FR2615512A1 - Composes de benzamides substitues pharmacologiquement actifs, compositions pharmaceutiques contenant ces composes, et leur procede de preparation - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE BENZAMIDES, SUBSTITUES ET PHARMACOLOGIQUEMENT ACTIFS, DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CES COMPOSES, ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. LES COMPOSES DE BENZAMIDES SELON CETTE INVENTION PRESENTENT LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) R, R, R PEUVENT ETRE L'HYDROGENE ET A PEUT ETRE L'OXYGENE. CES COMPOSES SONT PARTICULIEREMENT UTILES DANS LE TRAITEMENT DES VOMISSEMENTS, ET EN PARTICULIER DANS LE TRAITEMENT DES VOMISSEMENTS INDUITS PAR LA CHIMIOTHERAPIE CHEZ LES MALADES ATTEINTS DE CANCER.
Description
La présente invention a essentiellement pour objet des composés de
benzamides substitués et actifs
sur le plan pharmacologique.
Elle vise également un procédé de préparation de ces composés, ainsi que les compositions pharmaceutiques
les contenant.
Les vomissements demeurent un problème sérieux et courant chez les malades auxquels sont administrés des
agents chimiothérapeutiques contre le cancer. Chez un -
nombre significatif de malades, les nausées et les vomissements sont si sévères qu'ils interrompent le
cours du traitement chimiothérapeutique avant son achève-
ment. Bien qu'aucun agent anti-émétique connu ne soit totalement efficace pour empêcher les vomissements associés à la chimiothérapie, il y a malgré tout un grand nombre de composés (nombreux composés basés sur une structure de benzamide
substitué), qui présentent une bonne activité anti-émétique.
Bien que le mécanisme complet de l'action des agents anti-émétiques ou anti-vomitifs ne soit pas connu, les agents anti-émétiques efficaces sont généralement des antagonistes dopaminergiques. En vérité, le criblage pour des agents anti-émétiques potentiels est, d'une manière typique, réalisé via des essais conçus pour déterminer le blocage dopaminergique, par exemple des essais de liaison in vitro avec la spipérone et des essais de vomissement chez les chiens avec l'apomorphine. Le résultat de leur antagonisme dopaminergique et/ou de la dépression du système nerveux central, est que les agents anti-émétiques connus présentent des effets secondaires
indésirables tels que la sédation, les réactions dysto-
niques, la diarrhée et l'acathisie.
On a découvert d'une façon surprenante, selon la présente invention, un groupe d'agents anti-émétiques de benzamide substitués qui présentent une spécificité élevée d'action, qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques et qui sont dépourvus d'effets secondaires indésirables, contrairement aux agents anti-émétiques actuellement connus. Un article de revue moderne et excellent sur les benzamides substitués de façonsdiverses, et sur leurs activités pharmacologiques est trouvé dans la publication
"Chemical Regulation of Biological Mechanisms", A.M.
Creighton et S. Turner, éditeurs, Royal Society of London (1982), dans le chapitre intitulé "Substituted Benzamides
as Dopamine Antagonists", par M. S. Hadley (Pages 140-153).
Cet article stipule que cette classe de composés est définie par les formules
CONH----NR2
CH3 OCH et CONH- N-R
3-
tARYL,/ LA
ARYL I
- dans lesquelles le cycle ou noyau aryle est le plus souvent un noyau phényle, et o "un groupe méthoxy ortho par rapport à la portion benzamide est presque toujours présent". Cet article précise que les diverses actions des benzamides substitués peuvent être considérées comme étant une conséquence des composés qui sont antagonistes
de dopamine.
On citera ci-après des brevets représentatifs de l'art antérieur et décrivant des benzamides N-substitués,
possédant divers substituants sur le noyau phényle.
Le brevet américain NO 3 219 528, délivré le 23 Novembre 1965 à M. L. Thominet, décrit des benzamides substitués de formule
CONHW-V
BA z x y o V est -N ou L R 1R2 et o R1 et R2 sont aikyle, L est l'oxygène, méthylène ou NR, R étant hydrogène, alkyle ou alkylsulfamoyle; W est alkylène; A est alkyle; B est le soufre ou l'oxygène; et X, Y et Z sont hydrogène, halogène, alcoxy, nitro, amino, alkylamino, diaikylamino, acyle(inférieur), acylamino(inférieur), cyano, alkylmercapto, sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle ou halométhyle. Les composés sont des antagonistes d'apomorphine et sont décrits comme étant des agents antiémétiques. Les brevets américains N 3 177 252, délivré le 6 Avril 1965 et N 3 312 739, délivré le 4 Avril 1967, décrivent des
composés similaires.
Le brevet britannique NO 1 500 105 publié le 8 Février 1978 décrit des benzamides substitués de formule
CO-NH-W-B
OA Y
1
Z X
y o A est l'hydrogène, alkyle C1_5 ou alcényle C25; X est l'hydrogène, alcoxy C1_5, alkyle C2_5, alcényloxy C2_5 ou alcényle C2_5; Y est l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, alkyle C1_5, alcoxy C15, amino ou amino substitué; Z est l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoxy C1_5, alkylsulfonyle C1_5 ou un groupe de formule -S02NR 1R2 dans lequel R et R sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alkyle C1_5 ou bien -NR1R2 est un noyau hétérocyclique contenant faculta- tivement un autre hétéroatome; W est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée C1_5; B est -NR3R4, o R3est alkyle C15 et R est hydroxyalkyle C15, ou bien B est un noyau hétérocyclique lié à l'azote contenant facultativement un deuxième atome d'azote et possédant facultativement un substituant, ou bien B est un noyau hétérocyclique racémique, dextrogyre ou lévogyre, de formule v- (CH2)m R dans laquelle R est un groupe alkyle C1_5 contenant une fonction réactive telle que hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, oxa ou thia; et m est égal à 1, 2 ou 3; ainsi que les sels d'addition d'acide, les oxydes, et les sels d'ammonium quaternaire de ces benzamides. Les composés sont décrits comme étant antagonistes de l'apomorphine et présentant des propriétés thérapeutiques valables, particulièrement
des propriétés anti-émétiques.
Le brevet américain NI 4 207 327 délivré le Juin 1980 à C. D. Lunsford et autres, décrit des composés de formule R2 tCONH N -t I (R3)n R dans laquelle R est alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle;
R1 2
R est aikyle, cycloalkyle ou phénylalkyle; R est l'hydrogène, un groupe aikyle ou phényle; et R3 est un groupe hydroxy, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, aikyle, alcoxy, sulfamoyle ou acétamido, et chaque R3 peut être le même ou différent. Les composés sont décrits comme ayant des propriétés anti-émétiques et
agissant contre les reflux gastriques.
Le brevet américain N 3 966 957 délivré le-
29 Juin 1976 à Cale, Jr. et autres, décrit des benzamides substitués de formule R1 I CON R (R2) n o R est un groupe cycloalkyle, phényle ou phénylalkyle; l R est l'hydrogène ou un groupe alkyle C1_8 ou phényle; R2 est un halogène, un groupe alkyle, alcoxy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, mercaptométhyle, acétamido, sulfamoyle, cyano, hydroxy, benzyloxy ou trifluorométhyle; et n est égal à un nombre compris entre O et 3; et des thiobenzamides substitués de formule R1
I
-.CSN (R2 n N
3 CR2 RI
(R2. dans laquelle R est un groupe cycloalkyle; R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle C18; R est un groupe nitro, amino, un halogène, un groupe sulfamoyle ou un groupe alcoxy; et n est compris entre 0 et 3; ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Le brevet américain NI 3 963 745 concerne sensiblement le même objet que celui du brevet précédent. Les composés y sont décrits comme étant antagonistes de l'apomorphine et utiles comme agents anti-émétiques. Certains de ces composés
sont indiqués comme réduisant la catalepsie chez les rats.
La présente invention a essentiellement pour objet des composés de formule CONHR A-R2 Il| I
R5 R3
R4
dans laquelle R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R3 peut être un groupe alcoxy(inférieur); R4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy(inférieur); R5 est l'hydrogène, un groupe chloro, bromo, fluoro,
trifluorométhyle, alkylthio(inférieur), alcanesulfinyle-
(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou 6 h 4 5 un groupe R6-u-, ou bien R et R5 pris ensemble, peuvent être -HN-N=N-; R6 est un groupe alkyle(inférieur), alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur); R1 est Rio (CH2) - N ou -R7 n est un nombre entier compris entre 1 et 4 inclusivement; R7 et R8 sont les mêmes ou différents et sont un groupe alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur),
0 -(CH2)n- ou CH2)n-
o10R17 R17 i 1 R10 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy(inférieur); R17 est l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alkyle(inférieur) ou alcoxy(inférieur); (0) i P A est l'oxygène ou-S-; R2 est
R12 R121
I 1I
li R2 X
-CHOCH2CH20R,2OR -C-C-
113\ R14
R14 R12 R12
I X I I
-R- C-R 9 -C-CH (CH
(C2)-, -CH(CH2)qB ' 113 \o15 m ' (\
R OR 13
R12 0-N R12
-C R ou -CN - CH -CH R14 -C2
R1 113 21 0
R1 R 9 R OR 21OR 2
X est l'oxygène, le soufre ou=NOR16; est -(CH2)p-,, N ou -S- (,
Z est -(CH 2)- O, N ou -S-
Ol (O) / R9 / R9 B est -NHCR, -S R, -N, -C-N
\ 9 \ 9
R R
N - -C (CH2), pyridyle ou oxazolidinyle - \- N 2r H m est égal à 2 ou 3; p est égal à 0, 1 ou 2; q est un nombre entier compris entre O et 4 inclusivement; r est égal à 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); 1l 12 13 15 16 R1 R12 R13 R15 et R16 sont les mêmes ou différents, et sont hydrogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alkyle(inférieur), cycloalkyle contenant de 5 à 7T atomes de carbone inclusivement, ou bien
/ < (CH2)n-
il 15 16
à la condition que, lorsque Rl, R15 ou R16 est alcényle-
(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone non saturé peut ne pas être directement lié à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est l'hydrogène, un halogène, ou un groupe alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone
inclusivement, hydroxy, alcoxy(inférieur), alcényloxy-
(inférieur), alcoxycarbonyl(inférieur)alcényle(inférieur),
hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle,.
N- ou (CH2)n-
RR
R12/ R1
R18 et R19 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférie-ur); R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent
\/ \ /
C ou CH2 -C
H3C CH H3C CH3
12 13
ou bien R2 et R13 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent former un noyau saturé de à 7 atomes de carbone inclusivement, contenant faculta- tivement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote;
12 14
ou bien R et R14 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau
non saturé ou saturé comprenant de 5 à 7 atomes inclusive-
ment, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; 1ou bien R4 et R15 pris ensembe avec es atomes d'oxygne ou bien R et R, pris ensemble avec les atomes d'oxygène et de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau contenant de l'oxygène, saturé, possédant de 3 à 7 éléments; ou bien les produits de solvatation, les hydrates, les sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques ou les
sels d'ammonium quaternaire de ces composés.
Un groupe davantage préféré des composés de formule I sont ceux répondant à la formule: CONHR O-R2
3
C1 R3
NH2 dans laquelle R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun l'hydrogène, R3 peut être alcoxy(inférieur); R1 est
R7 R10
-(CH -Nou N-R7 -C2)n-N R n est un nombre entier compris entre 1 et 4 inclusivement; R7 et R sont les mêmes ou différents et sont alkyle(inférieur), alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur); R10 est l'hydrogène ou un groupe alcoxy(inférieur); n 2 est
R12 R12 R12 X
-CHOCH2CH20R, -CHCH20R11 -C-C
13 R14
R12 R14 R12 R12
/.119 - 0H(CH.
-C R -C-CH (CH),2)qB 1 H m
R13 OR15 R13
I R131
12 R12
R2O-N -C-CN N/ -H \ 18 ou -C - CH CH-R14;
R 9 13 R 21 R20
R13 R19 OR O
X est l'oxygène, le soufre ou =NOR16 (O) Z est -(CH2)p-, O, N ou -S-;
(0) R9 R9
9 (p / '/ B est -NHCR, -S R9, -N, -C-N
\ R9 \R9
R R
===;N), pyridyle ou oxazolidinyle;
N 2
I H m est égal à 2 ou3 3 p est égal à 0, 1 ou 2; q est un nombre entier compris entre 0 et 4; r est égal à 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); R, R12 R13R15 et R16 sont les mêmes ou différents, et sont l'hydrogène, ou un groupe alkyle(inférieur),
alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)-
alkyle(inférieur) ou bien cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, à la condition que, lrsqu R11 R15 uR16 orsque R1 R15 ou R16 est alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone non saturé peut ne pas être directement lié à un atome d'azote ou d'oxygène;
R14 est l'hydrogène, un halogène, ou un groupe alkyle-
(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur),
cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusi-
vement, alcoxy(inférieur), hydroxy, alcényloxy(inférieur), hydrazino, alcoxycarbonyl(inférieur)alcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle, phényl alkyle(inférieur) ou R11 Rl R12 R18 et R19 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent /C ou CH 2C
HCC3H3C CH3 H3 CH3
12 14
ou bien R12 et R14 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un noyau saturé ou non saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou bien R14 et R15, pris ensemble avec les atomes d'oxygène et carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau contenant de l'oxygène saturé de 3 à 7 éléments;
ou bien les solvats, les hydrates, les sels pharmaceutique-
ment non toxiques ou les sels s'ammonium quaternaire de
ces composés.
Un groupe encore plus préféré des composés de formule I sont ceux présentant la formule: /R
CONHCH2CH2N
O_ R2 R 8
0-R
Cl X NH2 dans laquelle R7 et R8 sont les mêmes ou différents et sont éthyle ou méthyle; R2 est
12 1
R12 X
-CH20CH2CH20R11 -CH2CH20R11 CHC -CHCN
"R14 R
R12 R14
1/9 -N
-CH-CH--R9, -HCSR, -C2 18
-C C9 H2CH2SR -H 18 ou -CH2-CH-CH;
H-CH- R CH 2CH2 -CH 2
I \
OR R1 9O O
R 0 0
H3C X CH3
X est l'oxygène ou =NOR16; 9 est l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); R11, R12 R15 et R16 sont les mêmes ou différents, et sont l'hydrogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alkyle(inférieur), ou bien cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, à la condition que lorsque R11, R15 ou R16 est alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone non saturé peut ne pas être directement lié à un atome d'azote ou d'oxygène; R14 est l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle(inférieur),
alcoxy(inférieur), hydroxy, hydrazino, alcoxycarbonyl-
(inférieur)alcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle, phényl alkyle(inférieur) ou R11 N-;
R12
R18 et R19 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe méthyle;
12 14
ou bien R12 et R14 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau non saturé ou saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; 1ou bien R4 ou R15 pris ensemble avec les atomes d'oxygne ou bièn R ou R,pris ensemble avec les atomes d'oxygène et de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau contenant de l'oxygène saturé comprenant de 5 à 6 éléments; ou bien les solvats, hydrates, sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques ou encore les sels d'ammonium
quaternaire de ces composés.
Des composés particulièrement préférés de formule I sont:
le 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl -2-(2-
méthoxyéthoxy)benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl -2-(2-
hydroxyéthoxy)benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl3 -2-(2,2-
diméthoxyéthoxy)benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(di.éthylamino)éthyll -2-t (2-
méthoxyéthoxy)-méthyloxy] benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] -2-(2-
propanon-1-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-2-benzoylméthyloxy-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl-
amino)éthyl benzamide,
le 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl-
amino)-éthylj benzamide,
le 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-yl)oxy-N-42-(diéthyl-
amino) éthyl benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] -2-(5-
hexén-2-on-3-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(diéthylamino)éthyl]-2- (2-
hydroxyimino)-propan-1-yl oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyl3 -2- [ (2-
méthoxyimino)-propan-1-yll oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl] -2-(2-
hydroxypropan-1-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-2-cyanométhyloxy-N- [ 2-(diéthylamino)-
éthyl] benzamide,
l'acétate de 4-amino-2-(carboxamidométhyloxy)--5-chloro-
N- [2-(diéthylamino)éthyl] benzamide,
2615 51
le 4-amino-2-(2-butyn-1-yl)oxy-5-chloro-N-L 2-(diéthyl-
amino)éthyl] benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl3 -2-[ 2-
(méthylsulfinyl)éthoxy] benzamide, le 4-amino-5-chloro-N-[ 2(diéthylamino)éthyl] -2-(pentan- 2-on-3-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-2-(2-butanon-1-yl)oxy-5-chloro-N-t 2-(diéthyl-
amino)éthyl] benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthylj -2-(pentan-
2-on-1-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-2-(pentan-3-on-2-yl)oxy-N-(2-diéthyl-
aminoéthyl)benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N-E 2-(diéthylamino)éthyl -2-(2-
hydrazino-2-oxoéthoxy)benzamide,
le thréo-4-amino-5-chloro-N-r 2-(diéthylamino)éthyl -2-
(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide,
1' érythro-4-amino-5-chloro-N-C 2-(diéthylamino)éthyl] -
2-(2-hydroxybut-3-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- t 2-(diéthylamino)éthyll -2- [2-
(méthylamino)-2-oxoéthoxy] benzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyll 2-(éthyl-
3-méthoxycroton- 4-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthylj -2-(1,3-
dioxolan-2-yl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [ 2-(diéthylamino)éthyl -2-
oxazolidin)-2-one-5-ylméthyl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl -2-(2-
pyridinométhyl)oxybenzamide,
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyll -2-tétra-
hydrofurfuryl-oxybenzamide et
le 4-amino-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl i-2-(2-
méthoxyéthoxyéthyl)oxybenzamide,
et les solvats, hydrates, sels non toxiques pharmaceuti-
quement acceptables ainsi que les sels d'ammonium
quaternaire de ces composés.
Sont également compris dans le cadre de cette invention tous les isomères géométriques et optiques possibles des composés de formule I, ainsi que leurs formes tautomères, si applicable. Suivant un autre aspect, la présente invention concerne les procédés pour la préparation des composés de formule I ainsi que les compositions anti-émétiques et/ou gastrocinétiques
contenant au moins un composé de formule I comme.ingré-.
dient actif.
Les composés de formule I peuvent être préparés suivant plusieurs processus. Suivant la méthode préférée, représentée par le schéma réactionnel 1 ci-dessous, on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule R2-L (o L est un gro.upe classique qui s'élimine) en présence d'une base constituant un piège à acide, de façon à produire le composé de formule I. Schéma Réactionnel 1
CONHR1 CONHR1
201A
AH R2-L AR
R5 3 base 5 3
R4 R4
II I
Des groupes L convenables qui s'éliminent sont bien connus de ceux qui sont familiers de la technique et comprennent
par exemple des groupes chloro, bromo, iodo, méthane-
sulfonyle, toluènesulfonyle et analogues. La base peut être une base faibletelle que- K2C03, Na2C03, MgS04 ou bien un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que l'hydroxyde de tétrabutylammonium ou l'hydroxyde de
benzyltriéthylammonium, ou encore un mélange de ceux-ci.
La réaction est conduite dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diglyme ou analogue. Il est également possible d'utiliser de l'hydrure de sodium ou de l'hydrure de potassium comme base, dans un solvant organique non protonique, anhydre, ou bien d'utiliser une base forte telle que NaOH ou KOH sous ia forme d'une
solution hautement concentréedans un système solvant-
transfert de phase tel que CH2Cl2/H20, avec l'addition d'un halogénure d'ammonium quaternaire, d'un sulfate ou 10. d'un hydroxyde tel qu'un catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de tétrabutylammonium, le bromure de cétyltriméthylammonium, le chlorure de
benzyltriéthylammonium, ou analogue.
Il est évident pour ceux qui sont familiers de cette technique que le Schéma Réactionnel 1 peut également admettre des variations allant jusqu'à ce que des
*3 4 5
groupes substituants R, R et/ou R peuvent être insérés dans le composé de formule I (ou transformés à partir d'un groupe précurseur) comme étape finale, plutôt que d'être présents dans le composé de formule II. Ainsi, par exemple, le composé I, o R5 est l'hydrogène, peut être chloré pour produire un composé I dans lequel R5 est chloro. De façon similaire, R4 du-composé I peut être, par exemple, -NO2, -NHCOR ou -N=CHN(R)2 o R peut être un groupe alkyle(inférieur). Le groupe -NO2 peut ensuite être réduit en un groupe amino, ou bien les groupes -NHCOR ou -N=CHN(R)2 peuvent être hydrolysés
en un groupe amino.
On préfère utiliser un sel d'ammonium quaternaire
organique soluble dans un solvant, comme illustré ci-
dessous pour un des composés préférés de formule I. C H5
2S 5 C2H5
CONHCH22 CH CONHCH CH N
22 CH2 2,N...
H C2H5 0 2 5
NaOH, H20 N(C4 H9)4 Clff (C4H9)4NBr
NH2 NH2
IIa IIIa
/ I1
CH3CN/ CH3CCHC1
CH3
/ C2H5
CONHCH2CH2N
| C2H5
/ OCH -C-CH3
l, '1 3 i t CH3 0 Ia Ci NH2 Dans la première phase, le compose IIa est dissous dans de l'hydroxyde de sodium aqueux et traité avec un équivalent de bromure de tétrabutylammonium. Le sel d'ammonium quaternaire IIIa précipite à partir de la solution et est recueilli par filtration. On le fait réagir ensuite avec l'agent d'alkylation désiré dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, CHC13, le diméthylsulfoxyde ou le diglyme, pour produire le produit
désiré Ia.
L'intermédiaire de formule IIa peut être préparé
par exemple, par déméthylation de métoclopramide commercia-
lement disponible, présentant la formule
2 6 1 5 5. 2
C2H5
CONHCH2CH2N
@ OCH3 C2H5
C25 C métoclopramide NH2 Le métoclopramide peut être déméthylé par des méthodes
bien connues pour ceux qui sont familiers de la technique.
Des méthodes appropriées impliquent une réaction avec un thioalcoxyde ou un thioaryloxyde tel que NaSC2H5, KSC2H5, LiSC2H5 ou NaS
dans un solvant organique inerte tel que le diméthyl-
formamide ou le diméthylsulfoxyde, ou bien par réaction avec NaOH ou KOH dans un solvant tel que l'éthylène glycol, le propylène glycol ou le diglyme, ou bien par réaction avec de l'acide bromhydrique aqueux 48%. On préfère réaliser la déméthylation en utilisant du NaSC2H5 dans
du diméthylformamide.
Il faut observer que certains substituants 2 peuvent être difficiles à insérer directement dans le composé IIa sans élaborer des schémas de protection et de déprotection. D'un autre côté, le substituant 2 initialement incorporé peut être modifié subséquemment. En utilisant le composé Ib, d'autres composés préférés de cette invention et donnés cidessous à titre d'exemple, peuvent être préparés, suivant les transformations suivantes:
30.1_1," C2H5 C2H5
C0NHCH2CH2N H2NOH CONHCH2CH2N H
N t H2CC 3 CH2CCH3
NH2 O NOH
NH2 l NH2 ID IDumHDIHD= ji-HD- B-R EDHIiO
O HD HOD
IZI =Hi HDED E q NrrE ID
ú.DOR,
H HDZ a=o/ ZHU ZHD=HD zEr úHrD RD EEO iz çrX. HD:
bina rl-
HHD HDaZa r.zTI; IHl CHDN H; acN< DsHDgâtaso > asti 0' Suivant une méthode alternative pour préparer les composés de formule I, un composé de formule IV présentant le substituant 2 désiré est soumis à une réaction de façon à introduire le groupe carboxamido substitué désiré en position 1. Comme montré sur les schémas réactionnels 2a à 2h, il y a plusieurs variantes de ce processus réactionnel. Un substituant 1 préféré
est représenté à titre d'illustration.
Schéma Réactionnel 2 COOH
AR2C2H5
a) + H2NCH2CH2N + triphényl + R5 R3 C2H5 phosphine
4
IVa C2H5
CONHCH2CH2N'\
C
- N AR2 C2H5
di(2-pyridyl)disulfure R5f 3 R4
Cette réaction est décrite en plus de détail, avec l'utili-
sation de divers disulfures et composés de phosphore, dans le brevet britannique N 1 449 524 publié le 15 Septembre 1976.
COOH
AR2 /C2H5 P205
b R54+ H2NCH2CH2N
R4
IVb
2 6 5 1 2
/ C2H5
CONHCH2CH2N
A2 C2H5
H AR R3
R R3
R4 Le matériau de départ et l'amine sont chauffés jusqu'à environ 100 C, et à ce stade le P205 est ajouté et la température est élevée à environ 150 C pendant une courte
période. Cette méthode est décrite dans le brevet britan-
nique N i 441 352 publié le 30 Juin 1976.
CO-halogeène CONHCH2CH 2Ci c) AR AR2 c AR2H2NCH2CH2Cl
3 3C1/ C1 R3
NHCOCH3 HCOCH3
/C2H5
CONHCH2CH2N
2 C2H5
(1) diéthylamine AR2 2 (2) hydrolyse alcaline C R NH2 Dans cette réaction, un substituant amino en position 4
doit être protégé par acylation en un groupe amido conve-
nable tel que acétamido. Après l'introduction du substi-
tuant 1, le groupe 4-acétamido est transformé en un groupe amino par hydrolyse alcaline. Cette méthode, avec des variations, est décrite dans le brevet britannique
N 1 395 132, publié le 21 Mai 1975.
C00alkyle(inférieur) CONCH2CH20H AR2A d) N H2NCH2CH2OH. AR Cl R3 s 3 ciRc R3
NHCOCH3 NHCOCH3
IVd /C2H5
CONHCH2CH2N H
AR2 2H5
AR
(1) SOCl2 (2) hydrolyse alcaline C R3 NH2 Cette réaction, qui est une variante de celle montrée sous (d) ci-dessus, est décrite dans le brevet britannique
N 1 395 131 publié le 21 Mai 1975.
COOH
N AR2 C2H5
Cl R3 + H2NCH2CH2N C2H5 NH2 IVe C2H5
CONHCH 2CH N
hexahalo-2,2,4,4,6,6-hexahydro- 2H5 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorine AR2
R5 R3
R4
R4 Cette méthode, ainsi que ses variantes, sont décrites dans le brevet britannique N 1 409 686, publié le 15 Octobre 1975.
CON=C=S
C2 H AR2 f) R+ H2NCH2CH2N
R4 C2H5
CONHCH2CH2N (
AR2 2 5
R5 R3
R4 Cette méthode est décrite dans la demande de brevet
japonaise publiée sous le NO 51-026840, le 5 Mars 1976.
C2H5 2ocî CONHCH2CH2N C2 g) (1) HN AR
-
COCl 3 CH2 R AR
R 5 R3 \_ _
NHCOCH3 NH
3 (2) diéthylamine 2 (3) hydrolyse basique Dans cette méthode, le substituant 4-amino est protégé par acylation, par exemple par formationd'un groupe acétamido, qui est hydrolysé ensuite en le groupe amino libre dans le produit final. Cette méthode et ses variantes sont décrites dans la demande de brevet japonaise publiée sous le
NI 47-18652, le 16 Septembre 1972.
C N h AR2 HC1 h)S AR2 + alcanol(inférieur) HCl
R5 R3
/ C2 5
HN=C-0 alkyle (inférieur) 2NCH2CH2N
H2NCH2CH2N
2 H
C rAR _ _ _ _ _ _C2H5 _ R R4
C2H5 /C2H5
HN=CNHCH2CH2N CONHCH 2CH2N H
AR 2 C2H5 AR2
tH+ IC Sy R3R R5 R3 hydrolyse R5R3
R4 R4
Cette méthode et ses variantes sont décrites dans le brevet
belge NI 692 670, publié le 17 Juillet 1967.
La physiologie et le neuropharmacologie des nausées ou vomissements, ainsi que les vomissements induits par chimiothérapie en particulier, ne sont pascomplètement connus et compris. Le mécanisme de commande des vomissements consiste en deux unités distinctes dans la moelle épinière, à savoir le centre émétique et la zone de déclenchement de chimiorécepteurs (CTZ). Le centre émétique, qui est la voie commune finale pour tous les stimuli émétiques, est situé dans la formation réticulaire latérale du quatrième ventricule. Le CTZ est également situé dans le plancher du quatrième ventricule, dans la zone postrema, et semble être activé par des stimuli chimiques dans le sang ou le fluide cérébrospinal. Lorsqu'ils sont stimulés, les récepteurs, tels que les récepteurs dopamines, dans le CTZ, engendrent des impulsions qui sont transmises au centre
émétique, et les vomissements se produisent. Les vomisse-
ments induits par réflexe peuvent également être provoqués par irritation (et stimuli résultants) à partir du tractus gastro-intestinal, ou stimulation des récepteurs dans le système nerveux central. On pense que le cortex du cerveau est une autre source des vomissements. Ainsi, le problème familier des vomissements par anticipation chez les malades recevant un traitement de chimiothérapie n'est certainement pas associé à une stimulation chimique exogène. On pense que les vomissements par anticipation sont initialement provoqués par le cortex qui peut ensuite
stimuler le centre émétique médullaire.
Il y a un certain nombre de médicaments anti-
émétiques disponibles dans le commerce à l'heure actuelle, tels que le métoclopramide, le bromopride, l'alizapri.de, le clébopride, la dompéridone et la nabilone. Le métoclopramide est un composé leader et est utilisé d'une manière extensive en combinaison avec du cisplatine, qui est un agent chimiothérapique efficace mais hautement émétogène. Les agents anti-émétiques de benzamide substitué que l'on trouve à l'heure actuelle sont généralement des antagonistes dopaminergiques et, on pense, en vérité, qu'ils exercent leur activité anti-émétique par blocage des récepteurs de dopamine dans le CTZ. Des essais de criblage pour des agents anti-émétiques potentiels sont constitués, historiquement parlant, par des essais qui déterminent l'activité antagoniste dopaminergique, par exemple des essais de liaison avec la spipérone in vitro, et la réduction des vomissements induits par l'apomorphine chez le chien ou le chat. Les principaux effets contraires des agents anti-émétiques de benzamide substitué connus sont dûs à leur activité de blocage de la dopamine, et comprennent l'acathisie, la distonie aiguë, les affections de Parkinson et la dyskinésie tardive, qui s'accompagnent
souvent de dépression du système nerveux.
Les composés de formule I concernés par la présente invention sont des agents anti-émétiques efficaces mais ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, comme montré à la fois par les essais in vitro (liaison spipérone) et les essais in vivo (vomissement apomorphine chez le
chien). Par conséquent, les composés de formule I présen-
tent une bonne activité anti-émétique (particulièrement
contre les nausées ou vomissements induits par la.
chimiothérapie) avec une spécificité élevée d'action, mais avec aucune possibilité d'effets secondaires (tels que ceux
décrits ci-dessus) qui sont associés à la classe antago-
niste dopaminergique d'agents anti-émétiques de benzamide substitués. De nombreux agents anti-émétiques de benzamide
substitués disponibles sur le marché (tels que le méto-
clopramide) présentent également une activité gastro-
cinétique et sont utiles dans le traitement des affections relatives à la motilité gastro-intestinale altérée, telles que les rejets gastriques retardés, la dyspepsie, la flatulence, le reflux oesophagien et analogues. Certains composés de formule I se sont montrés comme possédant une activité similaire au métoclopramide dans l'essai sur l'iléum de cobaye stimulé par champ (Tableau 2), qui est
un essai standard de criblage pour l'activité gastro-
cinétique. De nouveau, en raison du fait que ce ne sont pas des antagonistes dopaminergiques, les composés de formule I ne présentent pas de possibilités d'effet secondaire que l'on trouve dans les benzamides substitués disponibles sur le marché, tels que le métoclopramide ou
le clébopride.
On décrira maintenant des essais biologiques.
A) Déplacement de la 3H-spipérone Cet essai sert à détecter les composés capables de déplacer le ligand de spipérone radioactif in vitro en utilisant des éléments homogénéisés et striés de cerveau de rat. Cette essai est utilisé pour identifier les composés présentant une affinité aux récepteurs
dopaminergiques (D2).
Des rats (150 + 10 g; Charles River) furent décapités et le corpus striatum séparé par dissection puis congelé sur de la glace sèche. Les tissus furent réunis et stockés à -80 C jusqu'à l'utilisation. Des éléments homogènes (Brinkmann Polytron) du corpus striatum dans un tampon froid HEPES-KOH (pH final = 7,4), furent centrifugés à 39.000 x G. Le produit surnageant fut écarté et les pastilles ou boulettes furent remises.en suspension dans du tampon HEPES'KOH et recentrifugées comme cidessus. Le surnageant fut de nouveau écarté et les pastilles mises en suspension dans un mélange tampon de 50 mM HEPES KOH contenant 0,1% (poids/vol.) d'acide ascorbique, 10 pM de pargyline, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl2 et i mM de MgC12 à 20 C; (pH final=7,4), à une concentration de 1 gm de pastilles de tissus humides
par 100 ml de mélange tampon.
Des essais pour déterminer la Concentration Inhibitrice 50 (IC50) des composés de formule I et des composés de référence par rapport à la 3Hspipérone furent conduits comme suit. Des tubes contenant soit pL de mélange tampon (pour liaison totale), 100 0L de mélange tampon plus 100 pL de 10-4 M D(+)-butaclamol (pour témoins, c'est-à-dire liaison non spécifique), ou bien 100 pL de mélange tampon contenant 10-7 106 ou M du composé d'essai, furent préparés. A chaque tube on a ajouté 100 pL d'une solution de 3H-spipérone (New England Nuclear) dans du mélange tampon (2. 000 c.p.m dans le mélange d'incubation) et 800 pL de la suspension de tissusstriés. Les tubes furent ensuite dilués à 1 mL avec du mélange tampon, ce qui a donné une concentration finale de 10-8, 107 ou 10-6 M pour le composé de l'essai et d'approximativement 100 pM pour la 3Hspipérone. Les échantillons furent soumis à l'incubation à 37 C pendant 15 minutes, filtrés sous vide sur des filtres de fibres de verre et soumis à un comptage par spectrométrie de scintillation liquide. Pour chacun des composés d'essai, la valeur IC50 ne fut pas atteinte à la concentration la -6 plus élevée (10 pm = 1.000 nM) du composé d'essai,* de sorte que 'les résultats dans le Tableau 2 sont donnés pour des valeurs > 1.000 nM. Pour les composés de référence, lorsque la valeur IC50 fut atteinte (ou était en dépassement) avec les concentrations originales, les essais furent répétés en utilisant 1/4, 1/2, 1, 2 et 4 fois la concentration estimée (à partir des concentrations d'origine), comme étant la plus proche de la valeur IC50 de façon à déterminer plus précisément le'IC50. Ces
derniers résultats sont consignés sur le Tableau 2.
Tous les échantillons furent testés en double.
B) Antagonisme du vomissement induit par l'apomorphine chez les chiens Des chiens bigles des deux sexes furent utilisés comme sujets d'essai. Des composés.d'essai et de la morphine furent chacun administrés par voie sous-cutanée sous la forme de solutions aqueuses, le composé d'essai étant administré 30 minutes avant l'administration de
l'apomorphine. Le chiens furent observés pendant 60 minutes,.
après administration de l'apomorphine pour ce qui concerne soit les vomissements soit la protection complète au
regard des vomissements (réponse quantifiée).
L'apomorphine fut administrée à une dose de 0,3 mg/kg. Etant donné que les composés d'essai étaient essentiellement dépourvus d'antagonisme d'apomorphine,
ils furent administrés à une dose de 3 mg/kg. L'impossi-
bilité d'atteindre un antagonisme de 50% (prévention des vomissements) à cette dose est donnée sur le Tableau 1 comme étant > 3 mg/kg. Etant donné que les composés de comparaison tels que le métoclopramide, l'alizapride, le clébopride et la dompéridone présentent une activité antagoniste dopaminergique, des doses plus faibles de ces produits standard furent administrées et les valeurs calculées ED50 sont données sur le Tableau 1. Tous les
essais furent effectués sur au moins deux chiens.
C) Antagonisme des vomissements induits par le cisplatine chez le furet Des furets Fitch castrés, mâles et adultes (1-1,5 kg) furent anesthésiés avec du pentobarbital de sodium (30 mg/kg, i.p.). La zone dorsale et ventrale du
cou fut rasée et une incision de 3 cm fut pratiquée.
La veine jugulaire gauche fut exposée et ligaturée avec une suture de soie à l'extrémité céphalique. Le cathéter pour introduction fut construit suivant un tube en matériau connu sous le nom "Silastic" de 18 cm de longueur (diamètre interne: 0,5 mm; diamètre externe: 0,92 mm) avec un manchon de polyéthylène de 2 cm (diamètre interne: 1,1 mm; diamètre externe: 1,5 mm) rempli d'héparine (1.000 unités/ml) et fermé de manière étanche à son extrémité exposée avec une aiguille de 25 mm calibre 23 gaufrée aux deux extrémités. Une petite découpe fut pratiquée dans la veine jugulaire et le cathéter fut inséré, de façon à permettre à l'extrémité libre de passer au travers d'un trocart de 5 cm, calibre 13, sous
la peau et attaché à la nuque avec une suture en soie.
Les furets furent placés dans des cages individuelles
et purent récupérer pendant 2-4 jours avant essai.
Le jour de l'essai, les composés de l'essai furent administrés par voie intraveineuse (3 mg/ml ou 1 ml/kg) via le cathéter 5 minutes avant et 90 minutes après le cisplatine. La solution de cisplatine fut préparée en ajoutant du sérum physiologique salin 70 C,
en agitant et en la passant aux ultrasons jusqu'à disso-
lution. La solution résultante (4 mg/ml) fut maintenue à 40 C et administrée par voie intraveineuse (12 ml/kg) via le cathéter. Après administration de cisplatine, les furets furent observés de façon continue pendant 4 heures et les épisodes émétiques furent notés. Deux épisodes émétiques de vomissement ou plus pendant une période d'une
minute furent considérés comme un épisode unique.
Les furets furent soumis à une euthanasie avec du T-61 par voie intraveineuse à la fin de l'expérience et la disposition convenable du cathéter fut vérifiée. Les résultats de l'essai sont montrés dans le Tableau 1 comme exprimant la protection en pourcent (réponse graduelle)
comparativement au traitement par la solution saline.
Le dosage et le nombre d'animaux également sont montrés
pour chaque essai.
D) Activité gastrocinétique Un certain nombre de composés de cette invention se sont montrés comme renforçant la contraction des préparations d'iléum de cobaye stimulées par champ. Cette activité est considérée comme étant corrélative avec l'activité gastrocinétique (procinétique) in vivo, c'est-à-dire le renforcement de la motilité gastrique
et des rejets gastriques.
Des cobayes males et normaux (Hartley; Charles River) pesant de 300 à 400 g sont sacrifiés par dislocation cervicale. La partie terminale de l'iléum fut enlevée après avoir écarté un.segment de 10 cm se trouvant le plus près de la jonction iléocécale. Des bandes de 3 à 4 cm de longueur furent montées dans un bain pour organes
de 20 ml contenant une solution physiologique tampon Krebs.
La solution tampon fut soumise à des bulles avec 95% de 02 - 5% de C02 et conservée à 37 C. La tension de repos fut ajustée à 1 g, et les tissus furent équilibrés sans stimulation pendant 15 minutes. Pour la stimulation électrique, un fil de platine (cathode) fut enfilé au travers du lumen et un autre fil de platine (anode) fut attaché à la tige de verre qui servait à la suspension du muscle. Les tissus furent stimulés coaxialement à 1,5 fois la tension nécessaire pour produire une hauteur de saccade ou de crispation maximum, avec des impulsions uniques, de durée 0,5 msec. et délivrées une fois toutes les 10 secondes. Après la période d'équilibre de 15 minutes (sans stimulation), le stimulateur (stimulateur Grass S88) fut mis en route et les tissus purent se stabiliser pendant approximativement 1 heure, ou bien jusqu'à ce que la hauteur de crispation ou de saccade demeure constante, avec des lavages toutes les 20 minutes. Les contractions de l'iléum furent enregistrées isométriquement au moyen d'un transducteur de déplacement de force (Grass FT03C), et affichées sur un enregistreur Dynograph. Certains composés de formule I qui montraient des contractions augmentées des préparations d'iléum de cobaye stimulées sont énoncés sur le Tableau 2, avec l'augmentation maximum moyenne en pourcent, la concentration efficace minimum (gm), la concentration effective30 (EC30) et, dans certains cas, la concentration effective50 (EC50) (pM).
TABLEAU 1
Antagonisme dopaminergique et Activité anti-émétique Antagonisme des vomisse- Antagonisme des vomissements Déplacement ments induits par l'apoinduits par le cispiatine Composé de 3H-spipérone morphine chez le chien chez le furet l'Exemple IC50 (nm) ED50 (mg/kg, s.c.) Dose (mg/kg, i.v.)x 2 % Protection (Nombre d'animaux = 3)
1 >1000 >3 3 76
2 >1000 3 3 68
3 >1000 >3 3 82
4 >1000 >3 3 100
>1000 >3 3 90
6 > 1000 >3 3 100
7 > 1000 >3 3 95
8 >1000 >3 3 95
9 > 1000 >3 3 100
>1000 >3 3 100
11 >1000 >3 3 90
12 >1000 >3 3 86
13 >1000 73 3 90
N)
14 >1000 >3 3 62
>1000,3 3 30
16 >1000 >3 3 21 *
21 'N
Tableau 1 (suite) Antagonisme des vomisse- Antagonisme des vomissements Déplacement ments induits par l'apo- induits par le cisplatine Composé de H-spipérone morphine chez le chien chez le furet l'Exemple IC50 (nm) ED50 (mg/kg, s.c.) Dose (mg/kg, i.v.)x 2 % Protection (Nombre d'animaux 3)=
18 > 1000 73 3 72
19 >1000 7 3 3 72
>1000 3 3 50
21 >1000 7 3 3 49
24 >1000 73 3 67
> 1000 73 1 58
26 7 1000 73 3 90
27 >1000 3 1 90
28 >1000 3 1 82
29 > 1000 73 1 44
>1000 7 3 3 100
31 >1000 > 3 1 67
32 >1000 3 1 72
33 7 1000 > 3 1 54
34 > 1000 > 3 1 54
>1000 3 3 72
36 >1000 7 3 3 86
37 >1000 7 3 3 57
38 >1000 73 3 57
39 > 1000 >3 3 71 L
Tableau 1 (suite) Antagonisme des vomisse- Antagonisme des vomissements Déplacement ments induits par l'apo- induits par le cispiatine Composé de 3H-spipérone morphine chez le chien chez le furet l'Exemple IC50 (nm) ED50 (mg/kg, s.c.) Dose (mg/kg, i.v.)x 2 % Protection (Nombre d'animaux = 3)
1000 3 3 62
41 1000 >3 3 81
42 > 1000 >3 3 95
43 >1000 >3 3 67
44 >1000 >3 3 71
>1000 >3 3 80
46 >1000 >3 3 76
47 >1000 >' 3 3 8
48 > 1000 >3 3 47
49 >1000 >3 3 62
>1000 > 3 3 62
51 >1000 > 3 3 71
52 > 1000 3 3 95
53 > 1000 >3 3 91
54 >1000 >3 3 81
> 1000 >3 3 66
56 >1000 3 3 81
*57 > 1000 3 3 66 r%
58 >1000 >3 3 66 _.
59 >1000 >3 3 66
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 3 _66
Tableau 1 (suite) Antagonisme des vomisse- Antagonisme des vomissements Déplacement ments induits par l'apo- induits par le cisplatine Composé de 3H-spipérone morphine chez le chien chez le furet l'Exemple IC50 (nm) ED50 (mg/kg, s.c.) Dose (mg/kg, i.v.)x 2 % Protection *________ __ _ (Nombre d'animaux = 3)
> 1000 > 3 3 52
61 760 > 3 3 71
62 > 1000 > 3 3 71
Métoclopramide 310 0,5 3* 89 Alizapride 290 0,3 3 27 Clébopride 11 0,04 3 70 Dompéridone 4,1 0,2 3 50 * Nombre d'animaux = 4 tMi
TABLEAU 2
Activité gastrocinétique Augmentation Concentration EC30 (95% C.L.) Composé de Nombre de maximum efficace EC50 (95% C.L.) l'Exemple préparations moyenne % minimum (pm) 4 4 58% à 10 pM 0,1 1,5 (1,1-2)
,2 (3,8-7,8)
14 6 55% à 30 pM 0,1 4,3 (3,2-5,9)
18 (12-28)
OD oe 16 6 72% à 100 vM 0,03 0,5 (0,3-0,9)
3,7 (2 - 9,3)
17 5 41% à 10 pM 0,3 5,4 (3,6-9,1)
(8,8-44)
19 6 39% à 3 pM 0,1 1,7 (1,2-2,7)
,9 (3,5-18)
21 6 88% à 30 pM 0,1 0,57 (0,24-1
2,3 (1,3-4,3)
o,, Tableau 2 (suite) Augmentation Concentration EC30 (95% C.L.) Composé de Nombre de maximum efficace EC50 (95% C.L.) l'Exemple préparations moyenne % minimum (Vm) 36 4 55% à 10 pM 0,1 0,5 (0,09-1,4)
4,6 (1,7-56)
37 4 83% à 300 pM 0,72 (0,28-1,4)
6,6 (3,5-1,3)
6 56% à 10 pM 0,1 0,9 (0,5-1,5)
,5 (3 - 15)
48 4 47% à 10 VM 0,1 2,3 (1,8- 21)
13 (9,4- 21)
4 45% à 30 PM 1 12 (9 - 14)
39 (30- 55)
51 6 51% à 10 pM 0,03 0,23 (0,25-0,51
(2 - 43)
56 4 59% à 30 PM0 1,1 (0,59-1,8) Ln
______________ 7,3 (4.2-16)
PO. Tableau 2 (suite) Augmentation Concentration ED30 (95% C.L.) Composé de Nombre de maximum efficace ED50 (95% C.L.) l'Exemple préparations moyenne % minimum (pm) 58 4 72% à 30 pM 0,3 1,5 (0,8-2,5)
,6 (3,4- 10)
59 6 38% à 10 yM 1 5,2 (3,2-11)
(10 -134)
6 66% à 30 pM 0,1 0,88 (0,58-1,2)
4,8 (3,3-7,4)
Métoclopramide 10 62% à 30 pM 0,03 1,6 (1 - 2,4) Il. 11 (7 - 20) ra Les Tableaux 1 et 2 montrent que les composés de formule I présentent une activité gastrocinétique et anti-émétique utile, le Tableau 1 montrant que les composés sont essentiellement dépourvus d'antagonisme dopaminergique, ce qui évite ainsi les effets secondaires des agents gastrocinétiques et anti-émétiques de benzamide
substitué que l'on trouve couramment.
Les composés de formule I peuvent être administrés
s.oit par voie orale, parentérale ou par suppositoire.
Si on les utilise comme agents anti-émétiques dans le cas de malades recevant des agents chimiothérapeutiques contre le cancer, tels que le cisplatine, ils sont de préférence administrés sous la forme d'une infusion intraveineuse diluée dans un plus grand volume de solution parentérale (telle que dextrose - dextrose, 5% dans l'eau - 5% dans 0,45% de chlorure de sodium, injection de Ringer ou injection de Ringer lactée). Si on les utilise comme des agents gastrocinétiques, les composés sont de préférence administrés par voie orale si les symptômes ne sont pas sévères. Avec des symptômes sévères, la thérapie doit de préférence commencer par administration par voie intramusculaire ou intraveineuse jusqu'à ce que les symptômes sévères s'atténuent, et à ce moment-là une administration par voie orale peut être
effectuée.
La dose des composés de formule I dépend du but
pour lequel ils sont pris (anti-émétique ou gastro-
cinétique), du composé particulier qui est administré, de l'âge, du poids et de la santé générale du malade, aussi bien que de la sévérité de la maladie, et demeure
à la discrétion du médecin.
Si les composés de formule I sont pris dans un but gastrocinétique, ils sont généralement administrés à une dose comprise entre 1 et 100 mg et de préférence entre 5 et 50 mg, de 2à 5 fois par jour et de préférence 4 fois par jour, par exemple avant chaque repas et au
moment du coucher.
Pour la prévention des nausées et des vomissements associés aux agents chlmiothérapeutiques émétogènes pour le traitement du cancer, les composés de formule I sont généralement administrés (dilués dans un plus grand volume de solution parentérale) à une dose comprise entre 0,1 et 50 mg/kg et de préférence entre 0,5 et 10 mg/kg, données plusieurs fois par jour. La dose particulière à utiliser dépend des facteurs mentionnés ci- dessus, aussi bien que de l'émétogénicité de l'agent chimiothérapeutique pour le cancer. En général, la première dose doit être
donnée avant l'administration de l'agent chimiothéra-
peutique, par exemple 30 minutes, et ensuite toutes les
2 à 8 heures après administration de l'agent chimio-
thérapeutique, jusqu'à ce que le symptôme de nausée et de vomissement diminue ou devienne moins sévère, par
exemple pendant 12 à 24 heures.
Des comprimés et des capsules sont utilisés de préférence pour l'administration orale, et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants,
des charges, des lubrifiants, des agents de désintégra-
tion, des agents mouillants et analogues. Les comprimés peuvent, si on le désire, être revêtus d'un film à l'aide de techniques classiques. Des préparations liquides pour administration orale peuvent être réalisées sous la forme de suspensions huileuses ou aqueuses, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs, ou peuvent constituer un produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un
autre véhicule approprié avant utilisation. Les prépara-
tions liquides peuvent contenir des additifs classiques
tels que des agents de suspension, des agents émuisi-
fiants, un véhicule non aqueux (y compris des huiles comestibles), des agents de préservation, aussi bien
que des agents colorants et/ou aromatisants.
Pour l'administration parentérale, les composés
de formule I sont combinés avec un véhicule stérile.
En fonction du véhicule et de la concentration de l'ingrédient actif, la dose peut être constituée par une
solution ou une suspension. Le véhicule comprend normale-
ment de l'eau stérile, au moins en grande partie, bien que des solutions salines, des solutions de glucose ou
analogues peuvent être utilisées. Des suspensions injec-
tables peuvent également être utilisées, dans quel cas des agents de suspension classiques peuvent être employés Des agents de préservation classiques, des agents tampon et analogues peuvent également être ajoutés aux doses parentérales. Pour ce qui concerne les doses sous forme solide, soit la base libre soit un sel des composés de formule I peut être utilisé. Dans le cas de solutions aqueuses, soit orales ou parentérales, on préfère souvent utiliser un sel des composés de formule I, étant donné la solubilité habituelle plus grande des sels dans les
solutions aqueuses.
Il est particulièrement avantageux de formuler les compositions pharmaceutiques ci-dessus sous la forme de doses unitaires pour faciliter l'administration et l'uniformité des doses. Chaque dose unitaire peut contenir une quantité prédéterminée d'ingrédient actif,
calculée de façon à produire l'effet désiré, en associa-
tion avec le support ou véhicule pharmaceutique désiré.
La présente invention vise également les composi-
tions pharmaceutiques pour remédier aux nausées et
vomissements, lesquelles comprennent une quantité anti-
émétique efficace d'au moins un composé de formule I ou d'un sel, d'un hydrate ou produit de solvatation de ce
composé, plus un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Cette invention vise également les compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections de motilité gastrique altérée, ces compositions comprenant une quantité efficace facilitant la motilité gastrique d'au moins un composé de formule I, ou d'un sel, d'un hydrate ou d'un produit de solvatation de ce composé,
et d'un véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Dans la présente description ainsi que dans les
revendications, l'expression "alkyle(inférieur)" signifie
une chaîne alkyle droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. De la même façon, les expressions "alcényle(inférieur) et alcynyle(inférieur) visent des chaînes alcynyle ou alcényle contenant de 2 à 6 atomes de carbone. Toutes les valeurs de température sont
exprimées en degrés centigrades.
On décrira maintenant des composés supplémentaires similaires à ceux répondant à la formule I ci-dessus et qui sont tout particulièrement visés par la présente invention. Ces composés ont été réalisés, soumis à des essais et reconnus particulièrement utiles sur le plan
des propriétés gastro-intestinales.
Ces nouveaux composés, aussi bien que les composés précédents de formule I, sont utiles dans le
traitement des nauséeset des vomissements, particulière-
ment dans le cas de nausées ou vomissements résultant de traitements standard contre le cancer, tels que la chimiothérapie, par exemple le traitement cisplatine,
et/ou le traitement par rayons.
Ces composés nouveaux et supplémentaires répondent à la formule I' cidessous:
R4 A-R2
R3 Pour ces composés de formule I': R3 R4 et R sont comme définis précédemment pour les composés de formule I. Toutefois, la définition de R1 est étendue par rapport à la définition de R1 pour les composés de formule I, en ce sens que R1, dans la formule I' peut comprendre la partie ou fraction (1-azabicyclo ú2.2.2l-oct- 3-yle), également connue sous le nom de radical 3-quinuclidinyle, comme montré ci-dessous. 3quinuclidinyle La définition pour R2 dans la formule I' est également étendue de façon à inclure: R9 q5 R9
-R OR
o R9 est tel que défini précédemment à propros des composés de formule 1 2
I. Comme dans le cas de R1, R englobe les définitions données précé-
demment pour R2 dans la formule I. En outre, pour les composés de formule I' o R est la partie 1-azabicyclo 2.2.23 -oct- 3-yle, R2 peut de plus signifier un radical alcynyle ou alcényle. Des composés préférés de cette sous-classe comprennent les N-(1-azabicyclo [2.2.2 1-oct- 3-yle) o R2 est un groupe
allyle et propargyle.
En ce qui concerne les composés de formule I'
dans lesquels R1 est une fraction (1-azabicyclo[ 2.2.23 -
oct -3-yle), on peut se reporter à la demande de brevet européenne N 158 532 de Munson et Boswell qui a été publiée le 16 Octobre 1985. Cette demande décrit des 2-alcoxy-N-(1-azabicyclo 2.2.2 -oct -3-yl)benzamide et des thiobenzamides présentant la formule X
OR G
(R)n dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre; R est un groupe alkyle(inférieur); R2 est l'hydrogène, un halogène, 4,5-benzo, alcoxy ou Am, o Am est amino,
méthylamino ou diméthylamino, et n est égal à 1 ou 2.
Ces composés se distinguent des présents composés de formule I', étant donné que la sous-structure A-R2 de I' (comparativement à la sousstructure OR1 de la demande européenne) possède une variété de définitions mais ne comporte jamais un groupe alcoxy(inférieur), qui est la seule définition donnée pour les composés de l'art antérieur. Les composés de formule I' peuvent.être obtenus par synthèse en utilisant des méthodes décrites dans la littérature et/ou en modifiant les méthodes de synthèsedéjà décrites pour les composés de formule I ci-dessus, et cela d'une manière qui est claire pour les familiers
de la technique.
Les composés préférés de formule I' sont ceux possédant la structure II' ci-dessous Cl N.. H 3ON
H2N 2
II'
dans laquelle R2 est comme défini pour la formule I' et comprend alcényle et alcynyle. Ces composés préférés de formule II' peuvent être préparés par des méthodes telles que celles données ci-dessous. Des méthodes de synthèse supplémentaires aussi bien que des
modifications des méthodes de synthèse décrites ci-
dessous peuvent être facilement imaginées par ceux qui
sont familiers de cette technique.
CON N
I CoNH---
OMe O Hi t5 NaSEt Ci 9DMF ci
NH2 'NH2
CONH CON
_ OH CH2CH=CH2
A,NAH/DMF CA
Cil ClCH2CH=CH2 Ci
NH2 NH2
XCONH NN
OI4 w NAH/DMF a cit ClC1
NH2 NH2
I2 NaBH4, EtOH cDI w s0 _5, NH2
NAB, DHF
ClCH2CIi2$-Me elci '
NE2 NH2
CONH
N&IO4I
ci O H+ NB2 Pour tous les composés de la présente invention, c'est-à-dire les composés de formule I et surtout ceux de formule I', l'invention concerne également une méthode pour empêcher les nausées et les vomissements chez un mammifère à sang chaud, laquelle consiste en une adminis- tration systémique audit mammifère d'une quantité efficace sur le plan anti-émétique d'au moins un composé de formule I ou I', ou d'un sel, hydrate ou solvat de ce
composé, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne également le traitement des affections relatives à la motilité gastrique altérée chez les mammifères à sang chaud, lequel traitement consiste à administrer audit mammifère une quantité efficace et facilitant la motilité gastrique d'au moins un composé selon l'invention ou d'un sel, d'un hydrate ou d'un solvant de ce composé, dans un support pharmaceutiquement
acceptable.
L'expression administration systémique telle qu'utilisée présentement signifie généralement une administration par voie parentérale,rectale et orale et
également une administration par voie intranasale, sub-
linguale, une administration via la cavité buccale et une
administration transdermique aussi bien que les administra-
tions habituelles par voie intramusculaire, intraveineuse
et sous-cutanée.
Une utilisation préférée des composés de la présente invention se situe au niveau de la suppression des nausées et des vomissements chez les malades atteints de cancer qui subissent une thérapie telle qu'une chimiothérapie et/ou un traitement par rayons. On peut également, dans le cas de traitements chimiothérapeutiques avec des agents contre le cancer, tels que le cisplatine, utiliser par exemple un composé choisi parmi une série de composés de cette invention et également un agent chimiothérapeutique contre
le cancer choisiqui peut être co-administré au malade.
En outre, pour faciliter une telle co-administration, on peut avantageusement utiliser des compositions pharmaceutiques pour effectuer le traitement qui contiennent au moins un composé selon la présente invention en combinaison avec l'agent chimiothérapeutique choisipour traiter le cancer, et un véhicule pharmaceutique. Les composés de la présente invention sont très utiles contre les nausées et les vomissements associés avec certains processus médicaux, tels que les traumatismes post-opératoires, les troubles résultant du déplacement et les troubles d'origine
inconnue procurant nausées et vomissements.
Plus précisément, la présente invention concerne tout particulièrement des composés définis par la formule I' que l'on peut définir maintenant par la formule XXI ci-dessous
R5 1
HR1
R4 / 9 A-R
R3
XXI
ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, les hydrates et/ou les produits de solvatation
de ces composés.
Dans les composés de formule XXI: R3 est l'hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun hydrogène, R3 peut être alcoxy(inférieur); R4 est l'hydrogène, amino ou alcoxy(inférieur);
R5 est l'hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluoro-
méthyle, alkylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou o 6 il 4 5 R6-C-, ou bien R et R5, pris ensemble peuvent être
-NH-N=N-;
R6 est un groupe alkyle(inférieur), alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur);
2 6 15512
R1 est () p A est l'oxygène ou -S-; R2 est R9
R9 R12 R12 R1
I I
R 1 il 1 il1 I
O9, -CHOCH2CH20R, -CHCH2R, -C-C
-C-C- R, -CC (CH2)m, -CH(CH2)qB l13 OR15 113
R12 O-N R12
II -C-CNR, -CH Z(,CH2) q R3 R O2 X est l'oxygène, le soufre ou =NOR (O) r P
Z est -(CH2)p-, 0, N ou -S-
q l 9 (O)p R9 O| R9 B est -NHCR, -S- R -N, -N-N -C N. ( CH2)r R H, pyridyle ou oxazolidinyle m est égal à 2 ou 3; p est égal à 0, 1 ou 2 q est un nombre entier compris entre 1 et 4 inclusivement; r est égal à 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur) R 1,R R, R15 et R sont les mêmes ou différents, et sont l'hydrogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur) alkyle(inférieur), cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement ou
/ (CH2)n-
R17
à la condition que, lorsque R11, R15 ou R16 est alcényle-
(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone non saturé peut ne pas être directement attaché à un atome d'azote ou d'oxygène; R14 est l'hydrogène, un halogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxy, alcoxy(inférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxycarbonyl(inférieur)alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle, il
N- ou (CH2)n-
R12 R1
R18 et R19 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou alkyle(inférieur); R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent
\/ \ /
11C\ ou CH2-C
H3C CH3 H3C CH3
ou bien R12 et R13, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquelsils sont attachés, peuvent former un noyau
saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant facultati-
vement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote; ou bien R12 et R14 pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels iR pris ensemble attachs, peuvent les atomer unde carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un noyau non saturé ou saturé de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote;
14 15
ou bien R14 et R15, pris ensemble avec les atomes d'oxygène et de carbone auxquels ils sont attachés, peuvent former un noyau saturé contenant de l'oxygène et possédant de 3 à 7 éléments; et lorsque R1 est 1-azabicyclo [2.2.2] -oct-3-yle, R2 peut
être alcényle et alcynyle.
Sont également compris dans le cadre de cette invention, tous les isomères géométriques et optiques possibles des composés de formule XXI aussi bien que les
formes tautomériques si elles sont applicables.
Des groupes préférés de composés de formule XXI correspondent aux composés préférés de formule I mais avec R1 qui est élargi de façon à comprendre la fraction 1-azabicyclo ú2.2.2 -oct-3-yle et R2 est aussi élargi de façon à comprendre R9
R9
R9 OR9
Des composés également préférés selon la formule XXI
sont ceux dans lesquels R1 est 1-azabicyclo 2.2.23 oct-3-
yle et R2 est alcényle et alcynyle. Des composés plus préférés selon la présente invention sont ceux dans lesquels R3 est l'hydrogène, R4 est amino, et R5 est chloro. Parmi ces composés, il y en a qui constituent deux groupes de composés les plus préférés: 7 1) les composés dans lesquels R1 est NH-CH2-CH2NN 8 et
2) les composés dans lesquels R est 1-azabicyclo-
2.2.2]-oct-3-yle. Les définitions de R2 R7-R21 X, Z, B, m, p, q et r sont telles que définies
précédemment pour les composés préférés.
On donnera ci-après, à titre d'illustration de
l'invention uniquement, des exemples représentatifs-
concernant des composés de formule XXI.
EXEMPLE 1
érythro-4-acétamido-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyll -
2- [(2-acétoxy)-but-3-yl]oxybenzamide et thréo-4-acétamido-
-chloro-N- t 2-(diéthylamino)éthyl] -2-[ (2-acétoxy)-but- 3-yl] oxybenzamide
Du chlorhydrate de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-
5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthylbenzamide (30 g; 0,0765 mole) fut ajouté à 300 ml d'éthanol abs. et le mélange fut réchauffé à 50 C ca. La source de chauffage fut enlevée et du borhydrure de sodium (3,18 g; 0,084 mole) fut ajouté lentement, en petites fractions, avec une bonne agitation. Lorsque l'addition fut achevée, le mélange fut agité au reflux pendant une heure..Le mélange réactionnel fut filtré, l'éthanol éliminé sous vide et le résidu fut traité avec 100 ml d'eau puis 40 ml de HCl 3N. La solution acide fut extraite deux fois avec de l'éther (écarté), refroidie dans un bain de glace et rendue fortement basique avec NaOH 40%. L'huile séparée fut ensuite extraite avec plusieurs fractions de CH2C12, séchée sur Na2SO4 et le solvant fut évaporé pour donner ,88 g d'une gomme collante. RMN (CDC13) a révélé un mélange
7:3 de diastéréoisomères thréo à érythro. Un enrichisse-
ment de l'isomère érythro fut effectué en cristallisant à partir du mélange l'isomère thréo (6,60 g), et cela en utilisant un système de solvant: éthylacétate/skelly B,
nitrométhane et toluène/éther.
Les liqueurs mère des cristaux recueillis furent évaporées à sec et l'huile résiduelle (20 g de l'alcool intermédiaire; 0,0559 mole) fut dissoute dans 200 ml de pyridine. 31,6 ml d'anhydride acétique (34,23 g; 0,335 mole) furent ajoutés et la solution fut chauffée dans un bain d'huile à 72-75 C (température du bain d'huile) pendant 1 heure et à 100105 C pendant 2,5 heures. La solution réactionnelle fut concentrée à pression réduite et le résidu fut partagé entre eau et CH2Cl2. Du NaOH 40% fut ajouté pour rendre la couche aqueuse fortement basique
et ensuite extraite avec plusieurs fractions de CH2Cl2.
Les extraits combinés furent séchés et le solvant évaporé pour donner un mélange de produits diacylés sous la
forme d'une huile noire.
Le mélange brut fut purifié par chromatographie flash sur 400 g de silicagel (32-63 pm) en utilisant 98 CH2Ci2i2 CH30Hi NH40H 0,3% comme éluant. Des fractions de 34 x 400 ml furent recueillies et combinées en quatre lots ou groupes comme suit: Fractions 9, 10, 11 ------- 6,62 g (92:8 thréo:érythro) Fractions 12-17 ------- 5,62 g (86:14 thréo:érythro) Fractions 18-25 ------- 10,18 g (57:43 thréo:érythro) Fractions 26-33 ------ 4,46 g (14:86 thréo:érythro) La détermination de la proportion d'isomères fut faite par chromatographie haute pression analytique en utilisant une colonne 600 silice Alltech 10 p et une phase mobile
- de 800 CH2C12:8 IPA: 4 NH40H; détecteur UV à 280 nm.
La séparation des deux diastéréoisomères fut effectuée par chromatographie des quatre groupes (en six
fois) sur un système HPLC 500 Prep Waters.
Colonne: colonne nouvelle silicagel (1) Détecteur: indice de réfraction
Phase mobile: CH2C12 + 2-5% IPA + 0,5% NH40H.
Chacune des fractions recueillies fut testée par chromato-
graphie liquide haute pression analytique et les fractions appropriées furent combinées pour donner 4,44 g d'huile ambre qui constituait 96,8% d'isomère érythro pur. On a également isolé 6,74 g de l'isomère thréo (97, 4% pur), 2,12 g d'isomère thréo (94% pur) et 1,14 g d'isomère
érythro (94,8% pur).
Anal. (isomère érythro) Calculé pour C21H32CiN305: C, 57,07;
H, 7,30;
N, 9,51
Trouvé: C, -56,67;
H, 7,25;
N, 9,56
Anal. (isomère thréo) Calculé pour C21H32ClN305: C, 57,07;
H, 7,30;
N, 9,51
Trouvé: C, 56,68;
H, 7,26;
N, 9,25
Résultats RMN-1H - Tous les spectres furent obtenus avec CDC13 COH1. xCN(C2H5)2 2 N(C2H5)2
CONH 0CH3ONH
CH3 (c) H3( 0O H(a) O - H(a) Cl (f)CH3O H(b) Cl (b)H- CCH3(f) (b)H OCH3 (d) NHCCH3(e) NHCH3 (eO" 3 (d) NHCCH3(e) 3)
O -
isomère érythro isomère thréo Attribution (ppm) érythro thréo Proton Forme érythro thréo J(a-b) = 6,4 Hz 4,4 Hz C-6 s 8,30 8,30 J(a-c) =.6,4 Hz 6,4 Hz C-3 s 8,20 8,18 J(b-d) = 6,4 Hz 6,4 Hz a m 5,15 5,13 b m 4,56 4, 60 c d 1,34 1,38 d d 1,27 1,31 e s 2,24 2,24 f s 1,99 2,03
26-15512
EXEMPLE 2
* érythro-4-amino-5-chloro-N- L2-(diéthylamino)éthyl2 -2-[(2-
hydroxy)but-3-yl i oxybenzamide
De l'érythro-4-acétamido-5-chloro-N-[ 2-(diéthyl-
amino)éthyl3 -2- (2-acétoxy)but-3-yli oxybenzamide (4,42 9,; 10 mmoles) fut dissous dans du méthanol, traité
avec 15 ml de NaOH 4 N et agité au reflux pendant une heure.
Le méthanol fut éliminé à pression réduite et le résidu fut partagé entre eau et CH2Cl2. La couche aqueuse fut extraite une fois de plus avec CH2Cl2 et les extraits combinés furent séchés et évaporés à sec pour donner une
gomme jaune. Une purification supplémentaire par chromato-
graphie flash sur 60 9 de silicagel (32-63 um) en utilisant 95 CH2C12:5 CH30H:0,31 NH40H comme éluant, a donné le composé du titre sous la forme d'une gomme jaune et dure; rendement: 2,81 g (78,5%). L'analyse RMN-1H a montré que 3,5% de l'isomère thréo étaient présents. Anal. Calculé pour C17H28ClN303: C, 57,05; H, 7,89;
N, 11,74
Trouvé: C, 56,70;H, 7,99,
N, 11,41
EXEMPLE 3
thréo-4-amino-5-chloro-N-L 2-(diéthylamino)éthyl 3-2- [ (2-
hydroxy)but-3-yli oxybenzamide
Une solution de thréo-4-acétamido-5-chloro-N-C 2-
(diéthylamino)éthyl] -2-t (2-acétoxy)but-3-yl] oxybenzamide (6,70 g; 15,2 mmoles) fut dissoute dans 80 ml de méthanol, traitée avec 15 ml de NaOH 4 N et agitée au reflux pendant une heure. Le méthanol fut éliminé à pression réduite et le résidu fut partagé entre eau et CH2Cl2. La couche aqueuse fut extraite une fois de plus avec du CH2Cl2 et les extraits combinés furent séchés et évaporés pour donner une gomme jaune. Cette gomme fut purifiée par chromatographie flash sur 100 g de silicagel (3263 pm)
en utilisant 95 CH2Cl2:5 CH30H:0,3% NH40H comme éluant.
Les fractions appropriées furent combinées pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une gomme jaune et dure;
poids = 4 g.
Anal. Calculé pour C17H28ClN303: C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91 Trouvé: C, 56,70; H, 7,84; N, 11,63; Cl, 10,63 Résultats RMN-1H - Tous les spectres furent faits dans CDCl3
NH(CH N(C2H5)2
CONH3(c) CH3(c) H3(c) 0;'I (a) C H---(a) HI-b() - O ci Hci CH3(d) HH3(d) Clt H3 (d) Cl X () 3=()
NH2 2
isomère érythro isomère thréo Attribution (ppm)érythro thréo ProtonForme érythro thréo J(a-b) = 5,9 Hz2,2 Hz C-6 s 8,04 8,08 J(a-c) = 6,6 Hz6,6 Hz C-3 s 6,25 6,27 J(b-d) = 6,6 Hz6,6 Hz a m 3,64 3,72 b m 3,42 3,32 c d 1, 35 1,30 d d 1,24 1,14
EXEMPLE 4
thréo-4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthylj-2-E (2-
hydroxy)but-3-yl] oxybenzamide
Une solution de 4-amino-2-(butan-2-on-3-yle)oxy-5-
chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthylbenzamide (3 g; 7,65 mmoles) dans 35 ml de THF sec fut refroidie à -78 C et traitée avec du tri-s-butylborhydrure de lithium (L-Selectride, 8,03 ml d'une solution 1 M dans THF) avec une bonne agitation. Après 20 minutes, le bain de refroidissement fut enlevé et la solution jaune a pu se réchauffer à la température ambiante. 9,30 ml de NaOH 1N furent ajeutés' à le solution, goutte à goutte, et le THF fut éliminé à pression réduite. Le résidu fut partagé entre éther et eau, et la couche d'éther fut lavée une fois encore avec
de l'eau.
La solution d'éther fut extraite une fois avec ml de HCl 1N et l'extrait lavé une fois avec de l'éther. La couche acide fut ensuite refroidie dans un bain de glace, rendue basique avec 3 mi de NaOH 4N et
l'alcool fut extrait en plusieurs fractions de CH2C12.
Après évaporation du solvant, il restait 2,30 g de gomme
jaune qui contenait 6% de l'isomère érythro.
Le produit brut fut purifié par chromatographie flash sur 50 g de silicagel (32-63 pm) en utilisant une
élution gradient de chlorure de méthylène-méthanol conte-
nant NH40H 0,3%. Les fractions appropriées furent combinées et évaporées pour donner 2,10 g de gomme jaune
qui a commencé lentement à cristalliser. Une recristalli-
sation à partir de l'éthylacétate a donné 0,631 g (23%) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc;
point de fusion = 111-113 C.
Anal. Calculé pour C17H28C1N303: C, 57,05; H, 7,89; N, 11,74; Cl, 9,91 Trouvé: C, 56,80; N, 11,77;
Cl, 10,38.
EXEMPLE 5
cis- et trans-4-amino-5-chloro-2-(cyclohexane-1-ol)oxy-
N-[(2-diéthylamino)éthyl] oxybenzamides
Une solution de 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexanon-2-
yl)oxy-N- t (2-diéthylamino)éthyl] benzamide (3,3 g; 8,7 mmoles) dans de l'éthanol absolu (50 ml) fut refroidie à 0 C et du borhydrure de sodium (0,5 g, 13,2 mmoles) fut ajouté par fractions pendant 15 minutes. Le mélange résultant fut chauffé au reflux pendant 3 heures et ensuite mis avec du HC1 1N. L'extraction avec CH2C12 (X4) a donné un mélange d'alcools de cyclohexyle cis et trans qui furent séparés par chromatographie silicagel pour donner du
4-amino-5-chloro-2-(trans,1,2-cyclohexane-1-ol)oxy-N- C 2-
(diéthylamino)éthyl] benzamide pur [ RMN (CDCl3) S 8,4 (br, s, 1H); 8 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,9 (dt, 1H); 3,7 (br m, 2H); 3,4 (m, 1H); 2,7 (m, 6H); 1,7 (br d, 1H); 1,43-1,10 (br m, 8H); 1,03 (t, 6H)1 et
du 4-amino-5-chloro-2-(cis,1,2-cyclohexane-1-ol)oxy-N-C 2-
(diéthylamino)éthyl] benzamide pur. RMN (CDC13) S 8,7 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 4,30 (br s, 2H); 4,21 (br d, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,78 (br m, 1H); 3,31 (br m, 1H); 2,72 (br m, 6H); 1,9-1,27 (br m, 9H); 1,03 (t,
6H)] sous la forme de mousses de gomme.
EXEMPLE 6
4-amino-5-chloro-N-ú2-(diéthylamino)éthyl 3 -2-(3-méthoxy-
but-i-yl)oxybenzamide
Une solution agitée de 4-amino-5-chloro-N- t 2-
(diéthylamino)éthyll -2-hydroxybenzamide (1,715 g, 6 mmoles)
de triphénylphosphine (1,58 g, 6 mmoles), de 3-méthoxy-1-
butanol (0,62 g, 6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec
(50 mi) fut traitée goutte à goutte avec de l'azo-
dicarboxylate de diéthyle (1,1 g de matériau 95% pur, 6 mmoles). La solution fut soumise à l'agitation pendant toute une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu fut dissous dans du chlorure de méthylène. La solution fut lavée avec NaOH 0,4N, de l'eau, séchée et le solvant fut évaporé. Le résidu fut soumis à la chromatographie sur de la silice désactivée en utilisant un système de solvants constitué par du chlorure de méthylène (100), du méthanol (2,5), et de l'hydroxyde d'ammonium (0,5). Les fractions appropriées furent combinées et le solvant évaporé. Le résidu (1,7 g) fut cristallisé à partir du toluène pour donner 1,17 9 (52%) de composé du titre,
P.F. 76-78 C
Anal. Calculé pour C18H30C1N303: C, 58,13; H, 8,13; N, 11,30; Cl, 9,53 Trouvé: C, 58,43; H, 8,35; N, 11,33; Cl, 9,70
EXEMPLE 7
4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl1 -2-(3-hydroxy-
but-1-yl)oxybenzamide
Une solution agitée de 4-amino-5-chloro-N-[ 2-
(diéthylamino)éthyl)-2-hydroxybenzamide (2,86 g, 10 mmoles), de triphénylphosphine (2,62 g, 10 mmoles), de (+) 1,3 butandiol (0,90 g, 10 mmoles) dans du tétrahydrofuranne
sec (50 ml) fut traitée goutte à goutte avec-de l'azo-
dicarboxylate de diéthyle (1,75 g de matériau 95% pur, mmoles). La solution fut laissée à l'agitation pendant toute une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu fut repris dans du chlorure de méthylène. La solution fut lavée avec du NaOH 0,4N, de l'eau, puis séchée et le
solvant fut évaporé. Le résidu fut soumis à la chromato-
graphie sur de la silice désactivée en utilisant le système de solvant suivant: chlorure de méthylène (100), méthanol (3), hydroxyde d'ammonium (0,5). Les fractions appropriées furent combinées et le solvant évaporé. Le résidu fut cristallisé à partir de pentane-chiorure de
méthylène pour donner 1,05 g (29%) de composé du titre.
P.F. 136,5-137,5 C. Une quantité supplémentaire de 0,56 g.
de matériau fut obtenue à partir de la liqueur mère après
cristallisation à partir du toluène, suivie par recristal-
lisation à partir du pentane-chlorure de méthylène, et à
partir d'une solution diluée d'éthylacétate, P.F. 135-137 C.
Anal. Calculé pour C17H28C1N303: C, 57,05; H, 7,89 N, 11,74; Cl, 9,91 Trouvé: C, 56,90; H, 8,12; N, 11,62; Cl, 9,99
EXEMPLE 8
A. 4-amino-N-(1-azabicyclo 2.2.2. oct-3-yl)-5-chloro-2-
hydroxybenzamide Une suspension d'hydrure de sodium (0,25 g d'une émulsion d'huile 60%, lavée avec du pentane), dans du DMF (10 ml) fut refroidie à 0 C et une solution d'éthanethiol
(0,376 g) dans le DMF (10 ml) fut lentement ajoutée.
Après que le dégagement d'hydrogène eût cessé, du 4-amino-
N-(1-azabicyclo [ 2.2.2] oct-3-yl)-5-chloro-2-méthoxy-
benzamide1 (1,3 g) fut ajouté et la solution fut chauffée à 95 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel fut concentré sous vide et le résidu dissous dans de l'eau (25 ml). Cette solution aqueuse fut lavée avec du chlorure de méthylène et ensuite saturée avec du dioxyde de carbone. Le produit fut isolé par filtration pour donner
1,21 g (98%), P.F. 311-314 C.
Ref. 1. Demande de brevet européenne N 99 789, Delalande
S.A. ler Février 1984.
B. Chlorhydrate dihydraté de 4-amino-N-(1-azabicyclo-
[2.2.22 oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide A une solution aqueuse de la base libre du composé du titre, obtenu ci-dessus, on a ajouté une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique 37% (conc.). La solution fut concentrée sous vide et soumise à la chromatographie sur du silicagel en éluant avec du chlorure de méthylène, du méthanol et de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport de 70:30:0,5, pour donner le chlorhydrate sous la forme
dihydratée, P.F.> 170 C (décomposition).
Anal. Calculé pour C14H18ClN302.0,75HC1.2H20
C, 46,82; H, 6,38; N, 11,70; Cl, 17,28.
Trouvé: C, 46; H, 6,03; N, 11,96; Cl, 16,37.
EXEMPLE 9
4-amino-N-(1-azabicyclo [2.2.21 oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-
propanon-1-yl)oxybenzamide On isole ce composé, lorsque l'intermédiaire de benzamide de départ de l'Exemple 8 est d'abord mis en réaction avec un équivalent-d'hydrure de sodium dans le DMF et ensuite lorsqu'on ajoute à ceci un équivalent de chloroacétone et que le mélange est agité pendant 5 heures
puis chauffé à 50 C pendant 30 minutes puis traité.
EXEMPLE 10
4-amino-N-(1-azabicyclo t 2.2.21 oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-
yl)oxy-5-chlorobenzamide
A une solution agitée de 4-amino-N-(1-azabicyclo-
[2.2.2] octo-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (400 mg), dans 8 ml de DMF, on a ajouté du carbonate de potassium anhydre (700 mg) de l'iodure de sodium (10 mg) et du 3-chloro-2-butanone (235 mg). Le mélange fut chauffé à -46 C pendant 2 heures. Le solvant fut enlevé sous vide et le produit fut dissous dans du dichlorométhane et chromatographié sur du silicagel en éluant avec du dichlorométhane, du méthanol, de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport de 94:6:1. Les fractions appropriées furent combinées et concentrées sous vide pour donner 325 mg de composé du titre sous la forme d'un solide
beige clair, P.F. > 200 C.
Dans une autre préparation, le produit fur isolé
sous la forme de 1.25 malate monohydraté par cristallisa-
tion à partir de méthanol-acétone-acétonitrile, ce qui a
donné-un solide blanc, P.F. 183-4 C.
Anal. Calculé pour C18H24C1N203.1,25C4H404.H20: C, 52,22, H, 5,90, N, 7, 94, Cl, 6,70 Trouvé: C, 52,06; H, 5,54; N, 7,76;
C1, 6,63
EXEMPLE 11
2-allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo 2.2.23 oct-3-yl)-5-
chlorobenzamide
Du 4-amino-N-(1-azabicyclo 2.2.2)oct-3-yl)-5-
chloro-2-hydroxybenzamide (444 mg) fut ajouté à une sus- pension d'hydrure de sodium (66 mg d'une émulsion d'huile %, lavée avec du pentane) dans du DMF (10 ml). Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, la solution fut traitée avec du bromure d'allyle (185 mg) pendant 1 heure. La solution fut diluée avec de l'éthylacétate et le volume du mélange de solvants consistant en acétonitrile, méthanol et hydroxyde d'ammonium dans le rapport
:15:0,5, puis la solution fut soumise à une chromato-
graphie flash sur du silicagel en éluant avec le même système de solvant. Les fractions appropiées furent combinées et concentrées. le solide obtenu fut recueilli par filtration et séché sous vide pour donner 0,230 g (46%)
de composé du titre, P.F. 220 C.
Anal. Calculé pour C17H22C1N302: C, 60,80; H, 6,60;
N, 12,57; Cl, 10,56.
Trouvé: C, 60,67; H, 6,65;
N, 12,86; Cl, 10,09.
EXEMPLE 12
Amino-N-(1-azabicyclo [2.2.21 oct-3-yl)-5-chloro-2-
propargyl-oxybenzamide
Un mélange de 4-amino-N-(1-azabicyclo C2.2.21 octo-
3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (590 mg), de carbonate de potassium (2, 8 g), de bromure de propargyle (9,3 g d'une solution 80% de bromure de propargyle dans le toluène) dans du DMF (10 ml) fut agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le solide fut recueilli par filtration, et le filtrat fut dilué avec de l'éther. Le précipité résultant fut recueilli et lavé avec de l'éther. Ce produit solide fut dissous dans une petite quantité d'un mélange d'acétonitrile, de méthanol et d'hydroxyde d'ammonium dans le rapport 100:15:0,5, et soumis à une chromatographie flash sur du silicagel en éluant avec le - même système de solvant. Les fractions appropriées furent combinées et concentrées. Le produit solide résultant fut séché sous vide pour donner le composé du titre (0,115 g;
17%), P.F. 170 C (décomposition).
Anal. Calculé pour C17H20C1302.H20: C,58,17; H, 6,27; C, 11,97; Cl, 10,10;
H20, 5,13.
Trouvé: C, 57,81; H, 6,16; N, 11,75; Cl, 9,77;
H20, 4,67.
EXEMPLE 13
4-amino-N-(1-azabicyclo L2.2.23 oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-
hydroxyéthoxy)benzamide La méthode générale de l'Exemple 9 fut répétée sauf que la chloroacétone utilisée dans cet exemple fut remplacée par le 2-chloroéthanol pour donner le composé
du titre.
EXEMPLE 14
4-amino-N-(1-azabicyclo L 2.2.2 'oct-3-yl)-5-chloro-2-
(cyclohexanon-2-yl)oxybenzamide La méthode générale de l'Exemple 9 fut répétée sauf que la chloroacétone utilisée dans cet exemple fut remplacée par la 2-chloro-cyclohexanone pour donner le
composé du titre.
EXEMPLE 15
4-amino-N-(1-azabicyclo C2.2.23 octo-3-yl)-5-chloro-2-[ 2-
(méthylsulfinyl)éthoxy benzamide
A. Du 4-amino-N-(1-azabicyclo [2.2.2 oct-3-yl)-5-
chloro-2- 2-hydroxybenzamide (590 mg) fut ajouté à une suspension agitée d'hydrure de sodium (88 mg d'une émulsion d'huile 60%, lavée avec du pentane). Après que le dégagement d'hydrogène ait cessé, du 2-chloroéthyl méthyl sulfure (221 mg) et de l'iodure de potassium (133 mg) furent ajoutés et le mélange réactionnel fut chauffé à 70 C pendant 2,5 heures. Le solvant fut ensuite évaporé et le résidu fut passé à la chromatographie sur du silicagel désactivé en éluant avec de l'acétonitrile, du méthanol, et de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport :10:0,5. La chromatographie arévélé 210 mg (28%) de
4-amino-N-(1-azabicyclo [2.2.2. oct-3-yl)-5-chloro-2-L 2-
(méthylthio)éthoxy] benzamide.
B. Le produit décrit sous A (576 mg) fut dissous dans du méthanol aqueux (26 ml) et traité avec de l'acide chlorhydrique (3,6 ml) d'une solution 2N), puis du métapériodate de sodium (331 mg) pendant 2 heures. Le mélange fut ensuite concentré à une pression de 5 mm à la température ambiante, et le résidu fut rendu basique (hydroxyde de sodium 4N froid), extrait (CH2C12), séché,
et concentré. Le résidu résultant fut soumis à la chromato-
graphie sur du silicagel désactivé en éluant avec de l'acétonitrile, du méthanol et de l'hydroxyde d'ammonium dans le rapport 100:10:0,5 pour donner le composé du titre
sous la forme d'une mousse (282 mg, 47%).
Anal. Calculé pour C17H24ClN203S: C, 52,91; H, 6,27; N, 10,89; Cl, 9,19;
S, 8,31
Trouvé (corrigé pour 2,27% de H20):
C, 51,18; H, 6,32;
N, 10,70; Cl, 9,54;
S, 7,90.
EXEMPLE 16
4-amino-N-(1-azabicycloL2.2.2 oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-
hydroxypropan-1-yl)oxybenzamide Le produit de l'Exemple 9 fut traité avec du borhydrure de sodium dans de l'éthanol absolu au reflux
pour donner le composé du titre.
EXEMPLE 17
4-amino-N-(1-azabicycloú 2.2.2] oct-3-yl)-5-chloro-2-(2-
hydroxy-but- 3 -yl)benzamide (mélange d'isomères érythro et thréo) Le produit de l'Exemple 10 est traité avec du borhydrure de sodium dans de l'éthanol absolu au reflux
pour donner le produit du titre.
EXEMPLE 18
N-(1-azabicyclo [2.2.21 oct-3-yl)-5-chloro-4-méthylamino-
2-h y droxybenzamide Une bouillie d'hydrure de sodium (0,2 g d'une émulsion d'huile 50%) dans du DMF (30 ml) fut refroidie à 0 C et traitée avec de l'éthane-thiol (0,42 g). Après
que le dégagement d'hydrogène ait cessé, du N-(1-aza-
bicyclo [2.2.21 octo-3-yl-5-chloro-4-méthylamino-2-
méthoxybenzamide2 fut ajouté dans 150 ml de DMF et chauffé à 100 C pendant toute une nuit. Le mélange réactionnel fut ensuite concentré, dissous dans l'eau et traité avec du dioxyde de carbone. Le composé du titre fut recueilli par filtration pour donner.0,12 g d'un
produit solide beige, P.F. 275 C (décomposition).
Anal. Calculé pour C15H20CiN302: C, 58,16; H, 6,51;
N, 13,56; Cl, 11,44.
Trouvé: C, 59,25; H, 7,04;
N, 12,34; Cl, 11,23.
Ref. 2: Demande de brevet européenne 158 532, A.H. Robins
Company Inc. 16 Octobre 1985.
Bien entendu la présente invention n'est nullement limitée aux composés décrits et aux modes de réalisation
de ces composés.
R E V EN DI C A T I O N S
___________________________
1.- Composé présentant la formule CONHR A-R2 XXI
R5 R3
R4
et caractérisé en ce que: R3 est hydrogène ou, lorsque R4 et R5 sont chacun hydrogène., R peut être alcoxy(inférieur); R4 est hydrogène, amino ou alcoxy(inférieur); R5 est hydrogène, chloro, bromo, fluoro, trifluorométhyle, alkylthio(inférieur), alcanesulfinyle(inférieur), alcanesulfonyle(inférieur), sulfamyle ou 6 il R6-C-, ou bien R4 et R5, pris ensemble, peuvent être
-HN-=N-;
R6 est alkyle(inférieur), alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur); R1 est ()p
A est l'oxygène ou -S-
R2 est
R9 R 12 R12 R12 X
R9 1il 1 il 4
-CHOCH2CH20 R1, -CHCH2OR, C
R 9 R R4
R o'RR
12 R14 R12
R12 "x /2. /0*CH(CH2)qB
13 15 1OR 0
R12 R12
: O -N I 14
-C-CN, -N Z, -CH 2 ou -C-CH-CH-;R
2R 1'13 1R2 1R20
19 R OR OR2
R19 o X est l'oxygène, le soufre ou =NOR16 (O) ?P Z est -(CH2)p-, O, N ou -S-; 9 rp/ 9R9 9
B est -NHR9,- -R9 N, -C-N.
R 9R9
N -C (CH2)r, pyridyle ou oxazolidinyle; N H m est égal à 2 ou 3; p est égal à O, 1 ou 2; q est un nombre entier compris entre 0 et 4, inclusivement; r est égal à 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); il 1 3 5 1 R,R R12, R13, R15 et R16 sont les mêmes ou différents, et sont hydrogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alkyle(inférieur, cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, inclusivement, ou
/17 \ (CH2)n-
R17 à la condition que, lorsque R11, R15 ou R16 est alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone non saturé ne puisse pas être directement attaché à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est hydrogène, halogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, hydroxy, alcoxy(inférieur), alcényloxy(inférieur), alcoxycarbonyl(inférieur) alcényle(inférieur), hydrazino, acétylhydrazino, thiényle, phényle Ril Nou (CH2)
R12 R1
R18 et R19 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble, représentent \/ ou xC - ou H2- C
H3C CH3 H3C CH3
ou bien R12 et R13, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, peuvent former un noyau saturé de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote; ou bien R12 et R14 pris ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau ou cycle saturé ou non saturé de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote;
14 15
ou bien R14 et R15 pris ensemble avec les atomes d'oxygène et de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau contenant de l'oxygène et saturé possédant de 3 à 7 éléments; et lorsque R1 est 1-azabicyclo L2.2. 21 -oct-3-yle, R2 peut
être alcényle et alcynyle.
2.- Composé suivant la revendication 1 et présentant la formule
CONHR1
-R2
N.R XXI
Cl NH2 caractérisé en ce que: R1 est -; R2- est R9
R12 R12 R12 X
R9 R R
R COC CT il C il --
R9 ' OR9 OR CHCH2CH20R1-CHCH20Rl, -C-C
R'3 R14
R12 /R14 R12 R12
-C -1C2- R12
1--IR9 1 -1--I0 - \ i -C--C R -C-CH (CH2)m, H(CH2)q B
113 1113..---.O -
R13 OR15 R
R12 12 -N R12
i R O-NR C-CN N -CH ou -C- CH- CH-- R14
R13 19 R13 OR21 OR20
R19 OR R
o X est l'oxygène, le soufre ou =NOR16 (o) Z est -(CH2)p-, O, N ou -S-; nO (O)P R9 Rs B est -NHR, -S- R, -N 9 -C-N 9
N --
-N R9
-C (CH2), pyridyle ou oxazolidinyle m est égal à 2 ou 3; p est égal à 0, 1 ou 2; q est un nombre entier compris entre 0 et 4 r est égal à 2 ou 3; R9 est l'hydrogène ou alkyle(inférieur);
11 12 13 15 16
R1 R12 R13, R15 et R16 sont les mêmes ou différents, et sont l'hydrogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), alcoxy(inférieur)alkyle(inférieur) ou cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, à condition que, lorsque R11, R15 ou R16 est alcényle(inférieur) ou alcynyle(inférieur), l'atome de carbone non saturé puisse ne pas être directement lié à un atome d'oxygène ou d'azote; R14 est hydrogène., halogène, alkyle(inférieur), alcényle(inférieur), alcynyle(inférieur), cycloalkyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone inclusivement, alcoxy(inférieur), hydroxy, alcényloxy(inférieur), hydrazino, alcoxycarbonyl(inférieur)alcényle(inférieur), acétylhydrazino, thiényle, phényle ou R11 R N- R12/ R18 et R19 sont les mêmes ou différents et sont l'hydrogène ou un groupe alkyle(inférieur); R20 et R21 sont chacun l'hydrogène ou, pris ensemble,
représentent -
\ / \ /
C ou CH2-C
*H3C CH3 H3C CH3
12 14
ou bien R12 et R 14, pris ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau non saturé ou saturé de 5 à 7 atomes inclusivement, contenant facultativement au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote;
14 15
ou bien R14 et R15, pris ensemble avec les atomes d'oxygène et de carbone auxquels ils sont liés, peuvent former un noyau ou cycle contenant de l'oxygène, saturé, de 3 à 7 éléments; et lorsque R1 est 1-azabicyclo 2.2. 2 -oct-3-yle, R2 peut être alcényle ou alcynyle;
ou un produit pour solvatation, un hydrate, un sel pharmaceu-
tiquement acceptable non toxique de ce composé, ou encore un
sel d'ammonium quaternaire de ce composé.
3.- Composé caractérisé en ce qu'il est constitué par le:
- 4-acétamido-5-chloro-N- E2-(diéthylamino)éthyl3 -2-U(2-
acétoxy-but-3-yl3 oxybenzamide,
- 4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl -2-i (2-
hydroxy)but-2-ylJ oxybenzamide, ou le
- 4-amino-5-chloro-2-(cyclohexane-1-ol)oxy-N-L (2-diéthyl-
amino)éthyl oxybenzamide.
4.- Composé caractérisé en ce qu'il est constitué par le:
- érythro-4-acétamido-5-chloro-N- C-(2-diéthylamino)éthyl-
2- [(2-acétoxy)-but-3-yl] oxybenzamide,
- thréo-4-acétamido-5-chloro-N- [2-(diéthylamino)éthyl -
2- ú(2-acétoxy)-but-3-yl3 oxybenzamide,
- érythro-4-amino-5-chloro-N-[2 -(diéthylamino)éthyl -
2- [(2-hydroxy)but-2-ylj oxybenzamide,
- thréo-4-amino-5-chloro-N- 2-(diéthylamino)éthyl -
2- [(2-hydroxy)but-3-yl oxybenzamide,
- thréo-4-amino-5-chloro-N-[ 2-(diéthylamino)éthyl3 -
2- [(2-hydroxy)but-3-yl oxybenzamide, ou les
- cis- et trans-4-amino-5-chloro-2-(cyclohexane-1-ol)oxy-
N-C (2-diéthylamino)éthyl oxybenzamides.
5.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le
- 4-amino-5-chloro-N- ú2-(diéthylamino)éthyl] -2-(3-
méthoxybut-1-yl)oxybenzamide,
- ou le 4-amino-5-chloro-N- L 2-(diéthylamino)éthyl] -2-
(3-hydroxybut-1-yl)oxybenzamide. 6.- Composé suivant la revendication 2,
caractérisé en ce que R1 est un groupe 1-azabicyclo[2.2.2j-
oct-3-yle). 7.- Composé suivant la revendication 6,
caractérisé en ce que R2 est alcényle ou alcynyle.
8.- Composé suivant la revendication 6,
caractérisé en ce que R2 est un groupe butan-2-on-3-yle.
9.- Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est constitué par le:
- 4-amino-N-(1-azabicyclo [2.2.2j oct-3-yl)-5-chloro-2-
hydroxybenzamide,
- 4-amino-N-(1-azabicyclo 2.2.2 oct-3-yl)-2-(butan-2-on-
3-yl)oxy-5-chlorobenzamide,
- 2-allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo C2.2.21 oct-3-yl)-
-chlorobenzamide,
- 4-amino-N-(1-azabicyclo [2.2.2 oct-3-yl)-5-chloro-2-
propargyloxybenzamide,
- 4-amino-N-(1-azabicyclo [2.2.23 oct-3-yl)-5-chloro-2-
2-(méthylsulfinyl)éthoxy] benzamide, 26,1 I 1 2 i
- ou le N-(1-azabicyclo 2.2.2_ oct-3-yl)-5-chloro-4-
méthylamino-2-hydroxybenzamide.
10.- Composition pharmaceutique pour le soulage-
ment des nausées et du vomissement, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace sur le plan anti- émétique d'au moins un composé répondant à la formule XXI précitée, ou bien d'un sel, hydrate ou produit de
solvatation de ce composé, plus un véhicule pharmaceuti-
quement acceptable.
11.- Composition pharmaceutique pour le traitement des affections ou troubles relatifs à la motilité gastrique altérée, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace et facilitant la motilité gastrique d'au moins un composé présentant la formule XXI précitée, ou d'un sel, hydrate ou produit de solvatation de ce composé, et un
véhicule pharmaceutiquement acceptable.
12.- Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1 et présentant la formule:
CONHR1
/ A-R2
Il XXI xx
R5 R 3
R4 o R1 R2 R3 R4, R5 et A sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un-composé de formule XXII
CONHR1
OME
3 R5 R XXII
R5 R3
R4 pour donner un composé de formule XXIII
CONHR1
XXIII , OH
R5 R3
R- * 10 et à faire réagir ensuite un composé répondant à la formule XXIII avec R2-L en présence d'une base, L désignant un groupe qui s'élimine, pour donner le
composé de la formule XXI.
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