JPS58958A - 高血圧治療用化合物 - Google Patents
高血圧治療用化合物Info
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- JPS58958A JPS58958A JP57092244A JP9224482A JPS58958A JP S58958 A JPS58958 A JP S58958A JP 57092244 A JP57092244 A JP 57092244A JP 9224482 A JP9224482 A JP 9224482A JP S58958 A JPS58958 A JP S58958A
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は価値ある製薬活性をもつ新規の化学化合物に関
する。特に本発明は構造式； （式中ＲＩ、Ｒｔ、Ｒｓ、Ｒ＜、Ｒ１およびＲｏは各々
水素、アルキル、アルケニル、アルギニル、アリール、
アラルキルおよびシクロアルキルであυ同攬でも異種で
もよく、ｍは０乃至２の整数とし、舅はＯ乃至番の整数
きし、ＭＦｉ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシク
ロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、複素環状基、複素環状アルキル、溶融アリ
ールシクロ−アルキル、溶融アリールシクロアルキルア
ルキル、溶融複素環状シクロアルキル、ｍ融複素環状シ
クロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキル
メルカプト、アルキルアミノアルキル、又はジアルキル
アミノアぶキルであ択Ｙはヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ又は置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールオ
キシ、アミノアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシで
あシかつＲ，ｔＪニジクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、複素環状基、複素環状アルキル、−Ｃ８−８Ｒ
１ＣＨ，Ｃｏ、Ｒ１−ＣＨＭ Ｃ０ｔＲ，憫 Ｃｏ
ＳＲ。
する。特に本発明は構造式； （式中ＲＩ、Ｒｔ、Ｒｓ、Ｒ＜、Ｒ１およびＲｏは各々
水素、アルキル、アルケニル、アルギニル、アリール、
アラルキルおよびシクロアルキルであυ同攬でも異種で
もよく、ｍは０乃至２の整数とし、舅はＯ乃至番の整数
きし、ＭＦｉ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシク
ロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、複素環状基、複素環状アルキル、溶融アリ
ールシクロ−アルキル、溶融アリールシクロアルキルア
ルキル、溶融複素環状シクロアルキル、ｍ融複素環状シ
クロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アルキル
メルカプト、アルキルアミノアルキル、又はジアルキル
アミノアぶキルであ択Ｙはヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ又は置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールオ
キシ、アミノアルコキシ、又はヒドロキシアルコキシで
あシかつＲ，ｔＪニジクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、複素環状基、複素環状アルキル、−Ｃ８−８Ｒ
１ＣＨ，Ｃｏ、Ｒ１−ＣＨＭ Ｃ０ｔＲ，憫 Ｃｏ
ＳＲ。
−ＣＯ７ＣＯ，Ｒであシ、Ｒは水素、アルキル又はアリ
ールとする）で示される高血圧治療およびアンジオテン
シン（αｎｇｉｏｔａ％８ｉｓ）転化性酵素抑制活性を
もつアミドおよびそれらの塩、特にアルカリ金属、アル
カリ土金属およびアミン塩の様な製薬上使用される塩に
関する。
ールとする）で示される高血圧治療およびアンジオテン
シン（αｎｇｉｏｔａ％８ｉｓ）転化性酵素抑制活性を
もつアミドおよびそれらの塩、特にアルカリ金属、アル
カリ土金属およびアミン塩の様な製薬上使用される塩に
関する。
アルキル基それ自体およびアラルキル、シクロアルキル
アルキル、ポリシクロアルキルアルキル、複素環状アル
キル、等巾のアルキル部分およびアルコキシ、アルキル
メルカプト、アルカノイル、カルバルコキシおよびアル
キルアミノ中のアルキル基は直鎖又は分枝鎖でもよく、
炭素ＩＪ’Ｊ至６をもつ低級アルキル基が好ましい。こ
れらの基にはメチル、エチル、１０ピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、アミル、イソ−アミル、ヘキシ
ル等がある。
アルキル、ポリシクロアルキルアルキル、複素環状アル
キル、等巾のアルキル部分およびアルコキシ、アルキル
メルカプト、アルカノイル、カルバルコキシおよびアル
キルアミノ中のアルキル基は直鎖又は分枝鎖でもよく、
炭素ＩＪ’Ｊ至６をもつ低級アルキル基が好ましい。こ
れらの基にはメチル、エチル、１０ピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、アミル、イソ−アミル、ヘキシ
ル等がある。
アルケニルとアルキニル基も分枝鎖父は直鎖でもよく、
炭素原子２乃至６をもつ。これらの基にはビニル、エチ
ニル１プロ（ニルＮアリル、イソプロ（ニル等がある。
炭素原子２乃至６をもつ。これらの基にはビニル、エチ
ニル１プロ（ニルＮアリル、イソプロ（ニル等がある。
Ｍシクロアルキル、ポリシクロアルキルアリール、［８
環状基、アラルキルマー溶融アリールシクロアルキル基
等ハ脚素原子８乃至１６をもち、低級アルキル、アルケ
ニルアルキニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミン、ア
ルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノおよび
ハロゲンの優な置換基で１換されていてもよい。これら
にはシクロプロピル、シクロメチル、シクロインチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノル
ボルニル、フェニル、トリル、ベンジｉ１７エネチル、
ジメトキシ７エ二ル、ヒドロキシベンジル、インダニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロオうブ
チル、ピリジル、キノリル、ヒロリシル、ヒロリル、モ
ルフオリニル、７リール、フル７リール、テトラヒドロ
フル７リール、ペンゾイミタゾリル、チェニル、イミダ
ゾリル等がある。
環状基、アラルキルマー溶融アリールシクロアルキル基
等ハ脚素原子８乃至１６をもち、低級アルキル、アルケ
ニルアルキニル、ヒドロキシ、メルカプト、アミン、ア
ルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノおよび
ハロゲンの優な置換基で１換されていてもよい。これら
にはシクロプロピル、シクロメチル、シクロインチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノル
ボルニル、フェニル、トリル、ベンジｉ１７エネチル、
ジメトキシ７エ二ル、ヒドロキシベンジル、インダニル
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロオうブ
チル、ピリジル、キノリル、ヒロリシル、ヒロリル、モ
ルフオリニル、７リール、フル７リール、テトラヒドロ
フル７リール、ペンゾイミタゾリル、チェニル、イミダ
ゾリル等がある。
Ｒ９複素環状基には上記ｙにおいてあげた複素環状基並
びに複素環状アルキルがあシ、複素環状基はアルキル、
アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、メルカプト、アルキルメ
ルカプト、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボ
クスアミド、スルフォニル、スルホンアミド、トリ共オ
ロメチルおよびメチレンジオキシで置換されつる。
びに複素環状アルキルがあシ、複素環状基はアルキル、
アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、メルカプト、アルキルメ
ルカプト、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボ
クスアミド、スルフォニル、スルホンアミド、トリ共オ
ロメチルおよびメチレンジオキシで置換されつる。
Ｍ中のアリール基およびＲ，アリールおよびアラルキル
もｔ＋置換了り−ルを含む。この置換基にはアルキル、
アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、メルカプト、アルギルメ
ルカプト、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、
ニトロ、シアン、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボ
クスアミド、スルホニル、スルホンアミド、トリフルオ
ロメチルおよびメチレンジオキシがある。
もｔ＋置換了り−ルを含む。この置換基にはアルキル、
アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、メルカプト、アルギルメ
ルカプト、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、
ニトロ、シアン、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボ
クスアミド、スルホニル、スルホンアミド、トリフルオ
ロメチルおよびメチレンジオキシがある。
好ましい化合物はＭが炭素原子８乃至？をもつシクロア
ルキルであり、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，、およびＲ６が
水素であシ、Ｒ２が水素又は低級アルキル、好ましくは
メチルであり、Ｒ７がＣ０ＣＱｔＲ，ＣＱＮ（Ｒ）＊
、ＣＨｔＣ（ｈＲ又はＣ０ＣＨ−（ＣＨｓ ） ＣＨｖ
Ｓ Ｃ□ ＣＨｓであ択ｎが０又はｌであり、ｍが０
であり、ＹがヒドロキシでありかつＲが水素、低級アル
キル又はフェニルである様な化合物である。
ルキルであり、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，、およびＲ６が
水素であシ、Ｒ２が水素又は低級アルキル、好ましくは
メチルであり、Ｒ７がＣ０ＣＱｔＲ，ＣＱＮ（Ｒ）＊
、ＣＨｔＣ（ｈＲ又はＣ０ＣＨ−（ＣＨｓ ） ＣＨｖ
Ｓ Ｃ□ ＣＨｓであ択ｎが０又はｌであり、ｍが０
であり、ＹがヒドロキシでありかつＲが水素、低級アル
キル又はフェニルである様な化合物である。
本発明の化合物一式（Ｉ）：
をもつ化合物から普通の置換反応によって望むＲ１基で
、例えばエーテル生成反応によってアルキル基でＳＨ基
の水素を置換して製造できる。
、例えばエーテル生成反応によってアルキル基でＳＨ基
の水素を置換して製造できる。
また式（■）：
をもつ化合物をアミド生成条件のもとで次式：をもつ化
合物と反応させて式（１）をもつ対応するアミド°を生
成できる。
合物と反応させて式（１）をもつ対応するアミド°を生
成できる。
更に別の製法は式（Ｖ）：
をもつ化笛物を式（■）：
５
ハローｃ−ｃｏｙ
１Ｉ
をもつアルファノ・口酸と反応させて水素ノ・ロゲン化
物を除去して対応する式（Ｉ）をもつ化合物とする方法
である。
物を除去して対応する式（Ｉ）をもつ化合物とする方法
である。
漢が１父は２である化合物、即ちズルフオキシド又はス
ルフォンは講−０である対応する化曾物、即ちメルカプ
ト化合物からこの目的に普通便われる酸化反応によって
、例えば過酸化水素、イソブチル過酸化物、ベンゾイル
過酸化物、過酢酸および過安息香酸（これらは反応に使
われる試薬の例であって全部ではない）の様な過酸化物
又は過−酸との反応によって製造できる。
ルフォンは講−０である対応する化曾物、即ちメルカプ
ト化合物からこの目的に普通便われる酸化反応によって
、例えば過酸化水素、イソブチル過酸化物、ベンゾイル
過酸化物、過酢酸および過安息香酸（これらは反応に使
われる試薬の例であって全部ではない）の様な過酸化物
又は過−酸との反応によって製造できる。
式（１）をもつ中間体化合物は対応するアシル化された
メルカプト化合物（■）： の加水分解によって製造できる。式（■）をもつ化合物
は次の式（■）： をもつ化合物とアミド生成条件における式（ｆｆ）をも
つイし金物の反応によって製造できる。
メルカプト化合物（■）： の加水分解によって製造できる。式（■）をもつ化合物
は次の式（■）： をもつ化合物とアミド生成条件における式（ｆｆ）をも
つイし金物の反応によって製造できる。
更にＲ３がＨであり、愼が０でありかつ詔が１である本
発明の化合物の製造はメルカプタンＲ？ＳＨと式（ＩＸ
）：をもつ化合物のミカエル添加によりできる。
発明の化合物の製造はメルカプタンＲ？ＳＨと式（ＩＸ
）：をもつ化合物のミカエル添加によりできる。
上記の諸反応においてＹ置換基がある場合アルコキシ、
特にメトキシ又はエトキシである様な化合物を使うとよ
む）。
特にメトキシ又はエトキシである様な化合物を使うとよ
む）。
上記諸反応は有機溶媒中で０℃から反応混合物の還流温
度までの温度で便利に行なうことができる。反応時間は
反応に選ばれた温度と反応体の性質によって決定される
。反応混合物試料をとシ反応体、生成物のいづれか又は
両方を分析しそれらの相対濃度を検べて反応進行を決定
できる。
度までの温度で便利に行なうことができる。反応時間は
反応に選ばれた温度と反応体の性質によって決定される
。反応混合物試料をとシ反応体、生成物のいづれか又は
両方を分析しそれらの相対濃度を検べて反応進行を決定
できる。
有機反応に普通あるとお択実質的に反応完了後でさえ普
通反応混合物の還流ａ度において反応混合物をなお時間
をのばして加熱する。
通反応混合物の還流ａ度において反応混合物をなお時間
をのばして加熱する。
通常上記反応に選ばれる溶媒は水と混和性であシ、この
場合ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン、
ジメチルホルマミド、ジエチルアセタミド、およびテト
ラヒドロフランの様な溶媒が使われる。水に不混和性溶
媒も使われる。
場合ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン、
ジメチルホルマミド、ジエチルアセタミド、およびテト
ラヒドロフランの様な溶媒が使われる。水に不混和性溶
媒も使われる。
水素ハロゲン化物が生成される反応は無機塩基、例えば
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、および石灰又はア
ミンの様な有機塩基、例えばトリメチルアミン、アニリ
ン、ピリジン等の様な水素ハロゲン化物受容体の存在に
おいて行なうことが好ましい。
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、および石灰又はア
ミンの様な有機塩基、例えばトリメチルアミン、アニリ
ン、ピリジン等の様な水素ハロゲン化物受容体の存在に
おいて行なうことが好ましい。
本明細書でいうアミド生成条件にはアシル・・ロゲン化
物、無水物、混合無水物、低級アルキルエステル、カル
ボジイミド、カルボニルシイミグゾール等の様な上記酸
の知られた誘導体の使用がある。反応は有機溶媒、例え
ばアセ）ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオギサン、
酢酸、塩化メチレン、塩化エチレンおよび同様のものの
中で行なわれる。
物、無水物、混合無水物、低級アルキルエステル、カル
ボジイミド、カルボニルシイミグゾール等の様な上記酸
の知られた誘導体の使用がある。反応は有機溶媒、例え
ばアセ）ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオギサン、
酢酸、塩化メチレン、塩化エチレンおよび同様のものの
中で行なわれる。
アミド生成反応は室温又は高楓で起る。高温使用は反応
時間を幾分短縮するに便利である。０℃から反応系の還
Ｉ５を温度までの温度が使用できる。更に便利なことは
、特に水素ハロゲン化物がアミド生成反応、例えばアシ
ルノ１０ゲン化物とアミノ化合物によって生成される場
合は、アミド生成反応は第８級有機アミン、例えばトリ
メチルアミン、ピリジン、ピコリン等の様な塩基の存在
で行なわせられる。もちろん水素−・ロゲン化物生成反
応においては通常使われる水素・・ロゲン化吻受容体も
使用できる。
時間を幾分短縮するに便利である。０℃から反応系の還
Ｉ５を温度までの温度が使用できる。更に便利なことは
、特に水素ハロゲン化物がアミド生成反応、例えばアシ
ルノ１０ゲン化物とアミノ化合物によって生成される場
合は、アミド生成反応は第８級有機アミン、例えばトリ
メチルアミン、ピリジン、ピコリン等の様な塩基の存在
で行なわせられる。もちろん水素−・ロゲン化物生成反
応においては通常使われる水素・・ロゲン化吻受容体も
使用できる。
式（Ｖｌ）をもつアルファノ・口酸誘導体の縮合におい
てもアミド生成反応と同様の反応条件、溶媒および水素
・・ロゲン化物受容体が使用できる。
てもアミド生成反応と同様の反応条件、溶媒および水素
・・ロゲン化物受容体が使用できる。
本発明の新規化合物上の種々の置換基は出発物質中にあ
ってもよく又はアミド生成反応後に知られた置換法又は
転化反応によって加えてもよい。したがってニトロ基は
芳香族環の硝化によって最終生成物に付加でき、そのニ
トロ基り還元によってアミノの様な他の基に変えられま
友アミノ基のジアゾ化およびジアゾ基の置換によってハ
ロに変えることができる。他の反応も生成アミド生成物
上に行なうことができる。アミノ基はアルキル化してモ
ノおよびジアルキルアミノ基にでき、メルカプトとヒド
ロキシ基はアルキル化して対応するエーテルを生成でき
る。したがって置換又は転化反応は最終生成物分子全体
に種々の置換をするに使用できる。もちろん反応性基が
あればそれらは上記反応中、特にアミド結合をさせる縮
合反応中適当の保護基で保鏝する必要がある。
ってもよく又はアミド生成反応後に知られた置換法又は
転化反応によって加えてもよい。したがってニトロ基は
芳香族環の硝化によって最終生成物に付加でき、そのニ
トロ基り還元によってアミノの様な他の基に変えられま
友アミノ基のジアゾ化およびジアゾ基の置換によってハ
ロに変えることができる。他の反応も生成アミド生成物
上に行なうことができる。アミノ基はアルキル化してモ
ノおよびジアルキルアミノ基にでき、メルカプトとヒド
ロキシ基はアルキル化して対応するエーテルを生成でき
る。したがって置換又は転化反応は最終生成物分子全体
に種々の置換をするに使用できる。もちろん反応性基が
あればそれらは上記反応中、特にアミド結合をさせる縮
合反応中適当の保護基で保鏝する必要がある。
本発明の新規化合物の塩、特に製薬上使用できる塩は標
準法によって製造できる。しばしばこれらは本発明の新
規メルカプトアミドアミ７１Ｉ製造中その場で生成され
る。
準法によって製造できる。しばしばこれらは本発明の新
規メルカプトアミドアミ７１Ｉ製造中その場で生成され
る。
故にアルカリ金属又はアルカリ土金属との塩は金属水酸
化物水溶液中に選んだ酸を溶解して生成できまた塩は蒸
発又は沈澱によって見られる。この様にしてナトリウム
、カリウムおよびカルシウム塩が製造できる。
化物水溶液中に選んだ酸を溶解して生成できまた塩は蒸
発又は沈澱によって見られる。この様にしてナトリウム
、カリウムおよびカルシウム塩が製造できる。
アンモニアおよびアミンとの塩も同様に製造できる。モ
ルフォリン、ビイリジン、Ｎ−メチルアニリン、ジェタ
ノールアミンやトリエタノールアミンの様なアミノエタ
ノール等の様な種々のアミンが使用できる。
ルフォリン、ビイリジン、Ｎ−メチルアニリン、ジェタ
ノールアミンやトリエタノールアミンの様なアミノエタ
ノール等の様な種々のアミンが使用できる。
本発明の化合物は明らかに立体異性体形で存在するので
、えられた生成物は異性体混合物であるが、これは分離
できる。また出発化合物として特定異性体を選ぶことに
よって好む立体異性体を生成できる。したがって各不斉
中心（チャイラルセンター）がＳ−形態である好ましい
形は意性体混合物の分離を試みるよシもむしろステレオ
スペシフィックな方法によって製造した方がよい。全不
斉中心においてＳ−形態が存在する化合物は最も活性で
あシ、Ｓ−形態があるものは活性が小さい。Ｒ−とＳ−
形態両方があるものは中間の活性をもつ。
、えられた生成物は異性体混合物であるが、これは分離
できる。また出発化合物として特定異性体を選ぶことに
よって好む立体異性体を生成できる。したがって各不斉
中心（チャイラルセンター）がＳ−形態である好ましい
形は意性体混合物の分離を試みるよシもむしろステレオ
スペシフィックな方法によって製造した方がよい。全不
斉中心においてＳ−形態が存在する化合物は最も活性で
あシ、Ｓ−形態があるものは活性が小さい。Ｒ−とＳ−
形態両方があるものは中間の活性をもつ。
本発明は更に次の実施例によって例証される。
実施例１
Ｎ−シクロインチルグリシン−ｔ−−ｉチルエステル１
９．９Ｆ（０，１＆）を含むＴＨＦ２００ｄの冷溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド２６ｆを加えた。８０
分攪拌後にＴＨＦ５０ｄ中に８−フェニルチオ−２−メ
チルプロピオンＷ１１９．６ ｆ （０，１Ｍ）の液を
加え１６時間攪拌をつづけた。次いで濾過し溶媒を除去
しエーテルにとかし、よく水洗し再びＶ過しＭｇ Ｓ
０４上で乾燥し蒸発して油状残渣をえた。これはＨＰＬ
Ｃにより溶離剤として酢酸エチル：へキサン（８：ｌ？
）を用いて精製した。
９．９Ｆ（０，１＆）を含むＴＨＦ２００ｄの冷溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド２６ｆを加えた。８０
分攪拌後にＴＨＦ５０ｄ中に８−フェニルチオ−２−メ
チルプロピオンＷ１１９．６ ｆ （０，１Ｍ）の液を
加え１６時間攪拌をつづけた。次いで濾過し溶媒を除去
しエーテルにとかし、よく水洗し再びＶ過しＭｇ Ｓ
０４上で乾燥し蒸発して油状残渣をえた。これはＨＰＬ
Ｃにより溶離剤として酢酸エチル：へキサン（８：ｌ？
）を用いて精製した。
実施例２
塩化メチレン６０１１７中にＮ−（８−フェニルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチルグリシ
ン−ｔ−ブチルエステル？、５ ｔ （０，０２Ｍ）を
含む冷溶液に塩イヒメチレン１０１１ｊ中にトリメチル
シリルよう化物８ＷＬｌの溶液をしづかに加え２時間攪
拌をつづけた。氷を加え混合物を５ＳＮａＨＣＯｍで抽
出した。水溶液を酢酸酸性とし酢酸エチルで抽出し水洗
しＭ ｇ Ｓ ０４上で乾燥し蒸発した。残留−をＨＰ
ＬＣによって処理し酢酸：酢酸エチル：ヘキサン（４：
５０：４６）を溶離剤として用い精製した。
２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチルグリシ
ン−ｔ−ブチルエステル？、５ ｔ （０，０２Ｍ）を
含む冷溶液に塩イヒメチレン１０１１ｊ中にトリメチル
シリルよう化物８ＷＬｌの溶液をしづかに加え２時間攪
拌をつづけた。氷を加え混合物を５ＳＮａＨＣＯｍで抽
出した。水溶液を酢酸酸性とし酢酸エチルで抽出し水洗
しＭ ｇ Ｓ ０４上で乾燥し蒸発した。残留−をＨＰ
ＬＣによって処理し酢酸：酢酸エチル：ヘキサン（４：
５０：４６）を溶離剤として用い精製した。
実施例８
ル
酢酸５１Ｉｊと８０−過酸化水軍８１中にＮ−（８−７
エニルチオー２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（シクロ
インチルグリシン−ｔ−ブチルエステル５ｔの混合物を
室温で２時間攪拌した。これを水で稀釈した後酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗しＭｆｌＳＯ４上で乾燥し
蒸発して油状残渣２．９ｔをえた。これをＨＰＬＣによ
って処理し溶離剤として８〇−酢酸エチル−ヘキサンを
用いて精製し純無色油生成物をえた。
エニルチオー２−メチルプロパノイル）−Ｎ−（シクロ
インチルグリシン−ｔ−ブチルエステル５ｔの混合物を
室温で２時間攪拌した。これを水で稀釈した後酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗しＭｆｌＳＯ４上で乾燥し
蒸発して油状残渣２．９ｔをえた。これをＨＰＬＣによ
って処理し溶離剤として８〇−酢酸エチル−ヘキサンを
用いて精製し純無色油生成物をえた。
実施例４
酢酸５ｓｃｊと８０ｑ＆過酸化水素１ｗＬｔ中にＮ−（
８−７１＝ルチオー２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シ
クロペンＪＦ−Ａ／グリシン１．６ｆの混合物を室温で
２時間攪拌した。これを水で稀釈し酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗しＭｙＳＯａ上で乾燥し蒸発した。残
留油をエーテル−ヘキサンから晶出させた。融点１８５
〜１８７℃。
８−７１＝ルチオー２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シ
クロペンＪＦ−Ａ／グリシン１．６ｆの混合物を室温で
２時間攪拌した。これを水で稀釈し酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗しＭｙＳＯａ上で乾燥し蒸発した。残
留油をエーテル−ヘキサンから晶出させた。融点１８５
〜１８７℃。
酢酸ＩＱｄと８０−過酸化水素１０ｊ１７中にＮ−（８
−フェニルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シク
ロペンチルグリシン−ｔ−ブチルエステル１２Ｆの混合
物を室温で４８時間攪拌した。これを水で稀釈し酢酸エ
チルで抽出□した。有機層を水洗しＭ ｇ Ｓ ０４上
で乾燥し蒸発した。粗油状残渣をＨＰＬＣによｌ） ４
０１！ ＥｔＯＡｃヘキサンを用いて精製した。
−フェニルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シク
ロペンチルグリシン−ｔ−ブチルエステル１２Ｆの混合
物を室温で４８時間攪拌した。これを水で稀釈し酢酸エ
チルで抽出□した。有機層を水洗しＭ ｇ Ｓ ０４上
で乾燥し蒸発した。粗油状残渣をＨＰＬＣによｌ） ４
０１！ ＥｔＯＡｃヘキサンを用いて精製した。
実施例６
塩化メチレン１００ｄ中にＮ−（８−メルカプト−２−
メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチルクリシン−
ｔ−ブチルエステル８Ｆ（０，０１Ａ（）とトリエチル
アミン１２、？（（１０１２Ｍ）の混合物に８−７−１
＝チル’ｌ−、ｔ −２−メチルプロパノイル塩化物１
．８ ｔ （０，０１＆）の溶液を加え８時間連続攪拌
した。この混合物を水洗しＭｇ５Ｃｈ上で乾燥し暴発し
、油状残渣をえた。これをＨＰＬＣによシ溶離剤として
酢酸エチル：ヘキサン（１：８）を用いて精製した。
メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチルクリシン−
ｔ−ブチルエステル８Ｆ（０，０１Ａ（）とトリエチル
アミン１２、？（（１０１２Ｍ）の混合物に８−７−１
＝チル’ｌ−、ｔ −２−メチルプロパノイル塩化物１
．８ ｔ （０，０１＆）の溶液を加え８時間連続攪拌
した。この混合物を水洗しＭｇ５Ｃｈ上で乾燥し暴発し
、油状残渣をえた。これをＨＰＬＣによシ溶離剤として
酢酸エチル：ヘキサン（１：８）を用いて精製した。
実施例７
上玉しリニひ二セＬ１ソμグーＺ４
グリシン
塩化メチレン５０ｇＪ中に＃−（８−（８−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイルチオ）−２−メチルプロノ
櫂ノイル３−Ｎ−シクロインチルグリシン−ｔ−ブチル
エステル４．５ ｔ （０，０１Ａｆ）の冷溶液に塩化
メチレン１０１中にトリメチルシリルよう化物２．２９
（０，０１１Ｍ）の液をカロえ２時間攪拌した。氷を
加え５％ＮａＨＣＯｎ液で抽出した。
オ−２−メチルプロパノイルチオ）−２−メチルプロノ
櫂ノイル３−Ｎ−シクロインチルグリシン−ｔ−ブチル
エステル４．５ ｔ （０，０１Ａｆ）の冷溶液に塩化
メチレン１０１中にトリメチルシリルよう化物２．２９
（０，０１１Ｍ）の液をカロえ２時間攪拌した。氷を
加え５％ＮａＨＣＯｎ液で抽出した。
アルカリ性液を酢酸酸性とし酢酸エチルで抽出しＭｇ５
Ｏａ上で乾燥し蒸発した。油状残渣をＨＰＬＣによシＨ
ＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：４６：５０）溶離
剤を用む）て精製した。
Ｏａ上で乾燥し蒸発した。油状残渣をＨＰＬＣによシＨ
ＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：４６：５０）溶離
剤を用む）て精製した。
実施例８
ノイル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン塩化メチレン５
１ＩＪ中にＮ−（８−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン４．９ｔ（０，（
ＮａＭ）とフェニルイソシアネイト８ＩＬｌの混合物を
室温で７２時間攪拌した。混合物をエーテルで稀釈し濾
過した。エーテル液を水洗しＭｇ５Ｑａ上で乾燥し蒸発
した。粗残渣をアセトニトリルにとかし活性炭処理しエ
ーテルを添加して晶出させた。融点ｌり０〜１７２℃。
１ＩＪ中にＮ−（８−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル）−Ｎ−シクロペンチルグリシン４．９ｔ（０，（
ＮａＭ）とフェニルイソシアネイト８ＩＬｌの混合物を
室温で７２時間攪拌した。混合物をエーテルで稀釈し濾
過した。エーテル液を水洗しＭｇ５Ｑａ上で乾燥し蒸発
した。粗残渣をアセトニトリルにとかし活性炭処理しエ
ーテルを添加して晶出させた。融点ｌり０〜１７２℃。
簀′施例９
Ｎ−（８−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｎ
−シクロインチルグリシンーｔ−−ｙチルエステル５ｆ
とエチルイソシアナトアセチイトｆｉｄの混合物を８０
℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却し水と攪拌し濾過
し水層をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水洗し
Ｍ ｇ Ｓ ０４上で乾燥し蒸発した。油状残渣をＨＰ
ＬＣによって処理しＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８：１？）
溶離剤を用Ｇ）て精製した。
−シクロインチルグリシンーｔ−−ｙチルエステル５ｆ
とエチルイソシアナトアセチイトｆｉｄの混合物を８０
℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却し水と攪拌し濾過
し水層をエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水洗し
Ｍ ｇ Ｓ ０４上で乾燥し蒸発した。油状残渣をＨＰ
ＬＣによって処理しＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８：１？）
溶離剤を用Ｇ）て精製した。
シン
塩化メチレン２５１中にＮ−（８−（＃’−カルベトキ
シメチルカルバモイルチオ）−２−メチルプロ／くノイ
ル〕−Ｎ−シクロペンチルグリシン−ｔ−ブチルエステ
ル２．９２（７ミリモル）の冷溶液に塩化メチレン５Ｗ
Ｌｔ中にトリメチルシリルよう化物ＩＩＩｊ（７，５ミ
リモル）の液をしづ力）Ｋ加え２時間攪拌した。氷を加
え５ｍＮａＨＣＯｓ液で抽出した。
シメチルカルバモイルチオ）−２−メチルプロ／くノイ
ル〕−Ｎ−シクロペンチルグリシン−ｔ−ブチルエステ
ル２．９２（７ミリモル）の冷溶液に塩化メチレン５Ｗ
Ｌｔ中にトリメチルシリルよう化物ＩＩＩｊ（７，５ミ
リモル）の液をしづ力）Ｋ加え２時間攪拌した。氷を加
え５ｍＮａＨＣＯｓ液で抽出した。
塩基性抽出液を酢酸酸性とし酢酸エチルで抽出しこれを
Ａｆ ｇ Ｓ Ｏ４上で乾燥し蒸発した。油状残渣Ｌ５
ｙｆ：ＨＩ’ＬＣによって処理しＨＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ
−ヘキサ７（４：４６ ：５０）溶離剤を用いて精製し
た。
Ａｆ ｇ Ｓ Ｏ４上で乾燥し蒸発した。油状残渣Ｌ５
ｙｆ：ＨＩ’ＬＣによって処理しＨＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ
−ヘキサ７（４：４６ ：５０）溶離剤を用いて精製し
た。
実施例１１
エタノール５０ｄ中にす） ＩＪ ラムｏ、４ ｓ ｔ
（０，０２Ａ／）の溶液にエタノール１ＱａＪ中１／
ＣＮ−（８−）ルヵフトー２−メチルプロパノイル）−
Ｎ−シクロインチルグリシンエチルエステル４ＢｔＯ液
を温潤し１時間攪拌をつづけた。
（０，０２Ａ／）の溶液にエタノール１ＱａＪ中１／
ＣＮ−（８−）ルヵフトー２−メチルプロパノイル）−
Ｎ−シクロインチルグリシンエチルエステル４ＢｔＯ液
を温潤し１時間攪拌をつづけた。
次いでこれにエタノール５ｄ中にょう化エチル８．０４
ｆ（０，０２Ａｆ）の液を加え４時間連続攪拌した。溶
液を真空濃縮しエーテルで稀釈し水洗しＡｆ ｇ Ｓ
ｏＡ上で乾燥し蒸発し゛た。油状残渣をＨＰＬＣによっ
てクロマトグラフ処理しＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８：１
７）で溶離した。
ｆ（０，０２Ａｆ）の液を加え４時間連続攪拌した。溶
液を真空濃縮しエーテルで稀釈し水洗しＡｆ ｇ Ｓ
ｏＡ上で乾燥し蒸発し゛た。油状残渣をＨＰＬＣによっ
てクロマトグラフ処理しＥｔＯＡｃ−ヘキサン（８：１
７）で溶離した。
実施例１Ｂ
１０％ＮａＯＨ８０ｉｄ中に、Ｎ−ＣＢ−：に−チルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロ（ンチルグ
リシンエチルエステル８．８ Ｆ （０，０１２Ｍ＞の
混合物を７時間攪拌した。液を冷却しＩＯ＊ＨＣｌで酸
性としエーテルで抽出しＭｇ５Ｏｉ上で乾燥し蒸発して
油状残渣をえた。これをＨＰＬＣによりＨＯＡｃ−Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン（５：４ト５Ｇ）を用いて精製した。
オ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロ（ンチルグ
リシンエチルエステル８．８ Ｆ （０，０１２Ｍ＞の
混合物を７時間攪拌した。液を冷却しＩＯ＊ＨＣｌで酸
性としエーテルで抽出しＭｇ５Ｏｉ上で乾燥し蒸発して
油状残渣をえた。これをＨＰＬＣによりＨＯＡｃ−Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン（５：４ト５Ｇ）を用いて精製した。
チル
エーテル１０−中にＮ−（８−メルカプ）ｌ−メチルプ
ロパノイル）−Ｎ−シクロ（ンチ′ルグリシンーｔ−−
ｙチルエステル３ｔ（ｏ：ｏｌＭ）とトリエチルアミｙ
ｓｍｏｍ合物にエーテル１０−中にエチルクロロチオフ
ォーメイト１．５ Ｆ （０，０１２Ｍ＞の液を加え１
６時間連続攪拌した。
ロパノイル）−Ｎ−シクロ（ンチ′ルグリシンーｔ−−
ｙチルエステル３ｔ（ｏ：ｏｌＭ）とトリエチルアミｙ
ｓｍｏｍ合物にエーテル１０−中にエチルクロロチオフ
ォーメイト１．５ Ｆ （０，０１２Ｍ＞の液を加え１
６時間連続攪拌した。
この混合物を水洗し乾燥し蒸発して油状残渣をえた。こ
れを放置し九処晶出したが、更にエーテル−へキサンか
ら再結晶させた。融点１０６〜１０８℃。
れを放置し九処晶出したが、更にエーテル−へキサンか
ら再結晶させた。融点１０６〜１０８℃。
ＣＨｔＣら５０−中にＮ−（８−チオエチルフォルマド
チオ−３−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロペンチル
クリシン−Ｃ−ブチルエステル２．６ｆＣ０，００’１
Ｍ）の冷混合物にＣ島Ｃ１意１０−中にトリメチルシリ
ルよう化物１１（０，００）５Ａｆ）の液を加え２時間
攪拌した。氷を加え６−−ＮａＨＣＱｓで抽出しＨＯＡ
ｃで酸性としＥｔＯＡｃ で抽出し水で洗いＭｇ５Ｃ
ｋ上で乾燥し蒸発した。油状残渣をＢＰＬＣによ多処理
しＨＯＡｃ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−（８：４８：５０
）で溶離して精製した。融点８８〜８５℃。
チオ−３−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロペンチル
クリシン−Ｃ−ブチルエステル２．６ｆＣ０，００’１
Ｍ）の冷混合物にＣ島Ｃ１意１０−中にトリメチルシリ
ルよう化物１１（０，００）５Ａｆ）の液を加え２時間
攪拌した。氷を加え６−−ＮａＨＣＱｓで抽出しＨＯＡ
ｃで酸性としＥｔＯＡｃ で抽出し水で洗いＭｇ５Ｃ
ｋ上で乾燥し蒸発した。油状残渣をＢＰＬＣによ多処理
しＨＯＡｃ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−（８：４８：５０
）で溶離して精製した。融点８８〜８５℃。
エーテル１５０酎中にＮ−（８−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチルーｔ−ブチルエ
ステル９ ｔ （０，０８Ａｆ）とＥらＮ５Ｎｔの混合
物にエーテル１０ＩＬ／中にエチルクロロオキザレイ）
５Ｆ（０，０８５Ａｆ）の液を加え室温で６時間攪拌し
た。混合物にエーテル２００１を加え水、８＊ＨＣＩ
ＸＮａＨＣＯｓ飽和水溶液、オヨヒ水で順次洗いＭ ｇ
Ｓ Ｏ４上で乾燥し蒸発して油状残渣をえた。
ルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチルーｔ−ブチルエ
ステル９ ｔ （０，０８Ａｆ）とＥらＮ５Ｎｔの混合
物にエーテル１０ＩＬ／中にエチルクロロオキザレイ）
５Ｆ（０，０８５Ａｆ）の液を加え室温で６時間攪拌し
た。混合物にエーテル２００１を加え水、８＊ＨＣＩ
ＸＮａＨＣＯｓ飽和水溶液、オヨヒ水で順次洗いＭ ｇ
Ｓ Ｏ４上で乾燥し蒸発して油状残渣をえた。
これをＨＰＬＣで処理し８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで
溶醸し精製した。融点６７〜７０″ｃ。
溶醸し精製した。融点６７〜７０″ｃ。
実施例１６
塩化メチレ、ン５０ＷＬｔ中ＫＮ−（８−エチルオキザ
リルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロペン
チルグリシン−ｔ−ブチルエステル８Ｆの冷混合物に塩
化メチレンｌＱｄ中にトリメチルシリルよう化物１ｇの
液を加え２時間混合した。氷を加え５＊ＮａＨＣＯ，液
で抽出した後、酢酸酸性とし酢酸エチルで抽出し水洗し
Ｍｒｔ ＳＯ４上で蒸発した。えた油液残渣をＨＰＬＣ
処理しＨＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：４６：５
０）で溶離し精製した。
リルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロペン
チルグリシン−ｔ−ブチルエステル８Ｆの冷混合物に塩
化メチレンｌＱｄ中にトリメチルシリルよう化物１ｇの
液を加え２時間混合した。氷を加え５＊ＮａＨＣＯ，液
で抽出した後、酢酸酸性とし酢酸エチルで抽出し水洗し
Ｍｒｔ ＳＯ４上で蒸発した。えた油液残渣をＨＰＬＣ
処理しＨＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：４６：５
０）で溶離し精製した。
塩化メチレンｌ□＋ｊ中にＮ−（８−メルカプト−２−
メチル−プロパノイル）−Ｎ−シクロインチルグリシン
−ｔ−ブチルエステル１８ｔとトリエチルアミン２５ｍ
の冷溶液に塩化メチフッ５Ｍｔ中にクロロスルホン酸１
．４ｄの液をしづかに加え室温で一夜攪拌した。混合物
を水で稀釈し塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し蒸発して生成物をえた。
メチル−プロパノイル）−Ｎ−シクロインチルグリシン
−ｔ−ブチルエステル１８ｔとトリエチルアミン２５ｍ
の冷溶液に塩化メチフッ５Ｍｔ中にクロロスルホン酸１
．４ｄの液をしづかに加え室温で一夜攪拌した。混合物
を水で稀釈し塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し蒸発して生成物をえた。
水５１１ｊおよびエタノール４０ｍ！ｊ中に＃−（８−
ブロモ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチ
ルグリシン−ｔ−ブチルエステル２ｔおよびチオシアン
酸カリウム０．７ｆの混合物を攪拌し１６時間還流させ
た。溶媒除去後水で稀釈し酢酸エチルで抽出した。有機
層をＭ ｇ ＳＯａ上で乾燥し蒸発し、えた油状残渣を
ＨＰＬＣ処理し２ｏ嚢ＥｔＯＡＣ−ヘキサンで溶離し精
製して純生成物をえた。
ブロモ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ−シクロインチ
ルグリシン−ｔ−ブチルエステル２ｔおよびチオシアン
酸カリウム０．７ｆの混合物を攪拌し１６時間還流させ
た。溶媒除去後水で稀釈し酢酸エチルで抽出した。有機
層をＭ ｇ ＳＯａ上で乾燥し蒸発し、えた油状残渣を
ＨＰＬＣ処理し２ｏ嚢ＥｔＯＡＣ−ヘキサンで溶離し精
製して純生成物をえた。
実施例１９
水５１１ｊトエタノール９４ａｄ中にＮ−（２−ブロモ
プロパノイル）−Ｎ−シクロインチル夛リシンーｔ−ブ
チルエステルｌＦＭとチオシアン酸カリウム０．７２の
混合物を１６時間還流させた。溶媒除去後水で稀釈しエ
ーテルで抽出した。エーテル層をＭＱＳＯ，上で乾燥し
蒸発して粗生成物をえた。これをエーテル−ヘキサンか
ら晶出させて純生成物９．９２をえた。融点７６〜７８
℃。
プロパノイル）−Ｎ−シクロインチル夛リシンーｔ−ブ
チルエステルｌＦＭとチオシアン酸カリウム０．７２の
混合物を１６時間還流させた。溶媒除去後水で稀釈しエ
ーテルで抽出した。エーテル層をＭＱＳＯ，上で乾燥し
蒸発して粗生成物をえた。これをエーテル−ヘキサンか
ら晶出させて純生成物９．９２をえた。融点７６〜７８
℃。
上記の方法によってＹがヒドロキシであシ、鴬が０であ
り、霊が１であり、Ｒ＋ 、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ，およびＲ
１が水素であり、Ｒ１が水素又は低級アルキルであシか
っＭがシクロインチルである次の化合物を製造できる二
ＣＨｓ ７リール ＣＨ，チェニル Ｈピリジル ＣＨ，フルフリール ＣＨ８２−チオケトシクロインチル Ｈ２−チオケトシクロヘキシル ＣＨ，Ｚ−イミダゾリル ＣＨ，Ｈ１Ｃ２０ＣＨｔＣＨＯＨＣＨ，−ＣＨ５（Ｈｓ
Ｃ） ＊ ＮＣＨｚ ＣＨＯＨＣＨｔ−ＨＣ１１ｓ
ＣＨＣＳＨ） ＣＨ，− ｃＨｓ （＃ｓ Ｃｔ ） ｔ ＮＣ私ＣＨｚ
−Ｒ冨 Ｒフ
ッ！ 本発明の化合物Ｆｉｓｃｉｇｎｃｅ １９６．４４１−
６（１９７？）に記載の方法で試験した場合アンジオテ
ンシン転化性酵素に対し効力あるＣｒｙ・が０．０１乃
至０．０５ミクロモＡ＠ｆ）活性（ＡＣＥＩ活性）を示
している。この様にこれらの化合物は高血圧治療に非常
に有用であろう。化合物は動物の高血圧治療に経口又は
非経口投与できる。実際の投与量および投与法を決定す
るのは医師の手腕によるであろう。
り、霊が１であり、Ｒ＋ 、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ，およびＲ
１が水素であり、Ｒ１が水素又は低級アルキルであシか
っＭがシクロインチルである次の化合物を製造できる二
ＣＨｓ ７リール ＣＨ，チェニル Ｈピリジル ＣＨ，フルフリール ＣＨ８２−チオケトシクロインチル Ｈ２−チオケトシクロヘキシル ＣＨ，Ｚ−イミダゾリル ＣＨ，Ｈ１Ｃ２０ＣＨｔＣＨＯＨＣＨ，−ＣＨ５（Ｈｓ
Ｃ） ＊ ＮＣＨｚ ＣＨＯＨＣＨｔ−ＨＣ１１ｓ
ＣＨＣＳＨ） ＣＨ，− ｃＨｓ （＃ｓ Ｃｔ ） ｔ ＮＣ私ＣＨｚ
−Ｒ冨 Ｒフ
ッ！ 本発明の化合物Ｆｉｓｃｉｇｎｃｅ １９６．４４１−
６（１９７？）に記載の方法で試験した場合アンジオテ
ンシン転化性酵素に対し効力あるＣｒｙ・が０．０１乃
至０．０５ミクロモＡ＠ｆ）活性（ＡＣＥＩ活性）を示
している。この様にこれらの化合物は高血圧治療に非常
に有用であろう。化合物は動物の高血圧治療に経口又は
非経口投与できる。実際の投与量および投与法を決定す
るのは医師の手腕によるであろう。
’Ｉ？ｔ’Ｆ出願人 ユーエスヴイー ファーマシ
ニーティカル３−ボＶ−’／Ｈ７，〜。
ニーティカル３−ボＶ−’／Ｈ７，〜。
代 理 人 弁理± ７１１ 瀬 良 慝
゛１１、 ′１手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特軒願第９２２４４号 ２、発明の名称 高血圧治療用化合物 ３、補正ｔする者 事件との関係 特軒出願人 名称 エーエスヴイー ファーマシューテイカルコーポ
レーション チサンマンション新南平台（電話４７６−２５７１）６
、補正の内容
゛１１、 ′１手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特軒願第９２２４４号 ２、発明の名称 高血圧治療用化合物 ３、補正ｔする者 事件との関係 特軒出願人 名称 エーエスヴイー ファーマシューテイカルコーポ
レーション チサンマンション新南平台（電話４７６−２５７１）６
、補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １３式（■）： （式中Ｒ１、Ｒ１，８１％Ｒ４、Ｒ１およびＲ−は水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラ
ルキル、およびシクロアルキルを表わし同種又は異種で
Ｕ＜、惧は０乃至２の整数とし、算は０乃至４の整数と
し、ＭはＨ，アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアル
キル、ポリシクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、複素環状基、複素環状アルキル、溶融アリールシ
クロアルキル、溶融アリールシクロアルキルアルキル、
溶融複素環状シクロアルキル、溶融複素環状シクロアル
キルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルメルカプ
ト、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノア
ルキルを表わし、Ｙはヒト°ロキク、アルコキシ、アミ
ノ又は置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールオキ
シ、アミノアルキル、又はヒドロキシアルコキシを表わ
し、かつＲ１はシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、複素環状基、複素環状アルキル、−Ｃ８−ＳＲ１−
ＣＨＭ−Ｃｏ、Ｒ，−Ｃ島Ｃｏ−８Ｒ，−Ｃｏ−、−Ｎ
＃Ｃ伍ＣＯ，Ｒ１又はＣ０ＣＨＣＨｘＳＣＯＣＨｓ−−
Ｃｏ ＣＣｈＲを表わし、Ｒ線水素、アルキル又はア
ＩＪ−ルを表わす）で示されることを特徴とする化合物
およびそれらの塩、特にアルカＩＪ金属、アルカリ土金
属およびアミンの塩の様な製薬上使用される塩。 ２、式： ％式％ （式中Ｙがヒドロキシ又は低級アルコキシであり、Ｒ２
が水素又は低級アルキルであシ、Ｍが炭素原子８乃至７
をもつシクロアルキルであシ、慣が０乃至２でありかつ
Ｒ１がＣｏｃｏ、Ｒ，Ｃ０ＮＣＲ）ｔ 、Ｃ１ｌ、Ｃ０
２Ｒ，又はＣ０ＣＨ（ＣＨ３＞ −ＣＨｌＳＣＯＣＨｍ
であシ、Ｒは水素、低級アルキル又はフェニルとする）
で示されることを特徴とする特許請求の範囲第１ＪＪｊ
Ｋ記載の化合物。 ８、 Ｍがシクロペンチルである特許請求の範囲第２項
に記載の化合物。 ４、 Ｙがヒドロキシである特許請求の範囲ｔｓ１項
から８項までのいづれかに記載の化合物。 ５、 ＷＬが０である特許請求の範囲第１項から４項ま
でのＧ）づれかに記載の化合物。 ６、Ｒ１が−ＣＨ１ＣＯ＊Ｈである特許請求の範囲第１
項力・ら５項までのいづれかに記載の化合物。 ？、Ｒ１がＣ０ＮＨＣ，Ｈｌｌである特許請求の範囲第
１項から５項までのいづれかに記載の化合物。 ８、ＲｑがＣ０ＣＨＣＣＨ５＞ＣＨｌＳＣＯＣＨｓであ
る特許請求の範囲第１項から５項までのいづれかに記載
の化合物。 ９、Ｒ１がＣ０ＣＣｈＣ＊右である特許請求の範囲第１
項力・ら５項までのいづれかに記載の化合物。 ■０％許請求の範囲第２項から９項までのいづれ力）に
記載の化合物の製薬上使用される塩。 ■、活性成分として特許請求の範囲第１項から１０項ま
でのいづれかに記載の化合物を含む調剤組成物。 比２式（Ｉ）： （式中Ｒ，％Ｉｔ、、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，およびＲ６は水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、お
よびシクロアルキルを表わし同種又は異種であってもよ
＜、ｎは０乃至４の整数とし、ＭはＨ１アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルア
ルキル、アリール、アラルキル、複素環状基、複素環状
アルキル、溶融アリールシクロアルキル、溶融アリール
シクロアルキルアルキル、溶融複素環状シクロアルキル
、溶融複索環状シクロアルキルアルキル、アルコキクア
ル中ル、アルキルメルカプト、アルキルアミノアルキル
、又はジアルキルアミノアルキルを表わし、Ｙはヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、又は置換アミノ、アルカノ
イルアミノ、アリールオキシ、アミノアルコキシ、又社
ヒト２０キシアルコキシを表わす）をもつ化合物の−Ｓ
Ｈ基の水素を置換基Ｒ７（但しＲ１はシクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、複素環状基、複素環状ア／Ｒ −ｃｏ−人 ’ＣＨ，Ｃｏ、Ｒ１−ＣＨＭ−Ｃｏ、Ｒ１
−ＣＨｔ−Ｃｏ−８Ｒ，−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ島ＣＯｔ ／
ｉ！又はＣ０ＣＨ−Ｃ島ｆ；Ｃ０ＣＲ，、−ＣＯ−Ｃｏ
鵞Ｒ，を衆わしかつＲは水素、アルキル又はアリールを
表わす）で置換し、又は式（Ｉ）： （式中Ｒ１，Ｒｘ、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ７および５は上に定
義したとお夛としかつ港は０乃至２の整数とする）をも
つ化合物をアミド生成条件のもとで式（■）： １ ・ （式中Ｒｓ、Ｈａ、ＪｌおよびＹＩｄ上に定義したとお
りとする）をもつ化合物と反応させ、又は式（Ｖ）：（
式中ＲイＲ＊ Ｊｍ 、Ｒ４，４、Ｍ％ ｎ ｂ ｊ
ヒｔｎハ上に定ａ したとおシとする）をもつ化合物を
武（ｖｌ）：Ｉ ハローＣ−Ｃ０Ｙ （Ｖｌ）Ｒ６ （式中Ｒ３、Ｒ・およびＹは上に定義したとおシとする
）をもつアルファハロ酸と反応させ、又は式：Ｒ１５Ｈ
（但し＆は上に定義したとお録する）をもっメルカプタ
ンと式（）： （式中Ｒ８、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ・、ＭおよびＹは上
に定義したとおりとする）をもつ化合物とのマイケル付
加反応によ）生成することより成りかつ任意にｍがＯで
ある化合物を過酸化物、ヒドロ過酸化物、過−酸との反
応によって対応するズルフォキシドおよび（又は）スル
フォンに転化し、また任意に置換又は変換反応により上
記分子上に置換基を入れ、また任意に酸基をもつ上記生
成物と適当する塩基との反応によシ製薬上使用できる上
記生成物の塩を生成することを特徴とする式（Ｉ）： （式中Ｒｚ、Ｒａ、Ｒｍ、Ｒａ、Ｒａ、Ｒｓ、Ｒｖ、Ｍ
Ｘｙ、 ｍおよび襲は上に定義したとおりとする）で示
される化合物の製法。 １Ｂ、 Ｙがフルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキ
シ又はヒドロキシである特許請求の範囲第１２項に記載
の方法。 ’ｋｋ、 ｔｎが０であシ、Ｒ３がＨ又は低級アルキル
であり、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３およびＲ１がＨであ択
ｍが１であシ、かっＲ７がＣ０ＣＯｔＲ１ＣＯＮ（Ｒ）
＊ 、ＣＨｔＣＯｔＲ又は、Ｃ０ＣＨＣＣＨ鯵”）ＣＨ
，５ＣＯＣＨ，（但しＲはＨ，フルｑル又はフェニルと
する）であ〕、Ｍが炭素原子８乃至７をもつシクロアル
キルで６６％許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １５、Ｍがシクロ（ンチルである特許請求の範囲第１８
４から１４項までのいづれかに記載の方法。 追、Ｒ１が−Ｃ私ＣＯ，Ｈ−である特許請求の範囲第１
２項から１５項１でのいづれかに記載の方法。 １７、 Ｒ１がＣ０ＮＨＣ＠Ｈ−ある特許請求の範囲第
１２項から第１５項までのいづれかに記載の方法。 ＲＲ，がＣＯＣＨ（ＣＨｓ ） ＣＨｔ ＥＩ Ｃ，Ｑ
ＣＨｓである特許請求の範囲第１２項から第１５項ま
でのいづれかに記載の方法。 １１、Ｒｔ がＣ０ＣＨＣＣＨ鯵である特許請求の範囲
第１Ｚｉから１５項までのいづれかに記載の方法。
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