CS239935B2

CS239935B2 - Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine

Info

Publication number: CS239935B2
Application number: CS829249A
Authority: CS
Inventors: Bill B R Gustafsson; Sven A Hedberg; Bo T Lundgren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-12-17
Filing date: 1982-12-16
Publication date: 1986-01-16
Also published as: NO154835C; ES8602623A1; RO87523B; ES535597A0; CA1178588A; OA07279A; GB2111500A; PT75994A; DD208799A5; JPS58110556A; GR77833B; FI824339L; EP0085286B1; GB2111500B; NO154835B; SU1169533A3; ES518268A0; IL67479A0; US4636501A; NO824237L

Description

Popsaný způsob výroby substituovaných N-karboxantidoalkylfenoxypropanolaminů obecného vzorce I

OR^S R⁶ R⁷ „3

I I i

OCH,CHCH₂N(CH₂)₂-NC-N_x i ⁴

OCHjCHjOCH^R¹ (I) přičemž sloučenina vyrobená výše uvedeným postupem se popřípadě acyluje nebo alkyluje. nebo se výchozí materiál pro tento způsob acyluje nebo alkyluje a potom se provedou zbývající opatření způsobu uvedené výše, a jestliže je žádoucí, substituenty se zavedou nebo odštěpí a/nebo získaná isomerní směsi a/nebo získaný racemát se rozdělí a/nebo se získaná sloučenina převede··na své farmaceuticky přijatelné soli nebo na svoji volnou bázi.

Vyráběné nové sloučeniny se pphou používat při*ošetřování všech indikací, kde se používají β-adrenoceptorové biokátory.

a,jejich čistých isomerů, optických antif· pódů, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí, spočívá v tom, Že se sloučenina obecného vzorce XV

OH

I

OCH₂CHCH₂NH(CH₂)₂NH₂ (XV) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI q

Y-(J-NR³R⁴ (XVI)

Těmto vynález se týká nových sloučenin, které mají účinek blokující p-receptory a .jsou účlíszué pro ošetřování chorob srdce, jako hypertenze a angíny pectoris, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsáhlí. Uvedeno obecné, nové sloučeniny s® aohou používat při ošetřování všech indikací, kde se používají β-adrenocepto·rové blokátory..

Předmětem tohoto vynálezu je získání nových sloučenin 8 účinkem blokujícím p-adrenoceptory, které se vyznačují zřetelně selektivní příbuznootí pro Pj-adrenoceptory a určitým stupněm vnitřního působení na srdeční P-adrenoceptory. Ksadiooseektivní parciální agooistlcký účinek v kombinaci β-blokujícím účinkem chránícím srdce je považován za terapeuticky výhodný v situacích předvídaného selhání srdce. Úroveň kardiostlmulačního účinku rovná 10 aí 40 « úrovně, která se může dosáhnout při maximální stimulaci isoprenainnem, je považována za vhodnou pro indikace přicházející v úvahu.

Dále se požaduje trvání účinku alespoň 2 aí 3 hodiny a dobírá snášitelnost při orálním podálí.

Je známo, íe řady sloučenin obecného vzorce kde

OCHgCHOHCHgNHR¹¹ skuplnvfe¹, R¹'¹· a cel^é číslo p se mohou Široce áёěⁱt^, kter^é mm Jí ^účine^k kokující p-aoranoceptory, lze používat k ošetřování anginy pectoois, srdeční arytmie, hypertenze, glMtomu a podobně.

Nyní byly objeveny sloučeniny obecného vzorce I

OR® R⁶ Я⁷ _ li I Г*⁵

OCH₂CHCH₂N(CH₂)₂-NC-N\_r4 >

OCHgCHgOCHgR¹ (I) kde

R¹

R²

R³ . a R⁴,

znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsáhuící 1 aí 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsáuuící 3 aí 6 atomů uhlíku, znamená vodík nebo brom, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vídy alkylovou skupinu obsahnuicí 1 aí 4 atomy uWLíku, alkoxyalkylovou skupinu obsah^ící celkem 2 aí 4 atomy

4 3 4 uhlíku ne^bo ^r3 a ^r4 dohromady značí atom vodíku ne^bo ^R3 a ^R4 dohromady se sousedícím atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu, jsou stejné nebo rozdílné a znamená vodík nebo skupinu vzorce R°CO, v n^ěmž ^R® je přím^á neto rozv^ětven^á al^kylov^é skupina s ¹ až . ⁴ atom^y uhl^ jako je meeyl, etyl, n-propyl, isopropyl, sek.-buly1 nebo terco-butyl, nebo fen^yl nebo 2,6-dimi tylfenyl, sT

R³

B³

Q znamená skupinu B' vymezenou výše nebo skupinu vzorce R⁷CO.nebo R⁸C00CH- ,

R¹⁰

O v němž R° má význem vymezený výše. a znamená vodík metyl neto etyl a znamená skupinu R^ vymezenou výše nebo znamená vodík ^R4 znamená metyl, R' znamen^á iso^propyl, ^r2 znamená vodík a ^R\ ^r6 a ^R? znamenají vždy vodík* neto znamená vodík, R^Á znamená meeyl, R¹ znamená etyl, R⁰ znamená vodík a R*³, ^r6 a ^R? zaamenají vždy vodík nebo

A 1 o znamená vodík, R znamená 2-m^e(^oy^eejrl, R znamená isopropyl, b' znamená vodík a r3 R“ a B? znamenaí vždy vodík, nebo znameká vodík, ^r4 znamená metyk ^R* znamen^á vodík ^r2 znamená vodík ^aR-, B a R? zaaeenají vždy vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou účinnými β|-selektivními admnoce^ptorovými bloWtory a mají ^po;ža^dovaný stu^ň vnitřníto ^působeeⁿ«

Alty! ^r1 má až ⁵ atomů ^tářto a může ^t přímý neto rozvětvený řetězec. Ta^k alkyl ^R' může být napíříttad metyl, etyl, a-prl^py^e, ^^г^ук n-totyl ne^bo isoto^ty! neto n-pennyy.

GyM-otU-tyl ^r1 má 3 a^{ž 6} atomů riti.íku a může ^- jít ňapříttad o cykl^npyk c^lobutyk cyklopentyl' nebo cyklohejorl.

4

Alkyly R' a R - značí vždy alkylovou skupinu a až 4 atomy uhřto. Alkylové skupiny' mcfóou m^mt ^příty ^tězec ne^bo mohou tyt - rozvětveni Ta^k altylen ^r3 neto ^r4 může tyt například mey!, etyl nebo n-p^py!.

Alko^ol^^n ^r3 a ^r4 tyt vždy altoxyaltylová stopina obssahj^í a^ž 3 atomy uřti-íku v každé alkylové části, kde alkylové čiássi mohou tyt přímé nebo rozvětvené. Alto^el^! ^r3 a ^r4 ta^k ш^2^п v^dy znamenat n^|^^p^:í^kl^e^d eet.ol^χetyl^, mmtoaqypropyl neto etox^e^t^t^].· . ^r3 a ^r4 v otacn^m vzorci I s výhodou mtfí jiný význam ne^ž al^koxyeetyl^, toy^ž tyto skupiny jsou snadno odštěpitelné a substituované vodíkem. Avšak jestliže nastane takové .odáItěpenn, vytvoří se jiné sloučeniny podle vynálezu.

fcroto ^- vý^hodn^é provedení vynálezu se tytó složenin o^becn^ého vzorce I, toe B? znamená vodík etyl, iso^pro^pyl nebo cylclopropyl a ^r2 s výtodou značí atom vodíto.

Výhodn^é sloučeniny ^podle vynálezu jsou ty sloučeniny otecn^o vzorce I, toe ^R' se zvo!í ze souboru obsaahjícího vodík, etyl, ^opr^y! a cyklopropyl, R znamená vodík a

-NR³R⁴ značí N,N-dientyllmials^ku^p.iau neto eoofolinot^ku^piau a dále ty tlou^čnaia^y otecn^o vzorc^e I, kde ^r1 se zvoH ze soutoru obssdhuícl^ho vodík etyl, is^r^y! a cyⁿLlprl^pyl^,R² znamená ^- vodík a ->^nr3r4 značí stopinu vybranou ze soutoru zatonujícílu N-eeeooyetyl-^N-^mítyla^eino-^N,N-die·to5^χytylaeiao-, N-eeeye-^-ntylneial- a NjN-dietyřmřnostopLnu a ^R3, R⁶ -a ^R? miaaí výše uvedený význam.

6 d

Zvláště výhodně ve sloučeninách obecného vzorce I znamená B', R a R' vodík.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště:

N-[2-//2-hydroxý-3~ (4 ~ (2-aetoxye tojqr IfenoxyJ-propyl/aiino/etyJl^-Biorf olinterboxasiid obecného vzorce II ·

OCH2CHCH2NHCH₂CH₂NHCO “N О (_LI)

OCH₂CH₂OCH₂

K- ^-//2-1^^^1-3-(4-( ^/-cⁱk/opropylmetoj^xritoxy^lf ©noxy JpropyL/amino/etyl] -^-^αΓ^ϋι^ίΜα^χδmid obecného vzorce Lil

OH

OCH^2CHCH²NHCH²CH²M^C^OO-N2> ώ Ύ

OOH2OH2OOH2CH (Ы1)

N- (/-[/íí-tydrox¹^-/^ ^/-⁽ ^metyl^o^xy) etox¹ )fenoxy/propyl/aBino] etyl] ^-aoofoHnkarboxaoiid obecného vzorce ЫИ

OH

I r~

OCH2CHCH2NHCH₂CH2NHCO-N__ (o) γ CH₃

O^C^OC^CH

CH₃ (Lili).

N- £2-//2-ly^droxi-3-(⁴“(2^pp/pp/χ¹e't/^χ1)f·n/^χ1)propyVamino/'*!¹!] ~4m^oi^:^oi^lnkebo^3^imid obecného vzorce LIV

OH l /—\

OCH₂CHCH₂1№H₂CH₂NHCO-N o

0CH₂CH₂0CH₂CH₂CH₃ (UV)

H jN-Kiimetyl-N·''- ^£2-[/2-.hydrox-3-/4-( 2- (2-metyl propoj) •tozQrJfeno^/propyVMd.nojatyl.]močooina obecného vzorce LVI

OH

I

IH₂CHCH₂NHCH₂CH₂NHCO1í(CH₃ ) 2

CH,

I ³

OCH₂CH₂OCH₂CH

CH₃ (LVI)

Další sppcCfické sloučenin/ podle v/nálezu jsou:

N-[2-//²2h^/droj°/-3-⁽⁴-( 2ea^oo:^/re toiy ⁾ f enoo/^ropyl/amino/etyl] ^-morfolinlwtfboxaaid^,H-[ ^/7^/^00^3-( 4-( 2-/yl^ob^uu^/y>ee^ooo/etoo^{/ )f}eno^o^⁾i^i^c^p^y^//ian^man^(^/ey^/]-4->B3orooinkarbooamid,

N.[’2-1/²2h/^diroo^/-3-⁴4-> ⁽2(/²,2-d^en/tylopopo/ye -o ^/эт) f eno/^propyl/MLtaó] ctyf^é-morfol.n^l^ír^l^c^íce^jLd.

K-Q^/^h/ydr oo/-³-² ^-teo»^-4- (2-e °^^o/rd^^oo/ ^femoo^^ro py//001^^^1} -(-morfoinkerbo-. oamid,

2-//2h/dtroJ0/·3-( 4-( 22propooyetoo/) Oenoxy) pгopyl/εmioo/ctyldoOovioa,

N ^-dimetyl-N '-_^/·/^//-h^/dгoJ^or/3-²⁴-^{( /}-c^/kloprop^/lmθtooye^too^/) feno^) pro py// 3011^/ey/j močooina,

N-]/2//2-:r/dro:^ιo)/3-/4“(/-(2-dct/lpropoзqr )a tojq/f eno3io/pro^py//airijn>o*2t'-2-meotoy/ey/-lM-met/tmočovina,

N tM-diet/L-M'-²²·²/^h-⁾Ц^ro*⁰/2³3^,4(^4/22^aao⁰/cyoto}^)o) fcno/y )pop^/yl/ma⁰no/etyl^ddočovioa a

K,N-di( ²-iae to^q/iyO -H^{2f 2}2-^/2h-⁾d^rr^o/y-32(4-(^d-et^oo^/co^oOJ^/)0^eonooy) prop^/m^no/ety!]^²mooooVna.

V/nález bere v úvahu, že StouOeJhLna strukturně odvozená od obecného vzorce L, po podání živému organitmu se může převést na sloučeninu obecného vzorce L a v této strukturní formě projevuje svůj účinek.

<~ s

Tak sloučenina odvozená od obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde И¹, R, n, ^r3 a R⁴ mají význam uve^d©ný v ^bodě 1 přetaětu vynálezu, v kteréžto sloučenině hydroxyskupina ve fanoxypropaniolminovém řetězci je acylována odátěpitelýým neškodrýta acylovým zbytkem a/nebo atom dusíku ve fenoxypropemolmiinovém řetězci a/nebo monoaakýlovaný dusík na amidu je acylován nebo alkylován odštěpit dým neškodným acyloým nebo acyloxyallyloiým zbytkem, může být po podání živému organismu deacylována a/nebo deO-kylována na sloučeninu obecného vzorce I.

Takové prodrogy nebo-li bioprekwrsory sloučenin obecného vhorce I jsou jednotlivé sloučeniny obecného vzorce

OR⁵ R⁶

och₂ch₂och₂r kde jsou stejné noho rozdílné a znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce R^SCO, ve které

znamená alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhLiku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, jako meeyl, etyl, n-propyl, isopropyl, sek.butyl nebo terc.butyl, nebo aromatickou skupinu, jako fenyl nebo substituovený feny!, například 2,6-dim^ t^j^y^dPein^y., je skupina ^R vymezená výše ne^bo znamená stopnu ^R^^CO nebo ^r8c00^cH^t,

ve které r9 r8

R° r’° značí stopku -CH₂CH₂C00R⁸ -CH₂CH₂CH₂0C0R⁸, má význam uvedený výše a znamená vodík, metyl nebo etyl a znamená stopnu ^r6 vymezenou výš^ β podmínkou, _v 5 6 7 že alespoň jeden ze substitu^tá R^y, R a R' má jiný význam než vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Specifické sloučeniny uvažované jako prodrogy sloučenin obecného vzorce I jsou:

^ML2-//²-Ьeozoylo^χy-3-(4-( ²meto^χyeto:^χУftnoJ^χ)propyУ/a^inl/etyϊ^ -⁴-morfolinkarboxami^d vzorce LX

О

N-X?/7²^roxy-3-( 4-( 2-metoxyetoxy )f enoxy) propyl/-( 2, 2-dime tylpropanoyloxyme tyl) amino/etyl3-4-niorfolinkarboxamid vzorce LXI

O II

OH CH₉OCC(CH,),

I I ^{2 3 3}r~\

0CH₂CHCH₂NCH₂CH₂NHC-N__p o

(LXI),

N-£2-//2-hydroxy-3-(4-( 2-metoxyetoxy)f enoxy) propyl/amino/etylJ-K-( 2,2-dime tylpropanoyloxyme tyl)-4-morfolinkarboxamid vzorce LXII /—\ \

CH₃OCH₂CH₂O -/ O νθ0Η₂0Η°Η0Η₂ΝΗ0^Η20^Η2Ν0Ν__p

CH₂0CC(CH.)^ II o (LXII) a

N-/2-//2-hydroxy-3-(4-( 2-metoxyetoxy) f enoxy) propy1/-(4-( etanoyloxy) butanoyl) amino/etyl/44-morfolinkarboxamid vzorce LXIII

OH

СН₃ОСН₂СН₂О^^^ОСН₂СНСН₂ЫСН₂СК₂ННСЫ^Р o Λ 0 CHjCH-CHoOCr' (LXIII).

Bylo shledáno, že kromě sloučenin obecného vzorce I uvedených výše jsou к podobným účelům, jako sloučeniny obecného vzorce I vhodné tyto dále uvedené sloučeniny:

N- [2- £/2-hydroxy-3-/4-( 2-( 2-metylpropoxy) etoxy) f enoxy/propyl/aminoj etyl] -N' -me tylmočovina obecného vzorce LV OH

I

OCH₂CHCH₂NHCH₂CH₂NHGONHCH₃

CH,

I ³OCH₂CH₂OCH₂CH ^CH3 (bV)

N-.[2“// 2-lydr oxy-3“ (4“(2-pr opo^e t oiqOfenoxy) propyl/amino/e tyl]-N'-rne tylaoč ovina obecného vzorce LVU

OH

I

OCH₀CHCH2NHCH2CH2NHCONHCH₃

(LVU)

N-[/-//24ydroxy-3-(4-( 2-mθt/xyetoχ)r)feoo)χ)pproyl/lanino/etyll]-N '-metyjmočovina obecného vzorce LIX

OH I

0CH₂CHCH₂NHCH₂CH₂NHC0NHCH₃

Ф

OCH2CH2OCH3 (LIX)

N-[/- /2-hydrox)-3-/4-( 2-/2-metyPpoppoxy)etoxy)fenoxy/propyl/aminooetyl -N'-2-matoxy©tylniočovina obecného vzorce LVUI

OH

I

OCH2CHCH2NHCH2CH2NHC OINíC₂H₅ OCH-j ф CH₃

0CH₂CH₂0CH2CH ^GH3 (LVIH)

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k odstření uvedenému výše· Tyto sloučeniny se však také mohou pouuít jako miziprodukty pro výrobu jiných farmaceutických sloučeninu .

K přípravě terapeuticky přijatelných зоИ sloučenin se mohou pouuít kyseliny tvořící sooi. Takovými kyselinami jsou kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseeiny, jako tyselina mavenní, kyselina octová, kyselina yr/pionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina mašinová, kyselina hydroxynaleinová, kyeelina pyrohroznová, kyselina f^enyloctová, kyselina benzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina Ш10rιaШ/váá kyselina p-hydroKybenzoová, kyselina salicylová, kyselina p-aminooaaicyl/vá, kyselina pamoová, tyselina meZιмnnUf/nová, kyselina ztan8ulf/nová, kyselina hydp/зq)etan8ulfon/vá, kyselina etylensulfonová, kyselina halogenbenzensuufonová, tyselina toluensulfon/vá, kyselina na?tylsuf/on/vá nebo kyselina suufanilová, mθZi/nin, trypZophan, lysin nebo arginin.

I

Nové sloučeniny obecného vzorce I čenina obecného vzorce XV se způsobem podle vynálezu vyrobí tím, že se slou-

I

OH

I

CC^CHC^NH(CH₂)₂N^h ₂ (XV) kde

R⁰ a R¹ mají výše uvedený význam, i ' nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI

O ’ i (XVI) kde

R^{3 a} R⁴

X maj výše uvedený význam a znamená odštěpítelncu skupinu, jako halogen, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo acyloxyskup^nu,

I _v 5 6 7 ^přičem^ž к získání sí-oučeniny, ve které alespoň je^d®n ze · substituentů ^R , R° ^a R? má jiný význam než vodík, sloučenina vyrobená výše uvederým postupem se acyluje nebo alkyluje nebo se výchozí mattelál pro tento způsob acyluje nebo alkyluj© a potom se provedou zbývající opatření způsobu uvedené výše, a jestliže je žádoucí, substituenty se zavedou, odštěpí nebo · nechají reagovat na sloučeninu vymezenou jako konečný produkt nebo získaná sloučenina se převede na jiný konežný produkt a/nebo získaná isomerní směs se rozdělí na čisté isonery a/nebo získaný racemb rozdělí na optické antipody a/nebo se získaná volná báze převede na své farmaceuticky přijatelné soli nebo získaná sůl se převede na svoji volnou bázi.

I

V závislosti na podmínkách způsobu a výchozí látce se konečný produkt získá bučí ve volné formě nebo ve formě jeho adibní soli s kyselinou, přičemž tyto kaliny spadení také do rozsahu vynálezu. Tak napřiMad se mohou získat bazické, neutrální nebo smíšené solí, stejně jako herníamino-, seskýi- nebo polyhydráty.

Adxční soli nových sloučenin · kyselinami se mohou o sobě známým způsobem převést, íklad bazických látek, jako alkalií nebo iontoměnicona volné sloučeniny za použití např vých pryskyřic. Naapoti tomu získané volné báze mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při výrobě edičních solí s kyselinami se jako kyseliny β výhodou pou2ivají takové kyseliny, kte^é tvoří vhodné farmaceuticky přijatelná soli. Příklady těchto kyselin jsou uvedeny výše.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako pikráty, mohou sloužit jako prostředky k čištění získaných volných bází tím, ie ss volné báze převedou na své soli, které se a báze s® potom ze solí opět uvolní. Pro úzký vztah mezi novými sloučeninami vo volné formě a v® formě svých solí je třeba ve výše uvedeném i následujícím textu rozumět, pokud je to možné a není uvedeno jinak, ie při zmínce o volné sloučenině se má vzít zřetel také na příslušné soli.

Ю .Protože %ovlí íiiouč>чш.пу podl$ ryriálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, vynález všechny mofajé isosufery sloučenin. Nové sloučeniny tak mohou být přítomny, v závislosti m volhé výchozích látek a zpiieobu výroby, jako optické antipody nebo racemát nebí? jedl lže obsahují alespoň dva symetrické atomy uhlíku, jako isomerní směs (r acom.lс ká směs)..

Zírané Áaomerní směai (racemické směsi) se mohou v závislosti na fyzikálně chemických rozdílech složek rozdělit na oba stereo!somerní (dlastereomerní) čisté racemáty například chromatogx‘afic.ky í-i/nebo frakční krystallzací.

2í«kané rac ornáty se mohou dělit podle známých metod, například rekry stali žací z opticky aktivního rozpouštědla nebo pomocí mikroorganismů, nebo reakcí s opticky aktivními kyseliníiini tvořícími soli ze sloučenin a oddělením takto vzniklých solí, například pomocí jejich rozdílné rozpustnosti v diastereomerech, ze kterých se mohou uvolnit antipody vlivem vhodného činidla.

Účelně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formy kyseliny vinné kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové mftbo kyseliny chinové, Výhodně se izoluje aktivnější Část z obou antipodů. Další z obou enantiomerů se může získat asymetrickou redukcí odpovídající ketosloučeniny.

К provádění reakcí podle vynálezu se používají takové vhodně výchozí látky, které vedou ke skupině konečných produktů především zvláště požadovaných a zvláště к jednotlivě popsaným a výhodným konečným produktům.

Výchozí materiály jsou známé nebo jsou-li nové, mohou se získat podle o sobě známých postupů.,

Při klinickém použití se sloučeniny podle vynálezu obvykle podávají orálně, rektálně nebo injekcemi ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují aktivní složku buá jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například jako hydrochlorid, laktát, acetát, sulfamát nebo podobně, v kombinaci s farmaceutickým nosičem.

Nosičem může být pevné, polopevné nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Vynález se dále týká těchto farmaceutických prostředků. Obvyklé množství účinné sloučeniny hmotnostně je mezi 0,1 až 99 % prostředku, účelně činí hmotnostní obsah 0,5 až 20 % v prostředku pro injekce a v prostředku pro orální podání.

Iři přlpřavě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podání se zvolená sloučenina může smíchat s pevným práškovítým nosičem, jako laktozou, sacharozou, srobitolem, mannitolem, škrobem, jako bramborovým hebo obilným škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatinou; stejně jako prostředkem snižujícím tření, jako stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, pólyetylenglykolovými vosky nebo podobně a slisovat do tablet. Požaduje-li se potažení tablet, jádra připravená jak Je uvedeno výše se mohou povléknout koncentrovaným roztokem, cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý, nebo podobně. Dále se tablety mohou povlékat jemným lakem rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Do povlaku se může přidat barvivo za účelem snadného odlišení tablet s rozdílným množstvím aktivních sloučenin nebo e rozdílným množstvím aktivní sloučeniny, které je v tabletě přítomna.

Při přípravě měkkých želatinových kapslí (uzavřených tvaru perly), které sestávají ze želatiny a například glycerinu nebo při přípravě podobných uzavřených kapslí se účinná látka smíchá s rostllnýým olejem. Trrdé želatlnové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky v kombinaci s pevným práškovitým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitel, mannítol, škrob (jako například škrob bramborový, obilný, nebo anylopektin), deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou připravovat ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve smŠ3± s neutrálním tukovým základem nebo se mohou připravovat ve formě želatinových rektálních kapssí, které obsahuj aktivní látku. ve směsi s rostinnnýni olejem nebo olejem parafnnovým.

Kapalné proetředky pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspjenzí, například roztoků hmoonoetně obsahujících od asi 0,2 do asi 20 % popsané účinné látky, přičmž zbytek sestává z cukru a směsi etanolu, vody, glycerinu a propylenglykolu. Je-li zapotřebí kapalné prostředky mohou obsahovat barvivé a ochucovedla, sedlařin a karboxymeeylcelulózu, jako zahušlovadlo.

Roztoky pro parkntkrální podání v injekcích se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky přijatelné soli účinné sloučeniny, které jsou rozpustné ve vodě. Tyto roztoky s výhodou hmotnostně obsah^ící od asi 0,5 do asi 10 % hmoonostních účinné látky. Roztoky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a mo^iou účelně být k disposici v ampuUlch o rozdílných dávkových jednotkách.

Příprava farmaceutických tablet pro skroráloí pouužtí se provádí podle známých metod.

Detnní dávky účinné látky se mění e závisí na typu podání, avěek jako obecné pravidlo je podávat 20 ež 500 m&/d při perorálním podání a 10 až 200 m^d při lntravenózníe . podánn.

Dále se ilustruje princip vynálezu, aniž by se tím vynález oeeeooaa. Teploty jsou udávány ve stupních Cd-sia.

Příklad 1

5,7 g 1-(2-aeinsktylkeino)-3-(4-(2-ektoxlktsxy)fensxy)-2-propanolu, 3 g 4-moí^<^3^;inkarboxnrlchloridu a 10 ml ti^:^eyllmi^n^u se refluxuje v 70 ml aceto^n-trHu 4 hodiny. Výsledná směs se odpaří a odparek rozpuutí v met^y^enchloridu. Tento roztok se promyje vodou, suší síranem sodným, filtruje a sdpslí, čímž se dostane zbytek, ze kterého v ktlllcktátu krystaluje N-[2-//2-Uydrsxy-3-(4-(2-eetsxyθto:qУfkШsqУpposyl/aminoSθetll-4-eoorolinkarboxamid. Báze má t^lotu Шп! 69 °C.

Za pouužtí příslušných výchozích látek se způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu vyrobí tyto sloučeniny:

N [2-//2-tydroxy-3 -(4-( 2-me to^qy e toxy) fenoxy) propy 1/ami no/ety1 ]-4-eoгfolilkcerboxpeid:

Báze má teplotu tání 69 °C_e Struktura byla stanovena Nf analýzou a na základě ekvivalentové heo0tooSi.

N-^[2-//2-h^ddooxy-3-(4-( í^-oto^e^xy) f eoo^yJpoopyVamino/etyl] ^-oorďoHxkrrtoxemid:

Bá^ze má t^)plotu tání 75 až 77 °C. Strutoura tyla stanovena za ^poožití NMR analýzy

N- [2-//2-}ydx‘Oxy-3- (4-(a-cyklopropylmetoxy etoxy) fenoxy )propyl/emino/etyl] -é-oorfolinkarboxamid:

Báze má teplotu tání 80 až 81 °C. Struktura. byla stanovena za použití NMR analýzy.

N [2-//2-»hydroxy-3-«( 4- (2-cyklobutylmetoxyetoxy) f enoaqr )proopl/θmlnoO/eyll-4-mooroOiokarboxamids

Báze má teplotu tání 91 ai 93 °C. Struktura tyla stanovena za pouSilt^ NMR analýzy.

N~ p2~[72hhcdroxy~3“Z4--( 2- (2-metylpropoxy) etoxy) f enoxy/propyl/amino] etyl] -é-mooťolinkartooxernid:

Báze má teplotu tání 95 ai - 96 °C. Struktura byla . stanovena za pouSití NMR analýzy.

N^^N2imityl-‘^2N-²2-‘[/⁷2^hydro:^χh-^3“742⁽⁷-(2-metyl^roopoзQr) etoaty/propyl/amino] ety'l] niiŽSooina:

Báze má teplotu tání 75 °C. Struktura byla stanovena za použití NMR - analýzy.

N- [7- [/72hydro:xr-3-/4- (7- (7-propoxy) etoxy) i en<oqy/propyl/amino] etyl] -N '-mety lmoo*ovina:

Báze má teplotu tání 105 °C.

N- [2- [2~hydrooy-2-/4“ (2-(2«metoxy) etoxy)f eooty/propyl/aiinoOetyl] -N '-metylmočooriaa.

Báze má teplotu tání 116 °C.

Hydroohlorid N- [2- [/2-h^(^i^<^3x^“-3//^“-( 242-me tylpropoxy) etoxy)fenoxy/propyl] amínoetyl]-N '-2-metoxyetylmočovin8:

Látka má teplotu tání 105 °C (tydrooChooid).

N~ [2“[72··hddroxd232(42(2ppoopoxyetoxd fenoxy Jpropyl/aminooetyl] 242iorfoliokeгboιχanir:

Báze má teplotu tání 88 °C.

N- [2- r^-hydroxy^“-·^-(2-( 2_г2-rimθtylpropoχd)etoxy)fenooyy'propyd/αminoOβtyl] -é-moofoiinkarboxeiir:

Báze má teplotu tání 90 °C.

N»· [ 2-//2^ ·^hy^dIΌXd“32 (2-bi^o^m^^^- (2’-etoxd etoxy) fenoly )propyl/amino/e tyl] 242mooIfoliofcerboxemir:

Báze má teplotu tání 98 °C.

2-·//22hddroxy~3- (4- (2-propoxy etoxy )fenoxy) propyl/amLno/etylmoČovine:

Báze má tpplotu tání 115 °C.

NN-dimetyl-N'- [2“//221Lddroxy·232(4з(2^^cyklopIo>pylmetoxdetoxd )fenoxy Jpropyl/amintoetyljao^

Oovina:

Báze má teplotu tání 86 °C.

N- [2- [/2-h_droxy-33/4-(2-(2-metylpropoxy)etoxy)fenoxy/propyl/amino]etyl] -N'-2-metoxy~ etyl-N '-metylmočovins:

Báze má teplotu tání 60 až 63 °C.

NN-dneyl-N[2-//2-hyrroxy-3-(4-(2-metoxyetoxy)fenoxy)propyl/amino/etyljmočovina:

Látka má teplotu tání 104 °C (1/2 H₂SO₄). .

Přikladl

Injekční roztok se připraví tím, že se rozpustí 1 g tydrochlorinu N-/2d//2-hirroxy-3-(4-(2-metoxyetoxi)fenoxy)propyl/amino/etil/4d-morfoinkkrrboxemiru, 0,8 g chlorita sorného 0 0,1 g kyseliny askorbové i rostatečném tmoožtví restiloiané vody, aby se rostalo 100 ml roztoku. Tento roztok obsahnuící 10 mg účinné látky v kaž rám miiilitrs se pro pooSití.plní úo ampuuí, které sé sterilují.

P říkla r · 2

Sirup obsahnuící 2 % (hmoonost/objem) účinné látky se připraví z těchto složek:

HyHroohlorir N- [2 (~//2(·hydrbχld 3(4-(2-: -metody etoxy) fenoxy^ropyl/amino/e tyl]d4-morfblinkabЪoxamtru2,0 g sacharin 0 ,6 g cukr 30,0g glycerin .5,0 g ochucovadlo 0_t1g etanol 96 % 10,0ml desttloianá vora úo 100,0 ml

Cukr, sochařin a sůl aminu se rozpuutí v 60 g horké vory. Po ochlazení se přiůá glycerin a roztok ochucovadla rozpuštěného v etenolu. Ke směsi se potom přirá vora úo 100 ml.

P říkl a *4 3

250 mg hydrochloriru N-[2-//2-lydrb«yd3“(4*(2dmetoзχleobylfftooylproopl/1Ml^inob®tyl,|-4-morfoiilkcabboxθmtru se smíchá s 175,8 g lek-tózy, 169,7 g bramborového škrobu a 32 g kontaní kyseliny křemiičté. Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje sítem o velikosti ok 1,41 mm. Po usušení se přimíchá 160 g bramborového škrobu, 50 g mastku a 5 g stearátu horečnatého a směs takto získaná se slisuje úo 10 000 tablet, které obsahuuí vžry 25 mg účinné látky. Tablety se prorávají na trhu opatřené zářezem k přelomení, aby bylo možno rosáhnout jiných rávek než 25 mg nebo aby se rosáhly jejich násobky, jsou-li přelomené.

Příklar 4

Granule se připravují z 250 mg ^άΓΟ^Ια^.^ N [2-//-hydroxyd3(.(4-(2-me1o:^xyttoxy)d feno:χУprobyl/amitobeeyl]-4-mobfoliIk:arboxamiru, 175,9 g laktózy a 25 g alkoholického roztoky polyvinllpyrrblidbnu· Po usušení se granule smísí s 25 g mastku,.40 g bramborového škrobu, a 2,50 g stearátu hořečnatého a slisují úo 10 000 vydutých tablet. Tyto tablety se nejprve potáhnou 10% aikbhblhclýfa roztokem šelaku a potom vorným roztokem obsahujícími 45 % sacharózy, 5 % arabské gumy, 4 % želatiny^ 0,2 % barviva. Matek a práškový cukr se pouuije k poprášení po prvních pěti povlečeních.

2399.35

Povlak за potom potáhne 66% cukrovým sirupem a leští 10% roztokem karraubského vosku v chloridu UhLičiáámt

Biologické účinky

Pokus A

Účinek sloučenin-pódle vynálezu na srdeční a vaskuUární β-adrenoceptory se stanovuje za poouití experimentálního postupu uvedeného dále.

Kočky obého pohlaví se předem ošeeří 5 m/kg reserpinu, který se i, p. zavede injekcemi 16 hodin před ' aieeteeií vyvolenou' 30 m^kg natrUmpenioóaar Italu. Tracheální kanulou se zajistí uměné dýcháiní a oba bloudivé nervy se odříznou.

RyHost srdce se zaznamenává na základe oscilace krevního tlaku. Fernooáání arterie jedné zadní nohy se kanuluje v obou sterech a krev z proximálmč čássi sé čerpá konstantní rychlostí toku do vzdálené části arterie. Změna perfuze tlaku ukazuje na změnu periferní vaakuláraí rezistence.

Stanoví se i. v. dávka isoprenalinu, která zvýší rychlost srdce přibližně o 80 % meximááLního účinku isopreralinu. Tato dávka isoprenaLinu ' vyvolá rozšíření cév v zadní noze, které činí také asi 80% maximán odez^vy· Po takto získané kontrolní odezvě se prováášjí pokusy v cyklech 30 minut. Každý cyklus začíná intrsvenózní infuzí některé z testovaných sloučeniny - které se poddání 10 minut. Po dalších 10 minutách se infuze drogy zastaví a provede kontrole itopreialinei.

Pro každou dávku testované sloučeniny se stanoví nejvyšší redukce rychlosti srdce (HR) vyvolané isoprenainnem a odezvy perfuze tlaku (.PP), která se vyjádří jako procento bl.okáže podle vzorce: * redukce odezvy vyvolané ^opr-snainem (HR : stahy srdce za minutu, PP : 133 . Pa)

100 x _________________________________________.___________________ konnrolní odezva na isoprenalln (HR : stahy srdce za minutu, PP : 133 . Pa)

Neenižší dávka testované sloučeniny činí 0,05 /ímoo/kg. Dávka se potom zvyšuje za pcouití faktoru 4 pro každý cyklus. Procento blokáže rychlosti srdce a odezvy na perfuzi tlaku na isoprenlin se vypočte a zobrazí proti dávkám testovaných sloučenin na logaritmické stupce!. Hodnota ED^ vypočtené z těchto křivek ukázní blokující účinky sloučenin.

Pokus B

Vnitřní tylO0PtomimoticUý účinek testovaných sloučenin se hodnnoí na rese^Anem předem ošetřených (5 m^kg i. p. 16 hodin před začátkem testu) enestetióovatýcl (30 m^kg i|jtriuopρnnt08ariielu) a vago^ni-zdaných kočkách obého pohlaví. Rychlost srdce se zaznamenává pomezí katetru ne základě oscilace krevního tlaku v krční tepně.

Po odezvě krevního tlaku na ^prerodin se zkouueeí testované sloučeniny, které se pomalu (během 2 zavádějí formou í^í^1^:^(^^^c^í^ózíí^c1 injekcí každých 12 minut se stupnooltě пвгГ^о jícími dávkami. Rrchlost tlukotu srdce se zaznamenává 5 minut po podélní každé dávky testované sloučeniny, dokud se při dalším podání pozoruje vzrůst rychlosti srdce. Nakonec se stanoví maximální odezva ne isoprenalin a vnitřní sympatomimetický účinek testovaných sloučenin se vyjádří jako procento z maximálního účinku isoprenalinu podle vzorce:

100 x maximáání účinek testované sloučeniny (stahy srdce za minutu) účinek isoprenalinu po podání drog (stahy srdce za minutu)

Hodnocení účinků testovaných sloučenin podle pokusů A a B je toto:

/^-adrenoceptorový blokující účinek (HR) testovaných sloučenin stanovený na anestetizované kočce, vyjádřený jako ED5Q, je v rozmezí 0,03 až 0,2/umol/kg, zatímco ^-adrenoceptorový blokující účinek (PP) je v rozmezí 12 až > 50^umol/kg a poměr selektivity EDj.q РР/ЕПэд HR je v rozmezí asi 50 až 1 000.

Vnitřní sympptoáimáeický účinek zaznamenaný jako pozitivní chronotropní účinek je v rozmezí asi 15 až 35 %, obvykle mezi 25 a 35 % z m^3^i^i^é^á^i^:ího zvýšení rychlosti tlukotu srdce.

Výsledky ukázní, že sloučeniny podle vynálezu jsou Z-adrenoceptorové blokující sloučeniny se silnou selektivitou v blokování /3] -receptorů a stupněm vnitřního symáptomimát.ického účinku na srdeční 4-adrenoreceptor, který je vhodný pro ošetřování určitých srdečních chorob.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby substituovaných N-karboxamidoslkyl-fenoxypropanolaminů obecného vzorce I

OH⁵ R⁶ R⁷

I I I

OCH,,CHCH₂N(CH₂ ) ₂-NC-N (I)

ОСН2СН2ОСН2Й¹.

kde

R znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až

5 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, R² znamená vodík nebo brom,

R³ a R⁴ které jsou . stejné nebo rozdílné, značí vždy alkylovou skupinu obsahující

1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahuuící celkem 2 až 4 atomy h^lík^{u ne}bo R³ .^a R* dohromady značí atom vodíku ne^bo R³ a ^r4 dohromady se sousedícím atomem . dusíku tvoří morfolinoskupinu,

R^, _b $ jsou stejné nebo rozdílné a $ znamená vodík ne^bo skupinu vzorce R⁸C0,

v němž R® je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metyl, styl, n-propyl, isopropyl, sek.-butyl nebo terc.-butyl, nebo R⁶ fenyl nebo 2,6-dimetylfenyl, 5 9 8 znamená skupinu R vymezenou výše nebo skupinu vzorce R CO nebo R COOCH-, R¹⁰v němž R^ znamená skupinu vzorce -CHgCHgCOOR® nebo -CHgCHgCHgOCOR®, v němž R⁸ má význam vymezený výše a R¹⁰ znamená vodík, metyl nebo etyl a H⁷nebo R³ znamená skupinu R⁶ vymezenou výše 4 1 2 znamená vodík, R^ znamená metyl, R znamená isopropyl:, R znamená vodík a R³ R^, R⁶ a R? znamenají vždy vodík, 4 12 znamená vodík, R znamená metyl, R znamená etyl, R znamená vodík a R^, R^ a R? znamenají vždy vodík, nebo R³ 4 12 znamená vodík, R znamená 2-metoxyetyl, R znamená isopropyl, R znamená vodík a R^, R⁶ a r7 znamenají vždy vodík, nebo R³ 4 1 2 znamená vodík, R znamená metyl, R znamená vodík, R znamená vodík-9 r\ R⁸ a R? znamenají vždy vodík,

přičemž dále část obecného vzorce I

-ch₂ch₂och₂b¹ je označována jako R° a

R¹ , R³ a R^ mají výše uvedený význam a

R^ pokud není uvedeno jinak, má význam uvedený výše, a jejich čistých isomerů, optických antipodů, jakož i jejich farmaceutických přijatelných solí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce XV

OH

I

OCH₂CHCH₂HH(CH₂)₂NH₂ (XV) kde

N° a R* mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI kde

R³ а Я⁴

X mají výše uvedený význam a znamená odštěpítelnou skupinu, jako halogen, alkoxyskupinu nebo arylosy* skupinu nebo acyloxyskupinu, (IVI) přičemž к získání sloučeniny, ve které elespon jeden ze substituentů R^ r⁶ _e r? _má jiný význam než vodík, sloučenina vyrobená výše uvedeným postupem se ecyluje nebo se výchozí mateeiál pro tento způsob acyluje nebo alkyluje a potom se provedou zbývající opatření způsobu uvedené výše, t jestliže je žádoucí, substituenty se zavedou, odštěpí nebo nechhaí reagovat na sloučeninu vymezenou jako konečný produkt nebo získaná sloučenina se převede na jiný konečný produkt a/nebo získané isomerní směsi se rozdělí na čisté isomery a/nebo získaný recemát rozdělí ne optické antipody a/nebo se získaná volná báze převede na své farmaceuticky přijatelné soli nebo získaná sůl.se převede na svoji volnou bázi.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu substituovaných N-karboxaiaiiooalkrlfenoxypropanolaminů obecného vzorce I

OR⁵· R⁶ R⁷R *1 I/

0CH_oCHCH₂N(CH₂)₂-NC-N_x^

OR (I) осн₂сн₂осн₂н’ kde

R¹ znamená vo^jík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující

1 až'5 atomů uhlíku nebo cykloalkylcvou skupinu obsahiuící 3 až 6 atomů uhlíku, p

rc znamená vodík nebo brom,

R³ e R⁴ které jsou stejné nebo rozdílné, značí vždy alkylovou skupinu obsah^ící

1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahvuící celkem 2 až 4 ato^ vodíku nebo ^r3 a R⁴ dohrom^ značí atom vodíto ne^bo R³ a ^R* tohromaty se sousedícím atomem- dusíku tvoří morfolinoskupinu,

R^, r⁶ a R^ neznameenaí vždy vodík, přičemž dálo část obecného vzorce I

-ch₂ch₂och₂r1 je ozna^čována jato ^R® ^a

R^{1 ,} R^{3 a} R⁴ · m^í výše uvetoný význam a

R² pokud není uvedeno jinak, má význam uvedený výše, .

a jejich čistých isomerů, optických antipédů, jakož i jejich .farmaceutických pMjfeteliých solí, vyznnčuuící se tím, že sloučenina obecného vzorce XV

OH

R°O -<Q^ ^0CH2^8HCH2^{NH (CH}2> 2^2 R² kde

R° a R¹ mej výše uvedený význam, (XV) (XVI) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVI 0

i.L»w kde

R³ a ^r4 mají výše uvedený význam a

Y znamená odgtépitelnou skupinu, jako halogen, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu nebo scyloxyskupinu, β jestliže je žádoucí, substituenty se zavedou, nebo nechhjí reagovat na sloučeninu vymezenou jako konečný produkt nebo získaná sloučenina se převede na jiný konečný prodlet a/nebo získaná isomerní smčs se rozdělí na čisté isomery a/nebo získaný racemát rozdělí ns optické antipody a/nebo se získaná volná báze převede na své farmaceuticky přijatelné sod nebo získaná sůl se převede na svooi volnou bázi.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačuje í se tím, že se za pouužtí přísnšrých výchozích l^átek v^yrábí snu^nins nebo sůl obecráho vzorce I, kde ^R' znamená vodík etyl, isopropyl nebo cyklo^opyl a H², r\ R*, r5, R⁶ a R? mají význam vymezený v bod^é 2.

.
4. Způsob podle bodu 2 vyznačte jcí se tím, že se za pooužtí příslušrých výchozích látek vyrábí sloučenina nebo sůl obecného vzorce I, kde H² znamená vodík e H¹, H³, HA, « R-\ ^r& a ^R? mají význam vymezený v bodě 2.
5. Způsob . podle/ bodu 2 vyznačuj cí se tím, že se ze považtí přísněných výchozích látek vyrábí s^učenlna ne^bo sůl otacráto ' vzorce к ^kde -nA⁴ znamená skupinu -N(CHg^)gnebo w ' 1 2 R 6 7 __^χ0 a ^R'^{, H}, ^R , ^Rd θ ^R? na Jí význam vymezený v bodě ².
6. Způsob podle bodu 2 vyznačuje! se tím, že se zs £01^1^ příanšiých výchozích látek vyrábí sloučenina nebo sůl obecného vzorce I, kde H* znamená vodík, etyl, isopropyl nebo cv^op}^;^ ^r2 znamená vodík -NR^⁴ znamená N^,N-dimetylaminus^kcpinc nebo moofodnoskupinu s ^,^{, r6} a R? značí vž^dy vodík.
7. Způsob podle bodli 6 ^ζ^β^^ί se tím, že se ze pouuití přísněných výchozích látek vyrábí ¹ N-(2-//2-!^ydro^xy-3-(4-C^:2-metojxretoi^xf)f enoxy) prupyl/amino/e^tylR-4·moufolinksrboxemid nebo Jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Způsob podle bodu 6 vyz]neαuCίíϊ se tím, že as pooužtí přísněných výchozích látek se vyi^bí ^N-^p2-//2hl^yf^dx‘cx^y-3-(4-(2-cyk^cPpcp^yylmetcxyβtcx^y)fencxy)prc^pyl^/αmino/et^yl⁾-4-moofolixkcarboxčmid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Způsob podle bodu ' 6 ^ζη^^^! se tím, že za použžtí přísněných výchozích l^át®k ^se vyrábí Ю- f*2- Γ/²-^hУdrωαryЗ-/4-⁽2^((--metyl^puopuxy⁾ etuxy)fenu:^χy/prupyl/aminoJetyll^ymttrfoltatabtoxemid neto je^ho farmaceuticky ^přijatelná sůl.
10. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že ze použití příslušných výchozích látek se vyrábí N-[2-//2-hydroxy-3-(4-(2-propoxyetoxy)fenoxy)propy1/amino/etyl]-4-morfolinkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, Že za použití příslušných výchozích látek se vyrábí N_řN-dimetyl-N *-[2-[/2-liydroxy-3-/4-( 2-( 2-metylpropoxy )etoxy)fenoxy/propyl/aminoj” etyl] močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, Že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina nebo sůl obecného vzorce I, kde R¹ zněměná vodík, etyl, isopropyl nebo cyklopropyl, R² znamená vodík a -NR³R* se zvolí z© souboru zahrnujícího N-metoxyetyl-N-metylamino-, Ν,Ν-dimetoxyetylamino-, N-metyl-N-etylamino- a N,N-dietylamino&kupinu a R-\ _θ $ znamenají vždy vodík.
13. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, Že za použití příslušných výchozích látek se vyrábí N- [2- [/2-hydroxy-3-/4-(2-(2-metylpropoxy)etoxy)fenoxy/propyl/amino]etyl] -Ν'-metylmačovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že za použití příslušných výchozích látek se vyrábí N-[2-[/2-hydroxy-3-(4-(2-propoxyetoxy)fenoxy)propyl/amino]etylJ-N*-metylmočovlna nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že za použití příslušných výchozích látek se vyrábí N-[2-[/2-hydroxy-3-/4-(2-(2-metylpropoxy)etoxy)fenoxy/propyl/amino]etyl]-N'-2-metojcyetylmočovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, Že se použití příslušných výchozích Játek vyrábí N-[2«//2-hydroxy-3-(4-(2-metoxyetoxy)fenoxy)propyl/amino]etyl-lC-metyl« močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.