Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R: oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, R2 atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3 atom wodoru lub grupe metoksylowa, a R4 grupe izopropylowa lub trzeciorzedowa grupe butylowa, oraz ich soli z fizjologicznie tolerowa¬ nymi kwasami. Przydatnymi do wytwarzania soli sa np. kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, malonowy, bur¬ sztynowy, cytrynowy, winowy, mlekowy, dwuami- dosulfonowy, sluzowy i maleinowy. Znany jest caly szereg zwiazków, które dzialaja blokujaco na |3-receptory, to znaczy znane sa zwiaz¬ ki, które dzialaja na (3-receptory, nie powodujac ich pobudzania. Zwiazki te maja jednak te wade, ze dzialanie |3-blokujace nie dotyczy tylko jednego organu lub, ze ich tolerowanie nie jest optymalne, ewentualnie ze przedzial pomiedzy dawka leczni¬ cza i dawka toksyczna (indeks leczniczy) jest dla nich niewielki. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku odznaczaja sie duzym dzialaniem blokujacym |3-receptory i mala toksycznoscia. Dzialanie bloku¬ jace P-receptory mozna udowodnic na (5-receptorach serca, ukladu naczyniowego lub ukladu oskrzelowe¬ go. Niektóre z tych zwiazków blokuja szczególnie P-receptory serca, co czyni je przydatnymi przy stosowaniu przeciw dolegliwosciom czynnosci ser¬ ca. Szczególnie blokujace dzialanie |3-receptorów na serce w porównaniu do dzialania na uklad naczy¬ niowy ustalono za pomoca pomiaru EKG ewentu¬ alnie za pomoca pomiaru cisnienia krwi u swinek morskich (porównnaj J.R.C. Baird i J. Linnell, J. Pharm. Pharmac, 24, 880—885 (1972) i H.R. Ka¬ plan, H.R. i M.A. Oommarato, J. Pharmacol, Exp. Ther., 185, 395^105 (1973)). Dla zbadania skutecz¬ nosci w stosunku do srodków dzialajacych na o- skrzela przeprowadza sie opóznienia efektu izopre- nalinowego na uklad oskrzelowy* swinki morskiej (porównaj H. Konzett, H i R. Rósseler, Arch. exp. Path. Pharmak., 195, 71—74 (1949)). Do badan stosowano nastepujace zwiazki: 2-ace- tylo-1, 2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3-izopropy- loamino-propoksy)-izochinoline (A), %2-acetylo-l,2,3, 4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3-izopropyloamino- -propoksy)-7-metoksy-izochinoline (B), 2-formylo-l, 2,3,4-czterowodoro-5-(2-hydroksy-3-izopropyloamino- -propoksy)-izochinoline (C), 2-formylo-l,2,3,4nczte- rowodoro-5-(2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino- -propoksy-(izochinoline (D). Jako zwiazki porów¬ nawcze stosuje sie Prindolol (E), Propanolol (F), Praktolol (G). Tablica 1 podaje eksperymentalnie ustalone do¬ zylne dawki dla A, B i F [skutecznej dawki (ED) dla |3-receptorów serca, ukladu naczyniowego krwi i ukladu oskrzelowego = ED — serce, ED — ukladu naczyniowego krwi, ED — ukladu oskrzelowego]. 1001393 100 139 4 Tablica 1 Zwiazek A B F ED — serce 13 mg/kg ,5 „ 1,2 „ ED-uklad krazeniowy 80 mg/kg „ 1,2 „ ED-uklad oskrzelowy 71 mg/kg 40 „ I 0,18 „ Stad wynikaja dla tych zwiazków nastepujace stosunki skutecznosci: Tablica 2 Zwiazek A B F " ' Serce : uklad krazeniowy 1 :6,2 1 : 1,8 1:1 Serce : uklad oskrzelowy 1 :- 5,5 i : 7,2 1 : 0,15 Z tablicy jest widoczne, ze ilorazy dla A i B sa korzystniejsze niz iloraz dla zwiazku porównaw¬ czego. Odnosi sie to zwlaszcza do stosunku dawki dzialajacej na serce do dawki dzialajacej na oskrze-. le, to znaczy zastosowanie dawek dzialajacych na serce nie prowadzi do niekorzystnego wplywu na system oskrzelowy. Tablica 3 wskazuje na szerszy zakres leczniczego stosowania zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku w porównaniu do znanych zwiaz¬ ków blokujacych |3-receptory. Wartosci w rubryce I odpowiadaja odpowiednim wartosciom z tablicy 1 dla ED — serca, lecz generalnie sa te wartosci niz¬ sze, poniewaz na zwierzeta dzialano uprzednio rezerpina. Badania nad toksycznoscia przeprowa¬ dzano na bialych myszach przy podawaniu dozyl¬ nym. Otrzymane wartosci podano w rubryce II. Tablica 3 Zwiazek C D E F G I ED—serce 0,18 mg/kg 0,041 „ 0,071 „ 0,33 4,37 II LE50 148 mg/kg 128 „ 22,6 „ 24,4 „ 121 „ Tablica 3 wskazuje, ze C i D sa przy duzej skutecznosci mniej toksyczne, to znaczy w porów¬ naniu do porównawczych zwiazków E, F i G wy¬ kazuja istotnie szerszy zakres stosowania leku. Zakres ten lezy dla nowych zwiazków najogólniej od okolo 800 do ponad 3000, zas dla zwiazków po¬ równawczych od okolo 30 do nieco ponad 300. Jako zakresy wskazan stosowania nowych zwiaz¬ ków wchodza w rachube dolegliwosci czynnosci ser¬ ca jak czestoskurcz lub kolatanie serca, czesto- skurczowe zaburzenia rytmu serca, przedwczesne skurcze serca, Angina pectoris, hiperkinetyczny syndrom sercowy i podobnie jak nadcisnienie. Jako sposoby stosowania przydatne sa tabletkir kapsulki i roztwory podawane doustnie lub poza- jelitowo. Przewiduje sie jako dawke przy doust¬ nym podawaniu okolo 1*—200 mg, przy podawaniu dozylnym okolo 0,1—20 mg liczone dziennie na czlowieka. Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1? R2 i R3 maja znaczenie io wyzej podane, R5 oznacza grupe o wzorze 3 lub Hal—CH2—CHOH—, gdzie Hal oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R4NH2, w której to aminie R4 ma znaczenie wyzej podane i wytworzone tym sposobem zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich sole fizjolo¬ giczne tolerowanymi kwasami. Wedlug wynalazku reakcje mozna przeprowadzac w obecnosci rozpuszczalnika lub bez rozpuszczal¬ nika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa korzyst- nie nizsze alkohole, szczególnie izopropanol. Reakcja wymiany przebiega w temperaturze po¬ kojowej, korzystnie prowadzi sie reakcje w tempe¬ raturze wrzenia rozpuszczalnika. Nie znane dotychczas zwiazki epoksydowe i po- chodne chlorohydryny, sluzace do wytwarzania zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie w znany sposób przez re¬ akcje wymienny pochodnych izochinoliny z epichlo- rohydryna. Pochodne N-acylo-izochinoliny stosowane jako materialy wyjsciowe wytwarza sie nizej opisa¬ nymi sposobami: Przyklad I. 46,0 g bromowodorku 1,2,3,4- czterowodoro-6-hydroksyizochinoJiny poddaTe sie reakcji mieszajac przez 1 godzine w temperaturze 140°C z 85 ml formamidu. Po ostudzeniu do 100°C dodaje sie 216 ml wody, przy czym wykrystalizo- wuje sie produkt reakcji. Otrzymuje sie 34,0 g 2- -formylo-l,2,3,4^czterowodoro-6-hydroksy-izochinoli- 40 ny, temperatura topnienia 185,5—186° (etanol). W sposób analogiczny otrzymuje sie: 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-7-me- toksy-izochinoline, temperatura topnienia 172,5— —174°C. 45 Przyklad II. Mieszanine 57,6 g bromowodor¬ ku l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-izochinolinyr 22,6 g bezwodnego octanu sodu i 76,6 g bezwod¬ nika kwasu octowego w 300 ml chlorku metylenu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna 50 przez 1 godzine. Dodaje sie 300 ml wody, oddziela warstwe organiczna i ekstrahuje warstwe wodna po¬ nownie chlorkiem metylenu. Po odparowaniu wycia¬ gów otrzymanych z chlorkiem metylenu rozpusz¬ cza sie pozostalosc w rozcienczonym wodorotlenku 55 sodu, miesza 30 minut na wrzacej kapieli wodnej i wytraca produkt reakcji za pomoca rozpuszcza¬ nia dwutlenku wegla. Odsaczony zwiazek przekry- stalizowuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 43,5 g 2-acetylo- l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-izochino- 66 liny, temperatura topnienia 135—136°C (etanol — eter dwuizopropylowy). Analogicznie otrzymuje sie: 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-l-mety- lo-izochinolihe, temperatura topnienia 161—162°C. 65 Przyklad III. Do mieszaniny 86,3 g chloro-100 139 6 wodorku l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-7-metok- ksy-izochinoliny, 138,2 g weglanu potasu, 600 ml chlorku metylenu i 480 g wody wkrapla sie w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej 55,5 g chlorku propionylu. Miesza sie nastepnie jeszcze 18 godzin, oddziela warstwe organiczna i ekstra¬ huje dwukrotnie warstwa wodna za pomoca chlor¬ ku metylenu. Wyciagi chlorku metylenu suszy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 65,8 g 1,2,3,4-cztero- wodoro-6-hydroksy-7-metoksy-2-propionylo-izochi- noliny, temperatura topnienia 116—118°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy). Przyklad IV. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny 122,3 g chlorowodorku -benzyloksy-l,2,3,4-czterowodoro-6-metoksy-izochi- noliny, 140 ml kwasu mrówkowego i 700 ml for¬ mamidu. Wylewa sie nastepnie na 2,5 kg lodu i ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu. Po od¬ parowaniu pod zmniejszonym cisnieniem roztworu w chlorku metylenu do sucha przekrystalizcwuje sie pozostalosc z mieszanina metanolu i wody. Otrzymuje sie 102,3 g 5-benzyloksy-2-formylo-l,2, 3,4-czterowodoro-6-metóksyizochinoliny, tempera¬ tura topnienia 117,5—118,5°C. 89,2 g 5-benzyloksy-2-formylo-l,2,3,4-czterowodo- ro-6-metoksy-izochinoliny rozpuszcza sie w 450 ml kwasu octowego lodowatego i uwdclornia w tempe¬ raturze pokojowej i cisnieniu normalnym w obec¬ nosci 4,5 g 5% wegla palladówanego. Po zakon¬ czeniu pobierania wodoru, odsacza sie od kataliza¬ tora i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z eta¬ nolu otrzymuje sie 57,2 g 2-formylo-l,2,3,4-cztero- wodoro-5-hydroksy-'6-metoksy-izochinoliny, tempe¬ ratura topnienia 172,5—173,5°C. Analogicznie otrzymuje sie: 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-7-me- toksy-1-jnetylo-izochinoline, temperatura topnienia 175—176°C. Przyklad V. Mieszanine 122,3 g chlorowo¬ dorku 5-benzyloksy-l,2,3,4-czterowodoro-6-metoksy- -izochinoliny, 36,1 g octanu sodu, 81,7 g bezwodnika kwasu octowego i 500 ml chlorku metylenu mie¬ sza sie przez 1 godzine w temperaturze wrzenia. Po ostudzeniu dodaje sie 500 ml wody, oddziela warstwe organiczna i odparowuje do sucha. Otrzy¬ muje sie 99,5 g 2-acetylo-5-benzyloksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-6-metoksy-izochinoline, temperatura top¬ nienia 94—95°jC (octan etylu — eter dwuizopropy¬ lowy). Z powyzszego otrzymuje sie 2-acetylo-1,2,3,4- -czterowodoro-5-hydroksy-6-metoksy-izochinoline, temperatura topnienia 186—187,5°C, w sposób ana¬ logiczny do otrzymywania 5-benzyloksy-2-formylo- - l,2,3,4-czterowodoro-6-metoksyizochmoliny, opisany wyzej. Pochodne (3-chloro-2-hydroksy-propoksy)- i (2,3- -epoksy-propoksy)-N-acylo-izochinoliny. Przyklad VI. Do mieszaniny 26,6 g 2-formy- lo-l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-izochinoliny i 42,5 g epichlorohydryny wkrapla sie w temperatu¬ rze 60°C w czasie 1 godziny roztwór 6,8 g wodo¬ rotlenku sodu w 90 ml wody. Utrzymuje sie mie¬ szanine reakcyjna w powyzszej temperaturze jesz¬ cze 1 godzine, studzi i ekstrahuje wielokrotnie za pomoca chlorku metylenu. Warstwe organiczna wy¬ suszona nad siarczanem sodu odparowuje sie i po¬ zostalosc rozciera z eterem. Otrzymuje sie 29,0 g 6-(2,3-epoksy-propoksy)-2-formylo-l,2,3,4-czterowo- doro-izochinoline, temperatura topnienia 78—79°C* (octan etylu — eter dwuetylowy). W sposób analogiczny otrzymuje sie: 2-acetylo-6-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro- izochinoline, temperatura topnienia 69 — io 70°C (octan etylu — eter dwuetylowy). 6-(2,3-epoksy-propoksy)-2-formylo-l,2,3,4-cztero- wodoro-7-metoksy-izochinoline, temperatura top¬ nienia 121—121,5°C (octan etylu). 2-acetylo-6-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-*cztero- wodoró-7-metoksy-izochinoline, temperatura top¬ nienia 111—112°C (octan etylu — eter dwuizopro¬ pylowy). 6-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-czterowodoro-7- metoksy-2-propionylo-izochinoline, temperatura topnienia 67—68°C (eter dwuetylowy). 2-acetylo-6-(2,3-epoksy-propoksyy-l,2,3,4-€ztero- wodoro-7-metoksy-l-metylo-izochinoline, tempera¬ tura topnienia 124°C (octan etylu — eter dwuizo¬ propylowy). 2-formylo-5-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-6-metoksy-izochinoline, temperatura top¬ nienia 67—68°C (eter dwuetylowy). 2-acetylo-5-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-6-metoksy-izochinoline, temperotura top- nienia 86,5—87°C (octan etylu — eter dwuizopro¬ pylowy). 2-acetylo-6-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-7-me'toksy-1-metylo-izochinoline, tempera¬ tura topnienia 119—123°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy). 2-acetylo-7-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-izochinoline, temperatura topnienia 80,5— 82°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy). Przyklad VII. Poddaje sie reakcji mieszajac 40 w ciagu 18 godzin w 100°C mieszanine 22,1 g 2- -acetylo-1,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-7-metok- sy-izochinoliny z 27,8 g epichlorohydryny i 0,2 ml piperydyny. Po odparowaniu do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc wychwytuje sie za 45 pomoca 75 ml chloroformu, przepuszcza chlorowo¬ dór i ponownie odparowuje do sucha. Otrzymana 2-acetylo-6-(3-chloro-2-hydroksy-propoksy)-1,2,3,4- -czteirowodoro-7-metoksy-izochinoline przerabia sie dalej bez oczyszczania. 50 Przyklad VIII. t)o mieszaniny 53,2 g 2-fior- mylo- l,2,3,4-czterowodoro-5-hydroksy-izochinoliny i 83,3 g epichlorohydryny wkrapla sie w tempera¬ turze 60°C w ciagu 1 godziny roztwór 13,6 g wo¬ dorotlenku sodu w 180 ml wody. Utrzymuje sie 55 mieszanine reakcyjna w podwyzszonej temperatu¬ rze jeszcze 1 godzine, studzi i ekstirahuje wielo¬ krotnie za pomoca chlorku metylenu. Warstwe organiczna wysuszona nad siarczanem sodu odpa¬ rowuje sie i pozostalosc oczyszcza za pomoca chro- 60 matografii kolumnowej poprzez wilgotny zel krze¬ mionkowy (ll,5°/o wody). Poprzez eluowanie za po¬ moca mieszaniny chloroformu i octanu etylu (30:1) i odparowaniu otrzymuje sie 59,7 g 5-(2,3-epoksy- -propoksy)-2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-izochi- 65 noliny jako bezbarwny olej.7 100 139 8 W sposób analogiczny otrzymuje sie: 2-acetylo-5-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-izochinoline (olej bezbarwny). 2-acetylo-6-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- *wodoro-l-metylo-izochinoline (olej bezbarwny). 2-formylo-6-(2,3-epoksy-propokisy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-7-metoksy-l-metylo-izochinoline, tempera¬ tura topnienia 101—102,5°C (octan etylu — eter dwuetylowy). 2-formylo-8(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-7-metoksy- izochinoline, temperatura top¬ nienia 73—74°C (octan etylu — eter dwuizopropy¬ lowy). 2-acetylo-8-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4-cztero- wodoro-7-metoksy-izochinoline (olej bezbarwny). Ponizsze przyklady ilustruja blizej sposób wy¬ twarzania, wedlug wynalazku, nowych pochodnych izochinoliny. Przyklad IX. Utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 72. godziny mieszanine 24,7 g 2-acetylo-6-(2,3-epoksy-propoksy)-l,2,3,4- -czterowodoro-izochinoliny i 73,1 g Ill-rzed.-buty- loaminy. Odparowuje sie nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha i rozpuszcza pozostalosc w eterze. Po ostudzeniu i odsaczeniu otrzymuje sie ,1 g 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy- -3-III-rzed.-butyloamino-propoksy)-izochinoliny, temperatura topnienia 74—75°C (octan etylu — eter dwuetylowy). Analogicznie otrzymuje sie: 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -Ill-rzed.-butyloamimo-propoksy-izochinoline, tem¬ peratura topnienia 97—98°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy), wydajnosc: 85% teoretycznej. 2-formylo-l,2,3,4Hczterowodoro-5-(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino-propoksy)-6-metoksy-izo- chinoline, temperatura topnienia 67—68UC (eter dwuetylowy — eter dwuizopropylowy), wydajnosc 85% teoretycznej. 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-5-(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino-propoksy)-6-metoksy-izo- chinoline, temperatura topnienia 57—58°C, wydaj¬ nosc: 55% teoretycznej. 2-fprmylo-l,2,3,4-czterowodoiro-6-(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino-propoksy)-7-metoksy-l-me- tylo-izochinoline, temperatura topnienia 133,5— 135,5°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy), wy¬ dajnosc: 8.0% teoretycznej. 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino-propoksy)-7-metoksy-l-me- tylo-izochinoline, temperatura topnienia 77—78°C (eter dwuetylowy), wydajnosc: 40% teoretycznej. 2-acetylo-i,2,3,4-czterowodoro-7-(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino-propoksy)-izochinoline, tem¬ peratura topnienia 88—89,5°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy), wydajnosc: 98% teoretycznej. 2-formylo-l,2^,4-czterpwodoro-6-(2-hydroksy-3- -III-Tzed.-buty!loamino-propoksy)-7-metoksy-izochi- noline, temperatura topnienia 114,5—115,5°C (octan etylu — eter dwuetylowy), wydajnosc: 87% teore¬ tycznej. 2-acetylo-l,?,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propoksy)-7-metoksy-izochinoline, temperatura topnienia 90—91°C (octan etylu — eter dwuetylowy), wydajnosc: 90% teoretycznej. l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3-izopropylo- amino-propoksy)-7-metoksy-2-propionylo-izochino- line, temperatura topnienia 80—80,5°C (octan ety^ lu — eter dwuetylowy), wydajnosc: 94% teoretycz- nej, 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-5-(2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propoksy)-izochinoline. tempera¬ tura topnienia 92—93°C (octan etylu — eter dwu¬ izopropylowy), wydajnosc: 93% teoretycznej. !o 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-5-'(2-hydroksy-3-III- -rzed.-butyloamino-propoksy)-izochinoline, tempe¬ ratura topnienia 99—100°C (octan etylu — heksan), wydajnosc: 86% teoretycznej. 2-farmylo-l,2,3,4-czterowodoro-5-(2-hydroksy-3- !5 -izopropyloamino-propoksy)-6-metoksy-izochinóline, temperatura topnienia 92—92,5°C (octain etylu — eter dwuetylowy), wydajnosc 93% teoretycznej. 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propoksy)-l-metylo-izochinóline, temperatura topnienia 99—100°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy), wydajnosc 41% teoretycz¬ nej. 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- izopropyloammo-propoksy)-7-metoksy-l-metylo-izo- chinoline, temperatura topnienia 110—111°C (octan etylu — heksan), wydajnosc: 64% teoretycznej: Przyklad X. Przereagowuje sie analogicznie do przyklalu I mieszanine 23,3 g 6-(2,3-epoksy-pro- poksy)-2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-izochirK)liny i 73,1 g Ill-rzed.-butyloaminy. Otrzymuje sie suro¬ wa zasade jako bezbarwny olej. Dla przeprowadze¬ nia w obojetny mukonian ogrzewa sie pozostalosc przez 30 minut pod chlodnica zwrotna w dziesiecio¬ krotnej ilosci etanolu z równowaznikiem kwasu sluzowego (10,5 g). Po ostudzeniu otrzymuje sie 34,2 g mukonianu 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-6- -(2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino-propoksy)-izo- chinoliny, temperatura topnienia 173—174,5°C (me¬ tanol zawierajacy wode — eter dwuetylowy). 40 Analogicznie otrzymuje sie: Mukonian l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -III-rzed.-butyloamino-propoksy)-7-metoksy-2-pro- pionylo-izochinoliny, temperatura topnienia 167— —168°C (z rozkladem) (woda — aceton), wydaj- 45 nosc: 91% teoretycznej. Mukonian 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-5-(2- -hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino-propoksy)-izo- chinoliny, temperatura topnienia 215—216°C (z roz¬ kladem) (woda — aceton), wydajnosc: 93% teore- 50 tycznej. Mukonian 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-8-(2- -hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino-propoksy-7-me- toksy-izochinoliny, temperatura topnienia 201— —202°C (z rozkladem) (woda — aceton), wydaj- 55 nosc: 64% teoretycznej. Mukonian 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-8-(2- -hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino-propoksy)-7-me- toksy-izochinoliny, temperatura topnienia 182°C (z rozkladem) (metanol zawierajacy wode — eter), eo wydajnosc: 43% teoretycznej. Przyklad XI. 23,3 g 6-(2,3-epoksy-propoksy)- -2-formylo-1,2,3,4-czterowodoro-izochinoliny oraz 59,1 g izopropyloaminy w 100 ml izopropanolu utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w tempera- 66 turze warzenia przez 5 godzin. Odparowuje sie i po-100 139 9 10 zostalosc rozciera z 150 ml eteru dwuetylowego. Otrzymuje sie 27,5 g 2-formylo-l,2?34-czterowodoro- -6-(2-hydroksy-3-izopropyloamino-propokisy)-izochi¬ noliny, temperatura topnienia 56,5—58°C. Chlorowodorek wytwarza sie przez zadanie roz¬ tworu zasady w izopropanolu roztworem kwasu sol¬ nego w etanolu i dodatek octanu etylu, tempera¬ tura topnienia 147—148°C. Analogicznie otrzymuje sie: 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propoksy) izochinoline, tempera¬ tura topnienia 75—76°C (octan etylu — eter dwu- etylowy), wydajnosc: 79% teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia chlorowodorku 120—121°C. 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3- -izopropyloamino propoksy)-7-metoksy-izochinoline, temperatura topnienia 100—101°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy), wydajnosc: 97% teoretycz¬ nej. 2-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3-izo- propyloamino-propoksy)-7 metoksy- 1-metylo-izochi¬ noline, temperatura topnienia 123,5—124,5°C (octan etylu — eter dwuizopropylowy), wydajnosc: 89% teoretycznej. 2-formylo-l,2,3,4-czterowodoro-5-(2-hydroksy-3- -fzopropyloamino-propoksy)-izochinoline, tempera¬ tura topnienia 50—51°C (eter dwuetylowy), wydaj¬ nosc: 77% teoretycznej, temperatura topnienie mu- konianu 104—105°C (metanol — eter dwuetylowy). Przyklad XII. Otrzymany wedlug przykladu II produkt ogrzewa sie w autoklawie przez 10 go¬ dzin i temperaturze 100°C z 59,1 g izopropyloami- ny i 100 ml metanolu. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem rozciera sie pozosta¬ losc z eterem dwuetylowym. Po przekrystalizo- waniu produktu surowego z mieszaniny octanu ety¬ lu i eteru dwuetylowego otrzymuje sie 8,9 g 2-ace- tylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-(2-hydroksy-3-izopropy- loamino-propoksy)-7-metoksy-izochinoliny, tempe¬ ratura topnienia 89—90°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL