WO1995000471A1 - Derive du benzene utile contre les ischemies - Google Patents

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WO1995000471A1
WO1995000471A1 PCT/JP1994/001009 JP9401009W WO9500471A1 WO 1995000471 A1 WO1995000471 A1 WO 1995000471A1 JP 9401009 W JP9401009 W JP 9401009W WO 9500471 A1 WO9500471 A1 WO 9500471A1
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butyl
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Nobuhiro Ohi
Tatsuya Kato
Tomokazu Ozaki
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention has not only a vasorelaxant effect (calcium antagonism) and a lipid peroxidation inhibitory effect, but also a calcium overload inhibitory effect, and is useful as a preventive / therapeutic agent for ischemic disease and a hypotensive agent.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a possible stereochemical isomer and optical isomer thereof.
  • Cell injury due to ischemia can be attributed to (1) oxygen deprivation during ischemia, an injury process due to a decrease in intracellular ATP levels or an increase in cellular calcium, and (2) reperfusion after ischemia.
  • Oxidative deprivation during ischemia an injury process due to a decrease in intracellular ATP levels or an increase in cellular calcium
  • reperfusion after ischemia There are two major types of damage processes, such as an increase in calcium influx due to revascularization and the production of free radicals (Yoshihara et al., Metabolism, Vol. 29, 379, 1992).
  • Typical ischemic diseases include atypical angina, unstable angina, myocardial infarction, cardiovascular disorders such as arrhythmia associated with resumption of coronary blood flow due to PTCAZPTCRZCABG, etc., or transient ischemic attack And cerebrovascular disorders such as head trauma and sequelae of brain surgery.
  • nitroglycerin, nitrosilane represented by nicorandil, diltiazem, nifedipine, verapa Vasodilators such as calcium antagonists represented by meals are used, and 5-lipoxygenase is used for myocardial infarction and impaired resumption of coronary blood flow due to PTCA / PTCRZCABG.
  • Inhibitors and radical scavengers Use of such as is being considered.
  • Griseol registered trademark
  • Ozadarrel Nizov Enon
  • Chic Robingin Nikaraben, etc.
  • calcium represented by dicardipine, cinnaridine, and flunaridine, increases blood flow to tissues that have survived ischemic injury and improves metabolism.
  • Cerebral circulatory improvers such as antagonists, and cerebral circulatory metabolism improvers such as pinpocetine, nicergoline, pentoxifililine, and ifpundil, or idebenone, GABA, calcium hopatenate Brain metabolism improvers such as have been used.
  • the present inventors have developed excellent ischemic disease preventive / therapeutic agents and antihypertensive agents capable of suppressing the generation of active oxygen and increase in intracellular calcium, which are considered to be the main causes of ischemic disease and hypertension.
  • the general formula (I) which combines vascular relaxation (calcium antagonism), lipid peroxidation inhibitory action and calcium overload inhibitory action with the same drug, was used.
  • the compounds shown were synthesized to complete the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • A represents a general formula (H) or a general formula (H)
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a lower alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, Represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a group, an aryl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent; 5 may form a 5- or 6-membered ring containing two or more oxygen atoms or diazo atoms, with the bonding carbon atom being a spiro atom; Formulas (IV), (V), (VI), (YH), (rings), (K), (X), (XI), (X ⁇ ), ( ⁇ ), (XIV), (XV) and A group selected from the group consisting of (XVI);
  • R 6 and R 7 may be the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, A lower alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a group, an aryl group which may have a substituent, and a heterocyclic group which may have a substituent; R 6 and R y may be taken together to form a ring (the ring may have a substituent or may have a substituent). A condensed ring which may be substituted);
  • n an integer of 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained by the following methods A to Q.
  • R 2 and R 3 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. ;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, Represents an optionally substituted lower alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aryl group optionally having a substituent, or a heterocyclic group optionally having a substituent;
  • R 6 and R 7 may be the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a carbon number which may have a substituent.
  • n an integer of 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 8 represents an optionally substituted substituent A group or a heterocyclic group which may have a substituent; Z represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 n and Z represent the same as described above.
  • R io. RH may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or 1 carbon atom which may have a substituent.
  • 6 represents a lower alkenyl group, an aryl group optionally having a substituent, or a heterocyclic group optionally having a substituent;
  • R 1 () , R! May together form a ring (the ring may have a substituent or may be a condensed ring which may have a substituent).
  • R 9 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 12 represents a carboxylic acid group or a sulfonate group
  • R 13 represents a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , and n are the same as those described above;
  • R! 3 represents a carbonyl group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , and R 7 n represent the same as ⁇ ;
  • A is the general formula (VI), (W), (XI), (XV) (XVI)
  • (XV) represents a group selected from the group consisting of (XVI), and X represents a chlorine atom or a bromine atom. ) (0 method)
  • R, R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , and R 7 represent the same as described above.
  • Reaction solvent preferably // preferably
  • Reaction time 0.5 to 24 hr Same as the left 0.5 to 24 hr 0.To the flow temperature 51 to 24 hr 1 to 48 hr
  • Preferably preferably preferably O> and preferably 3 to 12 hr 1 to 0 hr 1 ⁇ 6 hr 1 ⁇ 7 h
  • reaction solvent preferably acetonitrile methanol benzene
  • room temperature to 0 ⁇ to room temperature preferably reflux temperature reflux temperature
  • Acetic acid / hydrochloric acid is preferred as the acid
  • Reaction method of method F [(22) ⁇ (23)] Water or alcoholic solvent, preferably reaction solvent
  • room temperature to reflux temperature Reaction time l-48 hr preferably 6-24 hr
  • Base or acid such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid
  • Halping agent Inorganic base preferably calcium carbonate
  • Step (29) ⁇ (30) ⁇ (31) ⁇ (32) Inert solvent Same as left Inert solvent Preferred or preferred Reaction solvent Diglomethane / aceton, cross-hole form Cetonitrile getyl ether ⁇ DMF, DMSO ⁇ 5 to ⁇ 10 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ MF MF ⁇ ⁇ MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF MF
  • Cloth form THF Reaction temperature-10 to reflux temperature, preferably 0 to 50 Reaction time 0.5 to 48 hr, preferably 2 to 10 hr Vulcanizing agent
  • reaction time 0.5 to 48 hr, preferably l to 24 hr, thionyl chloride, oxalic acid chloride, lin trichloride, lin tribromide, etc.
  • V Reaction time 0.5 to 48 hr, preferably 2 to 10 hr Force B Sulfurizing agent U pentasulfide U Lawesson reagent
  • Reaction solvent Inert solvent, preferably THF
  • Inorganic or organic bases preferably sodium hydride, lithium diisopropylamido alkyl halides, preferably alkylating agents
  • Reflux temperature Reflux temperature-Reflux temperature Reaction temperature Preferably or preferably ⁇ Room temperature-Room temperature-Reflux temperature Reflux temperature Reflux temperature 24 hr 0.5-2 4 hr 1-48 hr Reaction time Preferred or Preferred Preferred
  • Step (1) ⁇ (47) (47) ⁇ (48) (48) ⁇ (49) Inert solvent Inert solvent Inert solvent Preferred or preferred reaction solvent
  • the asterisk indicates the value measured using Hitachi R-24B (60 MHz), and the unmarked value indicates J EOL JNM. — FX200 or JEOL JNM—Value measured with EX270.
  • Example 26-B a compound corresponding to the compound obtained in Table 13 was reacted with a bromide to obtain a compound in Table 14.
  • N—Methyl-N— [2— (3,4-methylethylene) methyl] amine (l.Og), N- (3—promopropyl) phthalimi (1.51 g) and potassium carbonate (0.778 g) were suspended in acetate (20), and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling, the inorganic substances in the reaction mixture were removed by filtration, and the filtrate was concentrated.
  • N- (2-bromopropyl) phthalimid was used in place of N- (3-bromopropyl) phthalimid to obtain the desired product.
  • the layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 In the same manner as in 6-A, 2- (3,5-di-tert-butyl 4-hydroxypropyl) -3- (3-bromopropyl) -1,3-thiazolyl
  • the compounds shown in Table 18 were obtained by using the compounds obtained in Reference Examples 43 and 4 in place of din-4-one. (Table 18)
  • Example 4 2 (3,5—di-tert-butyl—41-hydroxyphenyl) -1 3— [3— [N-methyl-N— [2— (3, 4 — Methylene dioxin (ethyl) ethyl] amino] bu pill] 1 5 — ethoxycarbylmethyl 1, 3 — thiazolidin — 4 1-one (100 mg ) was dissolved in ethanol (5 mL), a 20% aqueous solution of sodium hydroxide (200 ing) in ethanol was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction, the reaction solution is treated with 1 N hydrochloric acid. Neutralized and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 In the same manner as in 6-A, 2— (3,5—di-tert-butyl 4-4-hydroxyphenyl) 1 3— (3—promopropyl) 1,1,3— In place of thiazolidin-one-year-old, 2— (3,5—di-tert-butyl) 4-—hydroxifenyl) 1-3— (3—pro) obtained in Reference Example 5 1 Mobropyl) 1-5—methoxy-1,3—thiazolidin—4 The desired product was obtained as a pale brown oil using 1 year old.
  • Example 2 2 — (3, 5 — di-tert-butyl-4 -hydroxyphenyl) obtained by 6 — A 1 3 — [3-[N-methyl N-[2 — (3 , 4 — Methylenoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] 1, 3 — thiazolidin 14 1one (2 17 mg) and Lawesson reagent (194 mg) ) was suspended in THF (5 id), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water (20 n £) was added to the residue, and the mixture was extracted with cross-hole form. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Example 58 In the same manner as in Example 57, 2- (3,5-di-tert-butyl-14-hydroxyphenyl) -3- (3- [N-methyl-1-N- [2- (3,4-Methylene benzophenoxy) ethyl] amino] propyl] Instead of 1,1,3-thiazolidin-14-one, it was obtained in Example 58. N- [3-[N-methyl-N- [2- (3,4-methylenoxy) ethyl] amino] propyl] 13,5-di-tert — The desired product was obtained as pale yellow crystals using butyl 4-hydroxybenzene amide. Melting point 1 1 4 to 1 1 5 NR (CDC1 3) ⁇ 5; 1.
  • Example 2 In the same manner as in 6-A, 2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxypropyl) -3- (3-bromopropyl) 1-1,3- Instead of thiazolidin-4-one, 3- (3-bromopropyl) -15- (3,5-di-tert-butyl) obtained in Reference Example 54 was added to 4-hydroxyl. The desired product was obtained as a colorless oily substance by using 1,3-, 4-oxadiazole-2 (3H) -one.
  • Example 26 2 (3, 5 — G tert-butyl 4-hydroxy phenyl) obtained from 6 — A or 26 — B 1 3 — [3 — [N_ methyl 1 N — [2 — (3,4-Methylene benzophenoxy) ethyl] amino] propyl] 1,1,3—thiazolidin-one-one (0.30 g) acetic acid (0.30 g) 5 Add 35% hydrogen peroxide solution to the solution
  • the solvent was distilled off, the residue was added with ice water (200 mL), and the desired product was extracted with a black hole form. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then dried under reduced pressure. The solvent was distilled off, and methanol-hydrochloric acid was added to the residue, and then ethyl acetate was added and triturated to give the target compound as a white powder. %).
  • Example 26-A or 26-B The compound (400 nig) obtained in Example 26-A or 26-B was divided into several tens of times under the same conditions as in Example 70 to obtain a high-speed liquid-phase liquid chromatography. Then, 170 mg of the desired product was obtained.
  • the optical rotation of the hydrochloride is shown below.
  • Example 41 500 mg of the compound obtained in one A or 41-B was divided into several tens of times under the same conditions as in Example 72 and applied to a high-speed liquid chromatography system. 140 mg of the desired product was obtained. Stereochemistry is described by R. Johnson et al. (J. Org. Chem., 1988, 488, It is estimated from the 1 H-NMR data of 4 94).
  • the thoracic aorta is removed from a male Sprague—Dawley rat (Crj) weighing 350-550 g, and the fat and connective tissue of the blood vessels are removed, cut into a 2-3-ring width, and the specimen is removed. Created.
  • the specimen is Aerated with 5% C0 2 gas mixture, Krebs - - 9 5% 0 2 Henseleit solution ( «: - 11 solution; 117. 4, ⁇ ⁇ V) 1 0) ⁇ appended in less than the organ bath bath the, the The tension was recorded isometrically using an FD pick-up (TB-611T, Nihon Kohden).
  • the experiment was started. First, the specimen was contracted with 30 mM K + and maintained contraction for 20 minutes, and then the specimen was washed with KH solution. After 60 minutes (replace the K-H solution every 20 minutes), the specimen is contracted again in the same manner as above, and after the contraction is stabilized, the specimen or diltiazem is accumulated at an effective ratio of 3 each. In addition, a concentration effect curve was obtained.
  • Tables 30 to 37 show a list of the example compounds.
  • the compound of the present invention has a lipid peroxidation inhibitory action, a vasorelaxant action, and a calcium overload inhibitory action, and is used as a prophylactic and therapeutic agent for ischemic diseases, and as an antihypertensive agent. It can be used as

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Description

明 細 書
虚血性疾患に有用なベンゼ ン誘導体
〔技術分野〕
本発明は、 血管弛緩作用 （カル シウム拮抗作用） と脂質過酸 化阻害作用のほかに、 カ ルシウ ムオーバーロ ー ド阻害作用も併 せもち、 虚血性疾患の予防 · 治療剤および降圧剤として有用な 一般式 （ I ) で示される化合物およびその医薬的に許容しうる 酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体および光学異性体 に関する。
〔背景技術〕
虚血による細胞障害は、 （ 1 ) 虚血中の酸素欠乏状態で、 細 胞内 ATPレベルの低下や細胞內カルシゥムの増大等によ る障 害過程と、 （2 ) 虚血後、 再灌流 · 血管再開によるカルシウ ム 流入の増大やフ リーラジカルの産生等による障害過程の 2つに 大別される （吉原ら、 代謝、 Vol, 2 9 , 3 7 9， 1 9 9 2) 。 虚血性疾患の代表的なものとしては、 異型狭心症、 不安定狭心 症、 心筋梗塞、 PTCAZPTCRZCABG等による冠血流 再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害、 あるいは一過性脱 虚血発作、 頭部外傷、 脳手術後遺症等の脳血管障害などを挙げ る こ とができ る。 異型狭心症、 不安定狭心症にたい しては、 二 ト ロ グ リ セ リ ン、 ニコ ラ ン ジルで代表されるニ ト ロ化合物やジ ルチアゼ厶、 二フ エ ジ ピ ン、 ベラパ ミ ールで代表されるカル シ ゥ ム拮抗剤等の血管拡張剤が用いられてお り、 心筋梗塞や PT CA/PTCRZCABG等による冠血流再開時の障害に対し ては、 5— リ ポキシゲナーゼ阻害剤やラ ジカ ルスカベ ン ジ ャ ー 等の使用が検討されている。 脳血管障害の予防 · 治療薬と して は、 急性期においては、 脳浮腫や脳血管れん縮の予防という観 点か ら、 グ リ セオール （登録商標） 、 ォザダ レル、 ニゾフ エ ノ ン、 チク ロ ビ ジ ン、 二カ ラベ ン等が使用、 検討されてきた。 一 方、 慢性期においては、 虚血障害から生存できた組織への血流 を増加させ、 代謝改善を行う という観点から、 二カルジピン、 シ ンナリ ジ ン、 フルナリ ジ ンで代表されるカ ルシウ ム拮抗剤等 の脳循環改善剤や ピ ンポセチ ン、 ニセルゴ リ ン、 ペ ン ト キ シフ ィ リ ン、 ィ フ ： ンプロ ジル等の脳循環代謝改善剤あるいはィデ ベノ ン、 G A B A、 ホパテ ン酸カルシウム等の脳代謝改善剤等 が用いられてきた。
本発明者らは、 虚血性疾患および高血圧の主たる原因と考え られる活性酸素の生成と細胞内カルシゥ ムの増加を抑制するこ とが可能な、 優れた虚血性疾患予防 · 治療薬および降圧剤の探 索をすべく、 鋭意研究を重ねた結果、 血管弛緩作用 （カ ル シゥ ム拮抗作用） 、 脂質過酸化阻害作用およびカル シウ ムオーバー ロー ド阻害作用を同一薬剤で併せもつ一般式 （ I ) で示される 化合物を合成し、 本発明を完成させるに至った。
〔発明の開示〕
すなわち、 本発明は一般式 （ I ) 氺
Α—（C H2 )n— N R6R 7
Figure imgf000004_0001
( I ) (式中、 は、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァシルォ キシ基、 炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基を表し ；
R2 、 R3 は、 同一も しく は異なっていてもよ く、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 また は炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基を表し ；
R 4 は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し ； Aは、 一般式 （H) または一般式 （H)
Figure imgf000005_0001
0
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
(K)
Figure imgf000006_0001
(xm) (XIV)
Figure imgf000006_0002
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6のアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は、 結 合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子ま たはィ ォゥ原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く ； Bは、 一般式 （IV) 、 (V) 、 (VI) 、 (YH) 、 （環） 、 (K) 、 （X) 、 (XI) 、 (X Π) 、 (ΧΠ) 、 (XIV) 、 (XV) および （XVI) からなるグループから選択される基を 示し ；
R6 、 R7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメ チル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 R y は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であつてもよい） ；
nは、 2、 3、 4、 5 または 6 の整数を表す。 ） で表される化 合物およびその医薬上許容し得る塩またはその可能な立体異性 体および光学異性体を提供する。
〔発明を実施するための最良の形態〕
一般式 （ I ) で示される化合物は以下に示す A〜Qの方法に よ り得るこ とができる。
Figure imgf000008_0001
L
C
(式中、 は、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 9 のァ シルォ キ シ基、 炭素数 1〜 6 の低級アルコキ シ基を表し ；
R 2 、 R 3 は同一も しく は異なっていてもよ く、 水素原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子、 炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 また は炭素数 1〜 6 の低級アルコキ シ基を表し ；
R 4 は、 水素原子、 炭素数 1〜 6 の低級アルキル基を表し ； R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の 低級アルケニル基、 置換基を有していてもよいァリ ール基、 置 換基を有していてもよい複素環基を表し ；
R 6 、 R 7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置 換基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよ い複素環基を表し、 ただし、 同時にメ チル基であるこ とはない または R 6 、 R 7 は一緒になつて環を形成していてもよ く （そ の環は置換基を有していてもよいし、 置換基を有していてもよ い縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4、 5 または 6 の整数を表し ；
Zはハロゲン原子を表す。 ） (B法）
Figure imgf000010_0001
(11)
R7Z
Figure imgf000010_0002
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 nは前 記と同一のものを表わし、 R8 は置換基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい複素環基を表わし ； Zは 塩素原子または臭素原子を表わす。 ） (C法）
Figure imgf000011_0001
1) (1)
H2N (CH9)nNRRR7 ( 9 )
L b 1 2) (3)
(17)
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 n、 Zは前記と同一のものを表わす。 ）
(D法）
Figure imgf000011_0002
R7
(18)
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 nは前 記と同一のものを表わす。 ） (E法）
Figure imgf000012_0001
(19)
Figure imgf000012_0002
(21)
Figure imgf000012_0003
(22)
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 n、 Zは前記 と同一のものを表わし ； R9 は炭素数 1〜 6のアルキル基を表 わし ； mは 1〜 7の整数を表わす。 ） (F法）
Figure imgf000013_0001
(23)
(式中、 R〗 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 n、 mは前記と同一のものを表わす。 ）
(G法）
Figure imgf000013_0002
(24)
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 n、 mは前記と同一のものを表わす。 ）
(H 法）
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0001
(27)
Figure imgf000014_0002
(28)
(式中、 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 6 、 R 7 、 Z、 n、 mは 前記と同一のものを表わし ；
R io. R Hは、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置 換基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよ い複素環基を表わし ；
または R1()、 R！ は一緒になつて環を形成していてもよい (その環は置換基を有していてもよいし、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） 。
Figure imgf000015_0001
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 Z、 nは前記 と同一のものを表わし ；
R9 は置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキ ル基を表わす。 ）
( J 法）
Figure imgf000016_0001
(33)
(式中、 、 R2 、 R3 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 nは前記 b同一のものを表わす。 ）
(K 法）
Figure imgf000016_0002
(35) (式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 nは前記と同 一のものを表わし ；
R12はカルボ ン酸基またはスルホ ン酸基を表わし ； R13は力 ルポニル基またはスルホ二ル基を表わす。 ）
(L 法）
加硫化剤
(3 5) ； R13= CO
Figure imgf000017_0001
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 nは前記と同 一のものを表わし ；
R！ 3はカルボ二ル基を表わす。 ）
(M 法）
1) アルキル化剤
Figure imgf000017_0002
(式中、 、 R2 、 R3 R4 、 R6 、 R7 、 nは前記と同 一のものを表わす。 ）
Figure imgf000018_0001
(38)
Figure imgf000018_0002
(41)
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R 7 nは刖言己と同 一のものを表わし ；
Aは一般式 （VI) 、 (W) 、 (XI) 、 (XV) (XVI)
E t
Figure imgf000018_0003
(珊） (XI) * —く
Figure imgf000019_0001
(XV) (XVI) からなるグループよ り選択される基を表わし Xは塩素原子または臭素原子を表わす。 ） (0 法）
Figure imgf000019_0002
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 、 n、 Xは前記 と同一のものを表わす。 ）
(P 法）
Figure imgf000020_0001
(式中、 、 R2 、 R3 、 R4 R5 、 R R 7 、 nは刖 己と同一のものを表わす。 ）
(Q 法）
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
(式中、 R 、 R2 、 R3 、 R4 、 R6 、 R7 は前記と同一の ものを表わす。 ）
次に、 A法〜 Q法の各方法における反応条件を示す。
(A 法）
( 1 ) → ( 5 )
i
( 1 ) → ( 6 ) → X I ) → ( 9 )
性如基光性来，れニるフン
注学、，ななはキをきるこジヱ A法の各ステツブにおける反応条件
有分 S光用光。 )ニブとシンド
学機学割，がルいをンリン
ステップ (1)→(5塩活活得ての)ェ出さコシン (1)→(6) (6)→(7)
不活性溶媒 同 左 不活性溶媒
反応溶媒 好ましくは // 好ましくは
ベンゼン 〃 ジクロロメ
トルエン 〃 タン 卜 クロ口ホル
厶
ジェチル
エーテル
不好テロト
反応温度 同 左 一 ^活ルまフ 2ト 0 〜
温度 還流性温 →ェララし度
好ましくは 好まし溶5 $くくンンヒは
還流温度 一 1 0 媒〜はド
還好温室一
反応時間 0. 5〜24hr 同 左 0. 5〜24hr 0.流温度ま 5 1 ~24hr 1〜 4 8 hr 好ましくは 好ましくは 好ましくは 好ましし O >くは 好ましくは 3〜 1 2 hr 1 ~ 0 hr 1〜 6 hr 1〜 7 h還度くr 5 ~ 2 4 hr
ま
(注）
ハ口ゲン化 好無好還炭好室温て好不ム DDウァァ一ヨリト カルボン酸 剤、 酸注行機、流温度 MM活ム Pゥままセセルままリ 1 からアルコ 好ましくは
一 化塩炭温性 ~を →カゥう ルへの一 FSししし oしトト
三臭化リ ン， 酸加基の溶ム力い o度 ^ニくリくくン 般的な還元 塩化チォニ ^が媒はえナゥはリ )ま 方法は全て ル
含まれるが
好ましくは
ク口ル炭酸
ェチル等に
より混合酸
無水物にし
た後 NaBH4
で還元する <
議4 の量
は当モルか
ら 30モル当
量、 好まし
くは 10モル (B 法）
Figure imgf000023_0001
B法の各ステ ッ プにおける反応条件
ステ ッ プ ( 7 ) → (11) (11)→(9) (11)→(14) 不活性溶媒 反応溶媒 好ま しく はァセ 同 左 同 左
トニ ト リ ル，
アセ ト ン
0 X：〜還流温度
同 左 同 左 反応温度 好ま しく は 室温〜還流温度
2〜 4 8 h r
同 左 同 左 反応時間 好ましく は 5〜 2 4 h r
無機塩基好ま し
く は炭酸力 リ ゥ
ム， 炭酸ナ ト リ
rnt ¾» ゥム
(注） ョゥ化カ
リ ゥムを加えて
行なうのが好ま
しい。 (C 法）
( 8 ) → ( 1 6 ) → ( 1 7 ) → ( 9 )
C法の各ステ ッ プにおける反応条件
ステ ッ プ ο ο (17)→(9) 个
不活性溶媒 アルコール性溶媒 不活性溶媒
O C
好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は 反応溶媒 ァセ ト ニ ト メ タ ノ ール ベ ンゼ ン、
O C
リ ル、 エタ ノ tール ト ルエ ン アセ ト ン 卜
0 X〜還流 一 1 0〜 5 0 ^ 室温〜 温度好ま し 好ま しく は i 還流温度 反応温度
く は室温〜 0 ^〜室温 好ま しく は 還流温度 還流温度
0. 5〜24hr 2〜 4 8 hr 0. 5〜24hr 反応時間 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は
卜 5 hr 6〜 2 4 hr 1 〜 5 hr 無機塩基 有機ァ ミ ンまたは 好ま しく は ヒ ドラ ジン ヒ ドラー 炭酸力 リ ウ ト、 有機ァ ミ ンと し ム、 炭酸ナ てはメ チルア ミ ン、 ト リ ウム ェチルア ミ ンが好ま しい。 法）
( 9 ) → ( 1 8 )
D法のステ ツ ブにおける反応条件
ステ ッ プ ( 9 ) → ( 1 8 ) 水または酸
反応溶媒
酸と しては酢酸 · 塩酸が好ま しい
- 1 0 〜還流温度
反応温度
好ま しく は 0〜 5 0 V
2〜 1 5 日
反応時間
好ま しく は 4〜 1 0 日 無機酸
酸
好ま しく は 4 7 %臭化水素水
(E 法）
( 1 9 ) → ( 2 1 ) → ( 2 2 )
E法の各ステ ツ ブにおける反応条件
ステ ッ プ ( 1 9 ) → ( 2 1 ) ( 2 1 ) → ( 2 2 ) 不活性溶媒 不活性溶媒 好ま しく は 好ま しく は 反応溶媒
ジク ロ ロ メ タ ン アセ ト ン， ク ロ 口 ホルム ァセ ト ニ ト リ ル ジェチルエーテル DMF, DMS O 一 1 0 〜還流温度 - 1 0 ^〜還流温度 反応温度 好ま しく は 好ま しく は 室温〜還流温度 室温〜還流温度
0. 5〜 4 8 h r ト 4 8 h r 反応時間 好ま しく は 好ま しく は
4〜 2 4 h r 5〜 2 4 h ハ口ゲン化剤 無機塩基、 好ま しく は 好ま しく は 炭酸力 リ ウム 反応試剤 三臭化リ ン 炭酸ナ ト リ ウ ム 塩化チォニル (注） ヨ ウ化カ リ ウ ムを 加えて行なうのが好ま し い。 (F 法）
( 2 2 ) → ( 2 3 )
F法 〔 （ 2 2 ) → ( 2 3 ) 〕 の反応条件 水または、 アルコール性溶媒、 好ま しく は 反応溶媒
含水メ タ ノール， 含水エタ ノ ール 一 1 0 〜還流温度
反応温度
好ま しく は、 室温〜還流温度 反応時間 l〜 4 8 h r好ま しく は 6〜 2 4 h r
水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化カ リ ウムなどの 塩基または酸 無機塩基の水溶液または
硫酸， 塩酸などの無機酸
(G 法）
( 2 2 ) → ( 2 4 )
G法 〔 （ 2 2 ) → ( 2 4 ) 〕 の反応条件 不活性溶媒、 好ま しく は THF, ジェチル 反応溶媒
エーテル， ト ルエ ン 一 7 8 〜還流温度
反応温度
好ま しく は、 一 7 8 X:〜室温 反応時間 0. l〜 2 4 h r好ま しく は l〜 5 h r
水素化アルミ ニゥム リ チウ ム 還 元 剤 水素化ホウ素リ チウ ム， D I BAL
ボラ ン— THF錯体， 等 (H 法）
( 2 5 ) → ( 2 7 ) → ( 2 8 )
H法の各ステ ツ ブにおける反応条件 ステ ッ プ ( 2 5 ) → ( 2 7 ) ( 2 7 ) → ( 2 8 ) 不活性溶媒 不活性溶媒 好ま しく は 好ま しく は 反応溶媒 ジク ロ ロ メ タ ン， アセ ト ン，
ク ロ ロ ホノレム , ァセ ト ニ ト リ ル， ジェチルエーテル DMF, DMS 0 一 1 0 〜還流温度 一 1 0で〜還流温度 反応温度 好ま しく は 好ま しく は
0 ;〜還流温度 室温〜還流温度
0.5〜 2 4 h r 卜 4 8 h r 反応時間 好ま しく は 好ま しく は
2〜 1 2 h r 5〜 2 4 h r ハ口ゲン化剤 無機塩基、 好ま しく は 好ま しく は 炭酸カ リ ウム
R fじ、試剤 塩化チォ二ル 炭酸ナ ト リ ウ ム
(注） ヨウ化カ リ ウムを 加えて行なうのが好ま し い。 ( I 法）
( 2 9 ) → ( 3 0 ) → ( 3 1 ) → ( 3 2 )
I法の各ステ ッ プにおける条件
(30) + (20) (31)+ (8)
ステ ッ プ (29) → (30) →(31) → (32) 不活性溶媒 同 左 不活性溶媒 好ま しく は 〃 好ま しく は 反応溶媒 ジグロ ロメ タ ン 〃 アセ ト ン， ク ロ 口 ホルム 〃 ァセ ト ニ ト リ ル ジェチルエーテ 〃 DMF, DMSO ル 一 5 〜 同 左 一 1 0 〜 還流温度 〃 還流温度 反応温度 好ま しく は 〃 好ま し く は
5 〜室温 // 室温〜還流温度
0.5〜 1 2 h r 2〜 7 2 h r 卜 4 8 h r 反応時間 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は
卜 3 h r 6〜 2 4 h r 5〜 2 4 h r ハ口ゲン化剤 無 基， 好ま しく は 好ま しく は 塩化スルフ リ ル 炭酸カ リ ウム 炭酸ナ ト リ ウム
(注） ョゥ化カ リ ゥムを加えて行な うのが好ま しい。 (J 法）
( 9 ) → ( 3 3 )
J法 〔 （ 9 ) - ( 3 3 ) 〕 の反応条件 不活性溶媒， 好ま しく はジク ロ ロメ タ ン， 反応溶媒
ク ロ 口ホルム， THF 反応温度 一 1 0 〜還流温度、 好ま しく は 0〜 5 0 反応時間 0.5〜 4 8 h r、 好ま しく は、 2〜 1 0 h r 加硫化剤
反応試剤
好ま しく は五硫化リ ン， Lawesson試薬
(K 法）
( 3 ) → ( 3 5 )
K法 〔 （ 3 4 ) → ( 3 5 ) 〕 の反応条件 不活性溶媒、 好ま しく は、 THF， ジェチル 反応溶媒
エーテル， ジク ロ ロ メ タ ン， ク ロ 口 ホルム
- 1 0 〜還流温度
反応温度
好ま しく は、 0 〜還流温度 反応時間 0.5〜 4 8 h r、 好ま しく は、 l〜 2 4 h r 塩化チォニル， シユ ウ酸ク ロ リ ド， 三塩化リ ン， 三臭化リ ン等
ハ口ゲン化剤
(注） 触媒量の DMFを添加して行なうのが 好ま しい。 無機塩基または有機塩基、 好ま しく は、 甚
ピ リ ジ ン， ト リ ェチルァ ミ ン (L 法）
( 3 5 ) → ( 3 6 )
L法 〔 （ 3 5 ) → ( 3 6 ) 〕 の反応条件 不活性溶媒、 好ま しく は ジク ロロ メ タ ン， 反応溶媒
ク ロ 口 ホルム 一 1 0 ¾〜還流温度
£ί i riL^、 5k度
好ま し く は 0〜 5 0 V 反応時間 0. 5〜 4 8 h r、 好ま し く は 2〜 1 0 h r 力 B硫化剤 五硫化 U ンヽ Lawesson試薬
(M 法）
( 3 6 ) → ( 3 7 )
M法 〔 ( 3 6 ) → ( 3 7 ) 〕 の反応条件 、 -hit
反応溶媒 不活性溶媒、 好ま しくは THF
一 1 0 〜還流温度
反応温度
好ま しくは、 0 〜還流温度
0. 5〜 4 8 h r
反応時間
好ま しく は 5〜 2 4 h r
無機塩基または有機塩基、 好ま し く は水素化ナ ト リ ウ ム， リ チウ ム ジイ ソ プロ ピルア ミ ド ハロ ゲ ン化アルキル、 好ま し く は アルキル化剤
ヨ ウ化工チル (N 法）
( 3 8 ) → ( 0 ) → ( 4 1 )
N法の各スラ ッ ブにおける反応条件 ステ ッ プ ( 3 8 ) → ( 4 0 ) ( 4 0 ) → ( 1 ) 不活性溶媒 不活性溶媒 好ま し く は 好ま し く は 反応溶媒 DMF, DMS 0 アセ ト ン，
アセ ト ン， ァセ ト ニ ト リ ル
ァセ ト ニ ト リ ル，
一 1 0 t;〜還流温度 一 1 0 〜還流温度 反応温度 好ま しく は 好ま しく は
室温〜還流温度 室温〜還流温度
0. 5 hr〜 4 days 卜 4 8 h r 反応時間 好ま しく は 好ま しく は
3 hr~ 3 days 5〜 2 4 h r 無機塩基 無機塩基、 好ま しく は 好ま し く は 炭酸カ リ ウム 炭酸カ リ ウム 炭酸ナ ト リ ウム
炭酸ナ ト リ ウム (注） ヨ ウ化カ リ ウムを 加えて行なうのが好ま し い。 (0 法）
( 4 2 ) → ( 3 ) → ( ) → ( 5 ) O法の各ス プにおける反応条件 ステ ッ プ (42)→(43) (43)→(44) (44) → (45) 不活性溶媒 不活性溶媒 不活性溶媒 好ま しく は 好ま しく は 好ま し く は 反応溶媒 メ タ ノ ール， ジク ロ ロ メ タ DMF,
エタ ノ ール ン、 ク ロ ロ ホ DMS 0
ルム， ジェチ アセ ト ン， ルエーテル ァセ ト ニ ト リ ル
0 一 1 0 X；〜 - 1 0 還流温度 還流温度 〜還流温度 反応温度 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は 至 < 〜 室温〜 室温〜 還流温度 還流温度 還流温度 卜 2 4 h r 0. 5〜 2 4 hr 1〜 4 8 h r 反応時間 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は
5〜 2 0 h r 卜 7 h r 5〜 2 4 h r 無機塩基 ハ口ゲン化剂 無機塩基 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は 反応試剤 炭酸カ リ ウム 三臭化リ ン 炭酸力 リ ウ ム 炭酸ナ ト リ ウ 塩化チォ二ル 炭酸ナ ト リ ウ ム ム (注） ヨ ウ化カ リ ゥ厶を加えて行な うのが好ま しい。 法）
( 9 ) → (4 6)
P法 〔 （9 ) → (4 6 ) 〕 の反応条件
ステ ッ プ ( 9 ) → (4 6 )
反応条件 有機酸、 好ましく は酢酸 一 5〜 4 0
反応温度
好ま しくは 室温
0.5〜 4 8 h r
反応時間
好ましく は 6〜 1 2 h r 酸 化 剤 過酸化水素水または有機過酸
Q 法）
( 1 ) → (4 7 ) → (4 8 ) → ( 9 ) Q法の各ステ ツ プにおける反応条件
ステ ッ プ (1)→ (47) (47)→(48) (48) ― (49) 不活性溶媒 不活性溶媒 不活性溶媒 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は 反応溶媒
メ タ ノ ール， THF, ジ THF,
THF ク ロ ロ メ タ ン ク ロ 口 ホルム 一 10 〜 — 10X：〜 0 〜 還流温度 還流温度 還流温度 反応温度
好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は
0 X：〜室温 0 〜室温 室温〜還流温度
0.5〜 4 8 hr 0.5〜 2 4 hr 0.5〜 2 4 h r 反応時間 好ま しく は 好ま しく は 好ま しく は
1 ~ 5 h r 1 ~ 0 h r 1 ~ 0 h r
無機塩基も し く は有機塩基
+& 甚 好ま しく は ピ リ ジ ン， ト リ エチル ァ ミ ン 式 （I ) で示される本発明の化合物は、 その構造中に 1また は 2個の不斉炭素を有していることから、 それらの純粋な立体 化学異性体および光学異性体は当該分野において公知の方法を 適用して得るこ とができ る。 例えば、 光学異性体分離カ ラ ム に よ る ク ロ マ ト グラ フ法や光学的活性酸、 好ま し く は、 （R) —
(一） 一1, 1 ' — ビナフチル一 2， 2 ' — ジィ ルハイ ド ロ ジェ ン ホス フ ュ ー ト によ る分別結晶によ り ェナ ンチォマーを相互に分 離するこ とができ る。 また、 上記の方法による光学異性体の分 離は、 最終物のみでなく カルボキ シル基を有する中間体におい ても適用され、 その場合は、 一般的な例えばブルシ ンのような 光学活性塩基が使用される。 シス及びト ラ ンス ジァステ レオマ 一性ラセミ体についても、 上記と同様に、 当該分野に精通せる 者にとっては公知の方法を適用して、 その光学異性体、 シス ( + ) 、 シス （一） 、 ト ラ ンス （+ ) 及び ト ラ ンス （一） に更 に分割 し得る。
式 （I ) の化合物の立体異性体および光学異性体は当然本発 明の範囲内に包含されるものとする。
〔実施例〕
以下、 参考例、 実施例、 薬理試験を挙げて、 本発明をよ り具 体的に説明する。
尚、 参考例、 実施例及び表 1〜 2 4の NMR値において、 星 印は日立 R— 2 4 B (6 0MH z) を使用して測定した値であ り、 また、 無印は J EOL JNM— FX 2 0 0または J EO L JNM— EX 2 7 0で測定した値である。
〔参考例 1〕 2 - ( 3 , 5 — ジイ ソ プロ ピル一 4 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ル） — 3 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シブ口 ピル） 一 1， 3 —チ ゾ リ ジ ン一 4 一才 ンの合成
窒素雰囲気下、 3, 5 — ジイ ソ プロ ピル一 4 — ヒ ド ロ キ シベ ン ズアルデ ヒ ド （ 5. 0 0 g ) と 3 —ア ミ ノ ブロ バノ ール （ 1. 8 2 g ) をベ ンゼ ン （ 5 0 W) に懸濁した後、 Dean— Stark 水分離 器を取付け、 1. 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に α— メ ルカブ ト酢酸 （2. 2 3 g ) を加え、 さ らに 2時間加熱還流した, ベ ンゼ ンを留去し、 残渣に水 を加えた後、 ク ロ ロホ ルムで抽出した。 次いで有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し た後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 9 ： 1 ) で精製して無色油状物の目的物 1. 9 7 g ( 2 4 %) を得 た。
NMR(CDC13) ； 1.23C12H, d， J=6.6Hz) 、 1.0~1.8(2H, m)、 2.5- (60MHz) 3.8(7H, m)、 3.73(2H, brs) 、 5.50(2H, brs) 、
6.92(2H, s)
参考例 1 と同様に して、 3 , 5 — ジイ ソプロ ピル一 4 ー ヒ ド ロキシベ ンズアルデヒ ドの代わり に、 相当する置換べンズアル デヒ ドまたは 3 —ア ミ ノ ブロバノールの代わり に相当する ω— ア ミ ノアルキルアルコールを用いて表 1〜 3 に示すアルコール 体を得た。 〔表 1〕
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
〔表 2〕
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
8S
Figure imgf000040_0003
OAV 〔参考例 1 6〕
2 - ( 3， 5—— ジ一 t e r t — プチルー 4 — ヒ ト' 口 ^_シフ ェ 二ル） — 3 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シブ口 ピル） 一 1， 3 — チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの合成
窒素雰函気下、 3， 5 — ジ— t e r t — ブチル— 4 — ヒ ド ロ キ シベ ンズアルデ ヒ ド （ 5 0. O g) と yS—ァラニ ン （ 2 0. O g) をベ ンゼ ン （ 5 0 0 mf) に懸濁した後、 Dean— Stark 水分離器 を取付け、 1時間加熱還流した。 放冷後、 反応液にな 一メルカ ブ ト酢酸 （ 2 3. 6 g) を加え、 さ らに 2 4時間加熱還流した。 ベンゼンを留去し、 残渣に水 （ 5 0 0 を加えた後、 ク ロ 口 ホルムで抽出した。 次いで有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク 口マ トグラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 : 2 ) で精製して無色結晶の 2 — ( 3 , 5 - ジ— tert—ブ チルー 4 ー ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） 一 3 — ( 2 — カルボキ シェチ ル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン 5 4 6 g ( 6 7 %) を 得た。 融点 1 6 4〜 1 6 5 。
N R(CDC13) ^ ； 1.42(18H, s)、 2.2~2·5(1Η， m)、 2.5~2.8(1H, (200MHz) m)、 3.0~3.3(1H， m)、 3.5-4.0(3H, m)、 5.33
(1H， s) 、 5.64(1H, s) 、 7.09(2H, s) 、 8.5 (1H, brs)
次いで得られた 2 — （ 3， 5 — ジ— t e r t —ブチル— 4 一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 2 — カルボキ シェチル） 一 1 , 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン （ l O O mg) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 3 ml) 溶液に、 窒素雰囲気下、 _ 1 0 で ト リ ェチルア ミ ン （ 2 7 mg) とク ロ ル炭酸ェチル （ 2 8 mg) を滴下し、 — 1 0 〜― 5 で 1時間攪拌した。 この反応液に、 ソ ジゥ ム ポ ロ ハイ ドライ ド （ 1 0 O ing) を加え、 さ らに室温で 3時間攪拌した後 反応液を氷一水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 : 2 ) で精製して、 参考例 1 5 と 同一の化合物 7 0 mg ( 7 3 %) を得た。
〔参考例 1 7〕
2— ( 3， 5— ジイ ソ プロ ピル一 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一
3 - ( 3— ク ロ 口 プロ ピル） 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4—ォ ンの合成
窒素雰囲気下、 参考例 1で得られた 2 — ( 3 , 5 —ジイ ソブ 口 ピル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シブ 口 ピル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン （ 1. 9 7 g ) の ジ ク ロ 口 メ タ ン溶液 （ 5 0 に塩化チォニル （ 1.0 4 g ) を加 え 1時間加熱還流した。 次いで減圧下に溶媒を留去し、 残渣に 飽和食塩水とクロ口 ホルムを加えた。 有機層を分取し、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ジクロロメ タ ン） で精製して、 淡黄色結晶の目的物 1.2 5 g ( 6 0 %) を 得た。 融点 1 0 5〜 1 0 6で。
NMR(CDC13)^ ； 1.23C12H, d, J=6.6Hz) 、 1.5-2.K2H, m)、 (60MHz) 2.6-3.8(6H, m)、 3.67(2H, brs) 、 5.20(1H， s)、 5.50(1H, brs) 、 6.88(2H, s) 〔参考例 1 8〜 2 8〕
参考例 1 7 と同様にして、 相当するアルコール体を用いて、 4および 5 に示す化合物を得た。
〔表 4〕
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
〔表 5〕
Figure imgf000045_0001
〔参考例 2 9〕
2 - ( 3 , 5 — ジー t e r t — プチルー 4 ー ヒ ドロキ シフ エ ニル） 一 3 — （ 3 — ブロモプロ ピル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン 一 4 一才 ンの合成
窒素雰囲気下、 参考例 1 5で得られた 2 — （ 3， 5 —ジー tert一 ブチル一 4 ー ヒ ド ロキ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シブ口 ピル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン （2. 0 0 g) の ジェチルエーテル 溶液に三臭化リ ン （0. 7 4 g ) を加え室温で 6時間攪拌した。 反応後、 反応液を氷水 （ 1 0 0 rd) に注ぎ、 目的物をジェチルエーテルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥した後、 減圧 下に溶媒を留去した。 残渣を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 クロ口ホルム） で精製して淡黄色結晶の目的 物 1. 3 1 g ( 5 6 %) を得た。 融点 1 3 0〜 1 3 1 ¾
N (CDCls)^ ； 1.43C18H, s)、 1.6-2.2(211， m)、 2.6- 3· 6(2H, (60MHz) m)、 3.28(2H， t, J=6.5Hz)、 3.70(2H, brs) 、
5.28(1H, s) 、 5.53(1H, brs) 、 7.05(2H, s) 参考例 2 9 と同様にして、 相当するアルコール体を用いて表 6に示すブロ ム体を得た。 〔表 6〕
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
〔実施例 1〕
2 - (3, 5 — ジイ ソ プロ ピル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ χニル） 一 3 - 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォ キ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1 , 3 — チア ゾ リ ジ ン一 4—オ ンの合成
窒素雰囲気下、 参考例 1 7で得られた 2 — (3， 5 — ジイ ソ ブ 口 ピル一 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3— ( 3— ク ロ ロ ブロ ピ ル） 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ン （0.5 0 g) と N— メ チ ル一 N— 〔 2— （3, 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ン （0.3 0 g) の ジメ チルホルムア ミ ド （ 1 0 ) 溶液に、 炭酸ナ ト リ ウム （0.2 9 g) と ヨ ウ化カ リ ウム （0.3 0 g) を 加え、 8 0 ^で 2 4時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 残 渣に水 （ 2 0 を加えた後、 ク ロ 口 ホルムで抽出した。 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク 口 マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 7 ： 3 ) で精製し淡褐色油状物の目的物 0.2 6 g ( 3 6 %) を得た。
NMR(CDC13) ^ 1.23(12H, d, J-6.6Hz) 、 1.4-1.9(2H, m) 、 2.17 (60MHz) (3H, s)、 2.3-3.8(8H, m) 、 3.67(2H, brs)、 3.87
(2H， t， J=5.7Hz)、 5.00(1H， brs)、 5· 57(1H, s)、 5.80(2H, s)、 6.0-6.7(3H, m) 、 6.90(2H, s) 〔実施例 2〜 2 5〕
実施例 1 と同様に して相当するク ロル体または相当するア ミ ン体を用いて、 表？ 〜 1 0に示す化合物を得た。
Figure imgf000049_0001
〔表 8〕
(CH2>-R5
Figure imgf000050_0001
§ 06AV一
Figure imgf000051_0001
〔表 1 0〕
Figure imgf000052_0001
R5
実施例 R1 n R2 物性， NMR(CDC13)
1.41(18H,s),1.3-1.8(2H,m), y- 2.53(3H, s), 2.2-2.9(7H, m), 3.4
- 3.7(1H， m),3.66and3.8K2H,
20 3 ABq, J=16Hz)， 3.83(3H, s)， 3.84
Figure imgf000052_0002
(3H,s),5.31(lH, s),5.60(1H, s)
6.6-6.9(3H， m), 7.10(2H, s)
1.43(18H,s), 1.4-3.0(13H,m),
OMe OMe 3.2-4.2C15H, m), 3.83(3H， s)，
3.85(3H, s)，3.86(3H, s), 5.30
21 3 (lH,s),5.61(lH,s)，6.60(1H, d，
J=8.6Hz), 6.94(1H, d， J=8.6Hz), 7.06(2H, s)
1.36C18H, s),l.1-1.9(9H, in), 2.1-2.3(2H, m), 2.50 (2H, d, J= 6.6Hz), 2.7-2.9(3H, m), 3.4-3.6
22 3 (1H， m),3.66and3.79(2H, ABq, J=
16Hz), 5.32(lH,s),5.62(lH,s)，
Ph 7.0-7.3(7H, m)
1.40(18H,s),1.2-1.8(2H,m), 2. l-2.5(10H,m),2.7- 2.9(lH，m) 3.4-3.6(lH,m),3.65and3.77
23 0H 3 (2H, ABq, J=16Hz),4.16(lH,s),
Ph 5.27(lH,s),5.58(lH，s),7.04
(2H, s), 7.1-7.4(10H, m)
1.37(18H,s), 1.5-2.0(2H,m), 2.1-3. K8H, m),3.42(2H, s), 3.65(2H, brs), 3.75(6H, s),
24 OH 3 5.39(lH,s),5.57(1H, brs), 6.42
-N-JiAoMe (lH，s),6.50(lH,s),7.02(2H, s)
*
1.43(18H,s), 1.0-3.2(15H,m), 3.00(3H, s), 3.67(2H, brs),
5.27(lH,s), 5.56(1H, brs),
25 。H 3 6.7-8.0(6H， m)
Me 〔実施例 2 6 — A〕
2 - (3, 5 — ジ一 tert-ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ 、 ^ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1 , 3 —チ ァゾ 1^_ジ ン一 4_ ^ォ ンの合成
窒素雰囲気下、 参考例 2 9で得られた 2 — ( 3 , 5 — ジ— tert一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 3 — ブロモ プロ ピル） 一 1 , 3 — チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン （ 8 9. 3 mg) と N— メ チル一 N— 〔 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ユ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ン （ 4 8. 8 mg) のアセ ト ン 溶液に、 炭酸力 リ ウム （ 3 4 6 mg) を加え、 1 0時間加熱還流した。 放 冷後、 反応液から無機物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 残 渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 7 : 3 ) で精製し無色結晶の目的物 6 7. 4 mg ( 6 0 %) を得た。 融点 7 0 — 7 1で。
N R(CDC13)5 ； 1.42(18H, s)、 1.4- 1.7(2H， m)、 2.20(3H, s)、 (200MHz) 2.3-2.5(2H, m)、 2.68(2H, t, J=5.9Hz)、 2.7- 2.9(1H, m)、 3.5-3.6(1H, m)、 3.66and3.80
(2H, ABq, J=16.0Hz) 、 3.92(2H, t, J=5.9Hz)- 5.32(1H, s) 、 5.66(1H， s) 、 5.90(2H, s) 、
6.2-6.7(3H, m)、 7.09(2H, s)
〔実施例 2 7〜 3 4〕
実施例 2 6 — Aと同様に して、 相当するブロム体または相当 するア ミ ン体を用いて、 表 1 1 および 1 2 に示す化合物を得た (
Figure imgf000054_0001
囊 0 S6
Figure imgf000055_0001
〔参考例 3 3〕
2一 （3， 5— ジ一tert— プチルー 4 - ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル） — 3— 〔 3— （N— メ チルァ ミ ノ） プロ ピル〕 一 1， 3— チア ゾリ ジ ン— 4一才ンの臭化水素酸塩の合成
窒素雰囲気下、 参考例 2 9で得られた 2— （ 3， 5— ジー tert一 ブチル一 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） ー 3— （ 3— ブロ モ プロ ピル） 一 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4 _オ ン （1. 1 0 g) と、 4 0 %メ チルア ミ ンのメ タ ノ ール溶液 （ 2 0 、 ァセ ト ニ ト リ ル （ 1 5 の混合溶液を、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応 後、 溶媒および過剰のメチルァ ミ ンを減圧下に留去した。 残渣 を シ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ ロ ホ ルム ： メ タ ノ ール = 9 5 ： 5 ) で精製し、 淡橙色結晶の目的物 0.9 0 g ( 7 6 %) を得た。 融点 1 9 5— 1 9 6
N R(CDC13) ^ ； 1.42(18H, s)、 1.6 - 2.2(2H， m)、 2.67(3H, s) .
(60MHz) 2.6-3.6(4H, m)、 3.77(2H, brs), 5.33(1H, s) .
5.63(1H, brs) 、 7.08(2H, s)
参考例 3 3と同様にしてメ チルアミ ンの代わりに相当するァ ミ ンを用いて表 1 3に示す化合物を得た。
参考例 3 5の シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーでは、 展 開溶媒として 1 %ト リ エチルアミ ンを含有する ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 5 ： 5混合溶媒を使用した。 〔表 1 3〕
R
Figure imgf000057_0001
! 参考例 R1 n R2 物性， NMR(CDC13)
0.4-1.0(4H,m), 1.43(18H,s), 1.5-2.5(3H, m)，2.6-3.7C4H, 一 NH · HBr m), 3.75(2H, brs), 5.33(1H,
34 3 brs), 5.52(1H, brs), 7.07 人 (2H, s)
1.43(18H,s),1.4-1.8(3H, m),
-NH 2.4-3.2(7H,m),3.4 - 4.0(4H， m)，5.30(lH,s)，5.55(lH，s)，
35 3 7.06(2H， s)
OH
Figure imgf000057_0002
〔実施例 2 6 - B〕
窒素雰囲気下、 参考例 3 3で得られた 2— (3, 5 - ジー tert — プチルー 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— [ 3 - (N— メ チ ルァ ミ ノ） プロ ピル〕 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ンの臭化 水素酸塩 （ 3 8 0 mg) と、 2— （3, 4— メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチルプロ ミ ド （ 2 6 0 mg) のアセ ト ン （ 1 0 ) 溶 液に、 炭酸カ リ ウム （ 3 0 0mg) を加え、 1 0時間加熱還流し た。 放冷後、 反応液から無機物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮し た。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 7 : 3 ) で精製し、 実施例 2 6
—Aと同一の化合物 3 5 Omg ( 6 %) を得た。
〔実施例 3 5〜 3 7〕
実施例 2 6— Bと同様に して、 表 1 3で得られた化合物に相 当するプロマイ ド体を反応させるこ とによ り、 表 1 4の化合物 を得た。
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0001
AS
60010/^6ΛΓ/Χ3<1 〔実施例 3 8〕
2— （3, 5— ジ tert-プチルー 4— ヒ ド ロ ン 二ル）
— 3— [ 3 - 〔N— メ チルー N— 〔 2— ヒ ド ロ キ シー 3— (3,
4— メ チ レ ン ジォキ シ X ノ キ シ） プロ ピル〕 ァ ミ ノ 〕 ブロ ピ ル〕 一 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンの合成
参考例 3 3で得られた 2— (3， 5— ジー tert—ブチル— 4一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— 〔 3— （N— メ チルァ ミ ノ） プロ ピル〕 一 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ン （0, 5 0 g) のァセ ト 二 ト リ ル （ 1 0 溶液に室温下 2， 3—エポキ シプロ ピル一 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ニルエーテル （0.2 6 g) を加え- 8時間加熱還流した。 放冷後、 氷一水にあけ酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 ： 2 ) で精製して、 無色油状物の目的物 0.7 2 g ( 9 5 %) を 得た。
NMR(CDC13)^ 1.43(18H, s)、 1.4 - 1.8(2Η, π 、 2.17(3H, s)、 (270MHz) 2.2-2.6(4Η, m)、 2.7-3.0(1Η， m)、 3.4-3.7(1Η,
m)、 3.67 and 3.80(2H, ABq, J = 16.0Hz)ヽ 3.8- 4. K4H, m)、 5.33(1H, s) 、 5.57(1H, s) 、
5.9K2H, s) 、 6.2-6.8(3H, m)、 7.09(2H， s)
〔実施例 3 9 4 0〕
実施例 3 8と同様に して相当するエポキ シ体を用いて、 表
1 5に示す化合物を得た。 〔表 1 5〕
Figure imgf000061_0001
〔参考例 3 6〕
3 - 〔N—メ チル一 N 〔 2 ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シ フ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピルア ミ ンの合成
N—メ チルー N— 〔 2 — (3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ン （l. O g) 、 N - ( 3 — プロ モブロ ピル） フ タ ルイ ミ ド （ 1. 5 1 g ) 、 および炭酸カ リ ウ ム （ 0. 7 8 g ) をアセ ト ン （ 2 0 ) に懸濁した後、 3時間加熟還流した。 放 冷後、 反応混合物中の無機物を濾去し、 濾液を濃縮した。 残渣 を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ ロ ホ ルム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 ) で精製して、 褐色油状物の N— 〔 3 — 〔Ν' — メ チルー N' — 〔 2 — （3, 4 —メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 フタ ルイ ミ ド 1. 8 2 g ( 3 %) を得た。
N R(CDC13) δ ； 1.5-2.2(2H, m)、 2.28(3H, s) 、 2.3-2.9(4H, (60MHz) m)、 3.72(2H, t, J=7.0Hz)、 3.90(2H, t, J =
6.0Hz)、 5.82(2H, s) 、 6.0- 6.8(3H， m)、 7.4- 8.0(4H, m)
次いで、 得られた N— 〔 3— 〔Ν' —メ チル— N' — C 2 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ χ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 ブ 口 ピル〕 フ タ ルイ ミ ド （1. 8 2 g) を メ タ ノ ール （ 1 0 ) に 溶解した後、 4 0 %メ チルァ ミ ンのメ タ ノ ール溶液 （ 1 0 ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応後、 溶媒および過剰のメ チ ルァ ミ ンを減圧下に留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 1 % ト リ ェチルァ ミ ンを含有する ク ロ ロ ホルム ： メ タ ノ ール = 1 ： 1溶液） で精製し、 淡褐色油状 物の目的物 0.7 4 g ( 6 2 %) を得た。
NMR(CDC13)^ ； 1.33(2H, s) 、 1.1-2. K2H, m)、 2.27(3H, s) , (60MHz) 2.2-3.0(6H, m)、 3.90(2H, t, J=6.0Hz)、 5.77
(2H, s) 、 6.0-6.8(3H, m)
〔参考例 3 7〕
2 - 〔N— メ チルー N_ 〔 2— ( 3 , 4— メ チ レ ン ジォキ シ フ エ ノ キ シ） ェチル〕 ア ミ ノ ェチノ ミ ンの合成
参考例 3 6と同様にして、 N— ( 3— ブロ モプロ ピル） フタ ルイ ミ ドの代わ り に N— （ 2— プロ モェチル） フ タ ルイ ミ ド を 用いて、 目的物を得た。
NM (CDC13) d ; 2.34(3H, s) 、 2.0-3.2(8H， m)、 3.90(2H, t, (60MHz) J=6.0Hz)、 5.85(2H, s) 、 6.0-6.9(3H, m) 〔実施例 4 1一 A〕
2 - (3， 5— ジー tert— プチル _ 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル）
— 3— 〔 3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— ( 3， 4— メ チ レ ン ジ ォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5— メ チル - 1 , 3 -チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンの合成
参考例 1 と同様にして、 3—アミ ノ ブロバノ ールの代わりに 3— 〔N— メ チルー N— 〔 2— ( 3 , 4— メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピルア ミ ンを用い、 α — メ ル 力 ブ ト酢酸の代わ り に 2— メ ルカ ブ ト プロ ピオ ン酸を用いて、 目的物を得た。
證（CDCl3) ； 1.42(18H, s)、 1.2-1.8(2H, m)、 1.58(3x2/5H, (270MHz) d, J=6.9Hz) 、 1.65(3x 3/5H, d， J=6.9Hz) 、
2.20(3x 3/5H, s)、 2.23(3x 2/5H, s)、 2.2 - 2.5(2H， D 、 2.6- 2.9(3H, m)、 3.4- 3.7(1H, m).
3.8-4. K3H, m)、 5.29C2/5H, s) 、 5.30C3/5H, s)、 5.56(3/5H, s) 、 5.57C2/5H, brs) 、 5.90 (2H, s) 、 6.2-6.8(3H, m)、 7.05(2x2/5H, s). 7. Il(2x3/5H, s)
〔実施例 4 2〕
2 - (3， 5— ジ - tert-プチル一 4一 ^ _ド ロ キ シフ エ ニル） — 3— [ 2 - 〔N— メ チルー N— 〔2— （3， 4ー メ チ レ ン ジ キ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ェチル〕 — 1 , 3—チア ゾ リ ジ ン一 4一オ ンの合成
参考例 1と同様に して、 3—ア ミ ノ ブロバノールの代わり に 2 - 〔N— メ チルー N— C 2 - (3， 4—メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ェチルァ ミ ンを用いて、 目的物を 得た。
NMR(CDCls) ^ 1.40C18H, s)、 2.20C3H, s) 、 2.5- 3.0(5H, m).
(60MHz) 3.3-4. K3H, m)、 3.65(2H, brs) 、 5.23(1H,
s)、 5.73(1H, s) 、 5.82(2H, s) 、 6.0-6.8 (3H， m) 、 7.00(2H, s)
〔実施例 4 3〕
2 - ( 3― tert一 ブチル一 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） — 3— 〔3— 〔N_メ チル一 N— [ 2 - (3 , 4— メ チ レ ン ジォキ シ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ンの合成
実施例 2 6— Aで得られた 2— （3， 5— ジー t e r t—ブ チルー 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— 〔3— 〔N— メ チルー N - 〔2— （3， 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ン （0.3 5 g) を酢酸 （ 5 に溶解させた後、 4 7 %臭化水素水 （ 5 を 加え、 室温で 7 日間攪拌した。 反応終了後、 氷冷 した 5 %炭酸 ナ ト リ ウム水溶液にあけ、 ク ロ 口ホルムで抽出した。 次いで有 機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 : 2 ) で精製して淡褐色油状 物の目的物 0.0 5 g ( 1 6 %) を得た。
N R(CDC13) 5 ； 1.37(9H, s) 、 1.2 - 1.9(2H, m)、 2.26(3H, s)、 (200MHz) 2.1-2.5(2H, m)、 2.7K2H, t, J=5.7Hz)ヽ 2.6- 3.0(1H， m)、 3.4-3.8(1H, m)、 3.67 and 3.80 (2H, ABq, J = 16.0Hz) 、 3.94(2H, t， J=5.7Hz)ヽ 5.60(1H, s) 、 5.82(1H, s) 、 5.88(2H, s) 、 6.1-7.0(5H, m)、 7.14(1H, s)
〔参考例 3 8〕
参考例 1 と同様に して、 な 一 メ ルカブ ト酢酸の代わり に 2— メルカプ ト プロ ピオ ン酸を用いて、 2— (3， 5 ~^;^— tert— ブチル一 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— （ 3— ヒ ド ロ キ シブ 口 ピル） 一 5— メ チルー 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ンを得 た。
NMR(CDCls) ^ ； 1.43C18H, s)、 1.1-1.7(2H, m)、 1.60(3x 1/4H, (200MHz) d, J=6.9Hz) 、 1.67(3x3/4H, d， J=6.9Hz) 、
3.0-3.3(1H， m)、 3.3-3.7(4H, m)、 3.9-4.2 (1H， m) 、 5.34(1/4H, s) 、 5.36C3/4H, s) 、 5.49(3/4H, s) 、 5.52(1/4H, s) 、 7.07(2x 1/4H, s)、 7.12(2 3/4H, s)
〔参考例 3 9， 4 0〕
参考例 3 8 と同様に して、 2 —メルカブ ト ブロ ピオ ン酸の代 わり に相当する な 一メルカブ ト カルボ ン酸を用いて、 表 1 6 に 示す化合物を得た。
OV 6A
卜
Figure imgf000067_0001
〔参考例 4 1〕
2 - (3, 5— ジー tert— ブチル一 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） - 3 - ( 3— ヒ ド ロ キ シプロ ピル） ^: 5— カルボキ シメ チル一 1 , 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンの合成
窒素雰囲気下、 3， 5— ジ— t e r t — ブチル— 4ー ヒ ド ロ キ シベ ンズアルデ ヒ ド （ 2 3.4 g ) と 3—ア ミ ノ ブロ バノ ール ( 9.0 1 ) をベ ンゼ ン （ 2 0 0 に懸濁した後、 Dean- Stark 水分離器を取付け 2時間加熱還流した。 放冷後、 反応液 にチオ リ ンゴ酸 （ 1 9.5 2 g ) を加え、 さ らに 3時間加熱還流 した。 ベ ンゼ ンを留去し、 得られた白色固体を含水メ タ ノール よ り再結晶して、 無色結晶の目的物 10.5 g ( 2 5 %) を得た, 融点 2 2 7〜 2 2 8 ^
N R(de-DMSO) δ ； 1.37C18H, s)ヽ 1.2- 1.8(2H， m)、 2.3- (200MHz) 2.8(1H, m)、 3.0-3.6(5H, m)、 4.0- 4.2(1H, m)、 4.37(1H， brs) 、 5.73 (1H, s) 、 7.10(2H， s) 、 7.13(1H, s)
〔参考例 4 2〕
参考例 1 7 と同様にして、 2— (3, 5— ジ— tert—プチル— 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— (3— ヒ ド ロ キ シブ口 ピル） 一 5— メ チルー 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンか ら 2— (3, 5 ー ジー tert—プチルー 4ー ヒ ド ロ キシフ ヱ ニル） 一 3— ( 3 - ク ロ ロ ブ口 ピル） 一 5— メ チル一 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4—ォ ンを得た。
NMR(CDC13)； 1.42C18H, s)、 1.1- 2.2(5H, m)、 2.7- 4.2(5H， m).
(60MHz) 5.23C1H, s) 、 5.43C1H, brs) 、 6.97(2H, brs) 〔参考例 4 3， 4 4〕
参考例 2 9 と同様にして、 参考例 3 9 , 4 0で得られた化合 より表 1 7 に示す化合物を得た。
〔表 17〕
Figure imgf000070_0001
参考例 R1 n 5 物性， -NMl CDC )
1.43(18H,s), 1.7-2.3(2H,m)， 2.8-3.7(4H,m). 5.04(1H, s),
43 3 5.32(1H, s), 5.60(1H, s),
7.0-7.7(7H， m)
1.43(18H,s), 1.7-2.3(2H, m), 2.9-3.7(4H, m), 3.8K3H, s), 5.03(lH,s), 5.35(1H, s),
44 3 5.61(lH,s)， 6.9K2H, d, J=
8.7Hz), 7.21(2H,s), 7.43 (2H, d， J=8.7Hz)
〔参考例 4 5〕
2 - (3， 5— ジー tert— ブチル一 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3— ( 3— ブロモプロ ピル） 一 5—エ ト キ シカルボ二ルメ チ ル一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4—ォ ンの合成
窒素雰囲気下、 参考例 4 1で得られた 2— (3, 5 - ジー tert 一 プチルー 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3— ( 3— ヒ ド ロ キ シ プロ ピル） 一 5— カルボキ シメ チルー 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン （2.4 5 g) の ジェチルエーテル 懸濁液に三 臭化リ ン （3.4 5 g) を加え室温で 3時間攪拌した。 次いで、 エタ ノ ール （ 3 を氷冷下滴下し、 室温で一夜攪拌した。 反応後、 反応液を氷水 （ 1 0 Q η£) に注ぎ、 目的物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲ ルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 酢酸ェチル ： η —へ キサ ン = 2 0 ： 8 0 ) で精製し、 さ らにク ロ 口 ホルム η —へ キサンから再結晶して無色結晶の目的物 1.5 0 g ( 5 1 %) を 得た。 融点 1 5 4〜 1 5 5 。
N R(CDC13)5 ； 1.26(3H, t， J=7.1Ηζ)、 1.43(18H, s)、 1.6- (200MHz) 2.2(2H, m)、 2.6- 3.1(2H， m)、 3.2- 3.6(4H， m)、
4.17(2H, q, J=7. lHz)、 4.1-4.4(1H, m)、 5.33 (1H, s) 、 5.53(1H, s) 、 7.14(2H, s)
〔参考例 4 6〕
参考例 4 5 と同様の方法で、 エタ ノ ールの代わりにイ ソプロ ピルアルコールを用いる こ とによ り 2— (3, 5— ジ一 tert— ブ チルー 4ー ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） 一 3— ( 3— プロ モブロ ピル） _ 5—イ ソ プロ ポキ シカルボ二ルメ チルー 1， 3—チアゾ リ ジ ンー 4一才 ンを無色結晶と して得た。 融点 1 7'0〜 1 7 1 V
NMB(CDCls)^ 1.24C6H, d, J=5.7Hz)、 1.43C18H, s)、 1.6- (200MHz) 2.2(2H， m)、 2.6-3.7(6H, m)、 4.1-4.4(1H, m)、
4.8-5.2(1H, m)、 5.33(1H, s) 、 5.53(1H, s) 、 7.14(2H, s)
〔実施例 4 1 B〕
2 - (3, 5 ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル）
— 3— 〔 3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— （3， 4— メ チ レ ン ジ ^キ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5— メ チル — 1 , 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンの合成
実施例 1 と同様の方法で、 参考例 4 2で得られた 2— (3, 5 — ジー tert— ブチル一 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3— ( 3 - ク ロ 口 プロ ピル） 一 5— メ チルー 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一 オ ンを用い、 目的物を得た。 得られた化合物の機器分析データ は、 実施例 4 1 一 Aで得られた化合物のものと同一であった。 〔実施例 4 4， 4 5〕
実施例 2 6—Aと同様の方法で、 2— (3, 5— ジー tert—ブ チルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— （ 3— ブロ モプロ ピル） 一 1， 3—チアゾリ ジ ン一 4—ォンの代わり に、 参考例 4 3 , 4 で得られた化合物を用いるこ とによ り表 1 8に示す化合物 を得た。 〔表 1 8〕
Figure imgf000073_0001
実施例 R1 n R6 物性， NMK(CDC13)
1.41(18H，s),1.4-1.9(2H，m), 2.20 (3H, s)， 2.2-2.5(2H, m),
2.67(2H, t, J=5.7Hz)， 2.7-
44 3 -o 3.0(lH，m), 3.3-3.8(lH,m),
3.92(2H, t, J=5.7Hz)， 5.03 (lH，s), 5.29(lH,s), 5.65 (lH,s), 5.86(2H,s), 6.1- 6.8(3H, m)， 6.9-7.7(7H， m)
1.42(18H,s), 1.4-1.9(2H,m), 2.20(3H, s), 2.2-2.5(2H, m), 2.64(2H, t, J=5.7Hz), 2.7-3.0
45 3 (lH,m),3.4-3.7C1H, m), 3.79
(3H，s), 3.92(2H,t, J=5.7Hz) 4.98(lH,s), 5.30(lH，s)， 5.64(lH,s)， 5.88(2H,s),6.1 -6.8(3H, m), 6.85(2H, d, J= 8.7Hz), 7.15(2H, s), 7.41 (2H， d， J=8.7Hz)
〔実施例 4 6〕
2 - (3, 5 — ジ一 tert— ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ 二ル）
— 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— ( 2 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —ェ ト キ シ力ルボ二ルメ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —ォ ンの合成 実施例 2 6 — Aと同様の方法で、 2 — （3, 5 —ジ— tert— ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — ( 3 — ブロ モブロ ピ ル） — 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの代わ り に、 参考例 4 5で得られた 2 — （ 3， 5 — ジ一 t e r t — ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 3 — ブロ モプロ ピル） 一 5 —エ ト キ シカルボ二ルメ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン _ 4 —オ ンを用 いる こ とによ り、 無色結晶として目的物を得た。 融点 8 8〜 8 9 X；
NMR(CDC13) d 1.26(3H, t, J=7.1Ηζ)、 1.4K18H, s)、 1.4- (200MHz) 1.9C2H, m)、 2.19(3H, s) 、 2.3 - 2.5(2H, m)、
2.67(2H, t, J=5.7Hz)、 2.7-3.0(2H， m)、 3.2- 3.7(2H, m)、 3.9K2H, t， J=5.7Hz)、 4.17(2H, q, J=7.1Hz) 、 4.1-4.4(1H, m)、 5.29(1H, s) . 5.58(1H, s) 、 5.89(2H, s) 、 6.1- 6.8(3H, m). 7.09(2H, s)
〔実施例 4 7〕
実施例 4 6 と同様に して、 2 — （3, 5 — ジ— tert— プチル— 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 3 — プロ モブロ ピル） 一 5 一エ ト キ シカルボ二ルメ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一才 ンの代わ り に 2 — (3， 5 — ジ一 tert— ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ ヱ エル） 一 3 — ( 3 — プロ モブロ ピル） 一 5 —イ ソ プロ ポキ シカ ルボニルメ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 — オ ンを用いて
2 — （3, 5 — ジ一 tert— ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一
3 - 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —イ ソ ブロ ポ キ シカルボニルメ チル一 1, 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ンを無色 結晶と して得た。 融点 8 1〜 8 2 V
NMR(CDC13) ^ ; 1.23(6H， d， J=5.7Hz). 1.4K18H, s)、 1.4- (200MHz) 2.0(2H, m)、 2.20(3H, s) 、 2.2- 2.5(2H, m)、
2.5-3.0(4H, m)、 3.1-3.7(2H， m)、 3.93(2H, t, J=5.7Hz) 、 4.1-4.4(1H, m)、 4.8- 5.2(1H， m)、 5.30(1H, s) 、 5.57(1H, s) 、 5.89(2H, s)、 6.1-6.8(3H, m)、 7.10C2H, s)
〔実施例 4 8〕
2 - (3, 5 - ジー tert _ ブチル一 4 ー ヒ ド ロキ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — （3, 4 — メ チ レ ン ジォ キ シ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — カルボキ シメ チル一 1, 3 一チアゾ リ ジ— ン— 4 一才 ン ^)合^
実施例 4 6で得られた 2 — （3, 5 — ジ— tert— ブチル— 4 一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブ σ ピル〕 一 5 —ェ ト キ シカルボ二ルメ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン — 4 一オ ン （ l O O mg) をエタ ノ ール ( 5 m£) に溶解した後、 水酸化ナ ト リ ウム （ 2 0 0 ing) の 2 0 %含水エタ ノール溶液を 加え、 室温下で一夜攪拌した。 反応後、 反応液を 1 N -塩酸で 中和し、 減圧下で濃縮した。 次いで残渣に水 （ 5 0 とク ロ 口 ホルム （ 5 0 m£) の混合液を加え、 攪拌した後、 有機層を分 取した。 ク ロ 口 ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を n —へ キサ ンで ト リ チ ュ レー ト して淡黄色固体の目的物 8 0 mg ( 8 4 %) を得た。
N R(CDC13) ^ 1.4K18/2H, s)、 1.42C18/2H, s)、 1.4-2.4
(200MHz) (2H, m) 、 2.85C3/2H, s) 、 2.90C3/2H, s) 、
2.7-3.8(8H, m)、 4.1-4.7(3H, m)、 5.2-5.4 (1H， m) 、 5.66C1/2H, brs) 、 5.8K1/2H, brs). 5.89(2H, s) 、 6.2-6.7C3H, m)、 7.13C2/2H, s)、 7.14C2/2H, s)
〔実施例 4 9〕
2 - (3, 5 - ジ一 tert—プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ エ 二ル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — (3， 4 ー メ チ レ ン ジォ キ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — ー ヒ ド ロ キ シェチル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの合 β¾ 実施例 4 6 で得られた 2 — (3， 5 — ジ— tert— プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ エル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —エ ト キ シカルボニルメ チル— 1, 3 —チアゾ リ ジ ン 一 4 _オ ン （ 8 0 mg) の乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液 に、 リ チウ ムアル ミ ニウ ムハイ ド ライ ド （ 2 0 mg) をー 7 8 で加え、 0 で 3時間攪拌した。 次いで反応液に含水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 5 ni) を加え、 同温度で 1 時間攪拌した後、 1 N 一塩酸で中和し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 5 ： 5 ) で精製して、 無色油状物の目的物 6 8 mg ( 8 6 %) を得た。
NMR(CDC13)^ 1.4K18H, s)、 1.3-1.8(4H, m)、 2.19(3H, s) .
(200MHz) 2.2-2.5(3H, m)、 2.67(2H, t, J=5.7Hz)、 2.7- 2.9 1H, m)、 3.4-3.6(1H, m)、 3.8-4.0(2H, m).
3.9K2H, t, J=5.7Hz)、 4.04(1H, t， J=5.7Hz). 5.33(1H, s) 、 5.60(1H, s) 、 5.90(2H, s) 、 6.2-6.7C3H, m)、 7.12(2H, s)
〔参考例 4 7〕
2 - (3, 5 - ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ ^ル） 一 3— (3—ク ロ ロ ブ口 ピル ) 一 5 - ( 1 一 ピロ リ ジ ンカルボ ニルメ チル） — 1, 3—チァゾ リ ジ ン一 4一オ ンの合成
参考例 4 1で得られた 2— (3， 5— ジ— tert— ブチル— 4一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— ( 3— ヒ ド ロ キ シブ口 ピル） 一 5 一 カルボキ シメ チル一 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ン （ 0.6 1 g ) の ジク ロ ロ メ タ ン 懸濁液にチォニルク ロ ライ ド ( 0.3 8 g ) と触媒量のジメ チルホルムア ミ ドを加え、 2時間 加熱還流した。 放冷後、 こ の反応液を ピロ リ ジ ン （ 1.0 2 g ) の ジク ロ ロ メ タ ン （ 2 0 ) 溶液に氷冷下滴下し、 同温度で 1 時間攪拌した。 反応後、 氷水にあけ、 ク ロ 口ホルムで抽出した ( 次いで、 有機層を 1 N -塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 7 ： 3 ) で精製し、 さ らにク ロ 口 ホルム Zn 一へキサ ンから再結晶するこ とによ り、 無色結晶の目的物 0.6 5 g ( 9 2 %) を得た。 融点 1 9 3〜 1 9 4 X
NMR(CDC13) d ； 1.43C18H, s)、 1.4- 2·2(6Η， m)、 2.5 - 3.1(2H， (200MHz) m)、 3.2-3.7(8H, m)、 4.2-4.5(1H， m)、 5.29
(1H， s) 、 5.53(1H, s) 、 7.08(2H, s)
〔参考例 4 8〜 5 0〕
参考例 4 7 と同様に して、 ピロ リ ジ ンの代わり に相当するァ ンを用いて表 1 9に示す化合物を得た。
Figure imgf000079_0001
〔実施例 5 0〕
2 - (3, 5— ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） — 3— 〔 3— 〔N— メ チル一N— 〔 2— （3, 4— メ チ レ ン ジォ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 5— ( ピ ロ リ ジ ンカ ルボニルメ チル） 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ン の合成
実施例 1 と同様の方法で、 2— （3, 5— ジイ ソプロ ピル— 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— ( 3— ク ロ ロ ブ口 ピル） 一1, 3 —チアゾリ ジ ン一 4—オ ンの代わりに、 参考例 4 7で得られた
2 - (3, 5— ジー tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニル） 一
3— （ 3— ク ロ ロ ブ口 ピル） 一 5— ( 1 — ピロ リ ジ ンカ ルボ二 ルメ チル） 一 1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンを用いて、 淡褐色 油状物の目的物を得た。
NMR(CDC13) ； 1.4K18H, s)、 1.4-2. K6H, m)、 2.20(3H, s)、 (200MHz) 2.2-2.5C2H, m)、 2.5- 3.1(4H， m)、 3.2-3.8
(6H， m) 、 3.93(2H， t, J=5.7Hz)、 4.2-4.5 (1H, m) 、 5.29(1H, s) 、 5.57(1H, s) 、 5.88 (2H， s) 、 6.1-6.8(3H, m)、 6.9-7.2(2H, m) 〔実施例 5 1 ~ 5 3〕
実施例 5 0 と同様の方法で、 2— (3, 5— ジ— tert—ブチル — 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3— （ク ロ 口 プロ ピル） 一 5— ( 1— ピ ロ リ ジ ン力ルポニルメ チル） 一 1， 3— チアゾ リ ジ ン一 4一オ ンの代わり に参考例 4 8〜 5 0で得られた化合物を用い て表 2 0に示す化合物を得た。 〔表 2 0〕
Figure imgf000081_0001
〔参考例 5 1〕
2 ― (3, 5 — ジ— tert— プチル一 4 一 ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） — 3 — （ 3 — プロ モブロ ピル） 一 5 — メ ト キ シ一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一才 ンの合成
参考例 2 9で得られた 2 — (3， 5 —ジー tert— プチルー 4 一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — ( 3 — プロモブロ ピル） 一1, 3 — チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン （1. O g) の ジク ロ ロ メ タ ン （ 1 5 m/) 溶液にスルフ リ ルクロライ ド （0. 3 6 g) を氷—水冷却下滴下 し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に メ タ ノール （ 1 0 m£) を加え、 室温で一夜攪拌した。 次いで反 応液を減圧下に濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 クロ口 ホルム） で精製して淡褐色油状物の 目的物 0. 5 9 g ( 8 %) を得た。
NMR(CDC13)5 ； 1.42C18H, s)、 1.5- 2.3(2H， m)、 2.8- 3.6(4H, (200MHz) m)、 3.46(3 2/5H, s)、 3.52(3x 3/5H, S)、
5.2-6. K3H, m)、 7.08(2x 2/5H, s)、 7.12(2x 3/5H, s)
〔参考例 5 2〜 5 3〕
参考例 5 1 と同様の方法で、 メ タ ノ ールの代わりにエチ レ ン グリ コールを用いて表 2 1 に示す化合物を得た。
Figure imgf000083_0001
〔実施例 5 4〕
2 - (3, 5 — ジ一 tert-プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （3, 4 — メ チ レ ン ジォ キ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ ト キ シ 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの合成
実施例 2 6 — Aと同様の方法で、 2 — (3, 5 — ジ— tert—ブ チルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 3 — プロ モブロ ピル） 一 1, 3 —チアゾリ ジン一 4 一才 ンの代わり に、 参考例 5 1 で得 られた 2 — (3, 5 — ジ一 tert— プチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ 二 ル） 一 3 — （ 3 — プロ モブロ ピル） 一 5 —メ ト キ シ一 1， 3 —チ ァゾリ ジ ン— 4 一才 ンを用いて淡褐色油状物の目的物を得た。
NMR(CDC13)^ ； 1.4K18H, s)、 1.4 - 1.9(2H, m)、 2.18(3x2/5H, (270MHz) s)、 2.22(3x 3/5H, s)、 2.2-3. K5H, m)、 3.46
(3 2/5H, s)、 3.51(3x 3/5H, s)、 3.5-3.7 (1H, m) 、 3.8-4. K2H, m)、 5.2-5.8(3H, m)、
5.90(2H, s) 、 6.1-6.8(3H, m)、 7.21(2x 2/5H, s)、 7.26(2 3/5H, s)
〔実施例 5 5〜 5 6〕
実施例 5 4 と同様の方法で 2 — （3， 5 — ジー tert—プチルー 4 ー ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） 一 3 — （ 3 —プロモブロ ピル） 一 5 —メ トキシ— 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —オ ンの代わり に参考例 5 2， 5 3で得られた化合物を用いて表 2 2に示す化合物を得 た。
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
S8
eOOIO/t-Wf XDJ T,f00/S6 O 〔実施例 5 7〕
2 - (3, 5 ー ジ— tert-ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 2 - (3, 4 — メ チ レ ン ジォ キ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1, 3_ -チアゾ リ ジ ン一 4 —チオ ンの合成
実施例 2 6 — Aで得られた 2 — (3， 5 — ジ一 tert—プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — [ 3 - 〔N— メ チルー N— 〔 2 — (3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ ] プロ ピル〕 一 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 一オ ン （ 2 1 7 mg) と Lawesson試薬 （ 1 9 4 mg) を THF ( 5 id) に懸濁した後、 室 温で 5時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に水 （ 2 0 n£) を加えた後、 ク ロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー
(展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 9 ： 1 ) で精製し、 淡黄色油状物の目的物 1 8 1 mg ( 8 1 %) を得た。
膽（CDC13)5 ： 1.4K18H, s)、 1.3 - 1.8(2H, m)、 2.20(3H， s)、 (200MHz) 2.3-2.5(2H, m)、 2.70C2H, t, J=5.7Hz)、 3.1- 3.3(1H, m)、 3.93(2H, t, J=5.7Hz)ヽ 3.9-4.1 (1H， m) 、 4.26 and 4.40(2H, ABq, J = 16.0Hz)ヽ 5.34(1H, s) 、 6.18(2H, s) 、 6.04(1H, s) 、 6.2-7.0C3H, m)、 7.07(2H, s)
〔実施例 5 8〕
N_- [ 3 - 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3 , 5 — ジ — tert— ブチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シベ ンズア ミ ドの合成
3, 5 — ジ— tert—プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シ安息香酸 （ 1. 0 0 g ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 懸濁液に、 オギザ リ ルク 口ライ ド （0. 7 6 g ) と触媒量のジメ チルホルム ア ミ ド を 0 で加え、 室温で 1 時間攪拌した。 溶媒と過剰のオギザリ ルク ロ ライ ドを減圧下に留去し、 残渣にテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン
を加えた後、 このテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液を、 参考例 3 6で得 られた 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォ キ シフ ： L ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピルア ミ ン （ 1. O l g ) と ト リ エチルァ ミ ン （0. 4 1 g ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 1 3 ηί) 溶液に 0 ¾で滴下した。 室温で 6時間攪拌した後、 冷水に あけ、 ク ロ 口ホルムで目的物を抽出した。 次いで有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下に 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 7 : 3 ) で精製し て淡褐色油状物の目的物 1. 3 5 g ( 7 0 %) を得た。
NM(CDC13) ； 1.34 (18x l/3H， s)、 1. 3(18 2/3H, s)、
1.7-1.9C2H, m)、 2. K3H, s) 、 2.6-2.7(2H, m)、 2.8-2.9(2H, m)、 3.5-3.6(2H, m)、 3.9-
4. K2H, m)、 5.48(1H, s) 、 5.86(2 2/3H, s)、
5.88(2 1/3H, s)、 6. - 6.7(3H, m) 、 7.64(2x 2/3H, s)、 7.79(2 l/3H, s)、 7.8-8.0(1H, brs)
〔実施例 5 9〕
3， 5 一 ジー tert— プチルー 4 - ヒ ド ロ キ シ安息香酸とオギザ リ ルク ロ ライ ドの代わ り に 3， 5— ジ一 tert— ブチル一 4ー ヒ ド ロ キ シベ ンゼ ンスルホ ン酸とチォユルク 口 ライ ド を用いて、 3, 5— ジー tert— プチルー 4— ヒ ド ロ キ シベ ンゼ ンスルホニルク 口ライ ドを合成した後、 実施例 5 8 と同様な操作を行ない、 無 色油状物と して N— 〔3— 〔N— メ チルー N— 〔 2— （3， 4— メ チ レ ン ジォキ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3, 5— ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シベ ンゼ ンスルホ ンァ ミ ドを得た。
N R(CDC13) ^ 1.43(18H, s)、 1.3-1.8C2H, m)、 2.25(3H, s) 、 (200MHz) 2.5K2H, t, J=6.3Hz)、 2.72(2H, t， J=6.3Hz)ヽ
3.07(2H, t, J = 6.3Hz)、 3.97(2H, t， J=6.3Hz)、 5.66(1H, s) 、 5.90(2H, s) 、 6.2- 6.7(3H， m)、 7.67(2H, s)
〔実施例 6 0〕
N— 〔 3— 〔！^ー メ チル一：^ー 〔 2— (3， 4— メ チ レ ン ジォ シ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3, 5— ジー tert-プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シベ ンズチォア ミ ドの合成
実施例 5 7 と同様の方法で、 2— （3, 5—ジ— tert— ブチル 一 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— 〔3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— （3, 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一1, 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ンの代わ り に、 実施 例 5 8で得られた N— 〔3— 〔N—メ チル— N— 〔 2— (3, 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 3， 5— ジー tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シベ ンズア ミ ドを用 いて、 淡黄色結晶の目的物を得た。 融点 1 1 4〜 1 1 5 N R(CDC13)<5 ； 1. 2(18H, s)、 1.6- 2.1(2H, m)、 2.2K3H, s)、 (200MHz) 2.5-2.9(4H, m)、 3.80(2H, t, J = 5.7Hz)、 3.8- 4. K2H, m)、 5.44(1H, s) 、 5.82(2H, s) 、 5.8-6.7(3H, m)、 7.5-7.8(3H, m) 〔実施例 6 1〕
N— シァノ 一 N' 一 〔 3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— ( 3 , 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 —プロ ピル〕 — 3， 5— ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シベ ンズア ミ ジ ンの 合成
実施例 6 0で得られた N— 〔 3— 〔N— メ チルー N— 〔2— (3, 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 3, 5— ジ一 tert— プチルー 4— ヒ ドロキ シベ ンズチォ ア ミ ド （1.0 g) の乾燥テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液に、 窒素雰囲 気下、 0 にて、 ソ ジゥムハイ ドライ ド （ 0. 1 6 g ) を加え、 同温度で 1時間攪拌した後、 沃化工チル （0.3 1 g) を加えさ らに室温で 2時間攪拌した。 次いで、 反応液を再度 O tに冷却 し、 シアナ ミ ド （0.8 4 g) を加えた後、 室温で 1 5時間攪拌 した。 反応後、 氷一水にあけ、 目的物をク ロ 口ホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥 した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ムク 口 マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 9 ： 1 ) で精製して、 淡黄色結晶の目的物 0.7 0 g ( 6 9 %) を得た。 融点 1 2 9— 1 3 0
NMR(CDC13)^ ； 1. 5C18H, s)、 1.6 - 2.1(2H, m)、 2.20(3H, s)、 (200MHz) 2.6-3.0(4H, m)、 3.6- 3.8(2H， m)、 3.83(2H， t, J=5.7Hz) 、 5.56(1H, s) 、 5.84(2H, s) 、 5.8-6.8(3H, m)、 7.48(2H, s) 、 8.44(1H, brs)
〔参考例 5 4〕
3 - ( 3 — プロ モブロ ピル） 一 5 — (3， 5 — ジ一tert— プチ ルー 4ニヒ キ シフ ヱ ニル） ー 1， 3， 4 一才キサ ジァゾー ルー 2 ( 3 H) ーォ ンの合成
5 - (3, 5 — ジ一 tert— プチル一 4 — ヒ ドロキ シフ xニル） — 1， 3 , 4 —ォキサ ジァゾ一ルー 2 ( 3 H) 一オ ン （0. 5 0 g ) の ジメ チルホルムア ミ ド ( S n£) 溶液に、 炭酸ナ ト リ ウム ( 0. 3 6 g ) と ジブ口モブロ パ ン （ 1. 7 4 g ) を加え室温で 5 時間攪拌した。 反応後、 氷一水にあけて目的物を酢酸ェチルで 抽出し、 次いで、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグ ラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム） で精製し、 さ らにク ロ 口 ホルム / n—へキサ ンから再結晶する こ とによ り、 無色結晶と して目的物 0. 4 5 g ( 6 3 %) を得た。 融点 1 3 0〜 1 3 1 Ό N R(CDC13)5 ； 1.46C18H, s)、 2.1-2.6(2H， m)、 3.46(2H, t, (200MHz) J=6.6Hz)、 3.93(2H, t, J=6.6Hz)、 5.60(1H, s)、 7.63C2H, s)
〔参考例 5 5〜 5 8〕
参考例 5 4 と同様な方法で、 5 — （3， 5 — ジ— tert— ブチル 一 4 — ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） 一 1， 3， 4 ーォキサ ジァゾール - 2 ( 3 H) 一オ ンの代わり に相当する 5員複素環を用いて、 表 2 3 に示す化合物を得た。
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
68
600I0/f6df/13d 00/S6 O 〔実施例 6 2〕
5— （ 3， 5— ジ一 tert— ブチルー 4— ド ロ キ シフ エ ニル） — 3— 〔 3— 〔N— メ チル一N— 〔 2— （3， 4— メ チ レ ン ジォ キ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3. 4— ォキサ ジァゾール一 2 ( 3 H) —オ ンの合成
実施例 2 6— Aと同様な方法で、 2— （3， 5— ジ— tert—ブ チルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— （ 3— プロ モブロ ピル） 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン— 4—オ ンの代わり に、 参考例 5 4で得 られた 3— （ 3—ブロ モプロ ピル） 一 5— (3, 5— ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 1， 3， 4ーォキサ ジァ ゾールー 2 ( 3 H) —オ ンを用いて無色油状物の目的物を得た。
NMR(CDC13)5 ； 1.45C18H, s)、 1.8- 2.2(2H， m)、 2.35(3H, s)、
2.4-3.0(4H, m)、 3.7-4.2(4H, m)、 5.60(1H, s)、 5.88(2H, s) 、 6.1- 6.8(3H, m)、 7.65(2H, s)
〔実施例 6 3〜 6 6〕
実施例 6 2 と同様の方法で、 3— （ 3—ブロ モプロ ピル） 一 5— (3, 5— ジ一 tert— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 1， 3 , 4—ォキサ ジァゾ一ルー 2 ( 3 H) 一オ ンの代わ り に 表 2 3で示された化合物を用いるこ とによ り表 2 に示す化合 物を得た。 〔表 2 4〕
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
〔参考例 5 9〕
5 - ( 3, 5 ：ジ一 tert— プチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ュ ニル ) - 1 一 (3— ヒ ド ロ キ シブ口 ピル） イ ミ ダゾールの合成
3 — ヒ ド ロ キ シ一 N— (3, 5 — ジー tert— ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シベ ン ジ リ デ ン） プロ ピルア ミ ン （ 1. 5 0 g ) のメ タ ノ ー ル ( 5 0 m£) 溶液に ト シルメ チルイ ソ シアニ ド （ 1. 6 8 g ) と 炭酸カ リ ウム （1. 4 3 g ) を加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応後、 氷一水にあけジク ロ ロメ タ ンで抽出した後、 有機層を 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得ら れた粗結晶をク ロ口 ホルム ジェチルエーテル系で再結晶し、 淡黄色結晶の目的物 1. 4 1 g ( 8 2 %) を得た。 融点 1 6 6〜 1 6 7 V
NMR(CDC13)5 ； 1.43(18H, s)、 1.5- 2.3(3H， m)、 3.53(2H, t，
J=6.6Hz)、 4.08(2H, t, J=6.6Hz)、 5.30(1H, brs)、 6.92(1H, brs) 、 7.10(2H, s) 、 7.50 (1H, s)
〔参考例 6 0〕
5 - (3, 5 — ジ一 t^rt - プチルー 4 — ヒ ロ キ シフ エ ニル） 二 1一 （ 3— 口 プロ ピル） イ ミ ダ "：ルの合成
参考例 5 9で得られた 5 — (3, 5 — ジー tert—プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ニル） 一 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル） イ ミ ダゾール （ 1. 2 0 g ) の ジク ロ ロ メ タ ン ( 3 0 m£) 溶液に、 チ ォニルク ロ ライ ド （0. 6 5 g ) と触媒量のジメ チルホルム ア ミ ドを加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を氷一水で冷 却 した 5 %炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液に注ぎ、 ジク ロ ロ メ タ ンで日 的物を抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた粗結晶をジク ロロメタ ンノジ ェチルエーテル系から再結晶し、 淡黄色結晶の目的物 1. 0 9 g (8 6 %) を得た。 融点 1 7 8〜 1 7 9 ^
NM (CDC13)^ ； 1.43C18H, s)、 1.6- 2.8(2H， m)、 3.35(2H, t， (60MHz) J=6.6Hz)、 4.15(2H, t, J = 6.6Hz)、 5.45(1H, brs)、 6.90(1H, s) 、 7.05(2H, s) 、 7. 3(1H, s)
〔実施例 6 7〕
5 - (3, 5— ジ一 tert— ブチル一 4一 ヒ ド キ シフ エ ニル）
- 1 - 〔 3— 〔：^ー メ チル一]^— 〔 2— (3, 4— メ チ レ ン ジォ キ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 イ ミ ダゾールの 合成
実施例 1 と同様な方法で、 2— （3, 5— ジーイ ソ プロ ピル— 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— ( 3— ク ロ 口 プロ ピル） 一 1, 3—チアゾリ ジ ン— 4一才 ンの代わりに、 参考例 6 0で得られ た 5— (3， 5— ジ一 tert— プチル一 4ー ヒ ドロキ シフ エ ニル） - 1 - ( 3— ク ロ ロ ブ口 ピル） イ ミ ダゾールを用い、 無色油状 物の目的物を得た。
N R(CDC13) 5 ； 1.43(18H, s)、 1.5 - 2.0(2H, m)、 2.16(3H, s)、 (200MHz) 2.32(2H, t, J=6.6Hz)、 2.64(2H, t, J=5.7Hz).
3.88(2H, t, J=5.7Hz)、 3.98(2H, t, J=6.6Hz). 5.35(1H, brs) 、 5.87(2H, s) 、 6.1- 6.8(3H， m)、 6.96(1H, s) 、 7.12(2H, s) 、 7.52(1H, s)
〔実施例 6 8〕 2 (3, 5 — ジー tert— プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニル）
— 3 — 〔 3 - 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブロ ピル〕 一 1， 3 — チ ァゾ リ ジ 一 4 一オ ン一 1 ーォキサイ ドの合成
実施例 2 6 — Aまたは 2 6 — Bで得られた 2 — (3， 5 — ジー tert— プチルー 4 — ヒ ドロキ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N_ メ チル一 N— 〔 2 — （3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェ チル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1, 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン ( 0. 3 0 g ) の酢酸 （ 5 溶液に、 3 5 %過酸化水素水
( 0. 2 0 g ) を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応後、 酢酸ェチ ルと 5 %炭酸ナ ト リ ウム水溶液の混合液に加え攪拌し、 有機層 を分取した。 次いで酢酸ェチル層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 ： 2 ) で精製して、 無色油状物の目的物 0. 1 2 g ( 3 9 %) を 得た。
MS (m/ z ) : 5 5 8 (M+ )
N R(CDC13) ^ ； 1.4K18H, s)、 1.4-2.0(2H, m)、 2.28(3H, s)、 (200MHz) 2.3-2.7(2H, m)、 2.72(2H, t， J=5.7Hz)、 2.9- 3.2(1H, m)、 3.37 and 3.69(2H, ABq, J = 16Hz). 3.8-4.2(3H, m)、 5.40(1H, s) 、 5.6K1H, s)、 5.87(2H, s) 、 6.1-6.8(3H, m)、 6.94(2H, s)
〔参考例 6 1〕
2 - ( 3, 5 — ジ - tert一 ブチル一 4 一 ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン ' 塩酸塩の合成 3， 5 — ジ一 tert— プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シベ ンズアルデ ヒ ド ( 5. 0 g ) をメ タ ノ ール （ 1 0 0 ) とテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 1 0 w£) の混合溶媒に溶解した後、 2 —ア ミ ノ エタ ンチォ ール （1. 7 3 g) のメ タ ノ ール （ 1 溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応後、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣に氷水 ( 2 0 0 m£) を加えた後、 目的物をク ロ 口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し 残渣にメ タ ノ ール一塩酸 を加えた。 次いでジェチルェ 一テルを加え、 ト リ チュ レー トするこ とによ って、 白色粉末の 目的物 5. 8 1 ( 8 2 %) を得た。
N R(CDC13) d ； 1.43C18H, s)、 2.9- 3.2(2H， m)、 3.6- 3.8(1H, (200MHz) m)、 3.8- 4.0(1H, m)、 5.20(1H， s) 、 5.46(1H, s)、 7.2-7.4(2H, m)
〔参考例 6 2〕
2 - (3, 5 — ジー tert— ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 二 3 -ァク リ ロ イ ル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ンの合成
参考例 6 1 で得られた 2 — (3, 5 — ジ— tert— ブチル— 4 一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン ' 塩酸塩 （ 1. 6 5 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 2 0 ) 懸濁液に ト リ ェチルア ミ ン （1. 5 2 g) を加えた後、 0 でさ らにアク リ ル酸ク ロ ラ イ ド （0. 6 3 g) を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 反応後、 氷 一水にあけク ロ 口ホルムで目的物を抽出した。 有機層を 1 N _ 塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄 した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 次いで減圧下に溶媒を 留去した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （展開 溶媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 : 2 ) で精製して、 無 色結晶の目的物 0.9 3 g ( 5 %) を得た。 融点 1 4 7〜 1 4 9 V
N R(CDC13)5 ； 1.40C18H, s)、 3.0 - 3.2(2H, m)、 3.8-4.0(1H， (200MHz) m)、 4.2-4.5(1H, m)、 5.20(1H, brs) 、 5.5 - 5.8(1H, m)、 5.9-6.6(3H, m)、 6.98(2H, brs)
〔実施例 6 9〕
2一 (3, 5―ジ一 tert— プチル一 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） — 3— 〔3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— （ 3 , 4— メ チ レ ン ジ ォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピオニル〕 一 1 , 3 二チァゾ リ ジ ンの合成
参考例 6 2で得られた 2— （3, 5—ジー tert— プチルー 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3—ァク リ ロイ ルー 1， 3—チアゾ リ ジ ン （0.3 5 g) のク ロ 口 ホルム ( 5 m 溶液に N— メ チルー 2 一 （3, 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチルァ ミ ン （0.2 0 g ) を加え、 3時間加熱還流した。 反応後、 減圧下に溶媒を 留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶 媒、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 9 8 ： 2 ) で精製して、 無色 油状物の目的物 0.4 1 g (7 6 %) を得た。
NMRCCDCls)^ ； 1.4K18H, s)、 2.14(3H, s) 、 2.2-2.7(4H, m)- (200MHz) 2.7-2.9C2H, m)、 2.9- 3.2(2H, m)、 3.8-4.1
(3H, m) 、 4.2-4. (1H, m)、 5.1-5.3(1H, m)、 5.89(2H, s) 、 6.02(1H, brs) 、 6.2-7.1(5H， m)
〔実施例 7 0〕 ( + ) - 2 - (3, 5 — ジ一 tert— ブチル一 4 一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 _ 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの製造
実施例 2 6 — Aまたは 2 6 — Bで得られた化合物 4 0 O mgを、 光学異性体分離力ラム （Chiralcel 0 D 2 cm x 2 5 cm ) を用 い、 移動相 （ n —へキサ ン ： イ ソ ブロ パノ ール = 8 0 ： 2 0 ) 、 流速 1 6 /min.、 観測波長 2 8 0 nmの条件下で数十回に分け て高速液体カラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し、 目的物を 1 8 0 m 得た。 その塩酸塩の旋光度を下記に示す。
i a D = + 3 6. 1 4 (E t OH， C = 0. 3 3 2 )
〔実施例 7 1 〕
(― ) 一 2 — (3, 5 — ジー tert— プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔：^ー メ チル一：^— 〔 2 — (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブ口 ピル〕 一 1, 3 ニチァゾ リ ジ ン一 4 一ォ ンの製造
実施例 2 6 — Aまたは 2 6 — Bで得られた化合物 4 0 0 nigを、 実施例 7 0 と同様の条件下で数十回に分けて高速液体力ラ ムク 口マ ト グラフ ィ 一に付し、 目的物を 1 7 0 mg得た。 その塩酸塩 の旋光度を下記に示す。
〔《〕 。 = — 3 6. 7 2 (E t OH, C = 0. 6 1 0 )
〔実施例 7 2 〕
2, 5 — ト ラ ンス一 2 — (3， 5 — ジー tert— プチルー 4 - ヒ ド 口キ シフ ヱ ニル） 一 3 _ 〔 3 — 〔N— メ チルー N— [ 2 一 (3, 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 — 5 — メ チ ^ L一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの製造
実施例 4 1 一 Aまたは 4 1 — Bで得られた化合物 5 0 O mgを. シ リ カ ゲルカ ラム （YMC— P a c k S I L S H— 0 4 3 — 5 , 2 cm ø X 2 5 cm) を用い、 移動相 （ク ロ 口 ホルム ： イ ソ ブ ロバノ ール = 9 7 ： 3 ) 、 流速 1 2 /min.、 観測波長 2 8 0 nmの条件下で数十回に分けて高速液体力ラ ムク ロマ トグラ フ ィ 一に付し、 目的物を 1 5 0 mg得た。 立体化学は、 M. R. Johnsonらの文献 (J. Org. Chem.， 1 9 8 3 , 4 8， 4 9 4 ) の ュ11一 NMRデータから推測したものである。
NMR(CDC13)5 ； 1.4K18H, s)、 1.5- 1.9(2H, m)、 1.58(3H, d, (270MHz) J=6.9Hz)、 2.23(3H, s) 、 2.3-2.5(2H, m)、
2.69(211， t, J=5.6Hz)、 2.7- 2.9(1H， m)、 3.5- 3.7C1H, m)、 3.94(2H, t， J=5.6Hz)、 4.02(1H, dq, J = 1.7， 6.9Hz) 、 5.28(1H, s) 、 5.57(1H, d， J = 1.7Hz) 、 5.90(2H, s) 、 6. -6.8(3H, m). 7.05C2H, s)
〔実施例 7 3〕
2， 5 — シス一 2 (3, 5 — ジ一 tert— プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — (3, 4 - メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 _—
5 — メ チル一 1, 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンの製造
実施例 4 1 一 Aまたは 4 1 — Bで得られた化合物 5 0 0 mgを 実施例 7 2 と同様の条件下で数十回に分けて高速液体力ラ ムク 口マ トグラフ ィ 一に付し、 目的物を 1 4 0 mg得た。 立体化学は . R. Johnson らの文献で （J. Org. Chem. , 1 9 8 3 , 4 8， 4 9 4 ) の 1H— NMRデータから推測したものである。
NMR(CDC13)5 ； 1.43(18H, s)、 1.2 - 2.0(2H， m)、 1.65(3H, d， (270MHz) J=6.9Hz)、 2.20(3H, m) 、 2.2-2.5(2H, m)、
2.67C2H, t， J=5.6Hz)、 2.7- 3.0(1H， m)、 3.4-
3.8(1H, m)、 3.92(2H, t, J=5.6Hz), 4.02(1H, q, J=6.9Hz) 、 5.30(1H, s) 、 5.55(1H, s) 、 5.9K2H, s) 、 6.2-6.8(3H, m)、 7.12(2H, s)
〔実施例 7 4〕
(+ ) _2， 5 — シス一 2 _ 〔3， 5 — ジー tert—ブチル _ 4 一 ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— [ 2 - (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チルー 1， 3 — チアゾ リ ジ ンニ 4 —ォ ンの合成 実施例 7 3で得られた化合物を実施例 7 0 と同様の条件下で 数十回に分けて高速液体カ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 目 的物を得た。 その旋光度を下記に示す。
〔 な 〕 D = + 2 7. 5 9 (CHC13 ， C = 1， 0 0 0 )
〔実施例 7 5〕
(一） -2, 5 — シス一 2 — 〔3， 5 — ジー tert—ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） _ 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル - N - C 2 - (3, 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ーピル〕 一 5 — メ チル一 1, 3 — チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ンの合成 実施例 7 3で得られた化合物を実施例 7 0 と同様の条件下で 数十回に分けて高速液体カラムク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付し、 目 的物を得た。 その旋光度を下記に示す。
〔 な 〕 D = - 2 8. 3 9 (CHC13 ， C = 1. 0 0 0 ) 以下に試験例を挙げ、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物 が脂質過酸化阻害作用、 血管弛緩作用およびカ ル シウ ムオーバ 一ロー ド阻害作用の 3つの作用を有するこ とを示す。
〔試験例 1〕
i n V i t r o脂質過酸化阻害作用
試験方法 A
Havel らの方法 （Havel RJ et al. 1 9 5 5 , J. Clin Invest, 3 4 , 1 3 4 5 ) に従って調製したゥサギ L D Lに検 体を加えた後、 更に Soybean Lipoxigenase Type - I S ( S L 0) 溶液を最終濃度が 4 0 / g / J ^となるよう加え、 C02 ィ ンキ ュベータ一中 （ 3 7 ^) にて約 2 4時間保温する こ とによ り酸化を行った。 酸化 LD L溶液をゲル濾過 H P L C法により 分離した後、 LD L分画の蛍光強度を E X ： 3 6 0 ηιη · Em ： 4 3 0 nmにて測定した。 測定結果はコ ン ト ロ ールに対する％で 示した。 其の結果を表 2 5に示す。
〔表 2 5〕
化合物 （実施例番号） コ ン ト ロ ールに対する％
5 X 1 0一6 M 5 1 0 -7M な し （コ ン ト ロール） 1 0 0 1 0 0
ί匕合物 ( 9 ) 5.9 1 3.5 化合物 ( 1 2 ) 6.4 1 6.8 化合物 ( 1 7 ) 3.9 1 6.4 化合物 ( 2 0 ) 0.6 8.7 化合物 (4 1 ) 6.2 1 8.3 化合物 （ 5 7 ) 1 1.3 22.8 ィ匕合物 ( 7 0 ) 5. 1 1 5.2 化合物 (7 1 ) 2.8 1 2.7 ジルチアゼ厶 1 1 0.7 1 09. 1 試験方法 Β
Havel らの方法 （Havel RJ et al. 1 9 5 5 , J. Clin Invest, 3 4 , 1 3 4 5 ) に従って調製したゥサギ L D Lに検 体を加えた後、 更に CuS04 1 〃Mを加え、 3 7 にて約 2 4時 間振とうするこ とによ り酸化を行った。 生成した TBARSは. 蛍光測定を利用した八木法 （Yagi K ： 1 9 7 6 , Biochem Med , 1 5 , 1 2 ) により測定した。 測定結果は、 コ ン ト 口 ールに対する％で示した。 その結果を表 2 6に示す。 〔表 2 6〕
化合物 （実施例番号） コ ン ト ロ ールに対する％
1 1 0 -5M
なし （コ ン ト ロ ール） 1 0 0
化合物 9 ) 2 6. 4
化合物 1 2 ) 2 5. 9
化合物 1 7 ) 2 1. 0
化合物 2 0 ) 2 1. 3
化合物 4 1 ) 2 6. 3
化合物 5 7 ) 2 3. 0
化合物 7 0 ) 2 1. 1
化合物 7 1 ) 2 3. 8
化合物 4 6 ) 2 0. 4
化合物 4 9 ) 1 5. 7
化合物 3 4 ) 2 0. 5
化合物 5 5 ) 2 0. 0
化合物 5 1 ) 1 6. 6
ジルチアゼム 9 6. 9
〔試験例 2〕
i n y i t r o血管弛緩作用
試験方法
体重 3 5 0〜 5 5 0 gの雄性 Sprague— Dawleyラ ッ ト（Crj) から胸部大動脈を摘出し、 血管の脂肪及び結合組織を取り除い た後、 幅 2〜 3 の リ ングに切り、 標本を作成した。 標本は、 9 5 %02- 5 %C02 混合ガスで通気し、 Krebs - Henseleit 液 («：— 11液 ； 117. 4、 Ζ Ί V) 1 0 ) ^を満た した organ bath 中に懸垂し、 その張力を F D ピ ッ クア ッ プ （TB— 6 1 1 T, 日本光電） を用いて等尺性に記録した。 2 gの初期張力をかけ 3 0分間安定させた後 （ 1 5分ごとに K— H液を交換） に実験 を開始した。 最初に、 3 0 mMK+ で標本を収縮させ 2 0分間 収縮を維持した後、 標本を K一 H液で洗浄した。 その 6 0分後 ( 2 0分ごとに K一 H液を交換） に再び上記と同様に標本を収 縮させ、 収縮が安定した後、 検体も しく はジルチアゼムをそれ それ効比 3で累積的に加え、 濃度作用曲線を得た。
3 0 mMK+ による収縮を 1 0 0 %と し、 その収縮を 5 0 % 弛緩させたときのそれそれの薬物濃度を I C 50値と して表した c その結果を表 2 7 に示す。
〔表 2 7〕
化合物 （実施例番号） 血管弛緩作用
I C50値 （ M) 化合物 （ 2 6 ) 0.0 3 7 化合物 （ 1 ) 0. 1 7 化合物 （ 8 ) 0. 1 7 化合物 （ 9 ) 0.0 2 8 化合物 （ 1 1 ) 0.0 2 1 化合物 （ 1 2 ) 0.0 6 3 化合物 （ 1 7 ) 0.0 2 8 化合物 （ 1 9 ) 0. 1 1 化合物 （4 1 ) 0.0 5 6 化合物 （7 2 ) 0.0 9 8 化合物 （ 7 3 ) 0.0 4 9 化合物 （ 7 0) 0.3 0 化合物 （ 7 1 ) 0. 0 2 7 化合物 （ 5 5 ) 0.0 2 1 化合物 （4 9 ) 0.0 2 3 ィ匕合物 （ 7 4 ) 0. 1 4 1 化合物 （ 7 5 ) 0.0 2 2 ジルチアゼム 0. 1 1
〔試験例 3〕
i n V i t r 0カルシウムォーノ、'一 口一ド阻害作用 試験方法 A 体重 3 0 0〜 5 0 0 gの雄性 Sprague— Dawleyラ ッ トの心室 筋よ り、 酵素灌流法にて調製した rod shapeの正常心筋細胞に 検体も しくはジルチアゼムを 3 0分間処理した後、 veratrine
( 1 0 0 g /ηί) を添加し、 5分後の細胞形態を観察するこ とによ り細胞の生存率を求め、 薬効を評価した。 その結果を表 2 8に示す。
〔表 2 8〕
化合物 （実施例番号） 細胞の生存率
化合物 （ 2 6 ) + +
化合物 （ 8 ) + +
化合物 （ 9 ) + +
化合物 （ 1 2 ) + +
化合物 （ 2 0 ) +
ジルチアゼム
+ + 1 0 _7Μでほぼ完全に生存していた。
+ 1 0 —8Μでほほ完全に生存していた。
1 0 -8Μでほぼ完全に死滅した.
試験方法 Β
試験方法 Αと同様な操作で、 veratrine ( 1 0 0 ^ g / r ) の代わりに veratridine ( 5 0 / g / ) を用いて薬効を評価 した。 その結果を表 2 9 に示す。 〔表 2 9〕
化合物 （実施例番号） 細胞がほほ完全に生存 していた濃度 （《M) 化合物 （ 1 7 ) 0.3 2 化合物 （3 4) 0.3 2 化合物 （7 2) 0.3 2 化合物 （7 4) 0.3 2 化合物 （7 5 ) 0.3 2
ジルチアゼム *
* 1〃Mでほぼ完全に死滅した
表 3 0〜 3 7に実施例化合物の一覧表を示した
〔表 30〕
Figure imgf000109_0001
7
実施例 Rl R2 R3 R4 R5 n NR6R7 化合物
OH H H
Figure imgf000109_0002
2 OH H H H H 3
3 OH Me Me H H 3 〃
4 OH Me M e Me H 3 〃
5 OH E t E t H H 3
6 OH OMe OMe H H 3
7 OH C 1 C 1 H H 3 〃
8 OH lBu lBu H H 4
9 OH tBu lBu H H 5 〃
10 OMe Me Me Me H 3
Figure imgf000109_0003
〔表 31〕
Figure imgf000110_0001
7
実施例 Rl R2 R3 R 5 n NR6R7 化合物
Figure imgf000110_0002
27 OH Bu Me H H 3
28 OH Bu Bu H H 3 、>
Figure imgf000110_0003
〔表 32〕
Figure imgf000111_0001
実施例 Rl R2 R3 R R 5 n NR6R7 化合物
Figure imgf000111_0002
30 OAc tBu lBu H H 〃
Figure imgf000111_0003
〔表 3 3〕
Figure imgf000112_0001
実施例 Rl 2 R 3 R4 R 5 n NR6R7 化合物
Figure imgf000112_0002
42 OH 4Bu lBu H H 〃
43 OH lBu H H H 3
44 OH 4Bu lBu H ~(ζ^ 3
45 OH lBu lBu H O e 3 〃
46 OH lBu 4Bu H OEt 3
47 OH lBu 'Bu H OiPr 3
48 OH lBu lBu H OH
0
Figure imgf000112_0003
50 OH lBu lBu H 〃
51 OH 4Bu tBu H Me 2 3 〔表 34〕
Figure imgf000113_0001
6R7
実施例 R l R2 R3 R4 R5 n NR6R7 化合物
Figure imgf000113_0002
0
54 OH lBu lBu H OMe 3
Figure imgf000113_0003
56 OH lBu 'Bu H 〃
、0-
〔表 3 5〕
Figure imgf000114_0001
実施例 R l R2 R3 4 A n NR6R7 化合物
Figure imgf000114_0002
0
58 OH lBu B u H jl n
*/ Nx
H
59 OH lBu Bu H 〃
、N'
H
60 OH tBu Bu H 人/ 〃
H ノ CN
N'
61 OH lBu Bu H A /** 3 〃
H
〔表 3 6〕
Figure imgf000115_0001
実施例 R 1 R2 R3 R A n NR6R7 化合物
62 OH 4Bu 4Bu H
Figure imgf000115_0002
63 OH 4Bu lBu H * 〃
ー N、木ネ
Figure imgf000115_0003
65 OH 4Bu /,、0 。
3 〃
Figure imgf000115_0004
S
69 OH 4Bu lBu H ネベ
N 〔表 37〕
Figure imgf000116_0001
実施例 R 1 R 2 3 R 4 5 n - NR6R7 化合物
70 OH 'Bu lBu H H 3
71 OH lBu lBu H H 3 〃
72 OH tBu lBu H Me 3 〃
73 OH lBu H Me 3 / 〃
74 OH tBu lBu H Me 3 〃 o
75 OH tBu H Me 3 〃
o o
〔産業上の利用可能性〕
上述のように、 本発明の化合物は、 脂質過酸化阻害作用、 血 管弛緩作用、 カ ル シウ ムオーバー ロ ー ド阻害作用を併せ持って おり、 虚血性疾患の予防薬および治療薬として、 並びに降圧剤 と して使用する こ とが可能である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000118_0001
( I )
(式中、 Ri は、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァ シルォ キ シ基、 炭素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R2 、 R3 は、 同一も しく は異なっていてもよ く、 水素原子、 水酸基、 ハロゲ ン原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 また は炭素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R4 は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し ；
Aは、 一般式 （Π) または一般式 （皿） 木
Figure imgf000118_0002
(Π (I) (V)
\ 0
Figure imgf000118_0003
(W)
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0003
(XV) (XVI) を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィ ォゥ原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く Bは、 一般式 （W) 、 (V) 、 (VI) 、 (W) 、 （观） 、 (K) 、 (X) 、 (XI) 、 (X Π) 、 (XI) 、 (XIV) 、 (XV) および （XVI) からなるグループから選択される基を 示し ；
R6 、 7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R6 、 R7 は一緒になつて環を形成していてもよ く ( その環は置換基を有していてもよ い し、 置換基を有してい てもよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4、 5または 6の整数を表す。 ） で表される化 合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこ れらの 医薬上許容し得る塩。
2. 一般式 （ I ) 木木
Α—（CH0 2L)n—— NR6R7
Figure imgf000120_0001
( I )
(式中、 R は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァ シルォキ シ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R2 、 R3 は、 同一も しく は異なっていてもよ く、 水素原子、 水酸基、 ハロ ゲ ン原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 また は炭素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R4 は、 水素原子、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し ；
Aは、 一般式 （Π) または一般式 （1)
*氺
Figure imgf000121_0001
(K) (X) (XI)
Figure imgf000121_0002
(X Π (XI (XIV)
Figure imgf000122_0001
(XV) (XVI)
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィ ォゥ原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く Bは、 一般式 （IV) 、 (V) 、 (Ή) 、 ( ) 、 (M) 、
(K) 、 (X) 、 (XI) 、 (X Π) 、 (XI) 、 (XIV) 、 (XV) および （XVI) からなるグループから選択される基を 示し ；
R6 、 Rv は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基である こ とはない ； または、 R6 、 R7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4、 5または 6の整数を表す。 ) で表される請 求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体 およびこれらの医薬上許容し得る塩。
3 一般式 （ I )
Figure imgf000123_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァ シルォキ シ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R2 、 R 3 は、 同一も しく は異なっていてもよ く、 水素原子、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基を表し ；
R4 は、 水素原子またはメチル基を表し ；
Aは、 一般式 （n) または一般式 （ )
Figure imgf000123_0002
(Π) (I) (V)
Figure imgf000123_0003
(壢）
Figure imgf000124_0001
(K) を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィ ォゥ原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く Bは、 一般式 （IV) 、 (V) 、 ( l) 、 ( ) 、 (M) および (IX) からなるグループから選択される基を示し ；
Re 、 R T は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R6 、 Rマ は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
4 . 一般式 （ I )
Figure imgf000125_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1 〜 9 のァシルォキシ基、 炭 素数 1 〜 6 の低級アルコキシ基を表し ；
R 2 、 R 3 は、 同一も しく は異なっていてもよ く、 メチル基、 ェチル基、 イ ソプロ ピル基または t —ブチル基を表し ； R 4 は、 水素原子またはメチル基を表し ；
Aは、 一般式 （Π ) または一般式 （皿）
Figure imgf000125_0002
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィォゥ原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く Bは、 一般式 （ I V) を示し ；
Re 、 7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァリ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R6 、 Rv は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよいし、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4または 5の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
5. 一般式 （ I )
Figure imgf000126_0001
( I )
(式中、 Ri は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァシルォ シ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコキシ基を表し ；
R2 は、 t一ブチル基を表し ；
R3 は、 t—ブチル基を表し ； R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （ Π )
Figure imgf000127_0001
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R 5 は. 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィォゥ原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く
R e 、 R T は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 R v は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であつてもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
6. 一般式 （ I )
Figure imgf000128_0001
( I )
(式中、 R は、 水酸基またはメ トキシ基を表し ；
R2 は、 t — ブチル基を表し ；
R3 は、 t —ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π)
Figure imgf000128_0002
(Π)
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は. 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィォゥ原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く R 6 、 R 7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよいし、 置換基を有していて もよい縮合環であつてもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
7 . 一般式 （ I )
Figure imgf000129_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基を表し
R 2 は、 t —ブチル基を表し ；
R 3 は、 t —ブチル基を表し ；
R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （ Π )
Figure imgf000130_0001
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよぃァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R 5 は. 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィォゥ原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く
R e 、 R T は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 R 7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
8 . 一般式 （ I )
Figure imgf000131_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基を表し
R2 は、 t一 ブチル基を表し ；
R3 は、 t—ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π)
Figure imgf000131_0002
(E) を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキ シ基、 置換基を有していても よ いァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は. 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィォゥ原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く R6 、 R7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメ チル基であるこ とはない ； (または、 R6 、 Rv は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよいし、 置換基を有していて もよい縮合環であつてもよい） ；
nは、 3の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物ま たはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこれらの医薬上 許容し得る塩。
9. 一般式 （ I )
Α—（CH2)n— NR6R7
Figure imgf000132_0001
( I )
(式中、 R! は、 炭素数 1〜 9のァシルォキシ基を表し
R2 は、 t一ブチル基を表し ；
R3 は、 t—ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π)
(Π)
Figure imgf000132_0002
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R 5 は 結合している炭素原子をス ピ ロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィォゥ原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く R 6 、 R 7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 R マ は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
1 0 . 一般式 （ I )
Figure imgf000133_0001
( I ) (式中、 は、 炭素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し R2 は、 t一ブチル基を表し ；
R3 は、 t -ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （ I I )
Figure imgf000134_0001
(Π) を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級ァルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R5 は 結合している炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィ ォゥ原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く
Re 、 R7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメ チル基であるこ とはない ； または、 R6 、 7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
1 1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000135_0001
( I )
(式中、 R ! は、 メ トキシ基を表し ；
R 2 は、 t —ブチル基を表し ；
R 3 は、 t 一ブチル基を表し ；
R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π )
Figure imgf000135_0002
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルケニル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリ ール 基、 置換基を有していてもよい複素環基を表し、 また、 R 5 は 結合している炭素原子をス ピ ロ原子と して、 2以上の酸素原子 またはィ ォゥ原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く
R e 、 R T は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 6 の低級アルキル基、 置換 基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルケニル基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよい 複素環基を表し、 ただし、 同時にメ チル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 R 7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
1 2 . 一般式 （ I )
Figure imgf000136_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァシルォキシ基、 炭 素数 1〜 6 の低級アルコキシ基を表し ；
R 2 は、 t一ブチル基を表し ； R 3 は、 t 一ブチル基を表し ；
4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （ Π )
Figure imgf000137_0001
( Π ) を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基を表し、 また、 R 5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィォゥ原子を含む 5 または 6 員環を形成していてもよ く ；
R 6 、 R 7 は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し. ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ；
または、 R 6 、 R 7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
Figure imgf000138_0001
( I )
(式中、 R は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァシルォキシ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコキシ基を表し ；
R2 は、 t一ブチル基を表し ；
R3 は、 t一ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π)
Figure imgf000138_0002
(Π)
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基を表し、 また、 R5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィ ォゥ原子を含む 5または 6 員環を形成していてもよ く ；
Re 、 RT は、 同一または異なっていてもよ く、 水素原子、 置 換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ；
または、 R6 、 R7 は一緒になつて環を形成していてもよ く (その環は置換基を有していてもよい し、 置換基を有していて もよい縮合環であってもよい） ；
nは、 3の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物ま たはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこれらの医薬上 許容し得る塩。
1 4. 一般式 （ I )
NRfiR7
Figure imgf000139_0001
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァシルォキシ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコキシ基を表し ；
R2 は、 t—ブチル基を表し ；
R 3 は、 t—ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （H)
Figure imgf000139_0002
を表し ； こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基を表し、 また、 R 5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 として、 2以上の酸素原子またはィォゥ原子を含む 5 または 6 員環を形成していてもよ く ；
R e 、 R T は、 同一または異なっていてもよ く、 置換基を有し ていてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルキル基を表し、 ただし、 同時にメチル基であるこ とはない ； または、 R 6 、 R 7 は一緒 になって環を形成していてもよ く （その環は置換基を有してい てもよいし、 置換基を有していてもよい縮合環であってもよい） nは、 2 、 3、 4 または 5の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
1 5 . 一般式 （ I )
Figure imgf000140_0001
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1 〜 9 のァシルォ シ基、 炭 素数 1 〜 6 の低級アルコキシ基を表し ；
R 2 は、 t —ブチル基を表し ；
R 3 は、 t 一ブチル基を表し ；
R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （ Π )
Figure imgf000141_0001
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよいァ リ ール 基を表し、 また、 R5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィォゥ原子を含む 5または 6 員環を形成していてもよ く ；
R 6 、 R7 は、 同一または異なっていてもよ く、 置換基を有し ていてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基を表し、 ただし、 同時にメ チル基であるこ とはない ； または、 R6 、 R7 は一緒 になって環を形成していてもよ く （その環は置換基を有してい てもよい し、 置換基を有していてもよい縮合環であってもよい） nは、 3の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物ま たはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこれらの医薬上 許容し得る塩。
1 6. 一般式 （ I )
A—（CH2)n— NR6R7
Figure imgf000141_0002
( I ) (式中、 R: は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァ シルォ シ基、 炭 素数 1 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R2 は、 t 一 ブチル基を表し ；
R3 は、 t 一 ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （H)
Figure imgf000142_0001
(E)
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基、 置換基を有していても よ い炭素数 1 〜 6の低級アルコキ シ基、 置換基を有していても よ いァ リ ール 基を表し、 また、 R5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィ ォゥ原子を含む 5 または 6 員環を形成していてもよ く ；
Re は、 同一または異なっていてもよ く、 置換基を有していて も よ い炭素数 1〜 3の低級アルキル基を表し ；
R 7 は、 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル 基、 3 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） プロ ピル基. 4 一 （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） 一 n — ブチル基. 3 , 4 ー ジメ ト キ シフ ヱ ニルメ チル基か らなるグループか ら選 択される基を表し ； または、 一 N R 6 7 は、 4 一 （ N— 2 —べ ンゾチアゾ リ ルー N— メ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジル基、 4 — フ ヱ 二ルメ チル ビペ リ ジル基、 4 一 （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ピペ リ ジル基、 4— ( 2 , 3， 4 ー ト リ メ ト キ シフ エ ニルメ チル） ピ ペラ ジニル基からなるグループから選択される基を表し ； nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
1 7 . 一般式 （ I )
Figure imgf000143_0001
( I )
(式中、 R , は、 水酸基、 炭素数 1〜 9 のァシルォキシ基、 炭 素数 1〜 6 の低級アルコキシ基を表し ；
R 2 は、 t 一ブチル基を表し ；
R 3 は、 t 一ブチル基を表し ；
R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π )
S r- R,
Figure imgf000143_0002
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していても よ い炭素数 1 〜 6 の低級ァルコキ シ基、 置換基を有していても よ いァ リ ール ； 基を表し、 また、 R 5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィ ォゥ原子を含む 5 または 6 員環を形成していてもよ く ；
R e は、 同一または異なっていても よ く 、 置換基を有していて も よ い炭素数 1〜 3 の低級アルキル基を表し ；
R 7 は、 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル 基、 3— ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） プロ ピル基. 4 - ( 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） 一 n—ブチル基. 3 , 4 — ジメ ト キ シフ エ ニルメ チル基か らなるグループか ら選 択される基を表し ；
または、 一 N R 6 7 は、 4 一 （ N— 2 —べ ンゾチアゾ リ ルー N— メ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジル基、 4 ー フ ヱ 二ルメ チル ビペ リ ジル基、 4 一 （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキシフ エ ノ キ シ） ピペ リ ジル基、 4 一 （ 2， 3 , 4 — ト リ メ ト キ シフ ヱ ニルメ チル） ピ ペラ ジニル基からなるグループか ら選択される基を表し ； nは、 3の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物ま たはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこれらの医薬上 許容し得る塩。
1 8 . 一般式 （ I ) 5 6R7
Figure imgf000145_0001
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァ シルォキ シ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R2 は、 t—ブチル基を表し ；
R3 は、 t一ブチル基を表し ；
R4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π)
Figure imgf000145_0002
(Π)
を表し ；
こ こで、 R5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数
1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1
〜 6の低級アルコキ シ基、 置換基を有していても よ いァ リ ール 基を表し、 また、 R 5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィォゥ原子を含む 5または 6 員環を形成していてもよ く ；
R 6 は、 メチル基またはェチル基を表し ；
7 は、 2 _ (3 , 4—メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル 基、 3— （ 3， 4—メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） プロ ピル基. 4 - ( 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） 一 n — ブチル基 3， 4 ー ジメ トキシフ ヱ ニルメチル基からなるグループから選 択される基を表し ；
または、 一 N R 6 R 7 は、 4 一 （ N— 2 —べ ンゾチアゾ リ ルー N— メ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジル基、 4 — フ ヱ ニルメ チル ビペ リ ジル基、 4 一 （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ピペ リ ジル基、 4— ( 2， 3， 4 ー ト リ メ ト キ シフ ヱ ニルメ チル） ピ ペラ ジニル基からなるグループから選択される基を表し ； nは、 2、 3、 4 または 5 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
1 9 . 一般式 （ I )
Figure imgf000146_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1〜 9 のァ シルォキ シ基、 炭 素数 1〜 6 の低級アルコキ シ基を表し ；
R 2 は、 t 一ブチル基を表し ；
R 3 は、 t — ブチル基を表し ；
R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π )
Figure imgf000147_0001
( Π ) を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していても よ い炭素数 1 〜 6 の低級アルコキ シ基、 置換基を有していても よ いァ リ ール 基を表し、 また、 R 5 は、 結合している炭素原子をス ピロ原子 と して、 2以上の酸素原子またはィォゥ原子を含む 5 または 6 員環を形成していてもよ く ；
R 6 は、 メチル基またはェチル基を表し ；
7 は、 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル 基、 3 — ( 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） プロ ピル基. 4 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキシフ ヱ ノ キ シ） 一 n —ブチル基 3， 4 — ジメ ト キ シフ ヱ ニルメ チル基からなるグループから選 択される基を表し ；
または、 一 N R 6 7 は、 4 — ( N— 2 —ベンゾチアゾリ ルー N— メ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジル基、 4 ー フ ヱ ニルメ チル ピペ リ ジル基、 4 一 （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ピペ リ ジル基、 4 — ( 2， 3， 4 ー ト リ メ ト キ シフ エ ニルメ チル） ピ ペラ ジニル基からなるグループから選択される基を表し ； nは、 3 の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物ま たはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこれらの医薬上 許容し得る塩。
2 0 . 一般式 （ I )
Figure imgf000148_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1 〜 9 のァシルォキシ基、 炭 素数 1 〜 6の低級アルコキシ基を表し ；
R 2 は、 t 一ブチル基を表し ；
R 3 は、 t —ブチル基を表し ；
R 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （Π )
Figure imgf000148_0002
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6 の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基を表し、 また、 R 5 は、 結合している 炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子またはィ ォゥ 原子を含む 5または 6員環を形成していてもよ く ；
R 6 は、 メチル基を表し ；
R 7 は、 2— ( 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ ノ キ シ） ェチル 基、 3— ( 3 , 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） プロ ピル基 4 - ( 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） 一 n— ブチル基 3 , 4— ジメ トキシフ エ二ルメチル基からなるグループから選 択される基を表し ；
または、 一 N R 6 R 7 は、 4一 （ N— 2—ベンゾチアゾリ ル一 N— メ チルァ ミ ノ） ピペ リ ジル基、 4— フ ヱ 二ルメ チル ビペ リ ジル基、 4一 （ 3， 4— メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ピペ リ ジル基、 4— (2， 3， 4— ト リ メ ト キ シフ ヱ ニルメ チル） ピ ペラ ジニル基からなるグループから選択される基を表し ； nは、 2、 3、 4または 50整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物またはその可能な立体異性体、 光学異性体およ びこれらの医薬上許容し得る塩。
2 1. 一般式 （ I ) *氺
Α—（CH9)n— NR6R7
Figure imgf000149_0001
( I )
(式中、 は、 水酸基、 炭素数 1〜 9のァ シルォ シ基、 炭 素数 1〜 6の低級アルコ キ シ基を表し ；
R2 は、 t一ブチル基を表し ；
R3 は、 t一ブチル基を表し ； 4 は、 水素原子を表し ；
Aは、 一般式 （ Π )
Figure imgf000150_0001
を表し ；
こ こで、 R 5 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 置換基を有していてもよい炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基を表し、 また、 R 5 は、 結合している 炭素原子をス ピロ原子と して、 2以上の酸素原子またはィォゥ 原子を含む 5 または 6員環を形成していてもよ く ；
R e は、 メチル基を表し ；
R 7 は、 2 — ( 3， 4 ーメチ レンジォキシフ ヱ ノ キシ） ェチル 基、 3 — ( 3， 4 ーメチレンジォキシフ ヱ ノキシ） プロ ピル基. 4 - ( 3， 4 —メチ レンジォキシフ エ ノキシ） 一 n —ブチル基 3 , 4 ー ジメ トキシ フ ヱニルメチル基からなるグループから選 択される基を表し ；
または、 一 N R 6 R 7 は、 4 一 （ N— 2 —ベ ンゾチアゾリ ルー N—メチルァ ミ ノ） ピペ リ ジル基、 4 ーフ ヱニルメチルピペ リ ジル基、 4 一 （ 3， 4 —メチレンジォキシフ エ ノキシ） ピペ リ ジル基、 4 一 ( 2 , 3 , 4 ー ト リ メ トキシフ ヱニルメチル） ビ ペラ ジニル基からなるグループから選択される基を表し ； nは、 3の整数を表す。 ） で表される請求項 1記載の化合物ま たはその可能な立体異性体、 光学異性体およびこ れらの医薬上 許容し得る塩。
2 2. 2 - ( 3 , 5 — ジ一 t — プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ X ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ユ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1，
3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
(+ ) - 2 - ( 3， 5 — ジー t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ - ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
(-) - 2 - ( 3， 5 — ジ一 t — プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ - ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） - 3 - 〔 3 — 〔N—ェチル一 N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チ ァゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
2 - ( 3 , 5 — ジー t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 3 - 〔 4 一 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プチル〕 ー 1， 3 —チア ゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 5 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ペ ンチル〕 一 1， 3— チ ァゾ リ ジ ン一 4—オ ン、
2— ( 3， 5— ジー t一 ブチル一 4— ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニル） — 3— 〔3— 〔N— メ チルー N— ( 3 - ( 3 , 4— メ チ レ ン ジ ォキ シフ ； ノ キ シ） プロ ピル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3— チアゾ リ ジ ン一 4一オ ン、
2 - ( 3， 5— ジイ ソ プロ ピル一 4— ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） - 3 - ( 3 - 〔N— メ チル一 N— 〔 2— (3， 4— メ チ レ ン ジ ォキ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1 , 3— チ ァゾ リ ジ ン一 4—オ ン、
2— (3， 5— ジー t— ブチル一 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） - 3 - 〔 3— 〔 1 一 〔4一 （ 2， 3， 4— ト リ メ ト キ シべ ン ジ ル ビペラ ジニル〕 〕 プロ ピル〕 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4一 ォ ン、
2 - (3， 5— ジー t一 プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— 〔3— 〔N— メ チルー N— 〔 2— （ 3， 4ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ユ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5— メ チル — 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ン、
2， 5— シス一 2— ( 3 , 5— ジ一 t— ブチル一 4ー ヒ ト ロ キ シフ エ ニル） 一 3— 〔 3— 〔N— メ チル一 N— 〔 2— （ 3 ,
4— メ チ レ ン ジォキ シフ - ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5— メ チルー 1 , 3—チアゾ リ ジ ン一 4一オ ン、
(―) - 2 , 5— シス一 2— ( 3， 5— ジー t _プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ X ニル） 一 3— 〔 3— 〔N— メ チルー N— 〔 2 一 （ 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チルー 1， 3 —チアゾ リ ンー 4 —オ ン、
(+ ) — 2， 5 — シス一 2 — （ 3， 5 — ジー t — ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔； N— メ チル一 N— 〔 2 - ( 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 j プロ ピル〕 一 5 — メ チル一 1， 3 —チアゾ リ ンー 4 —オ ン、
2 , 5 — ト ラ ンス一 2 — ( 3， 5 — ジ一 t ー ブチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブ 口 ピル〕 一 5 — メ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
2 - ( 3 , 5 — ジ一 t — プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ X ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 4 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キシ） プチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チ ァゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
5 — （ 3， 5 — ジ一 t — ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 1 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ： t ノ キ シ） ェチル〕 ア ミソ〕 プロ ピル〕 イ ミ タゾール.
2 - ( 3 , 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ： L ニル） - 3 - 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チ ァゾ リ ジ ン一 4 ーチオ ン、
5 - ( 3， 5 — ジー t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） — 4 —ェチル一 2 — ( 3 - 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 - 1 , 2， 4 一 ト リ ァゾールー 3 —オ ン、
N— 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ5 ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3 , 5 — ジ — t 一 ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シベ ンズア ミ ド、
3 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニル） — 5 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ； ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ボキ シ〕 一 1 , 2， 一ォキサ ジァゾール、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 3 - 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — （ 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — （ 2 — ヒ ド ロキ シェチル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t — プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3， 4 —メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —ェ ト キ シカルボ二ルメ チルー 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
N— 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3， 5 — ジ — t 一 ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シベ ンゼ ンスルホ ンア ミ ド、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ X ニル） - 3 - 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ ト キ シー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
2 — （ 3， 5 — ジ一 t —プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3— 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —イ ソ ブ 口 ポキ シカルボ二ルメ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン- 2— （3， 5— ジー t一 ブチル一 4— ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 3 - 〔3— 〔N— メ チルー N— 〔 2— ( 3， 4ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5— ( 2— ヒ ド ロ キシエ ト キ シ） 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4—オ ン、 ス ピ ロ 〔2— （ 3， 5— ジ一 t— ブチル一 4ー ヒ ド ロ キ シフ ェ ニル） 一 3— 〔 3— 〔N— メ チルー N— 〔 2— （ 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4— オ ン一 5， 2 ' ― 〔 1， 3〕 ジォキソ ラ ン〕 、
2— ( 3 , 5— ジ一 t— プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 3 - 〔3— 〔N— メ チル一 N— 〔2— ( 3， 4ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5— N, N — ジメ チルカルバモイ ルメ チル一 1， 3—チアゾ リ ジ ン一 4 _ ォ ン、
2 - (3， 5— ジー t— ブチル一 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 3 - 〔 3— 〔 1 一 （4一ベ ン ジル） ピペ リ ジル〕 プロ ピル〕 一 1， 3—チアゾ リ ジ ン— 4一オ ン、
2 - ( 3， 5— ジ一 t一 ブチル一 4— ヒ ド ロキ シフ エ ニル） — 3— 〔 3— 〔 1 — 〔4— ( 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ピペ リ ジル〕 〕 プロ ピル〕 一 1 , 3—チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
からなる化合物群から選択される請求項 1記載の化合物および その医薬上許容し得る塩。
2 3. 2— （ 3， 5— ジー t一 プチルー 4ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） ー 3— 〔 3— 〔N— メ チル一N— 〔 2— （ 3， 4ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
(+ ) - 2 — （ 3， 5 — ジー t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一1，
3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
(一） 一 2 — （ 3， 5 — ジ一 t — プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ェ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— [ 2 - ( 3， 4 —メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 - ( 3 ， 5 — ジー t 一ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 - 〔 3 - 〔N—ェチルー N— 〔 2 — ( 3 , 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ユ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 ー 1， 3 —チ ァゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
2 - ( 3 ， 5 — ジ一 t — プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） - 3 - ( 3 一 〔1^ー メ チル一 ^^— 〔 3 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ X ノ キ シ） プロ ピル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 — チアゾ リ ジ ンー 4 一オ ン、
2 - （ 3 ， 5 — ジ— t — ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 - 〔 3 - 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3， 4— メ チ レ ン ジ ォキ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チル 一 1， 3 -チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 , 5 -シス一 2 — （ 3， 5 — ジ一 t — プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ エ 二ル） 一 3— 〔 3— 〔： — メ チルー N— 〔 2 — ( 3 ,
4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 — 5 —メ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
(一） 一 2， 5 — シス一 2 — ( 3， 5 — ジ一 t 一 ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ エル） 一 3 一 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 - ( 3， 4 — メ チ レ ン ジ才キ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 —オ ン、
(+ ) - 2 , 5 — シス 一 2 — ( 3， 5 — ジー t 一 ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チル一 1 , 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 , 5 — ト ラ ンス一 2 — （ 3， 5 — ジー t — プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔： N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プ 口 ピル〕 一 5 — メ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
5 — ( 3， 5 — ジー t 一 ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 1 - 〔 3 — 〔N— メ チルー N— C 2 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ X ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 イ ミ ダゾール
2 - ( 3 , 5 — ジー t — ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 1， 3 —チ ァゾ リ ジ ン一 4 —チオ ン、
5 - ( 3 , 5 — ジー t — ブチル _ 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） — 4 —ェチルー 2 — C 3 - 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 - 1 , 2， 4 一 ト リ ァゾールー 3 —オ ン、
N - 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキシフ x ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3， 5 — ジ — t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シベ ンズア ミ ド、
3 — （ 3， 5 — ジー t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 5 - 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブロ ポキ シ〕 一 1 , 2，
4 —ォキサ ジァゾール、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — ( 2 - ヒ ド ロキ シェチル） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 - ( 3， 5 — ジー t —プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —ェ ト キ シカルボ二ルメ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
N— ( 3 - 〔N—メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 3， 5 — ジ 一 t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロキ シベ ンゼ ンスルホ ンア ミ ド、
2 - ( 3 , 5 — ジ一 t — プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ ト キ シー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、
2 - ( 3， 5 — ジ一 t 一 ブチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 —イ ソ ブ 口 ポキ シカルボニルメ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン. 2 - ( 3， 5 — ジ一 t — プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） - 3 - 〔 3 — 〔： — メ チルー N— [ 2 - ( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シエ ト キ シ） 一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン、 ス ピロ 〔 2 — ( 3， 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— [ 2 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキシフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 1, 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ン一 5， 2 ' - 〔 1， 3〕 ジォキソ ラ ン〕 、
2 — ( 3 , 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — （ 3， 4 — メ チ レ ン ジ ォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — N， N — ジメ チルカルバモイ ルメ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 — ォ ン、
2 — ( 3 , 5 — ジー t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） — 3 — 〔 3 — 〔 1 一 （ 4 一ベ ン ジル） ピペ リ ジル〕 プロ ピル〕 — 1， 3 —チアゾ リ ジ ン— 4 —オ ン、
からなる化合物群から選択される請求項 1記載の化合物および その医薬上許容し得る塩。
2 4. 2 — （ 3， 5 — ジー t — プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 ー 1， 3 —チアゾリ ジ ン— 4 —ォ ンである請求項 1記載の化合物および 医薬上許容し得る塩またはその可能な光学異性体。
2 5. ( + ) - 2 - ( 3 , 5 — ジー t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3一 〔 3— 〔N— メ チルー N— 〔 2 — ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ エ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 1 , 3 —チアゾリ ジン一 4 一オ ンである請求項 1記載の化合 物および医薬上許容し得る塩。
2 6. (一） 一 2 — （ 3 , 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — ( 3， 4 — メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 — 1， 3 —チアゾリ ジン— 4—ォ ンである請求項 1記載の化合 物および医薬上許容し得る塩。
2 7. 2 — （ 3， 5 — ジー t — ブチル一 4 ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チル一 N— 〔 2 — （ 3， 4 ーメ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チルー 1， 3 —チアゾリ ジ ン一 4 —オ ンである請求項 1記載 の化合物およびその医薬上許容し得る塩またはその可能な立体 異性体および光学異性体。
2 8. 2， 5 — シス一 2 — ( 3， 5 — ジ一 t 一 プチルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3— 〔 3 — 〔N— メ チルー N— 〔 2 —
( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 ブ 口 ピル〕 一 5 — メ チルー 1 , 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一オ ンであ る請求項 1記載の化合物およびその医薬上許容し得る塩または その可能な光学異性体。
2 9. 2， 5 — ト ラ ンス一 2 — （ 3， 5 — ジー t 一 プチル一 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N—
[ 2 - ( 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ア ミ ノ 〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チルー 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一才 ンである請求項 1記載の化合物およびその医薬上許容し得る塩 またはその可能な光学異性体。
3 0. (一） 一 2， 5 — シス一 2 — ( 3， 5 — ジー t — プチ ルー 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） 一 3 — C 3 - 〔N— メ チルー N - 〔 2 — （ 3， 4 ー メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 — ォンである請求項 1記載の化合物および医薬上許容し得る塩。
3 1. (+ ) 一 2， 5 — シス一 2 — （ 3， 5 — ジー t 一 プチ ル— 4 — ヒ ド ロ キシフ ヱ ニル） 一 3 — 〔 3 — 〔N— メ チルー N 一 〔 2 — （ 3 , 4— メ チ レ ン ジォキ シフ ヱ ノ キ シ） ェチル〕 ァ ミ ノ〕 プロ ピル〕 一 5 — メ チル一 1， 3 —チアゾ リ ジ ン一 4 一 オ ンである請求項 1記載の化合物および医薬上許容し得る塩。
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