SU1169533A3 - Способ получени производных аминопропанола - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОПАНОЛА общей формулы ОН о 1 /- ООН2 снец NWCHaCH - ымс-ц о Ra . бснэСМгОсНаЯ, где R - атом водорода, С -С -алкил или Сэ-Сц.-циклоалкил, R - атом водорода или брома, отличающийс  тем, что соединение общей формулы он OC4}tt4CH KUCU2CMiHUCONU(.CU})|0(CH})2SO}CM) Ф acHjCHjOCMjfti где К и Kg имеют указанные значени , В подвергают циклизации в среде растворител  в присутотвии основани  при температуре кипени  реакционной Од смеси с последующим вьзделением целеQD СП 00 СС вого продукта. .

Description

Изобретение откоситс  к способу получени  новых производных .пам нопропанола, которые обладают блокирующей /Э-рецептор активностью и могут найти примекение в медицине, Целью изобретени   вл етс  получение новых: производных aNmHonpona™ нола про вл ющих повьшшнную /S -адреноблокирующую активность, Пример. 35-3 г N 12-{(2-оке и-З-С - (2-метоксиэтокси)фенокси}про пиламино JэтилJ мочевины и 2-6 г димезилата 2-(2 оксиэтокси)этанола добавл ют к раствору 500 мп этапо-ла и О,5 г натри . Раствор сначала ;перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревают с обратным холодильниког. в течен 24 ч с последующим упарИ)заниеЕ, Ос-таток распредел ют между водой и хлористь м метиленом. Органическую фа у сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из этилацетата и прос того эфира с получением (2 метоксиэтокси)фенокси jiip пиламино J jaTmi у-4--морфолинкарбоксамида с т, пл. (основание). Аналогичным образом получают еле дующие Соединени : м{-2- С2 Окси-3- 4-(2-этокс эток си) фенил1пропилам1Л j-этилl-4-мор фолинкарбоксамид . i, : л , Ij-lT d (о нование) . N-{2- 2 Окси-3- 4-(2-циюклтропил метоксиэтЬкси)фенокси пропиламино этил 1-4-морфолиикарбоксаь ИД. Т. пл. 80-81 0 (основание). М-{2- С2-Окси-3- 4(2 ци1шобутил метоксиэтокси) фенокси |-пропилами-« - ч но JJsTtra j-4-морфолинкарбокс м д. Т. пл, 91-93 С (основание). 2-ОКСИ--3- 4-(2-метил1 ропо си)этоксифенил прониламино1 зтилj -4-морфолинкарбоксам1 До Т, пл,, 9596°С (основание), Ы-{2- 2-Окси 3- 4-(2-пропоксиэтокси )фенокси прониламино1 этил|-4 -морфоликкарбоксамид. Т, пл. 88С (основание). N-{2 C2-Oкcи-3- 4-(2-(2,,2--димeтил пропокси)этокси)-фенокси (-пропилами ио. этш1 J-4-морфолинкарбоксамид о, Т. пл. (основание). С2-ОКСИ--3- 2-бром-4-Ч2-зто сиэтокси)фенокси2пропиламино jJaTHii у -4-морфолинкарбоксамид, Т, пл, 98 С Биологическа  активность новых соединений. Пример 1. Активность новых соединений на сердечные и сосудистые / -адреноцепторы исследовалась ,следующим образом. За 16 ч до проведени  анестезии кошкам (самцам и самкам) внутримышечно давалс  резерпин в количестве 5 мг/кг веса тела. Кошек анестезировали пентобарбиталом натри  в количестве 30 мг/кг веса тела и искусственно проветривали через трахеальную канюлю. Оба вагальных нерва перерезали„ Частоту сердцебиений регистриpOBajH- по ocIl лл ци м кров ного давлени . В бедренную артерию одной задней ноги вводили канюлю. Отбираемую кровь насосом подавали в дистальную часть артерии в посто нном ко .иичестве. Давление перфузии измер -; .чи, причем изменени  свидетельствовали об изменении периферического сосудистого сопротивлени . Определ ли внутривенную дозу прекалина, котора  приводила к повы 1ению частоты сердцебиений примерно на 80% максимального действи  изопреналаиа .. Эта доза изопреналина вызьшаJia расширение сосудов в задней ноге, которое также равн лось примерно 80% максимальной реакции. После получ .е;ни  контро,льных реакций опыты проводипи циклами по 30 мин. Каждый цикл начинали внутренней инфузией иссле .а,уемых соединений в течение 10 ;«ин, Itypea 10 мин после окончани  впрыскивани  исследуемых соединений давали изопреналин. Дл  каждой дозы исследуемого соединени  максимальное снижение частоты сердцебиений (ЧС), вызываемой изопреналином, и давление перфузии (,Щ1) определ ли как процентную блокаду согласно формуле: Уменьшение реакции, вызыБаемой изопреналином , „„ (ЧС:биени /мин, ДП:мм рт.ст.). iOOx Контрольна  реакци  изопре - налина (ЧС:биени /мин, ДГ1:мм рт. ст.) Минимальна  доза исследуемых соединений 0,05 мкмоль/кг. Эту дозу увеличивали на фактор 4 в кгиэдом uHKJ.iii, По значени м процентной блокады частоты сердцебиеНИИ и давлени  перфузии и log дозе исследуемых соединений составл ли, кривые, по которым определ ли дозу дл  характеристики блокирукщей активности новых соединений, Пример 2. Симпатикомиметическую активность новых соединений определ ли на кошках (самцах и самках ), которым за 16 ч до анестезии пентобарбиталом натри  (30 мг/кг) внутрибрюшинно давали резерпин в количестве 5 мг/кг. При этом блужда щий нерв перерезали. Частоту сердце биений регистрировали по осцилл ци  кров ного давлени  через каротидный артериальньй катетер. После определени  максимальной частсггы сердцебиений, вызываемой изопренамином, исследуемые соединен медленно внутривенно впрыскивали (в течение 2 мин) каждые 12 мин в увеличивающихс  дозах. Частоту серд цебиений регистрировали через 5 мин после дачи каждой дозы исследуемого соединени  до прекращени  повьппени  частоты сердцебиений. Затем повторно определ ли максимальную реакцию на изопренамин и симпатикометическую активность исследуемых соединений определ ли как процент максимального действи  изопрен амина согласно формуле: Максимальное действие исследуемого соединени  (биени / мин) Максимальное действие изопренамина после дачи исследуемого соединени  (биени / мин) . В примерах 1 и 2 вы вл ли следующую активность исследованных соединений . Дл  блокирующей Д -адреноцептор активности (ЧС) доза ЭД исследованных соединений (примера и Nr.I-VII) составл ла 0,03-1,2 мкмоль/кг, а дл  блокирующей /)2  реноцеитор активности (ДП) доза ЭД. этих соединений составл ла 12 - 50 мкмоль/кг. При этом соотношение ЭДу ДПгЭД ЧС равн лось примерно 50 - 1000. Симпатикомиметическа  активность указанных соединений, определенна  как положительное хронотропное действие , составл ла 15-35% максимального повьшени  частоты сердцебиений. Известные производные апкиламинопропанола про вл ли на 25-40% меньшую блокирующую v-адреноцептор активность и на 20-30% меньшую симпатикомиметическую активность.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОПАНОЛА общей формулы

   ОН о

   I П /— oc-HjC^ocHaR., где R^ - атом водорода, С^-С^-алкил или С_э-С₄-циклоалкил, R₂ - атом водорода или брома, отличающийся тем, что соединение общей формулы

   ОН ’ » . ' ·

   QCVljtHCWjNUCUjCHiMWCQNHtCUi^lOtCMj^SOjCMj (έ?^! acHiCMjOCUjk, где R₃ и R₂ имеют указанные значения, подвергают циклизации в среде растворителя в присутствии основания при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта. .

   SU ,„ 1169533

   3>