FI59090B - Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare Download PDFInfo
- Publication number
- FI59090B FI59090B FI753213A FI753213A FI59090B FI 59090 B FI59090 B FI 59090B FI 753213 A FI753213 A FI 753213A FI 753213 A FI753213 A FI 753213A FI 59090 B FI59090 B FI 59090B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- isoquinoline
- hydroxy
- acetyl
- formyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ε25^1 Γβΐ /11) ULUTUSJ U LKAISU con on
JgfJ lJ (} utlAocninosskrift
Patent ueddelat ^ T ^ (51) K».ik.3/int.a.3 C 07 D 217/08 SUOMI—FINLAND (21) Pat«ittlh>k«mu( — PUMitameknlnf 753213 (22) Hakamltplivi — Anattknlnftdag lH.ll.75 * * (23) AlkupUvl—GIMfhutadtg lH.ll.J5 (41) Tullut julklnkal — Bllvlt offtmllj l6.05 . j6
Patentti· }t r«kUtarihallitu« .... ...... ... .......
_ ^ * (44) Nthtivlkilpanon |a kuuLlulkalaun pvm. —
Patent· och regiaterstyrelaen ' Araekw utlagd och uti.tkrift«n puWk«r»d 27.02.8l
(32)(33)(31) P>7d««y «tuolkaui —&«|IH prlorltat 15.H.7U
30.OH.75 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2Π5Π198.8, p 2519163.3 (71) Knoll AG, 67 Ludvigshafen am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Albert Westermann, Ludwigshafen/Rhein, Frank Ziramermann, Neustadt-Haardt, Dirk Wuppermann, Freinsheim, Ludwig Friedrich, Briihl,
Manfred Raschack, Weisenheim am Sand, Saksan Liittotasavalta-Förbunds- republiken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5Π) Menetelmä /fr-reseptorisalpaajina käytettävien isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av isokinolinderivat an-vändbara säsom j8-reseptorblockerare
Ennestään· tunnetaan joukko aineita, jotka vaikuttavat /3-reseptoreita salpaavasti, so. aineita, jotka sitovat /^-reseptorit ärsyttämättä niitä.
Näillä yhdisteillä on kuitenkin haittana joko se, ettei yö-salpaava vaikutus koske spesifisesti määrättyä elintä tai että niiden siedettävyys ei ole optimaalinen tai että terapeuttisesti vaikuttavan annoksen ja myrkyllisen annoksen väli (terapeuttinen indeksi) ei ole kovin suuri.
Keksinnön kohteena on menetelmä /^-reseptorisalpaajina käytettävien isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R, NH-CH -CH-CHo-0 ! γΤ2 3 r, 2 59090 jossa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, R^ on vetyatomi tai metoksiryhmä, ja R^ on isopropyyli- tai tertiäärinen butyyli-tähde, sekä niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti siedettävien happojen kanssa.
Keksinnölle on tunnusomaista, että kaavan VCK2-°\ _ R3 ° R1 mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät yllä esitettyä, ja R<_ on ryhmä CH^ - CH - tai Hal-CH^-CHOH-, jossa Hai on halogeeniatomi, saatetaan ^ 0 reagoimaan yleisen kaavan Rj^NH^ mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin yllä, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen fysiologisesti siedettävien happojen kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Sopivia liuottimia ovat esim. alemmat alkoholit, edullisesti isopropanoli. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen kiehumispisteessä; se onnistuu kuitenkin myös huoneen lämpötilassa.
Lähtöaineina uusien yhdisteiden valmistuksessa käytetyt epoksi- ja kloori-hydriiniyhdisteet eivät ole tunnettuja, ja niitä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla saattamalla vastaavat isokinoliinijohdannaiset reagoimaan epikloori-hydriinin kanssa.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai suolojensa muodossa fysiologisesti siedettävien happojen kanssa. Sopivia happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, malonihappo, meripihkahappo, sitruunahappo, viinihappo, maitohappo, diamidosulfonihappo, limahappo ja maleiinihappo.
Uusille yhdisteille on ominaista korkea yS-reseptoreita salpaava vaikutus ja alhainen myrkyllisyys, ^-reseptoreita salpaava vaikutus voidaan osoittaa sydämen, verisuonten ja bronkiaalisysteemin ^-reseptoreissa. Jotkut uusista yhdisteistä salpaavat varsinkin sydämen ^-reseptoreja, mikä näyttää osoittavan käyttömahdollisuutta funktionaalisissa sydänsairauksissa.
3 59090
Erityinen /»-reseptoreita salpaava vaikutus sydämessä verrattuna tähän vaikutukseen verisuonistossa saatiin mittaamalla EKG ja vastaavasti verenpaine marsuilla Zvrt. J.R.C.Baird ja J.Linnell (1972) J.Pharm. Pharmac. ?.U, 880-885 ja fl.R. Kaplan, H.R. ja M.A. Commarato (1973) J.Pharmacol. Exp.Thor. 13^, 395-I057. Valmisteiden keuhkorakkuloidun laajentamisvaikutuksen tutkimiseksi käytetään menetelmää, jossa mitataan isoprenaalivaikutuksen ehkäisy marsun bronkiaalisysteemissä /vrt. H. Konzett, H. ja R. Rössler (19^+0) Arsh.exp.
Path. Pharmak. 195» 71—7^+7-
Tutkimuksiin käytettiin seuraavia yhdisteitä: 2-asetyyli-1,2,3,^-tetra-hydro-6-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-isokinoliini (A), 2-asetyyli- 1,2,3,U-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-iso-kinoliini (B), 2-formyyli-1,2,3,1»-tetrahydro~5-(2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propoksi)-isokinoliini (C), 2-formyyli-1,2,3,l+-tetrahydro-5~(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliini (D). Vertailuaineina olivat prindololi (E), propanololi (F), praktololi (G). Taulukossa 1 on esitetty yhdisteille A, B ja F saadut intravenöösit annokset (tehokas annos sydämen, verisuoniston ja bronkiaalisysteemin /S-reseptorien suhteen, ED-sydän, ED-verisuonet, ED-bronkiaalisysteemi).
Seuraavissa taulukoissa mainitut "ED-sydän"-arvot määritettiin seuraavasti: isoprenaliini aiheuttaa suoneen annettuna narkoosissa oleville marsuille sydämentykytystä. Annettaessa koe-eläimille suoneen 0,1 jag/kg isoprenaliinia sydämen lyöntinopeus nousee keskimäärin 38,7 kertaa/min. Annettaessa samalle eläimelle suoneen kolmen minuutin kuluttua 1,0 ^g/kg samaa ainetta (yhteismäärä nyt 1,1 /ug/kg) sydämen lyöntinopeus nousee edelleen keskimäärin 1»8,5 kertaa/ min. eli yhteensä 87,2 kertaa/min. Vastaavalla tavalla suoritettiin kokeet käyttäen 10 ja 100 /ug/kg isoprenaliinia. Nyt määritettiin se vaikuttavan aineen määrä, jonka avulla isoprenaliinin (annos 10 pg/kg) aiheuttama sydämentykytys saatiin rajoitetuksi lyöntinopeuteen 100 kertaa/min.
"ED-verisuonet"-arvot ilmoittavat sen vaikuttavan aineen määrän, joka marsuille voidaan kerralla antaa aiheuttamatta reaktiota verisuonistossa eli verenpaineen muutosta.
"ED-bronkiaalisysteemi"-arvo tarkoittaa ED -arvoa.
J */
Taulukko 1
Yhdiste ED-sydän ED-verisuonet ED-bronkiaalisysteemi A 13 mg/kg 80 mg/kg 71 mg/kg B 5,5 " 10 " >U0 F 1,2 " 1,2 " 0,18 " 11 59090 Näistä arvoista saadaan yhdisteille seuraavat vaikutussuhteet:
Taulukko 2
Yhdiste Sydän : verisuonet Sydän : bronkiaalisysteemi.
A 1 : 6,2 1 : 5,5 B 1 : 1 ,8 1 : > 7,2 F 1:1 1 : 0,15
Voidaan havaita, että A:n ja B:n osamäärät ovat olennaisesti edullisempia kuin vertailuyhdisteellä saadut. Tämä koskee varsinkin suhdetta sydän-vaikuttavan ja bronkiaalivaikuttavan annoksen suhdetta, so. sydämeen vaikuttavan annoksen antaminen ei vaikuta negatiivisesti bronkiaalisysteemiin.
Taulukko 3 esittää uusien yhdisteiden ylivoimaisen terapeuttisen laajuuden verrattuna tunnettuihin β-reseptorisalpaajiin. Sarakkeessa I olevat arvot vastaavat arvoja ED-sydän taulukossa 1, arvot ovat kuitenkin yleensä alhaisempia, koska eläimiä esikäsiteltiin reserpiinillä. Myrkyllisyyskokeet suoritettiin albinohiirillä käyttäen intravenöösiä lääkeantoa. Saadut arvot nähdään sarakkeessa II.
Taulukko 3
I II
Yhdiste ED-sydän LD^Q
C 0,18 mg/kg 1U8 mg/kg D 0,01*1 " 128 " E 0,071 " 22,6 " F 0,33 " 22,U " G U,37 " 121 "
Taulukko 3 osoittaa, että C:llä ja D:llä on korkean tehokkuuden ohella alhainen myrkyllisyys, so. vertailuyhdisteisiin E, F ja G verrattuna niillä on olennaisesti edullisempi terapeuttinen laajuus. Tämä on uusilla yhdisteillä suuruusluokkaa noin 800 - yli 3000, vertailuyhdisteillä sen sijaan noin 30 -noin yli 300.
Uusien yhdisteiden indikaatioalueena tulevat kysymykseen funktionaaliset sydänsairaudet, kuten sydämen tiheälyöntisyys eli sydämentykytys, takykardiset sydämen rytmihäiriöt, lisäsykintä, angina pectoris, hyperkineettinen sydän-syndrooma tms., sekä hypertonia.
Valmistusmuodoiksi ovat sopivia tabletit, kapselit ja oraalisti tai parenteraalisti otettavat liuokset. Annokset ovat oraalissa lääkeannossa noin 1 - 200 mg, intravenöösissä lääkeannossa noin 0,1 - 20 mg henkilöä kohti vuorokaudessa.
5 59090 Lääkevalmisteiksi sopivia koostumuksia ovat esim. seuraavat: 1) Tablettipuristimella puristetaan tavallisella tavalla tabletteja, joilla on seuraava koostumus: 20 ,00 mg 2-asetyyli-1,2,3,H-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyli- aminopropoksi)-isokinoliinia 100,00 mg maissitärkkelystä 9.00 mg gelatiinia 30.00 mg maitosokeria 15»00 mg talkkia 1,50 mg Aerosil'-' (kemiallisesti puhdasta piihappoa submikroskoop- pisen hienojakoisena) H,50 mg perunatärkkelystä (6 öisenä liisterinä) 2) Tavallisella tavalla valmistetaan drageita, joilla on seuraava koostumus: 2.00 mg 2-formyyli-1,2,3,H-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3~isopropyyli- aminopropoksi)-isokinoliinia 50.00 mg ydinmassaa HO,00 mg sokerointimassaa
Ydinmassa koostuu 9 osasta maissitärkkelystä, 3 osasta maitosokeria ja 1 osastaLuviskol VA 6H (vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-sekapolymeraatti 6θ:Ηθ, vrt. Pharm.Ind. 1962, 586). Sokerointimassa koostuu 5 osasta ruokosokeria, 2 osasta maissitärkkelystä, 2 osasta kalsiumkarbonaattia ja 1 osasta talkkia. Näin valmistetut drageet päällystetään sitten mahanestettä kestävällä päällysteellä.
3) 5,0 g 2-asetyyli-1,2,3,H-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyli- aminopropoksi)-7~metoksi-isokinoliinia liuotetaan 2,0 litraan vettä. Liuoksen pH säädetään suolahapolla 7»0:ksi, liuos tehdään isotoniseksi ruokasuolalla ja täytetään steriilisti 2 ml:n ampulleihin.
Sellaisten lähtöaineiden valmistus, joita ei aikaisemmin ole kuvattu: A. N-asyyli-isokinoliinijohdannaiset a) H6,0 g 1,2,3,H-tetrahydro-6-hydroksi-isokinoliinihydrobromidia saatetaan reagoimaan sekoittaen formamidin (85 ml) kanssa lH0°C:ssa tunnin ajan.
Seoksen jäähdyttyä 100°C:seen siihen lisätään 216 ml vettä, jolloin reaktio-tuote kiteytyy. Saadaan 3Π,0 g 2-formyyli-1,2,3,H-tetrahydro-6-hydroksi-iso-kinoliinia, sp. 185,5~186°C (etanoli).
Analogisesti saadaan: 2-formyyli-1,2,3,U-tetrahydro-6-hydroksi-7-metoksi-isokinoliini, sp. 17?,5-1TH°C.
b) Seosta, jossa on 57,6 g 1,2,3,H-tetrahydro-6-hydroksi-isokinoliini-hydrobromidia, 22,6 g vedetöntä natriumasetaattia ja 76,6 g etikkahappoanhydridiä 300 ml:ssa metyleenikloridia, keitetään tunnin ajan palauttaen. Seokseen lisätään 300 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä kerran metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutosten kuiviin- 59090 c haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan laimeaan natriumhydroksidiin, liuosta sekoitetaan kiehuvalla vesihauteella 30 minuuttia, ja reaktiotuote saostetaan johtamalla liuokseen hiilidioksidia. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 43,5 g 2-asetyyli-l,2,3,4-tet-rahydro-6-hydroksi-isokinoliinia, sp. 135 - 136°C (etanoli-di-isopropyyli-eetteri).
Analogisesti saadaa.n: 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-l-metyyli-isokinoliini, sp.
161 - 162°C.
c) Seokseen, jossa on 86,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-7-nietoksi-isokinoliininydrokloridia, 138,2 g kaliumkarbonaattia, 600 ml metyleeniklo-ridia ja 480 ml vettä, tiputetaan tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa 55*5 S propionyylikloridia. Sekoitusta jatketaan vielä 18 tuntia, orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi uutetaan vielä 2 kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 65,8 g 1,2,3,4-tetrahyaro-6-hydroksi-7-metoksi-2-propionyyli-isokinoliinia, sp.
Il6 - 118°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri).
d) 122,3 g 5-bentsyylioksi-l,2,3*4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini-hydrokloridia, 140 ml muurahaishappoa ja 700 ml formamidia keitetään palauttaen 2,5 tuntia. Seos kaadetaan sitten jäille (2 kg) ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan 102,3 g 5-oentsyylioksi-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokino-liinia, sp. 117,5 - 118,5°C.
85,2 g 5“6entsyylioksi-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-iso-kinoliinia liuotetaan 450 mlsaan jääetikkaa ja hydrataan 5 $:sen palladium-hiilen (4,5 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
Kun vedyn sitoutuminen on päättynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etanolista saadaan 57,2 g 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-hydroksi- 6-metoksi-isokinoliinia, sp. 172,5 - 173,5°C.
Analogisesti saadaan: 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-7-iaetoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 175 - 17o°C.
e) Seosta, jossa on 122,3 g 5-bentsyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliinihydrokloridia, 36,1 g natriumasetaattia, 81,7 g aset-anhydridiä ja 500 ml metyleenikloridia, sekoitetaan tunnin ajan kiehuvana.
59090
Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään 500 ml vettä, orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Saadaan 99»5 g 2-asetyyli-5-bentsyylioksi-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliinia, sp. 94 - 95°0 (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri).
Tästä saadaan analogisesti kohdan d) kanssa 2-asetyyli-l,2,3,4-tetra-hydro-5-hydroksi-6-metoksi-isokinoliini, sp. 186 - 187»5°C.
3. (3-kloori-2-hydroksipropoksi)- ja (2,3-epoksipropoksi)-N-asyyli-isokinOliinijohdannaiset a) Seokseen, jossa on 26,6 g 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-isokinoliinia ja 42,5 g epikloorihydriiniä, tiputetaan 60°C:ssa tunnin aikana liuos, jossa on 6,8 g natriumhydroksidia 90 mlsssa vettä. Reaktioseosta pidetään vielä tunnin ajan tässä lämpötilassa, sitten se saa jäähtyä ja se uutetaan useampaan kertaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jäännöstä hierotaan dietyyli-eetterin kanssa. Saadaan 29,0 g 6-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, sp. 78 - 79°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyyli-eetteri).
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3»4-tetrahydroisokinoliini, sp.
69 - 70°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri) 6-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini, sp. 121 - 121,5°C (etikkahappoetyyliesteri), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)~l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-isokino-liini, sp. 111 - 112°C (etikkahappoetyyllesteri-di-isopropyylieetteri), 6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-2-propionyyli-isokino-liini, sp. 67 - 68°C (dietyylieetteri), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini. sp. 124°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-formyyli-5-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3»4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini, sp. 67 - 68°C (dietyylieetteri), ?-asetyyl1-5-(?»3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-isokinoliini, sp. 86,5 - 87°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3»4-tetrahydro-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 119 - 123°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-asetyyli-7-(2,3-epoksipropoksi)-1,2,3»4-tetrahydroisokinoliini, sp. no,5 - 82°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri).
b) Seos, jossa on 22,1 g 2-asetyyli-l,2,3»4-tetrahydro-6-hydroksi-7-metoksi-isokinoliinia, 27,8 g epikloorihydriiniä ja 0,2 ml piperidiiniä, saatetaan reagoimaan 18 tunnin aikana sekoittaen 100°C:ssa. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännökseen lisätään 75 ml kloroformia, liuokseen johdetaan kloorivetyä ja liuos haihdutetaan jälleen kuiviin alennetussa paineessa. Saatua 2-asetyyli-6-(3-kloori-2-hydroksipropoksi)- 8 59090 -,2,3»4-tetrahydro-7-metoksi-isokinoliinia käytetään ilman puhdistusta jat-koreaktioihin.
c) Seokseen, jossa on 53*2 g 2-formyyli-l,2,3»4-tetrahydro-5-hydrok3i-isokinoliinia ja 83,3 g epikloorihydriiniä, tiputetaan 60°C:ssa tunnin kuluessa liuos, jossa on 13,6 g natriumhydroksidia 180 ml:ssa vettä. Reaktio-seosta pidetään turmin ajan tässä lämpötilassa, sen annetaan jäähtyä ja se uutetaan useampaan kertaan raetyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä kostealla silikageelillä (li,5 $ vettä). Eluoimalla kloroformi-etikkahappoetyyliesteriseoksella (30:l) ja haihduttamalla kuiviin saadaan 59,7 g 5-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,5,4-tetrahydro-isokinoliinia värittömänä öljynä.
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-5-(2,3-erPksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini (väritön öljy), 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-isokinoliini (väritön öljy), 2-formyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 101 - 102,5°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri), 2-formyyli-i-^,3-epoksipropoksi)-l,2,3,4-tetrahydro-7-metoksi-isokinoliini, cp. 73 - 74°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), 2-a se tyyli-8-{?., 3-epoksipropoksi)-l, 2,3,4-tetrahydro-7-roetoksi-isokinoli ini. (väritön öljy).
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1
Seosta, jossa on 24,7 g 2-asetyyli-6-(2,3-epoksipropoksi)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini ja 73,1 g tert.-butyyliamiinia, keitetään palauttaen 72 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan imulla, jolloin saadaan 25,1 g 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliinia, sp. 74 - 75°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri).
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliini, sp. 97 - 93°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyy- lieetteri), saanto: 85 $ teoreettisesta, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 6-metoksi-isokinoliini, sp. 67 - 68°C (dietyylieetteri-di-isopropyylieetteri), saanto: 85 $ teoreettisesta, 59090 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-6-metoksi-isokinoliini, sp. 57 - 5Θ°0» saanto: 55 7« teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,5,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert,-butyyliaminopropoksi)-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 133,5 - 135,5°C, (etikkahappoetyyli-esteri-di-isopropyylieetteri), saanto: ΘΟ °/> teoreettisesta, 2-asetyyli-1 ,2,3» 4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert. -butyyliaminopropoksi)-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 77 - 78°C (dietyylieetteri), saanto: 40 $ teoreettisesta, 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliini, sp. 88 - 89,5°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), saanto: 98 5* teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliini, sp. 114,5 - H5»5°C (etikkahappoetyyliesteridietyy-lieetteri), saanto: 87 teoreettisesta, 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-isokinoliini, sp. 90 - 91°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri), saanto: 90 5- teoreettisesta, 1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-2-propionyyli-isokinoliini, sp. 80 - 80,5°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyy-lieetteri), saanto: 94 c/° teoreettisesta, 2-asetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-isokinoliini, sp. 92 - 93°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyylieetteri), saanto: 93 in teoreettisesta, 2-asetyy1i-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliini, sp. 99 - 100°C (etikkahappoetyyliesteri-heksaani), saanto: 86 tfo teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroksi-3-isopropyyliarainopropoksi)-6-metoksi-isokinoliini, sp. 92 - 92,5°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieet-teri), saanto: 93 ί° teoreettisesta, 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-l-metyyli-isokinoliini, sp. 99 - 100°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopropyy-lieetteri), saanto: 41 $ teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 110 - 111°C (etikkahappoetyyliesteri-heksaani), saanto: 64 ‘fo teoreettisesta.
Esimerkki 2
Seos, jossa on 23,3 g 6-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia ja 73,1 g tert.-butyyliamiinia, saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 1 kanssa. Tällöin saadaan raaka emäs värittömänä 59090 öljynä. Sen muuttamiseksi neutraaliksi raukaatiksi jäännöstä kuumennetaan 10-kertaisessa etanolimäärässä ekvivalenttisen määrän kanssa limahappoa (10,5 s) 30 minuuttia palauttaen. Seoksen jäähdyttyä saadaan 34»2 g 2-formyyli-1,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliinimukaattia, sp. 173 - 174,5°C (vesipitoinen metanoli-dietyyli-eetteri).
Analogisesti saadaan: 1.2.3.4- tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)-7-metoksi-2-propioryyli-isokinoliinimukaatti, sp. I67 - 168°C (hajoaa) (vesiasetoni), saanto: 91 > teoreettisesta, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-5-(?-hydroksi-3~tert.-butyyliaminopropoksi)-isokinoliinimukaatti, sp. 215 - 2l6°C (hajoaa) (vesi-asetoni), saanto: 93 7" teoreettisesta, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliinimukaatti, sp. 201 - 202°C (hajoaa) (vesiasetoni), saanto: 64 $ teoreettisesta, 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-(2-hydroksi-3-tert.-butyyliaminopropoksi)- 7-metoksi-isokinoliinimukaatti, sp. 182°C (hajoaa) (vesipitoinen metanoli-eetteri), saanto: 43 i° teoreettisesta.
Ssimerkki 3 23,3 g ö-(2,3-epoksipropoksi)-2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinia keitetään palauttaen yhdessä isopropyyliamiinin (59,1 g) kanssa 100 ml:ssa isopropanolia 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, ja jäännöstä hierotaan dietyylieetterin (150 ml) kanssa. Saadaan 27,5 S 2-formyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-i80kinoliinia, sp. 5^,5 “ 58°C.
Hydrokloridi valmistetaan liuottamalla emäs isopropanoliin ja lisäämällä liuokseen suolahapon etanoliliuosta ja sitten etikkahappoetyylieste-riä, sp. 147 - 148°C.
Analogisesti saadaan: 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropoksi)-iso-kinoliini, sp. 75 - 76°C (etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteri), saanto: 79 ^ teoreettisesta, hydrokloridin sp. 120 - 121°C, 2-formyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3~isopropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-isokinoliini, sp. 100 - 101°C (etikkahappoetyyliesteri-di-isopro-pyylieetteri), saanto: 97 i° teoreettisesta, 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-i8opropyyliaminopropoksi)-7-metoksi-l-metyyli-isokinoliini, sp. 123,5 - 124°C (etikkahappoetyyliesteri- 1' 59090 di-isopropyylieetteri), saanto: 89 % teoreettisesta, 2-formyyli-1,2,3,^-tetrahydro-5~(2-hydroksi-3_isopropyyliaminopropoksi-iso-kinoliini, sp. 50-51°C (dietyylieetteri), saanto: 77 % teoreettisesta, mukaatin sp. 10t-105°C (metanoli-dietyylieetteri ).
Esimerkki k
Esimerkin Bb mukaan saatua tuotetta kuumennetaan autoklaavissa 100°C:ssa isopropyyliamiinin (59»1 g) ja metanolin (100 ml) kanssa 10 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännöstä hierotaan dietyyli eetterin kanssa. Raakatuote kiteytetään etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetteristä, jolloin saadaan 8,9 g 2-asetyyli-1,2,3,^-tetrahydro-6-(2-hydroksi-3-isopropyyj^_ aminopropoksi)-7~metoksi-isokinoliinia, sp. 89~90°C.
Claims (1)
- ,, 59090 Patenttivaatimus : Menetelmä /3-reseptorisalpaajina käytettävien isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R, NH-CH0-CH-CH -0 ><Λγ T* *3 T 0 R1 jossa R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä, on vetyatomi tai alempi alkyylitähde, on vetyatomi tai metoksiryhmä, ja R^ on isopropyyli- tai tertiäärinen butyyli-tähde, sekä niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti siedettävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että kaavan r5-ch2-o /^VN1'R2 *3 R1 mukainen yhdiste, jossa R.j, R^ ja R^ merkitsevät yllä esitettyä, ja R,_ on ryhmä CHp - CH - tai Hal-CH^-CHOH-, jossa Hai on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Rj^NH^ mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin yllä, ja näin saadut yhdisteet mahdollisesti muutetaan suoloikseen fysiologisesti siedettävien happojen kanssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2454198A DE2454198C2 (de) | 1974-11-15 | 1974-11-15 | Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| DE2454198 | 1974-11-15 | ||
| DE2519163A DE2519163C2 (de) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | 2-Formyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-tert.butyl-aminopropoxy)-isochinolin, dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE2519163 | 1975-04-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753213A FI753213A (fi) | 1976-05-16 |
| FI59090B true FI59090B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59090C FI59090C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=25767970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753213A FI59090C (fi) | 1974-11-15 | 1975-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4013663A (fi) |
| JP (1) | JPS6026785B2 (fi) |
| AR (1) | AR206061A1 (fi) |
| AT (1) | AT345294B (fi) |
| CH (1) | CH596183A5 (fi) |
| DD (1) | DD122530A5 (fi) |
| DK (1) | DK141964C (fi) |
| ES (1) | ES442612A1 (fi) |
| FI (1) | FI59090C (fi) |
| FR (1) | FR2290902A1 (fi) |
| GR (1) | GR60361B (fi) |
| HU (1) | HU171604B (fi) |
| IE (1) | IE42035B1 (fi) |
| IL (1) | IL48393A (fi) |
| LU (1) | LU73806A1 (fi) |
| NL (1) | NL181360C (fi) |
| NO (1) | NO144109C (fi) |
| PL (1) | PL100139B1 (fi) |
| SE (1) | SE407800B (fi) |
| SU (1) | SU552898A3 (fi) |
| YU (1) | YU36930B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4129565A (en) * | 1975-07-11 | 1978-12-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyril derivatives |
| GB1504424A (en) * | 1975-08-09 | 1978-03-22 | Beecham Group Ltd | Isoquinoline-derived aminoethers |
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| US3910924A (en) * | 1972-04-13 | 1975-10-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261211A patent/AR206061A1/es active
- 1975-10-28 DK DK485375A patent/DK141964C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-10-30 US US05/627,291 patent/US4013663A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-31 IL IL48393A patent/IL48393A/xx unknown
- 1975-11-10 IE IE2447/75A patent/IE42035B1/en unknown
- 1975-11-11 YU YU2848/75A patent/YU36930B/xx unknown
- 1975-11-11 SU SU2188555A patent/SU552898A3/ru active
- 1975-11-12 DD DD189422A patent/DD122530A5/xx unknown
- 1975-11-12 CH CH1468375A patent/CH596183A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-13 LU LU73806A patent/LU73806A1/xx unknown
- 1975-11-13 SE SE7512765A patent/SE407800B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-13 NL NLAANVRAGE7513301,A patent/NL181360C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 FI FI753213A patent/FI59090C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 JP JP50137694A patent/JPS6026785B2/ja not_active Expired
- 1975-11-14 NO NO753832A patent/NO144109C/no unknown
- 1975-11-14 ES ES442612A patent/ES442612A1/es not_active Expired
- 1975-11-14 GR GR49369A patent/GR60361B/el unknown
- 1975-11-14 PL PL1975184714A patent/PL100139B1/pl unknown
- 1975-11-14 HU HU75KO00002752A patent/HU171604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 FR FR7534861A patent/FR2290902A1/fr active Granted
- 1975-11-14 AT AT869575A patent/AT345294B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL48393A (en) | 1979-01-31 |
| ES442612A1 (es) | 1978-03-16 |
| FR2290902A1 (fr) | 1976-06-11 |
| SE7512765L (sv) | 1976-05-17 |
| IE42035L (en) | 1976-05-15 |
| YU284875A (en) | 1982-06-18 |
| IE42035B1 (en) | 1980-05-21 |
| NO144109C (no) | 1981-06-24 |
| DK141964B (da) | 1980-07-28 |
| NO144109B (no) | 1981-03-16 |
| FI59090C (fi) | 1981-06-10 |
| DD122530A5 (fi) | 1976-10-12 |
| AT345294B (de) | 1978-09-11 |
| GR60361B (en) | 1978-05-19 |
| HU171604B (hu) | 1978-02-28 |
| ATA869575A (de) | 1978-01-15 |
| YU36930B (en) | 1984-08-31 |
| DK485375A (da) | 1976-05-16 |
| JPS6026785B2 (ja) | 1985-06-25 |
| PL100139B1 (pl) | 1978-09-30 |
| US4013663A (en) | 1977-03-22 |
| FR2290902B1 (fi) | 1978-07-28 |
| AU8626175A (en) | 1977-05-12 |
| NO753832L (fi) | 1976-05-19 |
| NL181360C (nl) | 1987-08-03 |
| IL48393A0 (en) | 1975-12-31 |
| SU552898A3 (ru) | 1977-03-30 |
| LU73806A1 (fi) | 1976-06-11 |
| CH596183A5 (fi) | 1978-03-15 |
| JPS5175078A (fi) | 1976-06-29 |
| NL181360B (nl) | 1987-03-02 |
| AR206061A1 (es) | 1976-06-23 |
| FI753213A (fi) | 1976-05-16 |
| DK141964C (da) | 1980-12-08 |
| SE407800B (sv) | 1979-04-23 |
| NL7513301A (nl) | 1976-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186560B (en) | Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| US4724238A (en) | Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| FI59090B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isokinolinderivat anvaendbara saosom beta-reseptorblockerare | |
| FI61693B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva indolderivat | |
| US3998835A (en) | 1-Substituted amino-3-thieno-[3,2-c]pyridinyloxy-2-propanols | |
| NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
| US4071630A (en) | 1-Substituted-amino-3-(4-furo[3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanols | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| JPS5943460B2 (ja) | ２−アミノ−６−ジアルキルアミノジヒドロピリジンの製造方法 | |
| US3971798A (en) | Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
| JPS5943946B2 (ja) | Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体 | |
| EP0079639A1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| US4423073A (en) | Fluorinated diaminopentene derivatives | |
| US4117133A (en) | Vasodilating cuanzine hydrazides | |
| CA1050986A (en) | Isoquinoline compounds | |
| US4562200A (en) | 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives | |
| US3810986A (en) | Novel method and composition | |
| AU598634B2 (en) | Oxime-ethers of 2,6-dioxobicyclo-(3.3.0)octanones for treatment of heart and circulation diseases | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| KR0179080B1 (ko) | 2-(4-아미노벤조일아미노)벤즈아미드유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 소염진통제 | |
| US4622399A (en) | Bicyclo-heterocyclic nitrogen substituted aminoethanol derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KNOLL AG |