранее; и R13 - представляет карбонильную группу.
Процесс M:
Figure 00000045

На схеме процесса M R1 - R4, R6, R7 и n имеют ранее указанные значения.
Процесс N:
Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

На схеме процесса N R1 - R4, R6, R7 и n имеют значения, определенные ранее; A представляет фрагмент, выбранный из группы следующих фрагментов, представленных формулами VI, VIII, XI, XV и XVI:
Figure 00000049

Figure 00000050

Figure 00000051

и X - атом хлора или брома.
Процесс О:
Figure 00000052

Figure 00000053

Figure 00000054

Figure 00000055

На схеме процесса O R1 - R4, R6 и R7 имеют значения, определенные ранее.
Процесс P:
Figure 00000056

На схеме процесса P R1 - R4 и n имеют ранее указанные значения.
Процесс Q:
Figure 00000057

Figure 00000058

Figure 00000059

На схеме процесса Q R1 - R4, R6 и R7 имеют значения, определенные ранее.
Условия реакций, подобранные для каждого из процессов A - Q, приведены в табл. I - IX.
Процесс A:
Figure 00000060

Условия реакции для каждой стадии процесса A см. в табл.I.
Примечание: *: Рацемическая смесь /5/ может разделяться с использованием оптически активного органического основания, такого как бруцин, цинхонидин, эфедрин или хинин, давая оптически активную форму соединения /5/.
**: Хотя может использоваться любой метод, обычно применяемый для восстановления карбоновой кислоты в спирт, реакция предпочтительно осуществляется с помощью сначала превращения /5/ в смешанный ангидрид с использованием этилхлоркарбоната и др., с последующим восстановлением с помощью боргидрида натрия. Боргидрид натрия используется в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов, предпочтительно 10 молярных эквивалентов.
***: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.
Процесс B:
Figure 00000061

Условия реакции для каждой стадии процесса B см. в табл.II.
Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия,
Процесс C: * Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.
Процесс C: /8/--->/16/--->/17/--->/9/
Условия реакции каждой стадии процесса C см. в табл.III.
Процесс D: /9/--->/18/
Условия реакции процесса D.
Стадия: /9/--->/18/
Растворитель: вода или кислота (кислотой предпочтительно является уксусная или соляная кислота).
Температура реакции: -10oC до температуры дефлегмации (предпочтительно 0-50oC).
Время реакции: от 2 до 15 дней (предпочтительно 4-10 дней).
Кислота: неорганическая кислота (предпочтительно 47% бромистоводородная кислота).
Процесс E: /19/--->/21/--->/22/
Условия реакции каждой стадии процесса E см. в табл.IV.
Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.
Процесс F: /22/--->/23/
Условия реакции процесса F (/22/--->/23/)
Растворитель: вода или спиртовый растворитель (предпочтительно метанол, содержащий воду, или этанол, содержащий воду).
Температура реакции: -10oC до температуры дефлегмации (предпочтительно от комнатной до температуры дефлегмации).
Время реакции: 1-48 часов (предпочтительно, 6-24 часа)
Основание или кислота: водный раствор неорганического основания, например, гидроокиси натрия или гидроокиси калия или неорганическая кислота, например, серная или соляная кислота.
Процесс G: /22/--->/24/
Условия реакции процесса G [(22)--->(24)]
Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно ТГФ, диэтиловый эфир или толуол)
Температура реакции: - 78oC до температуры дефлегмации (предпочтительно от -78oC до комнатной температуры)
Время реакции: 0,1 - 24 часа (предпочтительно 5 часов)
Восстанавливающий агент: литийалюминийгидрид, боргидрид лития, DIBAL комплекс боран-ТГФ, и др.
Процесс H; /25/--->/27/--->/28/
Условия реакции на каждой стадии процесса H см. в табл. V.
Примечание: * Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии иодида калия.
Процесс I: /29/--->/30/--->/31/--->/32/
Условия реакции на каждой стадии процесса I см. в табл. VI.
Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии йодистого калия.
Процесс J: /9/--->/33/
Условия реакции процесса J [(9)--->(33)]
Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно дихлорметан, хлороформ или ТГФ)
Температура реакции: -10oC - температура дефлегмации (предпочтительно от 0 до 50oC)
Время реакции: 0.5 - 48 часов (предпочтительно 2-10 часов)
Реагент: сульфурирующий агент (предпочтительно пятисернистый фосфор или реагент Лоуссона)
Процесс K: /34/--->/35/
Условия реакции процесса K [(34)--->(35)]
Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно ТГФ, диэтиловый эфир, дихлорметан или хлороформ)
Температура реакции: - 10oC до температуры дефлегмации (предпочтительно от 0oC до температуры дефлегмации)
Время реакции: 0,5 - 48 часов (предпочтительно 1-24 часа)
Галоидирующий агент: тионилхлорид, оксалилхлорид, треххлористый фосфор, трехбромистый фосфор, и др. (Примечание: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии каталитического количества ДМФ).
Основание: неорганическое основание или органическое основание (предпочтительно пиридин или триэтиламин)
Процесс L; (35)--->(36)
Условия реакции процесса L [(35)--->(36)]
Растворитель: Инертный растворитель (предпочтительно дихлорметан или хлороформ)
Температура реакции: -10oC - температура дефлегмации (предпочтительно 0 - 50oC)
Время реакции: 0.5 - 48 часов (предпочтительно 2-10 часов)
Сульфурирующий агент: пятисернистый фосфор или реагент Лоуссона
Процесс M; (36)--->(37)
Условия реакции процесса M [(36)--->(37)]
Растворитель: инертный растворитель (предпочтительно, ТГФ)
Температура реакции: -10oC - температура дефлегмации (предпочтительно, от 0oC до температуры дефлегмации)
Время реакции: 0,5 - 48 часов (предпочтительно 5-24 часа)
Основание: неорганическое или органическое основание (предпочтительно гидрид натрия или диизопропиламид лития) \\\ Алкилирующий агент: алкилгалогенид (предпочтительно этилиодид)
Процесс N; /38/--->/40/--->/41/
Условия реакции каждой стадии процесса N см. в табл. VII.
Примечание: * Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии йодистого калия.
Процесс O; /42/--->/43/ /44/--->/45/
Условия реакции каждой стадии процесса O см. в табл. VIII.
Примечание: *: Реакция предпочтительно осуществляется в присутствии йодистого калия.
Процесс P: (9)--->(46)
Условия реакции процесса P [(9)--->(46)]
Стадия: (9)--->(46)
Растворитель: органическая кислота (предпочтительно уксусная кислота)
Температура реакции: -5 - 40oC (предпочтительно комнатная температура)
Время реакции: 0,5 - 48 часов (предпочтительно 6 - 12 часов)
Окисляющий агент: перекись водорода или органическая надкислота
Процесс Q: /1/--->/47/ /48/--->/49/
Условия реакции на каждой стадии процесса Q см. в табл. IX.
Соединение формулы I согласно настоящему изобретению содержит один или два асимметричных атома углерода в своей структуре, и чистые стереоизомеры или оптические изомеры могут получаться с помощью методов, известных в технике. Например, каждый энантиомер может отделяться с помощью хроматографии с использованием ВЭЖХ колонки для оптического разделения или с помощью фракционной кристаллизации с использованием оптически активной кислоты, предпочтительно кислого (R)-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диил-фосфата. Упомянутые выше приемы разделения оптических изомеров применимы не только к конечным продуктам, но также и к промежуточным продуктам, имеющим карбоксильную группу. В последнем случае могут применяться обычно используемые оптически активные основания, такие как бруцин. Аналогичным образом диастереомерные смеси, включающие как цис-, так и транс-стереоизомеры, могут разделяться на индивидуальные оптические изомеры, т.е. цис(+), цис(-) транс(+) и транс(-), с помощью общепринятых методов, известных специалистам в данной области.
Само собой разумеется, что стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы I также включаются в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение теперь будет проиллюстрировано более подробно со ссылкой на ссылочные примеры, примеры и примеры фармакологических испытаний.
В следующих ниже ссылочных примерах, примерах и таблицах 1-24 включительно данные ЯМР измерялись с помощью JEOL JNM-FX200 или JEOL JNM-270, за исключением случаев, помеченных звездочкой, в которых измерения осуществлялись с использованием Хитачи R-24B (60 МГц).
В указанных выше и представленных далее таблицах используются условные обозначения и сокращения, которые расшифровываются следующим образом: and - и; brs - шир. с. (широкий синглет); d - д. (дублет); Hz - Гц (герц); m - м. (мультиплет); NMR - ЯМР; q - кв. (квартет); quint- квинт. (квинтет); S - с. (синглет); t - т. (триплет).
Ссылочный пример 1. Получение 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-гидроксипропил)- 1,3-тиазолидин-4-он,
В бензоле /50 мл/ суспендировались 3,5-диизопропил-4- гидроксибензальдегид /5.00 г/ и 3-аминопропанол /1.82 г/ в атмосфере азота. К реактору подсоединялась ловушка Дина-Старка, и суспензия нагревалась в условиях дефлегмации (с обратным холодильником) в течение 1,5 часов. После оставления смеси охлаждаться добавлялась α- меркаптоуксусная кислота /2.23 г/, затем смесь дополнительно нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. После удаления бензола с помощью выпаривания к остатку добавлялась вода /50 мл/, и смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток очищался на силикагельной хроматографической колонке (элюент; хлороформ-метанол, 99: 1), давая 1.97 г (24%) целевого соединения в виде бесцветного масла, ЯМР (CDCl3, 60 МГц) δ:
1.23 (12H, д. , J=6,6 Гц), 1.0-1.8 (2H, м.), 2.5-3.8(7H, м.), 3.73(2H, шир.с.), 5.50 (2H, шир.с.), 6.92 (2H, с.),
Каждый из спиртов, показанных в Таблицах 1-3, получался в соответствии с процедурой ссылочного примера 1 с использованием в каждом случае соответствующего замещенного бензальдегида и соответствующего ω- аминоалкилового спирта вместо 3,5-диизопропил-4-гидроксибензальдегида и 3-аминопропанола.
Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- гидроксипропил)-1,3-тиазолидин-4-она.
В атмосфере азота в бензоле /500 мл/ суспендировались 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида /50.0 г/ и β- аланин /20.0 г/. К реактору подсоединялась ловушка Дина-Старка, и суспензия нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. После оставления смеси охлаждаться добавлялась α- меркаптоуксусная кислота /23.6 г/, и смесь дополнительно нагревалась с обратным холодильником в течение 24 часов. После удаления бензола выпариванием к остатку добавлялась вода /500 мл/, и смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), давая 54.6 г (67%) 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)- 3-(2-карбоксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-она в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 164-165oC.
ЯМР /CDCl3, 200 МГц/ δ:
1.42 (18H, с. ), 2.2-2.5(1H, м. ), 2.5-2.8(1H, м.), 3.0-3.3(1H, м.), 3.5-4.0 (3H, м.), 5.33 (1H, с.), 5.64(1H, с.), 7.09 (2H, с.), 8.5 (1H, шир. с.).
К раствору получающегося в результате 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-3-(2-карбоксиэтил)-1,3- тиазолидин-4-она /100 мг/ в тетрагидрофуране /3 мл/ добавлялись по каплям триэтиламин /27 мг/ и этилхлорформиат /28 мг/ при -10oC в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при (-10) - (-5)oC в течение 1 часа. К смеси добавлялся боргидрид натрия /100 мг/, смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выливалась в смесь льда и воды и экстрагировалась этилацетатом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформетанол, 98:2), давая 70 мг (73%) продукта, который был идентичен продукту ссылочного примера 15.
Ссылочный пример 17. Получение 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил)- 1,3-тиазолидин-4-она.
К раствору в дихлорметане /50 мл/ 2-(3.5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-гидроксипропил)-1,3- тиазолидин-4-она /1.97 г/, полученного в ссылочном примере 1, добавлялся тионилхлорид /1.04 г/ в атмосфере азота, затем смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и к остатку добавлялись солевой раствор и хлороформ. Органический слой отделялся и сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан), давая 1.25 г (60%) целевого соединения в виде бледно-желтых, кристаллов, т.пл. 105-106oC,
ЯМР /CDCl3, 60 МГц/ δ:
1.23 (12H, д., J=6,6 Гц), 1.5-2.1 (2H, м.), 2.6-3.8 (6H, м.), 3.67 (2H, шир. с.), 5.20(1H, 1H, с.), 5.50 (1H, шир. с.), 6.88 (2H, с.),
Ссылочные примеры 18-28.
Каждое соединение, показанное в таблицах 4 и 5, получалось согласно процедуре ссылочного примера 17 с использованием в каждом случае соответствующего спирта.
Ссылочный пример 29. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-1,3- тиазолидин-4-она,
К раствору 2-(3, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- гидроксипропил)-1,3-тиазолидин-4-она /2.00 г/, полученного в ссылочном примере 15, в диэтиловом эфире /20 мл/ добавлялся трехбромистый фосфор /0.74 г/ в атмосфере азота, затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции смесь выливалась в смесь лед-вода /100 мл/, и продукт экстрагировался диэтиловым эфиром. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ), давая 1.31 г (56%)целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов. Т.пл. 130-131oC.
ЯМР /CDCl3, 60 МГЦ/ δ:
1,43(18H, с.), 1.6-2.2(2H, м.), 2.6-3.6(2H, м.), 3.28(2H, т., J=6.5 Гц), 3.70(2H, шир. с.), 5.28(1H, с.), 5.53(1H, шир. с.), 7.05(2H, с.)
Каждый из бромидов, показанных в таблице 6, получался в соответствии с процедурой ссылочного примера 29 с использованием в каждом случае соответствующего спирта.
Пример 1. Получение 2- (3,5-диизопропил-4-гидроксифенил) -3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она.
К раствору 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3- хлорпропил)-1,3-тиазолидин-4-она /0.50 г/, полученного в ссылочном примере 17, и N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амина /0.30 г/ в диметилформамиде /10 мл/ добавлялись карбонат натрия /0.29 г/ и йодистый калий /0.30 г/ в атмосфере азота, и смесь перемешивалась при 80oC в течение 24 часов. Растворитель удалялся с помощью выпаривания при пониженном давлении, к остатку добавлялась вода /20 мл/, и смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой промывался последовательно водой и солевым раствором, затем сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол 97:3), давая 0.26 г (36%) целевого соединения в виде бледно коричневого масла.
ЯМР (CDCl3, 60 МГц) δ:
1.23(12H, д., J=6,6 гц), 1.4-1.9(2H, м.), 2.17(3H, с.), 2.3-3.8(8H, м.), 3.67(2H, шир.с.), 3.87(2H, т., J= 5.7 Гц), 5.00(1H, шир. с.), 5.57(1H, с.), 5.80(2H, с.), 6.0-6.7(3H, м.), 6.90(2H, с.).
Примеры 2-25. Каждое соединение, показанное в Таблицах 7 - 10, получалось в соответствии с процедурой примера 1, с использованием соответствующего хлорида и соответствующего амина в каждом случае.
Пример 26-A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-(N-метил-N- [2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она,
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- бромпропил)-1,3-тиазолидин-4-она /89.3 мг/, полученного в ссылочном примере 29, и N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил]амина /48.8 мг/ в ацетоне /5 мл/ добавлялся карбонат калия /34.6 мг/ в атмосфере азота, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 10 часов. После того, как смесь оставляли охлаждаться, неорганическое вещество удалялось фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 97:3), давая 67.4 мг (60%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 70-.1oC.
ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ:
1.42 (18H, с. ), 1.4-1.7(2H, м. ), 2.20(3H, с.), 2.3- 2.5(2H, м.), 2.68(2H, т., J=5.9 Гц), 2.7-2.9 (1H, м.), 3.5-3.6 (1H, м.), 3.66 и 3.80 (2H, АВкв. , J= 16.0 Гц), 3.92 (2H, т., J=5.9 Гц), 5.32(1H, с.), 5.66(1H, с.), 5.90(2H, с.), 6.2-6.7(3H, м.), 7.09(2H, с.).
Примеры 27-34. Каждое соединение, показанное в таблицах 11 и 12, получалось в соответствии с процедурой примера 26-A с использованием в каждом случае соответствующего бромида и соответствующего амина.
Ссылочный пример 33. Получение гидробромида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-(N-метиламино)пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она.
Смесь 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)- 1,3-тиазолидин-4-она /1.10 г/, полученного в ссылочном примере 29 у 40%-ного метанольного раствора метиламина /20 мл/ и ацетонитрила /15 мл/ перемешивалась при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере азота. После завершения реакции растворитель и избыток метиламина удалялись при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-метанол, 95:5), давая 0.90 г (76%) целевого соединения в виде бледно оранжевых кристаллов. Т.пл. 195-196oC.
ЯМР /CDCl3, 60 МГц/ δ:
1.42 (18H, с. ), 1.6-2.2(2H, м. ), 2.67(3H, с.), 2.6- 3,6(4H, м.), 3.77(2H, шир.с.), 5.33(1H, с.), 5.63 (1H, шир.с.), 7.08 (2H, с.).
Каждое из соединений, показанных в таблице 13, получалось с помощью процедуры ссылочного примера 33 с использованием в каждом случае соответствующего амина вместо метиламина.
В ссылочном примере 35 хроматографическая очистка выполнялась на колонке из силикагеля с использованием смеси хлороформ-метанол, 95:5, содержащей 1% триэтиламин, в качестве элюента.
Пример 26-B. К раствору гидробромида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- (N-метиламино)пропил] -1,3-тиазолидин-4-она /380 мг/, полученного в ссылочном примере 33, и 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этилбромида /260 мг/ в ацетоне /10 мл/ добавлялся карбонат калия /300 мг/, и смесь перемешивалась в течение 10 часов в атмосфере азота. После того, как реакционная смесь оставлялась охлаждаться, нерастворимое вещество удалялось с помощью фильтрования, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 97:3), давая 350 мг (64%) того же соединения, что получалось в примере 26-A.
Примеры 35-37 г. Каждое соединение таблицы 14 получалось в соответствии с процедурой примера 26-В при взаимодействии в каждом случае каждого из соединений, показанных в таблице 13, с соответствующим бромидом.
Пример 38. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-гидрокси-3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропил] амино] - пропил]-1,3-тиазолидин-4-она.
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- (N-метиламино)пропил] -1,3-тиазолидин-4-она /0.50 г/, полученного в ссылочном примере 33, в ацетонитриле /10 мл/ добавлялся 2,З-эпоксипропил-3,4-метилендиоксифениловый эфир /0.26 г/ при комнатной температуре, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 8 часов. После оставления охлаждаться смесь выливалась в смесь льда и воды и экстрагировалась этилацетатом. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформметанол, 98:2), давая 0.72 г (95%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3, 270 МГц) δ:
1.43 (18H, с.), 1.4-1.8 (2H, м.), 2.17(3H, с.), 2.2-2.6(4H, м.), 2.7-3.0(1H, м. ), 3.4-3.7(1H, м.,), 3.67 и 3.80 (2H, АВкв., J=16.0 Гц), 3.8-4.1 (4H, м. ), 5.33(1H, с. ), 5.57(1H, с.), 5.91 (2H, с.), 6.2-6.8 (3H, м.), 7.09(2H, с.).
Примеры 39 и 40. Каждое из соединений, показанных в таблице 15, получалось следуя процедуре примера 38, с использованием в каждом случае соответствующего эпоксида.
Ссылочный пример 36. Получение 3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]-пропиламина.
В ацетоне (20 мл) суспендировался N-метил-N-[2-(3,4- метилендиоксифенокси)этил]амин /1.0 г/, N-(3-бромпропил)фталимид /1.51 г/, и карбонат калия /0.78 г/, и суспензия нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. После того, как смесь оставлялась охлаждаться, она фильтровалась для удаления неорганического вещества, и фильтрат концентрировался. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 10:1), давая 1.82 г (93%) N-[3-[N'-метил-N'-/2- (3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]фталимида в виде коричневого масла.
ЯМР (CDCl3, 60 МГц) δ:
1.5-2.2(2H, м.), 2.28(3H, с.), 2.3-2.9(4H, м.), 3.72(2H, т., J=7.0 Гц), 3.90(2H, J=6.0 Гц), 5.82(2H, с.), 6.0-6.8(3H, м.), 7.4-8.0(4H, м.).
Получающийся в результате N-[3-[N'-метил-N'-[2-(3, 4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]фталимид /1.82 г/ растворялся в 40% метанольном растворе метиламина /10 мл/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции растворитель и избыток метиламина удалялись при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформметанол, 1:1, содержащий 1% триэтиламин), давая 0.74 г (62%) целевого соединения в виде бледно-коричневого масла.
ЯМР (CDCl3), (60 МГц) δ:
1.33(2H, с. ), 1.1-2.1(2H, м.), 2.27(3H, с.), 2.2-3.0(6H, м.), 3.90(2H, т., J=6.0 Гц), 5.77(2H, с.), 6.0-6.8(3H, м.).
Ссылочный пример 37. Получение 2-/N-метил-N- [2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]-этиламина.
Целевое соединение получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 36 с использованием N-(2-бромэтил)фталимида вместо N-(3-бромпропил)фталимида.
ЯМР(CDCl3), (60 МГц) δ:
2.34(3H, с. ), 2.0-3.2(8H, м.), 3.90(2H, т., J=6.0 Гц), 5.85(2H, с.), 6.0-6.9(ЗH, м.).
Пример 41 /Способ-A/. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-5- метил-1,3-тиазолидин-4-она.
Целевое соединение получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 1, с использованием 3-[N-метил-N-[2- -(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропиламина и 2-меркаптопропионовой кислоты вместо 3-аминопропанола и d-меркаптоуксусной кислоты.
ЯМР (CDCl3), (270 МГц) δ:
1.42 (18H, с. ), 1.2-1.8(2H, м. ), 1.58(3х2/5H, д., J=6.9 Гц), 1.65 (3х3/5H, д., J=6.9 Гц), 2.20 (3х3/5H, с.), 2.23 (3х2/5H, с.), 2.2-2.5(2H, м. ), 2.6-2.9(3H, м. ), 3.4-3.7(1H, м. ), 3.8-4.1(3H, м.), 5.29(2/5H, с.), 5.30(3/5H, с. ), 5.56 (3/5H, с.), 5.57 (2/5H, шир.с.), 5.90(2H, с.), 6.2- 6.8(3H, м.), 7.05(2х2/5H, с.), 7.11 (2х3/5H, с.).
Пример 42. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[2- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]этил]-1,3- тиазолидин-4-она.
Целевое соединение получалось согласно процедуре ссылочного примера 1 с использованием 2-[N-метил-N-[2-(3, 4-метилендиоксифенокси)-этил]амино]этиламина вместо 3-аминопропанола.
ЯМР (CDCl3), (60 МГц) δ:
1.40(18H, с.), 2.20(3H, с.), 2.5-3.0(5H, м.), 3.3-4.1(3H, м.), 3.65(2H, шир.с.), 5.23(1H, с.), 5.73(1H, с.), 5.82(2H, с.), 6.0-6.8(3H, м.), 7.00(2H, с.).
Пример 43. Получение 2-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N- [2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-1,3- тиазолидин-4-она.
В уксусной кислоте /5 мл/ растворялся 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2- (3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]-пропил]-1,3-тиазолидин-4-он /0.35 г/, и добавлялась 47% бромистоводородная кислота /5 мл/, затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 7 дней. После завершения реакции смесь выливалась в охлажденный льдом 5%-ный водный раствор карбоната натрия и экстрагировалась хлороформом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), давая 0.05 г (16%) целевого соединения в виде бледно коричневого масла.
ЯМР (CDCl3), (200 МГц), δ:
1.37(9H, с. ), 1.2-1.9(2H, м.), 2.26(3H, с.), 2.1-2.5(2H, м.), 2.71(2H, т. , J=5.7 Гц), 2.6-3.0(1H, м.), 3.4-3.8(1H, м.), 3.67 и 3.80(2H, АВкв., J= 16.0 Гц), 3.94(2H, т., J=5.7 Гц), 5.60(1H, с.), 5.82(1H, с.), 5.88(2H, с.), 6.1-7.0(5H, м.), 7.14(1H, с.).
Ссылочный пример 38. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-гидроксипропил)-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он получался согласно процедуре ссылочного примера 1 с использованием 2-меркаптопропионовой кислоты вместо α- меркаптоуксусной кислоты.
ЯМР (CDCl3), (200 МГц) δ:
1.43(18H, с.), 1.1-1.7(2H, м.), 1.60(3х1/4H, д., J=6.9 Гц), 1.67(3х3/4H, д. , J= 6. , 9 Гц), 3.0-3.3(1H, м. ), 3.3-3.7(4H, м.), 3.9-4.2 (1H, м.), 5.34(1/4H, с.), 5.36(3/4H, с.), 5.49(3/4H, с.), 5.52(1/4H, с.), 7.07(2х1/4H, с.), 7.12 (2х3/4H, с.)
Ссылочные примеры 39 и 40. Каждое соединение, показанное в таблице 16, получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 38 с использованием соответствующей α- меркаптокарбоновой кислоты вместо 2-меркаптопропионовой кислоты в каждом случае.
Ссылочный пример 41. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- гидроксипропил)-5-карбоксиметил-1,3-тиазолидин-4-она.
В бензоле /200 мл/ суспендировались 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид /23.4 г/ и 3-аминопропанол /9.01 г/ в атмосфере азота. После подсоединения к реактору ловушки Дина-Старка суспензия нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. После того, как смесь оставлялась охлаждаться, к ней добавлялась тиояблочная кислота /19.52 г/, затем смесь нагревалась с обратным холодильником в течение дополнительного периода 3 часов. Бензол удалялся с помощью выпаривания, и получающееся в результате белое твердое вещество перекристаллизовывалось из содержащего воду метанола, давая 10.5 г (25%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 227-228oC.
ЯМР (d6-ДМСО) (200 МГц) δ:
1.37(18H, с.), 1.2-1.8(2H, м.), 2.3-2.8(1H, м.), 3.0-3.6(5H, м.), 4.0-4.2(1H, м.), 4.37(1H, шир. с.), 5.73(1H, с.), 7.10(2H, с.), 7.13 (1H, с.).
Ссылочный пример 42. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-хлорпропил)-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он получался из 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1,3- -тиазолидин-4-она в соответствии с процедурой ссылочного примера 17.
ЯМР (CDCl3) (60 МГц) δ:
1.42(18H, с.), 1.1-2.2(5H, м.), 2.7-4.2(5H, м.), 5.23 (1H, с.), 5.43(1H, шир. с.), 6.97(2H, шир. с.)
Ссылочные примеры 43 и 44. Каждое из соединений, показанных в таблице 17, получалось соответственно из каждого из соединений ссылочных примеров 39 и 40 в соответствии с процедурой ссылочного примера 29.
Ссылочный пример 45. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- бромпропил)-5-этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-она.
К суспензии 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-гидроксипропил)-5-карбоксиметил-1,3-тиазолидин-4-она /2.45 г/ в диэтиловом эфире /30 мл/ суспендировался трехбромистый фосфор /3.45 г/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавлялся по каплям этанол /30 мл/ при охлаждении льдом, смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции реакционная смесь выливалась в 100 мл смеси льда и воды, и продукт экстрагировался этилацетатом. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат: н-гексан, 20:80), а затем перекристаллизовывался из смеси хлороформ/н-гексан, давая 1.50 г (51%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 154-155oC.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.26(3H, т., J=7.1 Гц), 1.43 (18H, с.), 1.6-2.2 (2H, м.), 2.6-3.1(2H, м. ), 3.2-3.6(4H, м.), 4.17(2H, кв., J=7.1 Гц), 4.1-4.4(1H, м.), 5.33(1H, с.), 5.53(1H, с.), 7.14 (2H, с.)
Ссылочный пример 46. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-бромпропил)-5-изопрооксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он получался в виде бесцветных кристаллов в соответствии с процедурой ссылочного примера 45 с использованием изопропилового спирта вместо этанола, т.пл. 170-171oC.
ЯРМ (CDCl3), (200 МГц) δ:
1.24(6H, д., J=5.7 Гц), 1.43(18H, с.), 1.6-2.2(2H, м.), 2.6-3.7(6H, м.), 4.1-4,4(1H, м.), 4.8-5.2(1H, м.), 5.33(1H, с.), 5.53 (1H, с.), 7.14(2H, с.)
Пример 41 /способ-B/. Получение 2. -(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2- (3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]- 5-метил-1,3-тиазолидин-4-она.
Целевое соединение получалось в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)- 3-(3-хлорпропил)-5-метил-1,3-тиазолидин-- 4-она, полученного в ссылочном примере 42. Данные анализа полученного соединения были идентичными данным соединения, полученного в примере 41-A.
Примеры 44 и 45. Каждое соединение, показанное в таблице 18, получалось в соответствии с процедурой примеров 26-A с использованием соответствующих соединений, полученных в ссылочных примерах 43 и 44, вместо 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-бромпропил)-1,3-тиазолидин-4-она.
Пример 46. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]- 5-этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-она.
Целевое соединение получалось в виде бесцветных кристаллов при выполнении процедуры примера 26-A, с использованием 2- (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-5- этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-она, полученного в ссылочном примере 45, вместо 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-1,3-тиазолидин- 4-она.
Т.пл. 88-89oC. ЯМР (CDCl3), (200 МГц) δ:
1.26(3H, т. , J=7.1 Гц), 1.41(18H, с.), 1.4-1.9(2H, м.), 2.19(3H, с.), 2.3-2.5(2H, м. ), 2.67(2H, т., J=5.7 Гц), 2.7-3.0(2H, м.), 3.2-3.7(2H, м.), 3.91(2H, т. , J = 5.7 Гц), 4.17(2H, кв., J=7.1 Гц), 4.1-4.4(1H., м.), 5.29(1H, с.), 5.58(1H, с.), 5.89(2H, с.), 6.1-6.8(3H, м.), 7.09(2H, с.).
Пример 47. Согласно процедуре примера 46 с использованием 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-5-изопропоксисикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-она вместо 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-5-этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин- 4-она получался 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2- (3,4-метилендиоксифенокси)-этил] амино]пропил]-5- изопропоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 81-82oC.
ЯМР (CDCl3), (200 МГц) δ:
1.23(6H, д. , J=5.7 Гц), 1.41(18H, с.), 1.4-2.0(2H, м.), 2.20(3H, с.), 2.2-2.5(2H, м.), 2.5-3.0(4H, м.), 3.1- 3.7(2H, м.), 3.93(2H, т., J=5.7 Гц), 4.1-4.4(1H, м.), 4.8-5.2(1H, м.), 5.30(1H, с.), 5.57(1H, с.), 5.89(2H, с.), 6.1-6.8(3H, с.), 7.10(2H, с.)
Пример 48. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-/3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-карбоксиметил-1,3-тиазолидин-4-она.
В этаноле /5 мл/ растворялся 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси) этил] амино] пропил] -5-этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он /100 мг/, полученный в примере 46, и добавлялся раствор гидроокиси натрия (200 мл) в 20% содержащему воду этаноле, затем смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции смесь нейтрализовалась 1 норм. соляной кислотой и концентрировалась при пониженном давлении. К остатку добавлялась смесь воды (50 мл) и хлороформа /50 мл/, и смесь перемешивалась. Органический слой отделялся, промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток растирался с н-гексаном, давая 80 мг (84%) целевого соединения в виде бледно желтого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.41(18/2H, с. ), 1.42(18/2H, с. ), 1.4-2.4(2H, м.), 2.85 (3/2H, с.), 2.90(3/2H, с.), 2.7-3.8(8H, м.), 4.1-4.7(3H, м.), 5.2-5.4(1H, м.), 5.66(1/2H, шир. с. ), 5.81(1/2H, шир. с.), 5.89 (2H, с.), 6.2-6.7(3H, м.), 7.13(2/2H, с.), 7.14(2/2H, с.).
Пример 49. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- -[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5- (2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-она.
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- [3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5- этоксикарбонилметил-1,3-диазолидин-4-она /80 мг/, полученного в примере 46, в сухом тетрагидрофуране /5 мл/ добавлялся алюмогидрид лития /20 мг/ при -78oC, и смесь перемешивалась при 0oC в течение 3 часов. К смеси добавлялся содержащий воду тетрагидрофуран /5 мл/ с последующим перемешиванием при данной температуре в течение 1 часа. Смесь нейтрализовалась 1 норм. соляной кислотой, концентрировалась при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 95:5), давая 68 мг (86%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.41(18H, с.), 1.3-1.8 (4H, м.), 2.19(3H, с.), 2.2-2.5(3H, м.), 2.67(2H, т. , J=5.7 Гц), 2.7-2.9(1H, м.), 3.4-3.6(1H, м.), 3.8-4.0(2H, м.), 3.91 (2H, т. , J= 5.7 Гц), 4.04 (1H, т. , J=5.7 Гц), 5.33 (1H, с.), 5.60(1H, с.), 5.90(2H, с.), 6.2-6.7(3H, м.), 7.12(2H, с.).
Ссылочный пример 47. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил- 4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил)-5-(1-пирролидинкарбонилметил) -1,3-тиазолидин-4-она.
К суспензии 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- (3-гидроксипропил)-5-карбоксиметил-1,3-тиазолидин-4-она /0.61 г/, полученного в ссылочном примере 41, в дихлорметане /20 мл/ добавлялись тионилхлорид /0,38 г/ и каталитическое количество диметилформамида, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов. После того, как она оставлялась охлаждаться, смесь добавлялась по каплям к раствору пирролидина /1.02 г/ в дихлорметане /20 мл/ при охлаждении льдом и перемешивалась при данной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционная смесь выливалась в смесь льда и воды и экстрагировалась хлороформом. Органический слой промывался последовательно 1 н соляной кислотой и солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 97:3), а затем перекристаллизовывался из смеси хлороформа и н-гексана, давая 0.65 г (92%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 193-194oC.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.43 (18H, с. ), 1.4-2.2(6H, м. ), 2.5-3.1(2H, м.), 3.2-3.7(8H, м.), 4.2-4.5(1H, м.), 5.29(1H, с.), 5.53(1H, с.), 7.08 (2H, с.)
Ссылочные примеры 48 - 50.
Каждое соединение, показанное в таблице 19, получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 47, с использованием в каждом случае соответствующего амина.
Пример 50. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5- (1-пирролидинкарбонилметил)-1,3-тиазолидин-4-она.
Целевое соединение получалось в виде бледно-коричневого масла в соответствии с процедурой примера 1, с использованием 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил)-5-(1-пирролидин- карбонилметил)-1,3-тиазолидин-4-она, полученного в ссылочном примере 47, вместо 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил)-1, 3-тиазолидин-4- -она.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.41(18H, с. ), 1.4-2.1(6H, м.), 2.20(3H, с.), 2.2- 2.5(2H, м.), 2.5-3.1(4H, м. ), 3.2-3.8(6H, м. ), 3.93(2H, т., J=5.7 Гц), 4.2-4.5(1H, м.), 5.29(1H, с.), 5.57(1H, с.), 5.88(2H, с.), 6.1-6.8(3H, м.), 6.9-7.2(2H, м.)
Примеры 51 - 53. Каждое соединение, показанное в таблице 20, получалось согласно процедуре примера 50, с использованием каждого из соединений, полученных в ссылочных примерах 48 - 50, вместо 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил-5-(1- пирролидинкарбонилметил)-1,3-тиазолидин-4-она.
Ссылочный пример 51. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-5-метокси-1,3-тиазолидин-4-она.
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- бромпропил)-1,3-тиазолидин-4-она /1.0 г/, полученного в ссылочном примере 29, в дихлорметане /15 мл/ добавлялся по каплям сульфурилхлорид /0.36 г/ при охлаждении смесью льда и воды, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и к остатку добавлялся метанол /10 мл/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировалась при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ), давая 0.59 г (48%) целевого соединения в виде бледно-коричневого масла.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.42(18H, с. ), 1.5-2.3(2H, м. ), 2.8-3,6(4H, м.), 3.46(3х2/5H, с.), 3.52(3х3/5H, с.), 5.2-6.1(3H, м.), 7.08(2х2/5H, с.), 7.12(3х3/5H, с.)
Ссылочные примеры 52 и 53. Каждое из соединений, приведенных в таблице 21, получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 51 с использованием этилен-гликоля вместо метанола.
Пример 54. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]- 5-метокси-1,3-тиазолидин-4-она.
Целевое соединение получалось в виде бледно-желтого масла в соответствии с процедурой примера 26-A с использованием 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)- 5-метокси-1,3-тиазолидин-4-она, полученного в ссылочном примере 51, вместо 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил)-1,3 -тиазолидин-4-она.
ЯМР (CDCl3) (270 МГц) δ:
1.41(18H, с. ), 1.4-1.9(2H, м. ), 2.18(3х2/5H, с.), 2.22(3х3/5H, с.), 2.2-3.1(5H, м. ), 3.46(3х2/5H, с.), 3.51(3х3/5H, с.), 3.5-3.7(1H, м), 3.8-4.1(2H, м.), 5.2-5.8(3H, м.), 5.90(2H, с.), 6.1-6.8(3H, м.), 7.21(2х2/5H, с. ), 7.26(2х3/5H, с.)
Примеры 55 и 56. Каждое из соединений, показанных в таблице 22, получалось в соответствии с процедурой примера 54, с использованием каждого из соединений, полученных в ссылочных примерах 52 и 53, вместо 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3- бромпропил)-5-метокси-1,3-тиазолидин-4-она.
Пример 57. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] - 1,3-тиазолидин-4-тиона.
В ТГФ /5 мл/ суспендировались 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил) -3-[3-[N-метил-N-[2- (3,4-метилендиоксифенокси) этил]амино]пропил]-1,3-тиазолидин-4-он /217 мг/ и реагент Лоуссона /194 мг/, и суспензия перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и к остатку добавлялась вода /20 мл/, затем смесь экстрагировалась хлороформом. Органический слой промывался последовательно водой и солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся с помощью выпаривания при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 99:1), давая 181 мг (81%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.41(18H, с.), 1.3-1.8(2H, м.), 2.20(3H, с.), 2.3- 2.5(2H, м.), 2.70(2H, т. , J= 5.7 Гц), 3.1-3.3(1H, м.), 3.93(2H, т., J=5.7 Гц), 3.9-4.1(1H, м.), 4.26 и 4.40(2H, АВкв., J =16.0 Гц), 5.34(1H, с.), 6.18(2H, с.), 6.04(1H, с. ), 6.2-7.0(3H, м.), 7.07(2H, с.).
Пример 58. Получение N-[3-[N-метил-N-[2-(3,4- метилендиоксифенокси)этил] амино]-пропил]-3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензамида.
К суспензии 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты /1.00 г/ в тетрагидрофуране /17 мл/ добавлялись оксалилхлорид /0.76 г/ и каталитическое количество диметилформамида при 0oC смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель и избыток оксалилхлорида удалялись при пониженном давлении, и к остатку добавлялся тетрагидрофуран /8 мл/. Полученный раствор добавлялся по каплям к раствору 3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропиламина /1.01 г/ и триэтиламина /0.41 г/ в тетрагидрофуране /13 мл/ при 0oC, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционная смесь выливалась в холодную воду, и продукт экстрагировался хлороформом. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 97:3), давая 1,35 г (70%) целевого соединения в виде бледно коричневого масла.
ЯМР (CDCl3) δ:
1.34х1/3H, с. ), 1.43(18х2/3H, с.), 1.7-1,9(2H,м.), 2.41(3H, с.), 2.6-2.7(2H, м.), 2.8-2.9(2H, м.), 3.5-3.6(2H, м.), 3.9-4.1(2H, м.), 5.48(1H, с. ), 5.86(2х2/3H, с. ), 5.88(2х1/3H, с.), 6.1-6.7(3H, м.), 7.64(2х2/3H,с.), 7.79(2х1/3H, с.), 7.8-8.0(1н, шир. с.)
Пример 59. В соответствии с процедурой примера 58 получался 3,5- ди-трет-бутил-4-гидроксибензолсульфонилхлорид из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензолсульфоновой кислоты и тионилхлорида вместо 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты и оксалилхлорида, и затем превращался в N-[3-[N-метил-N-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-3,5-ди- третбутил-4-гидроксибензолсульфонамид, давая бесцветное масло.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.43(18H, с. ), 1.3-1.8(2H, м.), 2.25(3H, с.), 2.51(2H, т., J=6.3 Гц), 2.72(2H, т. J= 6.3 Гц), 3.07(2H, т., J= 6.3 Гц), 3.97(2H, т., J=6.3 Гц), 5.66(1H, с.), 5.90(2H, с.), 6.2-6.7(3H, м.), 7.67(2H, с.)
Пример 60. Получение N-[3-[N-метил-N-[2- (3,4- метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензотиоамида.
Целевое соединение получалось в виде бледно-желтых кристаллов в соответствии с процедурой примера 57 при использовании N-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -3,5- ди-трет-бутил-4-гидроксибензола, полученного в примере 58, вместо 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)- 3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)-этил]амино]пропил]-1,3- тиазолидин-4-она, т.пл. 114-115oC.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.42(18H, с.), 1.6-2.1(2H, м.), 2.21(3H, с.), 2.5-2.9(4H, м.), 3.80(2H, т., J=5.7 Гц), 3.8-4.1(2H, м.), 5.44(1H, с.), 5.82(2H, с.), 5.8-6.7(3H, м.), 7.5-7.8(3H, м.)
Пример 61. Получение N-циано-N'-[3-[N-метил-N-[2-(3,4- метилендиоксифенокси)-этил]амино]пропи]-3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензамидина.
К раствору N-[3-[N-метил-N-[2-3, 4-метилендиоксифенокси) этил]амино] пропил] -3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензотиоамида /1.0 г/, полученного в примере 60, в сухом тетрагидрофуране добавлялся гидрид натрия /0.16 г/ при 0oC в атмосфере азота, и смесь перемешивалась при той же температуре в течение 1 часа. К смеси добавлялся этилиодид /0.31 г/ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь снова охлаждалась до 0oC, и к ней добавлялся цианамид /0.84 г/ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции смесь выливалась в смесь льда и воды, и продукт экстрагировался хлороформом. Органический слой промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 99: 1), давая 0.70 г (69%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов, т.пл. 129-130oC.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.45(18H, с. ), 1.6-2.1(2H, м.), 2.20(3H, с.), 2.6-3.0(4H, м.), 3.6-3.8(2H, м.), 3.83(2H, т., J=5.7 Гц), 5.56(1H, с.), 5.84(2H, с.), 5.8-6.8(3H, м.), 7.48(2H, с), 7.48(2H, с.), 8.44(1H, шир.с.).
Ссылочный пример 54. Получение 3-(3-бромпропил)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,4- оксадиазол/-2(3H)-она.
К раствору 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1, 3,4-оксадиазол-2(3H)-она /0.50 г/ в диметилформамиде /8 мл/ добавлялись карбонат натрия /0.36 г/ и дибромпропан /1.74 г/, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции реакционная смесь выливалась в смесь льда и воды, и продукт экстрагировался этилацетатом. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ), а затем перекристаллизовывался из смеси хлороформа и н-гексана, давая 0.45 г (63%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 130-131oC.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.46(18H, с.), 2.1-2,6(2H, м.), 3.46(2H, т., J=6.6 Гц), 3.93(2H, т., J= 6.6 Гц), 5.60(1H, с.), 7.63(2H, с.).
Ссылочные примеры 55 - 58. Каждое из соединений, приведенных в таблице 23, получалось в соответствии с процедурой ссылочного примера 54, с использованием в каждом случае вместо 5-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она соответствующего 5-членного гетероциклического соединения.
Пример 62. Получение 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- [3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)-этил] амино] пропил] - 1,3,4-оксадиазол-2/3H/-она.
Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла в соответствии с процедурой примера 26-A с использованием 3- (3-бромпропил)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)- 1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она, полученного в ссылочном примере 54, вместо 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-(3-бромпропил) -1,3-тиазолидин-4-она.
ЯМР (CDCl3) (270 МГц) δ:
1.45(18H, с. ), 1.8-2.2(2H, м.), 2.35(3H, с.), 2.4-3.0(4H, м.), 3.7-4.2(4H, м.), 5.60(1H, с.), 5.88(2H, с.), 6.1-6.8(3H, м.), 7.65(2H, с.).
Примеры 63 - 66. Каждое соединение, показанное в таблице 24, получалось в соответствии с процедурой примера 62 с использованием каждого из соединений, приведенных в Таблице 23, вместо 3- (3-бромпропил)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,4- оксадиазол-2(3H)-она.
Ссылочный пример 59. Получение 5-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-1-(3-гидроксипропил)имидазола,
К раствору 3-гидрокси-N-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден) -пропиламина /1.50 г/ в метаноле /50 мл/ добавлялись тозилметилизоцианат /1.68 г/ и карбонат калия /1.43 г/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционная смесь выливалась в смесь льда и воды и экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Получающиеся в результате сырые кристаллы перекристаллизовывались из смеси хлороформа и диэтилового эфира, давая 1.41 г /82%/ целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов, т.пл. 166-167oC.
ЯМР (CDCl3) δ:
1.43(18H, с.), 1.5-2.3(3H, м.), 3.53(2H, т., J= = 6.6 Гц), 4.08(2H. т., J=6,6 Гц), 5.30(1H, шир. с.), 6.92(1H, шир. с.), 7.10(2H, с.), 7.50(1H, с.)
Ссылочный пример 60. Получение 5-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-1-(3-хлорпропил)имидазола.
К раствору 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-(3- гидроксипропил)имидазола /1.20 г/, полученного в ссылочном примере 59, в дихлорметане /30 мл/ добавлялись тионилхлорид /0.65 г/ и каталитическое количество диметилформамид и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 часов, После оставления для охлаждения реакционная смесь выливалась в 5% водный раствор карбоната натрия, охлаждаемый смесью льда и воды, и продукт экстрагировался дихлорметаном. Органический слой сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении. Получающийся в результате сырой продукт перекристаллизовывался из смеси дихлорметана и диэтилового эфира, давая 1.09 г (86%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов, т.пл. 178-179oC,
ЯМР (CDCl3) (60 МГц) δ:
1.43(18H, с.), 1.6-2.8(2H, м.), 3.35(2H, т., J=6.6 Гц), 4.15(2H, т., J= 6.6 Гц), 5.45(1H, шир. с), 6.90(1H, с.), 7.05(2H, с.), 7.43(1H, с.)
Пример 67. Получение 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]имидазола.
Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 5-(3, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-(3-хлорпропил)имидазола, полученного в ссылочном примере 60, вместо 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-(3-хлорпропил)-1,3-тиазолидин-4- она.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.43(18H, с. ), 1.5-2.0(2H, м.), 2.16(3H, с.), 2.32(2H, т., J=6,6 Гц), 2.64(2H, т. , J= 5.7 Гц), 3.88(2H, т., J= 5.7 Гц), 3.98(2H, т., J=6.6 Гц), 5.35(1H, шир. с.), 5.87(2H, с.), 6.1-6.8(3H, м.), 6.96(1H, с.), 7.12(2H, с. ), 7.52(1H, с.)
Пример 68. Получение 2- (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она-1-оксида.
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-1,3- тиазолидин-4-она /0.30 г/, полученного в примере 26-A или 26-B, в уксусной кислоте /5 мл/ добавлялся 35%-ный водный раствор перекиси водорода /0.20 г/, и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении ночи. После завершения реакции реакционная смесь добавлялась к смеси этилацетата и 5%-ного водного раствора карбоната натрия и перемешивалась. Органический слой отделялся, сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), давая 0.12 г (39%) целевого соединения в виде бесцветного масла. MC (m/z):558(M+)
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.41(18H, с.), 1.4-2.0(2H, м.), 2.28(3H, с.), 2.3-2.7(2H, м.), 2.72(2H, т., J=5.7 Гц), 2.9-3.2(1H, м.), 3.37 и 3.69(2H, АВкв., J=16 Гц), 3.8-4.2(3H, м.), 5.40(1H, с.), 5.61(1H, с.), 5.87(2H, с.), 6.1-6.8(3H, м.), 6.94(2H, с.)
Ссылочный пример 61. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1,3-тиазолидина.
В смешанном растворителе, состоящем из метанола /100 мл/ и тетрагидрофурана /100 мл/, растворялось 5.0 г 3,5-ди-третбутил-4-гидроксибензальдегида /5.0 г/, и добавлялся раствор 2-аминоэтантиола /1.73 г/ в метаноле /10 мл/. Затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель выпаривался при пониженном давлении, и к остатку добавлялось 200 мл льда и воды. Продукт экстрагировался хлороформом, и органический слой сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и к остатку добавлялась смесь метанол-соляная кислота /5 мл/. Смесь растиралась с диэтиловым эфиром, давая 5.81 г (82%) целевого соединения в виде белого порошка.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.43(18H, с. ), 2.9-3.2(2H, м. ), 3.6-3.8(1H, м.), 3.8-4.0(1H, м.), 5.20(1H, с.), 5.46(1H, с.), 7.2-7.4(2H, м.)
Ссылочный пример 62. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил- 4-гидроксифенил)-3-акрилоил-1,3-тиазолидина.
К суспензии гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) -1,3-тиазолидина /1.65 г/, полученного в ссылочном примере 61, в тетрагидрофуране /20 мл/ добавлялся триэтиламин /1.52 г/, и к смеси добавлялся акрилоилхлорид /0.63 г/ при 0oC. Смесь перемешивалась при данной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционная смесь выливалась в смесь льда и воды, и продукт экстрагировался хлороформом. Органический слой промывался последовательно 1 норм. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикардоната натрия и солевым раствором, затем сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 98: 2), давая 0.93 г (54%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 147-149oC.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.40(18H, с. ), 3.0-3.2(2H, м), 3.8-4.0(1H, м. ), 4.2-4.5(1H, м.), 5.20(1H, шир. с.), 5.5-5.8(1H, м.), 5.9-6.6(3H, м.), 6.98(2H, шир. с.)
Пример 69. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3- [N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропионил]- 1,3-тиазолидина,
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-акрилоил-1,3- тиазолидина /0.35 г/, полученного в ссылочном примере 62, в хлороформе /5 мл/ добавлялся N-метил-2-(3,4-метилендиоксифенокси)этиламин /0.20 г/, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель выпаривался при пониженном давлении, и остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке (элюент: хлороформ-метанол, 98:2), давая 0.41 г 76%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3) (200 МГц) δ:
1.41(18H, с. ), 2.14(3H, с.), 2.2-2.7(4H, м.), 2.7- 2.9(2H, м.), 2.9-3.2(2H, м.), 3.8-4.1(3H, м.), 4.2-4.4(1H, м.), 5.1-5.3(1H, м.), 5.89(2H, с. ), 6.02(1H, шир. с.), 6.2-7.1(5H, м.)
Пример 70. Получение (+)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- [3-[N-метил-N-[2-(3,4-метиленгидоксифенокси)этил] амино] пропил] - 1,3-тиазолидин-4-она.
Соединение, полученное в примере 26-A или 26-B и весящее 400 мг, подвергалось ВЭЖХ с использованием колонки для оптического расщепления (Хирацел OD; 2 см (диаметр) х 25 см) в нескольких десятках раздельных фракций в условиях подвижной фазы н-гексан-изопропиловый спирт, /80:20/, скорость потока 16 мл/мин, и детекционной длине волны 280 нм, и отделялось 180 мг целевого соединения. Удельное вращение гидрохлорида получающегося соединения является следующим: (α)D = +36.14 (EtOH, с=0.332),
Получение (-)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3- [3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]- 1,3-тиазолидин-4-она.
Соединение, полученное в примерах 26-A или 26-B, весом 400 мг подвергалось ВЭЖХ в виде нескольких десятков раздельных фракций в тех же условиях, что и в примере 70, и получалось 170 мг целевого соединения. Гидрохлорид получающегося в результате соединения имел следующее удельное вращение: (α)D = -36.72 (этанол, с=0.610).
Пример 72. Получение 2,5-транс-2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-она.
Соединение, полученное в примере 41-A или 41-A, весом 500 мг подвергалось ВЭЖХ с использованием силикагельной колонки (УМС-ПакСИЛ SH-043-5,2 см (диаметр) х 25 см) в нескольких десятках раздельных фракций в условиях подвижной фазы хлороформ-изопропанол, /97:3/, скорость потока 12 мл/мин, и детекционной длине волны 280 нм, и выделялось 150 мг целевого соединения. Стереохимия устанавливалась по 1H-ЯМР данным авторов M.R. Johnson и др., (M.R. Johnson, и др., J. Org. Chem. 48, 494 (1983)).
ЯМР (CDCl3) (270 МГц) δ:
1.41(18H, с. ), 1.5-1.9(2H, м.), 1,58(3H, д., J=6.9 Гц), 2.23(3H, с.), 2.3-2.5(2H, м. ), 2.69(2H, т., J=5.6 Гц), 2.7-2.9(1H, м.), 3.5-3.7(1H, м.), 3.94(2H, т. , J = 5.6 Гц), 4.02(1H, д, кв. J=1.7, 6.9 Гц), 5.28(1H, с.), 5.57(1H, д., J=1.7 Гц), 5.90(2H, с.), 6.2-6.8(3H, м.), 7.05(2H, с.)
Пример 73. Получение 2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)- -3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)-этил] амино]пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-она.
Соединение, полученное в примере 41-A или 41-B, весом 500 мг подвергалось ВЭЖХ в нескольких десятках фракций в тех же условиях, что в примере 72, и получалось 140 мг целевого соединения. Стереохимия устанавливалась по данным 1H-ЯРМ M. R. Johnson и др. (M.R. Johnson и др., J. Qrg. Chem. 48, 494 (1983)).
ЯМР (CDCl3) (270 МГц) δ:
1.43(18H, с. ), 1.2-2.0(2H, м), 1.65(3H, д., J=6.9 Гц), 2.20(3H, м.), 2.2-2.5(2H, м. ), 2.67(2H, т., J=5,6 Гц), 2.7-3.0(1H, м.), 3.4-3.8(1H, м.), 3.92(2H, т., J=5.6 Гц), 4.02 (1H, кв., J=6.9 Гц), 5.30(1H, с.), 5.55(1H, с. ), 5.91(2H, с.), 6.2-6.8 (3H, м.), 7.12(2H, с.).
Пример 74. Получение (+)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-она.
Соединение, полученное в примере 73, подвергалось ВЭЖХ в нескольких десятках раздельных фракций в тех же условиях, что в примере 70, для выделения целевого продукта. Получающееся соединение имело следующие показатели удельного вращения; (α)D = +27,59 (CDCl3, С=1.000).
Пример 75. Получение (-)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метил-2,3-тиазолидин-4-она.
Соединение, полученное в примере 73, подвергалось ВЭЖХ в нескольких десятках раздельных фракций в тех же условиях, что в примере 70, для выделения целевого продукта. Получающееся в результате соединение имело следующие показатели удельного вращения: (α)D = -28.39 (CDCl3, с=1.000)
Ниже приводится описание примеров испытаний для того, чтобы продемонстрировать то, что соединения, имеющие формулу I, согласно настоящему изобретению оказывают три вида действий, т.е. ингибирующее действие на липидное переокисление, сосудорасширяющее действие и действие по ингибированию перегрузки кальция.
Пример испытания 1. Ингибирующее действие на липидное переокисление ин витро:
Метод A. Испытываемое соединение добавлялось к LDL кроликов, полученному в соответствии с методом Хавела и др. (Havel R.J. et al., J. Clin, Invest., 34, 1345(1955)), и затем добавлялась липоксигеназа соевых бобов типа IS (SLO) до конечной концентрации 40 мкг/мл. Окисление LDL осуществлялось с помощью инкубирования при 37oC в CO2 инкубаторе в течение 24 часов. Окисленный LDL раствор анализировался с помощью гель-проникающей хроматографии, а интенсивность флуоресценции LDL фракции измерялась при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны эмиссии 430 нм. Результаты измерения, выраженные в виде процента контроля или подавления, приведены в таблице 25 (см. в конце описания).
Метод B. Испытуемое соединение добавлялось к LDL кролика, полученного в соответствии с методикой Havel и др. (Havel R.J., et al., J. Clin. Invest., 34, 1345 (1955)), затем добавлялся сульфат меди до конечной концентрации 1 мкМ. Окисление LDL проводилось с помощью встряхивания при 37oC в течение 24 часов. Генерируемый TBARS измерялся по методу Yagi и с использованием флуорометрии (Yagi, K. , Biohem. Med., 15, 212 (1976)). Результаты измерения, выраженные в виде процента подавления, показаны в таблице 26 (см. в конце описания).
Пример испытания 2. Сосудорасширяющее действие ин витро.
Методика.
У самцов крыс Sparague-Dawley (Cry) весом между 350 и 550 г вырезалась грудная аорта и освобождалась от окружающей ее соединительной ткани. Сосуд разрезался на кольца, имеющие ширину 2-3 мм. Получающийся в результате препарат заключался в среду гистологического препарата для регистрации изометрического напряжения (натяжения) в ванне с органом заполненной 10 мл раствора Krebs-Hanseleit (K-H раствор, pH 7.4, 37oC), который продувался смесью 95% O2/5% CO2. Изменения изометрического напряжения регистрировались с помощью изометрического преобразователя (TB-611T, производимого фирмой Нихон Коден Корп.). Перед началом эксперимента препарату сообщалось напряжение вытягивания 2 г, и препарат оставлялся для установления равновесия на 30 минут (K-H раствор заменялся свежим каждые 15 минут). Сначала препарат подвергался предварительному сжатию путем замены раствора в ванне раствором, содержащим 30 мМ K+. После того, как сжатие поддерживалось в течение 20 минут, препарат промывался K-H раствором. Спустя 60 минут (K-H раствор заменялся свежим раствором через каждые 20 минут), сжатие снова индуцировалось таким же образом, как описано выше. После того, как сжатие стабилизировалось, к системе добавлялось испытываемое соединение или дилтиазем кумулятивным образом, с приростами или инкрементами полу log-unit для получения кривой концентрация - ответная реакция.
Принимая сжатие при 30 мМ K+ за 100%, получали концентрацию лекарства, при которой сжатие расслабляется до 50% в виде 1C50. Полученные результаты приведены в таблице 27 (см. в конце описания).
Пример испытания 3. Ингибирующее действие на кальциевую перегрузку ин витро, Метод A:
Приготавливались инкубированные миоциты желудочка из сердца самцов крыс Sprogue-Dawley весом 300-500 г, с использованием метода ферментной перфузии. Полученные таким образом палочковидные нормальные миоциты обрабатывались испытываемым соединением или дилтиаземом в течение 30 минут, и добавлялось 100 мкг/мл вератрина. Спустя 5 минут исследовался вид клеток для получения степени выживания и оценки таким образом эффективности соединения. Полученные результаты приведены в таблице 28 (см. в конце описания).
Метод B. Эффективность оценивалась так же, как в случае метода A, за исключением использования 50 мкг/мл вератрина вместо 100 мкг/мл вератрина. Полученные результаты приведены в таблице 29 (см. в конце описания).
Соединения приведенных ранее примеров показаны в таблицах 30-37 (см. в конце описания).
Промышленная применимость.
Как описано выше, соединение согласно настоящему изобретению оказывает ингибирующее действие на липидное переокисление, сосудорасширяющее действие и ингибирующее действие на перегрузку кальция и могло бы использоваться в качестве профилактического или лечебного средства в случае ишемических болезней и гипертензии.

Claims (31)

1. Производственные бензола общей формулы (I)
Figure 00000062

в которой R1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углеродв, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 или R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют каждый атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода или низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
A представляет фрагмент общей формулы (II)
Figure 00000063

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенный или незамещенный фенил; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом, или фрагмент формулы (llI)
B,
причем B представляет фрагмент, выбранный из следующей группы фрагментов формул (lV - XVl)
Figure 00000064

Figure 00000065

Figure 00000066

Figure 00000067

Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4, 5 или 6,
или их возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение общей формулы (I) по п.1
Figure 00000071

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 и R3, одинаковые или различные, представляют каждый атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода или низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
A представляет фрагмент общей формулы (lI)
Figure 00000072

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную финильную группу; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом; или фрагмент формулы IlI
B,
в которой B представляет фрагмент, выбранный из следующей группы фрагментов формул IV - XVl
Figure 00000073

Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

Figure 00000077

Figure 00000078

Figure 00000079

R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замезенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4, 5, или 6,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000080

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 и R3, одинаковые или различные, представляют каждый атом водорода или низшую алкильную группу, имеющую 1 - 4 атомов углерода;
R4 представляет атом водорода или метильную группу;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000081

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом, или фрагмент формулы Ill
B,
в которой B представляет фрагмент, выбранный из следующей группы фрагментов формул lV - VlIl
Figure 00000082

Figure 00000083

Figure 00000084

R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтические приемлемые соли.
4. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000085

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 и R3, одинаковые или различные, представляют метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу;
R4 представляет атом водорода или метильную группу;
A представляет фрагмент общей формулы (lI)
Figure 00000086

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу: замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом; или фрагмент формулы
B,
в которой B представляет фрагмент формулы lV
Figure 00000087

R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000088

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000089

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную финильную группу; замезенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000090

в которой R1 представляет гидрокси- или метоксигруппа;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000091

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть скондерсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000092

в которой R1 - гидроксильная группа;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000093

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000094

в которой R1 - гидроксильная группа;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы ll
Figure 00000095

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 3,
или его возможные стереоизомеоы, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000096

в которой R1 - ацилоксигруппа, имеющая 1 - 9 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы ll
Figure 00000097

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000098

в которой R1 - низшая алкоксигруппа, имеющая 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A фрагмент общей формулы ll
Figure 00000099

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную финильную группу; замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000100

в которой R1 - метоксигруппа;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы ll
Figure 00000101

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу: замещенный или незамещенный пирролидин или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000102

в которой R1 - представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000103

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода или замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000104

в которой R1 - представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000105

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода или замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 3;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
14. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000106

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000107

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 2, 3, 4 или 5;
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
15. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000108

в которой R1 - представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000109

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 и R7, одинаковые или различные, каждый представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода, при условии, что R6 и R7 оба не являются метильными группами или R6 и R7 взяты вместе, образуя замещенное или незамещенное кольцо, которое может быть сконденсированным кольцом;
n = 3,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000110

в которой R1 - представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000111

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 3 атома углерода;
R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этильной группы, 3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-н-бутильной группы и 3,4-диметоксифенилметильной группы, или
-NR6R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 4-(N-2-бензотиазолил-N-метиламино)пиперидильной группы, 4-фенилметилпиперидильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидильной группы и 4-(2,3,4-триметоксифенилметил)пиперазинильной группы;
n = 2, 3, 4 или 5,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000112

в которой R1 - представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000113

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 представляет замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 3 атома углерода;
R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этильной группы, 3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-н-бутильной группы и 3,4-диметоксифенилметильной группы, или
-NR6R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 4-(N-2-бензотиазолил-N-метиламино)пиперидильной группы, 4-фенилметилпиперидильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидильной группы и 4-(2,3,4-триметоксифенилметил)пиперазинильной группы;
n = 3,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
18. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000114

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000115

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 представляет метильную или этильную группу;
R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этильной группы, 3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-н-бутильной группы и 3,4-диметоксифенилметильной группы, или
-NR6R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 4-(N-2-бензотиазолил-N-метиламино)пиперидильной группы, 4-фенилметилпиперидильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидильной группы и 4-(2,3,4-триметоксифенилметил)пиперазинильной группы;
n = 2, 3, 4 или 5,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
19. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000116

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомомв углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000117

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную фенильную группу или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 представляет метильную или этильную группу;
R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этильной группы, 3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-н-бутильной группы и 3,4-диметоксифенилметильной группы, или
-NR6R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 4-(N-2-бензотиазолил-N-метиламино)пиперидильной группы, 4-фенилметилпиперидильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидильной группы и 4-(2,3,4-триметоксифенилметил)пиперазинильной группы;
n = 3,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000118

в которой R1 - представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000119

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 представляет метильную группу;
R7 - группу, выбранную из группы, состоящей из 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этильной группы, 3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-н-бутильной группы и 3,4-диметоксифенилметильной группы, или
-NR6R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 4-(N-2-бензотиазолил-N-метиламино)пиперидильной группы, 4-фенилметилпиперидильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидильной группы и 4-(2,3,4-триметоксифенилметил)пиперазинильной группы;
n = 2, 3, 4 или 5,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение общей формулы I по п.1
Figure 00000120

в которой R1 представляет гидроксильную группу, ацилоксигруппу, имеющую 1 - 9 атомов углерода, или низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода;
R2 - трет-бутильная группа;
R3 - трет-бутильная группа;
R4 - атом водорода;
A - фрагмент общей формулы lI
Figure 00000121

в которой R5 представляет атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; замещенную или незамещенную низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; или 5-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, в случае которого атом углерода, к которому оно присоединено, является спироатомом;
R6 представляет метильную группу;
R7 - группу, выбранную из группы, состоящей из 2-(3,4-метилендиоксифенокси)этильной группы, 3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-н-бутильной группы и 3,4-диметоксифенилметильной группы, или
-NR6R7 представляет группу, выбранную из группы, состоящей из 4-(N-2-бензотиазолил-N-метиламино)пиперидильной группы, 4-фенилметилпиперидильной группы, 4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидильной группы и 4-(2,3,4-триметоксифенилметил)пиперазинильной группы;
n = 3,
или его возможные стереоизомеры, или оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей, из следующих соединений: 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он; (+)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он; (-)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[4-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] бетил]-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[5-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пентил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[3-(3,4-метилендиоксифенокси)пропил] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[1-[4-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазинил] ] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[ N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; 2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; (-)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; (+)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; 2,5-транс-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[4-(3,4-метилендиоксифенокси)бутил-] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил] -имидазол; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-тион; 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-этил-2-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,2,4-триазол-3-он; 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-5-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропокси] -1,2,4-оксадиазол; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-5-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он; N-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензолсульфонамид; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метокси-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил] -5-изопропоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-(2-гидроксиэтокси)-1,3-тиазолидин-4-он; спиро[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он-5,2'-[1,3]диоксолан]; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-N, N-диметилкарбамоилметил-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[1-(4-бензил)пиперидил] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он и 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[1-[4-(3,4-метилендиоксифенокси)пиперидил] ] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемых солей.
23. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; (+)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он; (-)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-этил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[3-(3,4-метилендиоксифеноксипропил] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; 2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; (-)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; (+)-2,5- цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; 2,5-транс-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он; 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -имидазол; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-тион; 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-этил-2-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -1,2,4-триазол-3-он; 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-5-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропокси]-1,2,4-оксадиазол; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-этоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он; N-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензолсульфонамид; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метокси-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-5-изопропоксикарбонилметил-1,3-тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-(2-гидроксиэтокси)-1,3-тиазолидин-4-он; спиро[2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-1,3-тиазолидин-4-он-5,2'-[1,3] диоксолан] ; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил]амино]пропил]-5-N,N-диметилкарбамоил-метил-1,3- тиазолидин-4-он; 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[1-(4-бензил)пиперидил]пропил]-1,3-тиазолидин-4-он, или его фармацевтически приемлемых солей.
24. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -1,3-тиазолидин-4-он по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или его возможный оптический изомер.
25. (+)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
26. (-)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил]-1,3-тиазолидин-4-он по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
27. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино] пропил] -5-метил-1,3-тиазолидин-4-он по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его возможный стереоизомер, или оптический изомер.
28. 2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его возможный оптический изомер.
29. 2,5-транс-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его возможный оптический изомер.
30. (-)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
31. (+)-2,5-цис-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3-[3-[N-метил-N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)этил] амино]пропил]-5-метил-1,3-тиазолидин-4-он по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
RU96102006/04A 1993-06-23 1994-06-23 Производные бензола RU2127254C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15224893 1993-06-23
JP5/152248 1993-06-23
PCT/JP1994/001009 WO1995000471A1 (fr) 1993-06-23 1994-06-23 Derive du benzene utile contre les ischemies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96102006A RU96102006A (ru) 1998-03-27
RU2127254C1 true RU2127254C1 (ru) 1999-03-10

Family

ID=15536338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96102006/04A RU2127254C1 (ru) 1993-06-23 1994-06-23 Производные бензола

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0705816B1 (ru)
KR (1) KR100262419B1 (ru)
CN (1) CN1038582C (ru)
AT (1) ATE196464T1 (ru)
CA (1) CA2165662A1 (ru)
CZ (1) CZ289716B6 (ru)
DE (1) DE69425970T2 (ru)
ES (1) ES2152319T3 (ru)
FI (1) FI956151A (ru)
HU (1) HUT75102A (ru)
NO (1) NO305956B1 (ru)
PL (1) PL176687B1 (ru)
RO (1) RO115518B1 (ru)
RU (1) RU2127254C1 (ru)
SK (1) SK164795A3 (ru)
TW (1) TW403734B (ru)
UA (1) UA43338C2 (ru)
WO (1) WO1995000471A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998452A (en) * 1993-06-23 1999-12-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzene derivatives, compositions and methods for treating ischemic diseases
CN1088991C (zh) * 1994-12-22 2002-08-14 中外制药株式会社 局部缺血病治疗剂
CA2271147A1 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Jose Serafin Mendoza Combinatorial process for preparing thiazolidinone libraries
US6174908B1 (en) 1999-05-10 2001-01-16 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
WO1999062891A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2004002206A (ja) * 2000-07-26 2004-01-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd 光学活性なチアゾリジノン誘導体の製造方法
WO2003008398A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted thiazolidinones and the use thereof
AU2003255843A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Ionix Pharmaceuticals Limited 1,3-thiazolin-4-ones as therapeutic compounds in the treatment of pain
FR3120368B1 (fr) * 2021-03-02 2024-01-19 Michelin & Cie Monomères contenant un motif 4-thiazolidinone et leurs polycondensats polyamide, polyester et polyuréthane.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2623048A (en) * 1948-04-05 1952-12-23 Parke Davis & Co 4-thiazolidone derivatives and process for preparing the same
US2520179A (en) * 1949-02-02 1950-08-29 Sterling Drug Inc 4-thiazolidones and a method for preparation thereof
US3309377A (en) * 1964-10-19 1967-03-14 Sterling Drug Inc 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation
FR2504528A1 (fr) * 1981-04-23 1982-10-29 Choay Sa Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
CA1285572C (en) 1985-08-09 1991-07-02 Jill Ann Panetta Di-t-butylphenol compounds
GB8820442D0 (en) * 1988-08-30 1988-09-28 Usherwood P N R Therapeutic polyamine amides
CA2076012A1 (en) * 1990-02-14 1991-08-15 Yasuyuki Kato Agent for inhibiting the formation of denatured ldl

Also Published As

Publication number Publication date
EP0705816B1 (en) 2000-09-20
HUT75102A (en) 1997-04-28
TW403734B (en) 2000-09-01
DE69425970D1 (de) 2000-10-26
CA2165662A1 (en) 1995-01-05
KR100262419B1 (ko) 2000-09-01
CN1038582C (zh) 1998-06-03
WO1995000471A1 (fr) 1995-01-05
EP0705816A1 (en) 1996-04-10
FI956151A (fi) 1996-02-19
SK164795A3 (en) 1996-10-02
EP0705816A4 (en) 1997-05-28
CZ289716B6 (cs) 2002-03-13
AU6982994A (en) 1995-01-17
HU9503775D0 (en) 1996-02-28
PL312471A1 (en) 1996-04-29
ES2152319T3 (es) 2001-02-01
UA43338C2 (ru) 2001-12-17
NO955176L (no) 1996-02-23
NO305956B1 (no) 1999-08-23
CN1127502A (zh) 1996-07-24
NO955176D0 (no) 1995-12-20
FI956151A0 (fi) 1995-12-20
ATE196464T1 (de) 2000-10-15
RO115518B1 (ro) 2000-03-30
AU674239B2 (en) 1996-12-12
DE69425970T2 (de) 2001-01-18
CZ345095A3 (en) 1996-12-11
PL176687B1 (pl) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5416066A (en) 1,4-benzothiazepine derivatives
US5401851A (en) Angiotensin II antagonists
US5037984A (en) 3-[4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinone compounds
RU2127254C1 (ru) Производные бензола
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
DE3435745C2 (de) 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
FR2551439A1 (fr) Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one
FR2628108A1 (fr) Derives de piperazine et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingredients actifs
FR2635104A1 (fr) Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2096475A1 (fr) Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629457A1 (fr) Imidazoles substitues en positions 2, 3, 4, et 1, 2, 4-triazoles substitues en positions 3, 4, 5, leur preparation et leur utilisation
JP2020515646A (ja) Ａｌｃａｔ１の阻害剤として有用な化合物
US4877881A (en) Process of preparing pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors
FR2504140A1 (fr) Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
US4174317A (en) 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives
JP3263241B2 (ja) 虚血性疾患に有用なベンゼン誘導体
EP0799614A1 (en) Remedy for ischemic diseases
RU2126801C1 (ru) Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
EP0141686A1 (fr) Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2004096808A1 (en) Triazine compounds and their use
US4104467A (en) 1,3-Benzodithiolanes
KR100306018B1 (ko) 약리학적 활성을 갖는 에난티오머
US4065485A (en) Cyclitolamines
JPH08225449A (ja) 虚血性疾患治療剤
PT98675A (pt) Processo para a preparacao de inibidores n,n',n'-tri-substituidos-5-bisaminometileno-1,3-dioxano-4,6-diona do acil-coa:colesterol acil transferase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030624