JPS5946281A - １置換ピロリチジン誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１置瑛ビＩＪ　ＩＪチジン誘噂体および
その用途に関する。

す在わち本発明は次式 （式中、ｎ’ｓま水素またけ低級アルキル基をｐわし、
）＜２は水素、低級アルギル基、低級アルコキシ基また
はハロゲンを表わし、Ｒ３は水素、低級アルギル基、低
級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲンを表わす。） で示される１置換ピロリチジン誘導体およびＬ記誌導体
よりなる抗不整脈剤である。

式（ηの化合物は下記の式に示す様に、文献記載の方法
（λ１．Ｔ、Ｐｉｚｚｏｒｎｏ　ａｎｄ　Ｓ、λ１．Ａ
　１ｂｏｎｉｃｏ　、　Ｊ　。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３９．７３１　（１９７４）によ
り（υられる１−アルコギシカルボニルビロリチジン（
ＴＩ）と相当する各柚ＩＶｔ侠γニリン誘導体しカ・ら
次に示す様な方法によって製造することができる。

（ｉｆ）　　　　　　　　　（Ｉ） （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を表わし、ＲＺ　、
　Ｒ２，およびＲ３け前記と同餞）方法Ａ 式（ｉ）の化合物は１−γノトコキジヵルホ′ニルメチ
ルピロリチジン（■）をまず塩ｋ　１．ｒ−どの鉱酸に
より加水分解して遊埴のカルボン酸とし、ついでこれｔ
（塩化チオニル々どのへロゲン化剤を作用させて得られ
る酸ハＬ１ゲン化物を、相当する１１１換アニリンと反
応させること＆＝ｃ、１：って製造できる。反応を１酸
ハＩＪゲン化物を浴解し、しかも反応を阻害１．ない溶
媒（例、りＩＪ１ロ小ルムど）中で進行込せるのかよい
。仁の除氷ｒシ・化アルカリのような無軸塩基１旨１し
１：・−ザルアミン、ピリジンｃノような有機塩ノ、（
を添加して反応を促進させてもよいが、塩基を用い々〈
ても反応は進行する。

方法Ｂ 式（１）の化合物は、１−アルコキシカルボニルメチル
ピロリチジン（］ｌＩと、相当する置換アニリンのアル
カリ金属塩とを反応させることによっても製造できる。

上記のアルカリ金属塩は各種１〆を換アニリンに無水の
溶媒、たとえばエーテル。

テトラヒドロ７ラン、ジオキづン、ベンゼンなどの中で
、水素化ナトリウム、すトリウノ、アミド、ブチルリチ
ウムなどのようなアルカリ金属化ａ物を作用させて形成
させることができる。

」二組の方法において、置換アニリンとして低級アルキ
ルアニリン、低級アルコキシアニリン、ハロゲノアニリ
ン、γミノアニリンを用いればそれぞれ相当する１−（
置換アニリノ）カルボニルヒロリチジンを得ることがで
きる。

かくして得られる１−（置換γニリノカ／ｌボニノ１）
ビＩＪリチンンａ句導目・け新規「ヒ１）−物で、次に
示すように抗不整脈作用を有する。

抗不整脈作用 Ｊ　、Ｗ、　Ｌａｗｓｏｎ　（Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　　ｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄＥｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ　ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＸ第１６０巻、
２２頁、１９６Ｂ）の記載１−７た方法を参照して、体
重１６〜３０１のｄｄｙ　Ａ仕マウスは゛クロロフォル
レムを吸入させ、呼吸が停止し′に時点で心電図を記録
し心室の粗動、細動を観察し′／ｃ０抗不整脈作用を示
す物質をｒｉｉ＋もって投与しておくとこのような心室
のｙ４常光現が防止される。本発明化合物を種々の川ｂ
ｔで一群２９〜４０匹のマウス　。

トで皮下注射し、３０分後にクロロホルムを吸入させ、
そのさいの心室和動、細動の予防率を各投与足について
求めたのち、Ｌｉｔｃｈ　−ｆｉｅｌｄおよびＷ　ｉ　
ｌ　ｃｖｘｏｎの方法（Ｊ　ｏｕｒｎｕｌ　　ｏｆ　ｐ
ｌａｒｔｎａｃｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　Ｔｌ＋ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　　、第９６巻、
９９頁、１９４（Ｊ）Ｐ（Ｊ、す５０％有効投与（ＥＤ
５ｏ）とその９５％信頼限界を求ｙ）第１表に示した。

５０％致死ｆｉｔ　（ＬＤ６０）　ＦＪ体Ｌｌ’　１８
〜．２２　ｆのｄｄｙ系雄マウスを用い、ｕｐ　ａ＋ハ
１（ｌＯνｖｎ法（高木、小沢梅、共物学実験２０４頁
、南山堂、１９７２）により求め、”ｓｏ　、ｌＩ：　
ＥＩ）、ｏの比を治療係数として第１表ｐｃ併せて示し
た。） 第１表 わ′Ｌ不整脈作用 抗不整脈剤の有効「１シ１投与方法、不整脈の柚ム′目
３３１゛び強き、患者側の身体的要因に依存して変化す
るが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充
分な旭を投与する。本化合物については成人１人１日当
り通常１回５０〜２００η、１日３〜４回経口投与され
、また０、５〜５■／に９（体重）が点滴静注により投
与される。

実施例 本例におけるー・般的製造法 １．５〜２当１ｍの各ｆＭ＋　Ｉ＆置換アニリンジオキ
サンに溶解［１、窒素気流−ド、室温で攪拌し寿から１
．５〜２当鼠の水素化ナトリウムを加える。このものを
１００℃に２時間加熱後室温にまで冷却し、１当足の１
−工トキシカルボニルピロリチジンをジオキサンに溶か
した溶液を滴下する。

滴下後再び１００℃ｔ（２詩間加熱したのち反応混合物
を冷却し、水冷下に氷ならびＶ（エーテルを加える。こ
のものを５％塩酸で抽出し、得られた塩酸層を炭酸水素
ナトリウムで中和後ニーデルで洗浄する。残った水層を
２０％水へり化すトリウム水溶液でアルカリ性としたの
チ／’　ＯＯホルムで抽出する。君Ｉられにクロロホル
ム層ヲ飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを乾燥し、
減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物を常法に従って
ＦＭ酸塩とする。このものをエタノール−エーテルより
再結晶する。

−Ｆ記の一般的製造法に従って、置換アニリンとして、
アニリン、２−メチルアニリン、２−メトキシアニリン
、３−メトキシアニリン、４−メトキシアニリン、２−
アミノアニリン、２−フルオロアニリン、２−クロロア
ニリン、２−ブロモアニリン、２，３−ジメチルアニリ
ン、２．４−ジメチルアニリン、２，５−ジメチルアニ
リン、２，６−ジメチルアニリノ、３，４−ジメチルア
ニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジエチル
アニリノ、２，５−ジメトキシアニリン、２，６−ジク
ロロアニリン、２．６−ジブロモアニリノおよび２，４
．６−１リメチルγニリンを用い、それぞれ対応する１
−アニリノカルボニルピロリチジン、１−（２−メチル
アニリノ）ノＪルボニルビロリチジン、］−（］２’−
メトギシアニリノカルボニルピロリチジン、１−（３′
−メトキシアニリノ）カルボニルピロリチジン、Ｉ−（
４’−メトギシアニリ／）カルボニルピロリチジン、１
−（２７ミノアニリノ）カルボニルピロリチジン、１−
（２′−フルー４０γニリノ）カットボニルピロリチジ
ン、１−＜２′−りｏ　＞ｉ−＞ニリン）ノノルホ゛ニ
ルヒ″ロリナジン、１−（２′−ブロモアニリノ）カル
ボニルピロリチジン、１−　（２′、　３’−ジメチル
アニリノ）カルボニルピロリチジン、Ｉ−（２、４−ジ
メチルアニリノ）カルボニルビ０１Ｊチジン、１−（２
’、５’−ジメチルアニリノ）カルボ−ルビ１コリチジ
ン、１−＜ｉ、６′−ジメチルアニリノ）カルボニルピ
ロリチジン、１−（３’、４’−ジメチルアニリノ）カ
ルボニルピロリチジン、１−（３’、５’−、；メナノ
ビｆニリノ）カットボニルピロリチジン、１−（ｉ、６
′−ジエチルアニリノ）カルボニルピロリフシン、１−
（ｉ、５′−ジメチルアニリノ チジン、、］−（］２’、６’−ジクロロアニリ／カル
ボニルピロリチジン、ｘ−＜２′、６′−ジブロモアニ
リノ）カルボニルピロリチジン、および１−Ｃノ、４’
、６′−トリメナルアニリノ）カルボニルピロリチジン
を得た。

カくシて？ｕうｔｉｆｃｌ−Ｙｉ換ピロリチジンの物性
をＬ記の順に第２表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ１は水素または低級゛γルキル基を表わし、
   Ｒ２は水素、低級アルギル基、低級アルコキシ基または
   ハロゲンを表わし、Ｒ３に１水素、低級γルギル基、低
   級アルコキシ基、アミノ基またはハロゲンを表わす） で７」（される１置換ピロリチジン誘導体２、　　Ｒ’
   、Ｒ２かともに水素のときＲ３かメチル結、メトギシム
   １よ、アミノ基、クロルまたけブロムである特許請求の
   範囲第１項記載の誘導体３、Ｒ１が水素のとき、Ｒ２，
   Ｉｔ３がそれぞれメチル基、エチル基、メトキシ基ｉ＆
   はクロルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体 ４、　　ｎｉ　、　Ｒ２およびＲ３がいずれもメチル基
   である特許請求の範囲＊Ｓ１項記載の誘導体 ５．１−アニリノカルボニルビＩＪリチジン、ｘ−（ｆ
   −メナルアニリノ）カルボニルピロリチジン、 １−（２−メトキシγニリ／）カルボニルピロリチジン
   、 １−　（３’−メトギン７ニリノ）カルボニルヒ“ロリ
   チジン、 １−　（４’−メトキシアニリノ）カルボニルピロリチ
   ジン、 １−（２’−アミノアニリノ）カルボニルピロリチジン
   、 １−（２’−ンルオＩ−Ｊアニリノ）カルボニルピロリ
   チジン、 １−　（２’−クロＩ」アニリノ）カルボニルピロリチ
   ジン、 ］　−（２’−ブｊ＋モアニリノ）カルボニルピロリチ
   ジン、 １−　（２、３’−ジメチルアニリノ）カルボニルピロ
   リチジン、 １−　（２’　、　４’−ジメチルアこり／）カルボニ
   ルピロリチジン、 ］　−（２’　、　５’−ジメチルアニリ／）カルボニ
   ルピロリチジン、 ］　−（２’　、　６’−ジメザルアニリ／）カルボニ
   ルピロリチジン、 １−（：３’、４’−シメチルアニリ刈カルホ゛ニルピ
   ロリチジン、 １（３’＋ｓ’−ジメチルアニリノ）カルボニルピロリ
   チジン、 １　　（２′＋６’　　ｙエナルγニリ刈カルボニルビ
   ロリナジン、 １−　（２’　、　５’−ジメトキシアニリノ）カルボ
   ニルピロリチジン、 １−　（２’　、　６’−ジクロロアニリ刈カル４パニ
   ルピ口リチジン、 ］　−（２’　、　６’−ジブロモアニリ刈カルボニル
   ピロリチジンおよび １−＜２′、４’、６’−＋・リメチル７′ニリノ）カ
   ルボニルピロリチジンからなる群から選ばれた特計精Ｊ
   （の範１７４（第１項ｎＬ載の誘導体（式中、Ｒ１け水
   素また！１低級γルギル基を表わし、Ｒ”＆ま水素、低
   級アルギル基、低級アルコキシ基４にはハロゲ〕・を表
   わし、Ｒ３は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、アミ７基またはハロゲンを表わす） Ｔ　示される１置換ピロリチジン誘導体よりなる抗不整
   脈剤