NO144109B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive isokinolin-derivater - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av lineære aldehyd /keten-sampolymerisater med høy molekylvekt.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye sampolymerisater av aldehyder og ketener.

I patentinnehaverens italienske patent

nr. 631 585 er beskrevet nye sampolymerisater av ketoner og ketener i hvilke en del av de monomere enheter dannes ved åpning av et ketons carbonyl-dobbeltbinding. Disse sampolymerisater inneholder monomere enheter med den generelle formel:

hvori R, og R2 er like eller forskjellige alkyl- eller arylgrupper, og dessuten monomere enheter avledet fra ketoner, med den generelle formel: i hvilken R., og R4 betegner hydrogenatomer, alkyl- eller arylgrupper. Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse skaffes der nye lineære sampolymerisater med høy molekylvekt, i hvilke en del av de monomere enheter dannes ved å åpne et aldehyds carbonyl-dobbeltbinding. 39 c — 16. (144109).

Disse sampolymerisater inneholder monomere enheter med den generelle formel : i hvilken R, betegner en alkyl-, aryl-, al-kylaryl- eller cycloalkylgruppe eller en he-terocyklisk gruppe, samt monomere enheter avledet fra ketener, med den generelle formel:

i hvilken R3 og R4 betegner hydrogenatomer eller alkyl- eller arylgrupper, som kan være like eller forskjellige.

I belgisk patent nr. 598 508 tilhørende patenthaveren er beskrevet sampolymerisering av ketener under åpning av carbon-til-carbon-dobbeltbindingen eller av carbon-til-oxygen-dobbeltbindingen. Ved disse fremgangsmåter kan man få polymerisater med høy molekylvekt. Høymoleky-lære sampolymerisater av ketener og aldehyder er imidlertid ikke beskrevet. Det er bare kjent at ketener kan reagere med aldehyder i nærvær av forskjellige katalysatorer, hvorved man får to rekker for-bindelser med lav molekylvekt. Når alde-hydet inneholder en carbonylgruppe som kan overføres til en enol, reagerer det i enolformen med katalysatorer av sur na-tur, f. eks. med svovelsyre, så at man får esteren av en umettet alkohol.

Ved som katalysatorer å anvende for-bindelser av Friedel-Crafts-typen som har en kationisk aktivitet, f. eks. A1CL, eller ZnCl2, fører reaksjonen mellom et keten og et aldehyd til dannelse av stoffer som inneholder 4-element-ringer, svarende til (3-lactoner. Ved f. eks. å omsette benzaldehyd med dimethylketen i nærvær av AlBr,, får man lactonet:

med gode utbytter.

Det er nu funnet det overraskende forhold at der ved å sampolymerisere ketener med aldehyder under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fåes lineære makromolekyler med høy molekylvekt.

De karakteristiske hovedtrekk ved denne fremgangsmåte er at man omsetter et aldehyd med den generelle formel:

i hvilken R2 har de ovenfor angitte betydninger, med et keten som tilsvarer den generelle formel i hvilken R3 og R, har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en katalysator som består av en organisk alkalimetall-forbindelse, valgt fra alkyler, aryler, hydrider og alkoholater, og ved at omsetningen utføres ved en temperatur mellom —100 °C og romtemperatur, fortrinsvis mellom — 80 °C og — 30 °C .

Det er funnet at denne sampolymerisering består av en vekslende polyaddisjon av to monomere, og at reaksjonen uteluk-kende foregår gjennom dobbeltbindingen C = C, så at man får monomere enheter av typen: Som det vil fremgå av det følgende har det vist seg at de nye sampolymerisater som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en regulær kjemisk struktur som kan representeres ved den generelle formel

De makromolekyler som danner disse nye sampolymerisater er som nevnt lineære og består av lange hode-til-hale sekvenser av typen:

Som det fremgår av de foran nevnte strukturformler er også når R., og R,, er like i hver tilbakevendende enhet, det car-bonatom som er tilstede i hovedkjeden og er avledet fra åpningen av aldehydets car-bonyldobbeltbinding, asymmetrisk. Når R., er forskjellig fra R,, inneholder derimot hver tilbakevendende enhet to optiske asymmetrisentra.

For at de nye polymerisater skal være krystalliserbare, er det nødvendig at (i det minste for lange deler av hovedkj edene) alle de asymmetriske carbonatomer av hver type har samme steriske konfigurasjon, eller at de to mulige steriske konfigurasjoner gjentar seg regulært.

Der er videre funnet det overraskende forhold at det ved sampolymerisering av et symmetrisk keten med et aldehyd er mulig å oppnå sampolymerisater som, selv i uren tilstand, uten noen fraksjonering, viser seg å være krystallinske ved røntgen-stråleundersøkelse. Den høyeste krystallinitet er iakttatt i sampolymerisater som er erholdt fra dimethylketen og aldehyder av typen R.,CHO, hvor R, betegner en aro-matisk eller heterocyclisk kjerne.

Særlig interessante resultater er oppnådd ved som aldehyd å bruke benzaldehyd, orto- eller paraklorbenzaldehyd eller furfural.

Fra hva der er nevnt ovenfor fremgår det at de produkter som er oppnådd ved å sampolymerisere ketener med aldehyder kan ansees å høre til polyesterklassen.

Polyestere som svarer til formelen (I), når R2, R3 og R, er forskjellige fra hydro-gen, var ikke tidligere kjent men er nu blitt fremstilt for første gang ifølge oppfinnelsen ved således å sampolymerisere ketoketener med aldehyder.

Det bør være klart at fremstilling av polyestere av denne type ikke kan oppnåes ved å åpne lactonringer.

For å fremstille en polyester av denne type ville det i virkeligheten være nødven-dig å åpne en lacton med formelen:

Denne reaksjon som er mulig i tilfelle av propiolacton (dvs. hvis R2, R3 og R, er hydrogenatomer) og i tilfelle av p-butyro-lacton (dvs. hvis R„ er en methylgruppe, og R:! og R, er hydrogenatomer), kan ikke finne sted med de lactoner, hvori et større antall hydrogenatomer er substituert med alkylgrupper. Det er i virkeligheten kjent at reaksjonen i dette siste tilfelle foregår ved eliminering av COL, og ved dannelse av en olefin (se f. eks. Zaug, J. Am. Chem. Soc. 72 2998 av 1950).

Det kunne derfor ikke forutsees å være mulig å fremstille høymolekylærvektige lineære polymerisater av ketoner med aldehyder som har en polyesters regulære kjemiske struktur. ,

Det kunne helle ikke foruutsees at denne sampolymerisering kunne føre til dannelse av polymeriske produkter som viser seg å være krystallinske ved X-stråle-undersøkelse og som består av sterisk ord-nede macromolekyler.

Sampolymerisatene ifølge oppfinnelsen består av høymolekylvektige lineære macromolekyler (stormolekyler) som det fremgår av deres kloroformoppløsningers spe-sielle viskositetsverdier.

Skjønt det ikke er lett å beregne en nøyaktig molekylvektverdi fra de nevnte viskositetsverdier, idet man også tar i be-traktning uoppløseligheten i kokende aceton av de produkter som oppnåes ifølge nærværende oppfinnelse, kan allikevel fast-slåes at disse nye sampolymerisater har en høyere molekylvekt enn minst 10 000.

Det er i virkeligheten kjent at produkter med polyestertypens struktur er uopp-løselige i kokende aceton, når de har høy-ere molekylvekt enn 10 000.

Sammensetningen av de nye sampolymerisater som svarer til et ekvimolekulært innhold av keten og aldehyd, ble bestemt ved elementær-analyse av de produkter som oppnåes og ved fysisk-kjemisk analyse, hvilken ble utført f. eks. ved infrarød spektrografi.

De nye sampolymerisaters kjemiske struktur ble demonstrert ved kjemiske me-toder. For eksempel, i tilfelle av benzaldehyd- dimethylketen- sampolymerisater, ga elementæranalyse følgende resultater: C 73,5 pst., H 9,06 pst., beregnet for

Regelmessigheten i kjedeformasjonen av de to monomere enheter kunne forutsees ut fra den ved X-stråleundersøkelse observerte høye krystallinitet.

Men ved å redusere sampolymerisatet med LiAIH, i en tetrahydrofuran-oppløs-ning, er det blitt mulig å isolere med gode utbytter et produkt som kan utkrystallise-res fra en lavtkokende petroleumether og som har et smeltepunkt på 80—81° C.

Elementæranalysen og den kryoskopis-ke bestemmelse av molekylvekten stemte med formelen:

svarende til l-fenyl-2,2'-dimethylpropandi-ol. Denne formel ble bekreftet også ved in-frarød spektrografi.

Resultatene av denne hydrogenanalyse viser at macromolekylene av utgangs-dimethylketen-benzaldehydsampolymerisa-tet består av den regulære gjentagelse av struktur-enheter og lange sekvenser av typene:

Av det råprodukt som er oppnådd ved sampolymerisering av benzaldehyd med dimethylketen, ved ekstraksjon med passen-de oppløsningsmidler, er det mulig å isolere fraksjoner som har en forskjellig molekylvekt og en forskjellig krystallinitets-grad ved hjelp av X-stråle-undersøkelse. De oppløsningsmidler som kan anvendes for dette øyemed, kan være f. eks. aceton, diethylether og benzen. De høykrystallinske dimethylketen-benzaldehyd-sampolymerisater har et smeltepunkt på ca. 290° C og smelter uten å dekomponeres.

Sampolymerisatene av aldehyder med ketener eller aldo-ketener eller ketoketener kan fremstilles ved å sampolymerisere monomerene i nærvær av katalysatorer som består av alkalimetallforbindelser som vel-ges fra den gruppe som består av organiske metallforbindelser, f. eks. alkyler, aryler. hydrider, alkoxider og amider. Lithiumde-rivater f. eks. methyllithium, butyllithium: amyllithium, fenyllithium, fenyletherlithi-um og LiAlH, foretrekkes.

Sampolymeriseringen kan utføres ved temperaturer fra —100° C til romtemperatur, fortrinsvis fra —80 til —30° C.

Det er bekvemt å arbeide ved lave temperaturer, fordi reaksjonen foregår for hurtig ved romtemperatur, i noen tilfelle endog eksplosivt.

Sampolymeriseringen kan utføres i fravær av oppløsningsmidler, men det foretrekkes vanligvis å arbeide i nærvær av et oppløsningsmiddel som ved å redusere monomerkonsentrasjonen, fører til en ned-satt reaksjonshastighet som ellers kan bli for stor.

Som fortynningsmidler kan anvendes oppløsninger som ikke reagerer med monomerene under polymeriseringsbetingel-sene og som ikke blir faste ved reaksjons-temperaturen. Propan, pentan, n-heptan, isooktan, toluen eller diethylether kan anvendes.

Polymeriseringen kan utføres under forskjellige arbeidsbetingelser, enten kon-tinuerlig eller porsjonsvis. Det er mulig å sette katalysatoren eller dens oppløsning til monomerene eller til en monomers oppløs-ning avkjølet til polymeriseringstempera-

turen, idet man regulerer tilsetningen av

katalysatoren avhengig av selve katalysato-rens iboende aktivitet.

Sampolymerisatene ifølge nærværende oppfinnelse kan anvendes ved plastfrem-stilling. Det krystallinske produkt, f. eks. dimethylketenbenzaldehyd sampolymerisater, kan især brukes til fremstilling av orienterte filmer og tekstilfibre.

Oppfinnelsen skal illustreres ved en-dél eksempler. I disse eksempler ble polymeriseringen utført under nitrogen.

Eksempel 1.

15 cm» av en 4-m toluenoppløsning av dimethylketen og 6 ems benzaldehyd ble

innført under en inert atmosfære i en flas-ke med 3 halser og med et mekanisk ryste-apparat og en dråpetrakt. Flasken ble av-kjølet til —78° C og 10 ems toluenoppløs-ning inneholdende oppløst 1 millimol butyllithium ble tilsatt dråpevis.

Reaksjonen er meget hurtig og exo-termisk. Innen få minutter øket oppløs-ningens viskositet, inntil en geléaktig masse var dannet.

Etter 20 minutter ble katalysatoren de-komponert med methanol som, brukt i over-skudd, også dekomponerte ureagert dimethylketen. Methanoloverskuddet forårsaket utfelling av et hvitt pulverformig produkt, delvis oppløselig i kokende kloroform, ni-trobenzen eller benzen.

6,5 gram polymerisat ble veiet (med et utbytte på 62 pst. beregnet på innført dimethylketen.

Det rå polymerisat som ikke var un-derkastet termiske eller mekaniske be-handlinger, viste en klar krystallinitet (ved

X-stråleundersøkelse) som øket etter prø-vens neddypping i kokende heptan eller

cyclohexanon. Polymerisatet ble fraksjonert

ved ekstraksjon med forskjellige oppløs-ningsmidler ved kokepunktet og følgende fraksjoner ble oppnådd:

Mens etherfraksjonen og benzenfrak-sjonen hadde en dårlig krystallinitet, var resten og benzenekstraksjonen høykrystal-linske (bestemt ved X-stråleundersøkelse).

De legemer man fikk ved å støpe etherfraksjonen, benzenf raksj onen og restmengden fra ekstraksj onen med benzen hadde en forskjellig dimensjonal stabilitet ved va-rierende temperaturer.

Benzenekstraktet var i virkeligheten fullstendig flytende ved ca. 250° C, mens restmengden fra benzenekstraksjonen smeltet krystallinografisk ved ca. 290° C.

Elementæranalyse ga følgende pro-sentresultater:

Rått polymerisat

C = 76,35 pst., H = 6,63 pst. Polymerisat som ikke kunne ekstraheres med kokende benzen C = 74,50 pst., H = 6,81 pst.

Beregnet for

Eksempel 2.

15 ems dimethylketen (0,171 mol), 60 ems toluen og 17,25 cm» benzaldehyd ble innført i et 250 ems stort testrør med en sidekran for innførsel av nitrogen.

Etter kokning med flytende luft ble tilsatt 0,9 ems av en 1,35 M oppløsning av butyllithium i vannfri petroleumether (de-stillert ved 40 til 60° ).

Temperaturen ble øket en stund for å smelte massen og homogenisere de forskjellige reaksjonsmidler, og massen ble igjen avkjølet i flytende luft.

Etter 20 minutter ble produktet behandlet med methanol og 21,3 g polymerisat isolert (med et utbytte på 68 pst., beregnet på det innførte dimethylketen). Ved ekstraksjon med kokende benzen utgjorde restmengdene 30 pst. og var krystallinske (ved X-stråleundersøkelse).

Eksempel 3.

Ved å arbeide under de i eksempel 1 beskrevne forhold ble en oppløsning av 13,5 ems dimethylketen (0,153 mol) og 37,8 cm3 furfural (0,459 mol) i 75 cm:'> toluen fremstillet. 1,5 cm» av en 1,35 M oppløsning av butyllithium i petroleumether ble tilsatt. Viskositeten øket langsomt. Etter 7 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med methanol og man fikk således en olje-aktig, hvit masse, som stivnet langsomt til en pulverformig masse.

3,2 g polymerisat, fullstendig oppløse-lig i kold benzen og kloroform, ble veiet. Polymerisatet var krystallinsk (ved X-strå-leundersøkelse) og viste et infrarødt ab-sorpsjonsspektrum, som er karakteristisk for en polyesterstruktur.

Polymerisatet var delvis oppløselig i varm ether. Den i ether uoppløselige fraksjon smeltet ved ca. 180° C.

Eksempel 4.

En oppløsning av 12 cm» dimethylketen (0,138 mol) og 19,2 g p-klorbenzenalde-

hyd (0,138 mol) i 120 cma toluen ble fremstilt og mens temperaturen i reaksj ons-oeholderen ble holdt på —35° C, ble 1,9 x 10-3 mol butyllithium og 0,394 g brucin tilsatt.

Etter 2y2 time ble ketenoverskuddet og den fremdeles tilstedeværende kataly-sator ødelagt med methanol. 20,8 g av et nvitt polymerisat (omtrent helt oppløselig i kold benzen og kloroform) ble oppnådd, v/ed ekstraksjon med kokende ether fikk man en restmengde på 76,4 pst. som ikke ^meitet ved lavere temperaturer enn 290°C.

Klorinnholdet av den fraksjon som ikke kunne ekstraheres med ether, var 17,1 pst. beregnet lor -(CH3)2COO-CHC(iH4Cl :

16,9 pst.

Eksempel 5.

Der ble arbeidet som beskrevet i eksempel 1. Der ble tilsatt 18,3 g m-nitro-øenzaldehyd oppløst i 150 cm.a toluen ved romtemperatur, og 10,5 ems dimethylketen i 30 erna toluen.

Reaksjonsflasken ble avkjølet til •—30° C og 1,5 cma av en 1,35 M oppløsning av outyllithium i petrolether med et koke-punkt mellom 4U og 60° C ble tilsatt dråpevis.

Reaksj onsmassen ble svakt grumset.

Etter 3 timer koaguleres den med methanol ug man fikk da 7,5 g av et svakt gult polymerisat som var uoppløselig i ether og neptan men helt oppløselig i kold aceton eller kloroform.

Eksempel 6.

Der ble arbeidet under de i eksempel 1 beskrevne betingelser. En oppløsning av 14,5 cm« dimethylketen og 15,6 ems benzaldehyd i 90 cm3 toluen ble fremstillet og 1,5 cm» av en mettet etheroppløsning av LiAlH4 ble tilsatt dertil, mens reaksj ons-f lasken ble holdt på —78° C.

Etter 3,5 timer ble der tilsatt methanol, og bunnfallet ble filtrert og tørret. 3,5 g polyester ble veiet. Polymerisatet ble der-etter ekstrahert med kokende oppløsnings-midler og man fikk da følgende fraksjoner:

Eksempel 7.

Der ble arbeidet under de i eksempel 1 beskrevne betingelser, og 0,1 g lithium n-butylat ble satt til en oppløsning av 4,5 cm' dimethylketen og 5,2 ems benzaldehyd i 50 ems toluen. Katalysatoren ble ikke oppløst fullstendig i reaksj onsblandingen og ble holdt i suspensjon ved kraftig rystning. Varmeutvikling ble iakttatt, mens massens viskositet øktes.

Etter 7 timer ble det oppnådde polymerisat koagulert med methanol. Etter tør-ring veiet det 6,8 g. Det var oppløselig i kold benzen og var delvis oppløselig i aceton, og den fraksjon som var uoppløselig i varm ether utgjorde 72,5 pst. av hele polymerisatet og var svakt krystallinsk fastslått ved X-stråleundersøkelse.

Eksempel 8.

Der ble arbeidet under de i eksempel 1 beskrevne betingelser, men badet ble holdt på —30° C og 5,5 cm3 benzaldehyd, og 4,5 cm3 dimethylketen ble oppløst i 80 cm3 toluen.

Oppløsningen ble kraftig rystet og 0,21 millimol Li-n-C,(H9 tilsatt. Der viste seg en sterk varmeutvikling, mens viskositeten øket meget raskt.

Etter 5 minutter ble det oppnådde polymerisat koagulert med methanol. Etter vasking og tørring veiet polymerisatet 8,5 g.

Ved fraksjonering med kokende oppløs-ningsmidler ble følgende fraksjoner sepa-rert:

Eksempel 9.

Der ble arbeidet under de i eksempel 1 beskrevne betingelser og der ble fremstillet en oppløsning av 18 cm.3 dimethylketen (0,206 mol) og 20 cm3 n-butyraldehyd (0,222 mol) i 100 cm.3 n-heptan.

Den til —78° C avkjølte reaksjonsflaske ble tilsatt 20 ems av en heptanoppløsning som inneholdt 3,3 x 10-3 mol n-butyl-lithium.

Etter 2 timer ble reaksjonsmassen koagulert med methanol som inneholdt noen få cm3 hydrazinhydrat. Man fikk da en viskos, hvit masse som ble oppløst i aceton og utfelt i methanol.

Den pulverformige masse man oppnådde veiet 4,2 g. Den var oppløselig i benzen og delvis oppløselig i ether. Den i ether uoppløselige fraksjon var stabil ved temperaturer under 140° C.

Den viste seg etter herdning ved 110°C å være klar, krystallinsk (påvist ved X-stråleundersøkelse).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av lineære aldehyd/keten-sampolymerisater med høy molekylvekt, karakterisert v e d at man omsetter et aldehyd med den generelle formel:

   i hvilken R2 betegner alkyl-, aryl-, alkaryl-, cycloalkyl eller heterocycliske grupper, med et keton som tilsvarer den generelle formel: i hvilken R3 og R4 betegner hydrogenatomer eller like eller forskjellige alkyl- eller arylgrupper, i nærvær av en katalysator som består av en organisk alkalimetallfor-bindelse, valgt fra alkyler, aryler, hydrider og alkoholater, og ved at omsetningen ut-føres ved en temperatur mellom —100°C og romtemperatur, fortrinsvis mellom —80°C og —30°C.