CS239948B2

CS239948B2 - Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine

Info

Publication number: CS239948B2
Application number: CS828725A
Authority: CS
Inventors: Bill B R Gustafsson; Sven A Hedberg; Bo T Lundgren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-12-17
Filing date: 1982-12-16
Publication date: 1986-01-16
Also published as: NO154835C; ES8602623A1; RO87523B; ES535597A0; CA1178588A; OA07279A; GB2111500A; PT75994A; DD208799A5; JPS58110556A; GR77833B; FI824339L; EP0085286B1; GB2111500B; NO154835B; SU1169533A3; ES518268A0; IL67479A0; US4636501A; NO824237L

Description

Tento vynález se týká nových sloučenin, které mají účinek blokující β-receptory a jsou účinné pro ošetřování chorob srdce, jako hypertenze a angíny pectoris, způsobu Jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují· Uvedeno obecné, nové sloučeniny se mohou používat při ošetřování indikací, kde se používají, β -adrenoceptorové blokátory.

Předmětem tohoto vynálezu je získání nových sloučenin s účinkem blokujícím β -adrenoceptory, které se vyznačují zřetelně selektivní příbuzností pro β -adrenoceptory a určitým stupněm vnitřního působení na srdeční -adrenoceptory. Kardioaelektivní parciální egoniatický účinek v kombinaci β-blokujícím účinkem chránícím srdce je považován za terapeuticky výhodný v situacích předvídaného selhání srdce· Úroveň kardiostimulačního účinku rovná 10 až 40 % úrovně, která se může dosáhnout při maximální stimulaci isoprenelinem, je považována ze vhodnou pro indikace přicházející v úvahu·

Dále se požaduje trvání účinku alespoň 2 až 3 hodiny a dobrá snáěitelnoat při orálním podání·

Je známo, že řady sloučenin obecného vzorce

OCHjCHOHCHjNHR¹¹ kde skupiny R¹, R¹¹ a celé číslo p ae mohou Siřoce měnit, které mají účinek blokující β -adrenoceptory, lze používat к ošetření anginy pectoris, srdeční arytmie, hypertenze, glaqkumu a podobně.

Nyní byly objeveny sloučeniny obecného vzorce I

OR⁵ R⁶ I och₂chch₂n(ch₂)₂ -

kde

OCH₂CH₂OCH₂R¹

R¹ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, p

R znamená vodík nebo brom,

R³ a

R⁴ které Jsou stejné nebo rozdílné, znaéí vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku nebo r3 a R^ dohromady značí atom vodíku nebo R^ a R^ dohromady se sousedícím atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu,

R^

R⁶ , jsou stejné nebo rozdílné a

R⁷

8

R znamená vodík nebo skupinu vzórce R CO, v němž

Q ^r6 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, stk.-butyl nebo ttrc.-butyl, ntbo fenyl ntbo 2,6-dimeeylfenyl, ^r6 znamená s^kupinu ^r9 vymezenou výše ne^bo s^kupinu vzorce ^r9c^o ne^bo R⁸C00CH-, ^r10 v němž

R⁹ znamená sapinu vzorce —^ch2^ch2^coor8 ne^bo -^CH2^CH2^CH ₂ ^OCOR⁸, v němž

Q , má význam vymezený výše a ^r10 znamen^á vodík metyl ne^bo etyl a ^R? znamená s^ku^pinu ^r6 vymezenou yý^še nebo

9 1 2'5 6 ^r3 znamená vodík ^R9 znamená meeyl^{, R} znamená isopropyl, ^R znamená vodík e ^R , ^R a

R¹ znamennjí vždy vodík, nebo

R³ znamen^á vodík ^r9 znamená metyk ^r1 znamená etyk ^r2 znamená vodí^k . a R^ R⁶ a R?

znameitejí vždy vodík, nebo

-j j 12

RJ znamená vodík, R⁹ znamená 2-meeoDQryeyl, R znamená isopropyl, R^fc znamená vodík a

R^{5, r6} a R? znameenaí v^ždy vodík nebo ^h3 znamená vodík R⁹ znamená meeyk ^r1 znamená vodík ^r2 znamen^á vodík a R^ ^r9 a R?

znameenaí vždy vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné ediční soli, které jsou účinnými ei-selekti\niími adrenoceptořovými blokátory a u^j:í požadovaný stupeň vnitřního působení.

Altyl ^r1 má a^{ž 5} atomů uhHku a může mít přímý ne^bo rozvětvený řetězec. Tak a^lkyl ^r1 může tyt napří^kla^d mety к etyk n-propyk i.so^pro^pyk n-tatyl ne^bo i.so^but^yl ne^bo n-pentyl·

CykJLoalkyl R* má 3 a^{ž 6} atomů uhl^íku a může jít napří^kla^d o cyklopropyl, cyklotbityl, cyklopentyl nebo cykloheityl.

Alkyly R³ a R⁹ znečí v^ždy al. tylovou s^ku^pinu s až ⁴ atomy uhl^u. Altylové s^ku^pin^ymohou ^přímý řetězec ne^bo mohou tyt rozvětveni ^Tak altylem ^r3 ne^bo ^r9 může tyt například meeyl, etyl nebo n-propyl.

Alkoxyalkylem ^r3 a ^r4 může být vždy alkoxyalkylová skupina obalující až ³ atomy uhlíku v každé elkylové čésSi, kde alkylové čáesi mohou být přímé nebo rozvětvené. Alkoo^alkyl ^r3 a ^r4 t-ak může v^ždy znamenat nspříkíad metooyytyl, metooq/propyl ne^bo etoxyetyl.

^r3 a ^r4 v otocném vzorci I s vý^uodou maaí jiný význam ne^ž alkox^neeyl, ^když t^yto skupiny jsou snadno odštěpPtelné a substiUuovené vodíkem. Avšak jestliže nastane takové odštšpeitf, ^tvoří se jiné sloučeniny podle vynálezu.

Proto výluodné ^prove^dení vynálezu se týM sloučenin o^becné^uo vzorce I, ^kde ^rI znamená vodík, ityl, isopropyl nebo cyklopropyl a R² s výhodou značí atom vodíku.

Vý^uodn^é sloučeni^ ^podle vynálezu jsou ^ty sloučeni^ o^becn^éuo vzo rce 1 kde ^r1 se zvolí ze souboru obsahujícího vodík, etyl, isopropyl a cyklopropyl, R⁰ znamená vodík a -№³И⁴ značí NiN-dlmetplaminos^^nu nebo morfolinos^ku^pinu a dále ^ty sloučenin^y obecné^ vzorce 1 kde ^rI se zvoH ze souboru ob8θhujíc^íul vodík, et^yl, Isopr^yl a cyklo^^yl ^r0 znamen^á vodí^k a -Ui³R⁴ značí skupinu vpranou ze souboru zahrnu jcího N-mettoyetyl-N-me ty lamino-, NjN-dimeto^yetylamino-, N-mett! -N-e tylamíno- a N,N-dietya8mnno8^kupinu

6 7 a R ' , R ' a R ' maaí výše uvedený význam.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště:

^—[⁰-/⁰2u^lydoox^y-3-(4-(2-tt^lo:^yretoxy)^eenlx^y)prlpyl/amino/et^ll] -é-morfo^kkartoxemid obecného vzorce LI

OH ¹

ОСН₂СНСН21-НСН₂СН₂-НСО --O

Ф

ОСН₂СН₂ОСНз (LI), ^•^-//^tydroýr-l- (4-⁽⁰-c^yklopn^pylma toxyetoxy^{) f} eno^⁾ pnp^y VeminnAV χΛ-4-mooff Hnkerboxtmid obecného vzorce Lil.

OH

I/—\

OCH0CHCH0NHCH0CH0-HCO-N ‘ О

-lid,

ÓCH₂CH₂OCH₂CH I ^^сн₂ ^—-^dro^-^-/⁴“ (3- (2eltel^yУplУ^pox^y JiIox^{1 )f} tno^χl/^yrlp^y l^/tmln<^qety lliIŠ8гblxamid obecného vzorce ЫИ

OH

I /—\

OCH0CHCH0-HCH0CH0NHCO -N o

OCH₂CH₂OCH₂CH

CH3 (LUD, ··!.$* o

'0

N-/2-^/2-hydroxy-3-(4-(2-propo:xreto:xf)fenoxy)propyl/emino/etyl/-4-morfolinkarboxsmid obecného vzorce LIV

OH i r~\

OCH2CHCH2NHCH2CH2NHCO -N o

(LIV),

OCH2CH2OCH2CH2CH3

N,N-ddInetyУ-N'--'2-//^/2-^ydrboy-3-/4-(2-(2-metyPpbOpooy)etooy fenoxy/propyl/amino/etyl/močovina obecného vzorce LVI

OH

I

OCH2CHCH2NHCH2CH2NHCON(CH₃)₂ (Cj (LVI),

T ?^H3

OCH2CH2OCH2CH

CH3

DakSÍ specifické sloučeniny podle vynálezu Jsou:

N--^--б^2-^hУldab0yЗ-(44 (2-etooy etoxy) f enooy) prop^y 11^011^^ t^yl/-4-morfoliik£arbooamid, N-^-//2-hydrbχ)-3-( 4- (2-cyklbbutyImetboyetooy)fenooy)propyl/kminobetyl7“4-m^orfblirkkrbookmid,

N--/2-^/2-hydrbOУ- 3-/4-(2-(2,2-dlmetylpaopooy) etooy) f enbχ)/prbpy У1kminnbeeyl)/-4-mobf blinkarbookmid,

N-^2-//2-hydaoxy-3- (2-brom-4- (^-et^ooyet^oo^) f enooy) paopy У/8IniiLibeey )l/-4-moafbУinkarbboaiid,

2-//2-1^™ογ-3- (4-(2-propooyetooy) f enooy) propyl/amino/etylmočovine,

N,N-^-dmetyl-N '-^^Ž-//2-^hydrooy-3-⁽⁴-( 2-yyk^bppbopylmetoo^yetbo^y)fenooy^)prb^pyl/kmino/et^yl·/močovina,

N-2-//2-hydabχ)-3-/4- (2- (2-metylpebpoo^y) etooy) f enbrqr/paopy y/amino7-N '-2-metooy ety 1-N

N ,N-di etyl-N' -^2-//2-hydrooy-3-( 4- (2-metoxy etooy) fenoo) propyl/amino/e ty l/močovine k

N ,N--i(2-ιaeetb^oУ t^yy)-N '-^-//²-h^ydrb:^O)-3-⁽4-⁽2-meto:^O)etbo^y) ^^o^pro^l/amino/e^^močovina.

Vynález bere v úvahu, že sloučenině strukturně odvozená od obecného vzorce I, po podání živému organismu se může převést na sloučeninu obecného vzorce I a v'této strukturní formě projevuje svůj účinek.

Tak sloučenina odvozená od obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná

3 4 sůl, kde R , R, n, Ra R⁴ meaí význam uvedený v bodě 1 předmětu vynálezu, v kteréžto sloučenině hydroxyskupina ve fenoxypropanolaminovém řetězci je acylováne odětěpiteliýfa neškodným acylotym zbytkem e/nebo atom dusíku ve fenoxypropanoleminovém řetězci a/nebo monleekylovený dusík na amidu je acylován nebo alkyl o ván odětěpiteniým neškodným acylovým nebo acyloxyalkylovým zbytkem, může být po podání živému organismu deacylováne a/nebo dealkylována na sloučeninu obecného vzorce I. ,

Takové prodrogy neboU bioprekursory sloučenin obecného vzorce I jsou jednoHivé sloučeniny obecného vzorce

OR⁵ R⁶R

I II

OCH₂CHCH₂N(CH₂)i—NC - N

X·²i

OCH₂eH2OCH2R'

kde ^{r5 4} a ^r7 jsou stejné neto rozdílné a

R znamená atom vodí^ku neto sku^pl.nu vzorce ve které ' o .

R znamená alifatcckou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, která-má přímý nebo rozvětvený řetězec, jako metyl, etyl, n-propyl, isopnppl, sek.butyl nebo ter^taty^ neto aromat^ou skupiny jato ^eityl neto⁴ substUtuovaný fen^l, například 2,6-dtmetylftlyl, ⁴ je skupina ⁴ vlezená výSe neto znamená sku^pinu R^C^O neto К&СОДОДн, ve které

Mečí sklípku -CH^gCH^gCOOR⁸ -CH^gCH^gCH^g0C0R⁸, má význem uvedený výěe a znamená vodík, meeyl nebo etyl a znamená s^ku^pinu ^r8 vym^izenou výδe^, c £ *7 s podmínkou, že alespoň jeden ze sutob^^^^ R ³ , R a R ' má jiný význam než vodík,, a jejich farmaceuticky přijatelné soH.

Specifické sloučeniny uvažované jako prodrogy sloučenin obecného vzorce I jsou:

N-/2-//2-benzoyloxy-3-( 4-(2-metoxyetoxy) fenoxy )propyl/-amino/etyl/-4-morfolinkarboxamid vzorce LX

CH₃OCH₂CH₂O -<o)- OCH₂CHCH₂NHCH₂CH₂NHCN^J>

o (LX),

N-^2-//2-hydroxy-3-(4-(2-metoxyetoxy)fenoxy)propyl-(2,2-dimetylpropanoyloxymetyl)amino/etyl/-4-morfolinkarboxamid vzorce LXI

O

II '

OH CH₂OCC(CH₃)₃

CH₃OCH₂CH₂O OCH₂CHCH₂NCH₂CH₂NHC-N^JP o

(LXI),

N-/2-//2-hydroxy-3-(4-(2-metoxyetoxy)fenoxy)propyl/-amino/etyl/-N-(2,2-dimetylpropanoyloxymetyl)-4-morfolinkarboxamid vzorce LXII

CH₃OCH₂CH₂O

o

II rs

OCH₂CHOHCH₂NHCH₂CH₂NCN__o

CH₂OCC(CH₃)₃ o

(LXII),

N-^2-//2-hydroxy-3-(4-(2-metoxy etoxy)fenoxy)propyl/-(4-(etanoyloxy)butanoy1)amino/etyl/-4-morfolinkarboxamid vzorce LXIII

OH

CH₃0CH₂CH₂04^Oy0CH₂ČHCH₂NCH₂CH₂NHCN^0

Д O z \ z'

O CH₂CH₂CH₂OC, ^0

CH₃ bylo shledáno, že kromě sloučenin obecného vzorce I uvedených vý$e jsou к podobným účelům, jako sloučeniny obecného vzorce I vhodné tyto dále uvedené sloučeniny:

N-^2-//2-hydroxy-3-/4-(2-(2-metylpropoxy)etoxy)fenoxy/propyl/amino/etyl?-N'-_metylmočovina obecného vzorce LV

OH

I och₂chch₂nhch₂ch₂nhconhch₃

Y CH₃

OCH₂CH₂OCH₂OH

CH₃ (LV),

14-/¾-//2-1ψάΓθχ;χ-3-(4-( 2-propoxyetoxy)fenoxy )propyl/emino/etyl/-N*-mety lmoCovina obecného vzorce LIII

OH

I

OCH2CHCH2NHCH2CH2NHCONHCH3 (LVII),

OCH2CH2OCH2CH2CH3

N-^’2//2-hydr/:χy-3-(4-(2-meto:χгetoxy)fenoxy)propyl/amlo//ety1/-N'-πletylπločovioe obecného vzorce LIX

OH

I

OCH2CHCH2NHCH2CH2NHCONHCH3

(LIX),

OCH2CH2OCH3

N-3^/2-/72-hydгoзχ---/4-(2-(2зmet-lpr/poxy)et/xy)feo/χ-/pr/pyl/smin(//et- ^?-N '-2-metoxyeylmočovina obecného vzorce LVIII

OH

OCH2CHCH2NHCH2CH2NHCONHC2H5OCH3 γ C^H3

OCH2CH2OCH2CH

I

CH3 (LVIII)

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat k ošetření uvedenému výše. Tyto sloučeniny se však teké mohou pouuít jako meeiprodukty pro výrobu jirých farmaceuticky hodnotných sloučenin.

K přípravě terapeuticky př^sten^ch solí sloučenin se mohou použít kyseliny tvořící soli. Takovými kyselinami jsou kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alic-klické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselimp mravenní, kyselina octová, kyselina orooioo/vá, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaeeinová nebo kyselina oyrohrozn/vá, kyselina feoyl/ct/vá, kyselina benzoová, kyselina 0з8mloobeozoová, kyselina eotгeoil/vá, kyselinep-hydroxybenzoová, sallc-l/vá nebo kyselina p-a1aino/seic-l/vá, kyselina pem⁰⁰^, kyselina , metθn8ulf/nová, kyselina etaosulf/o/vá, kyselina hydr/:χpetansulfooová, kyselina etylensulfonová, kyselina halogenbenzenзulfon/vá, tyselina t/lueosulf/n/vá, kyselina oэft-lsulf/з nová nebo kyselina sulfenilová, meeionin, tr-pt/peo, lysin nebo arginin.

Dále se vysvětluje, že část obecného vzorce I

I

-(C^^-NHC-N

X

N je označována Jako R a část obecnéhQ vzorce I

-CHgCHgOCH^R¹ je označována jako R°. Ve skupinám R^N a R° skupiny

R¹ , R³ a R⁴ mají význam vymezený v souvislosti se zvl^áštními vzorci a ^pokud není uvedeno jinak,

O

R má význam definovaný v souvvslostS se zvláštními vzorci.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí způsobem podle vynálezu tak, že se sloučenina obecného vzorce XXXVI

(xxxw) nebo obecného vzorce XXXVIa

X°'O

Z

I -i

OCH2CHCH2X¹ (XXXVVa) kde o

R má vý^ěe uvedeiý vý^znmi, ^χ1 -značí tydroj^skupinu,

Z znamená hydroxyskupinu nebo reaktivní est^ei^:fikov^i^i^ou hydroxyskupinu . nebo

X* a Z dohroaady ^vvoří ejío^skupdnu a

X⁰¹ znameró ^R® neto s^ku^pinu obsahující a^siíon jednu nenas^ycenou C-C vazb^ ^kter^á se může převést na sku^pinu R® nas^ycením, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ^nrH (III) i

kde

má výše uvedený význam, přičemž hydroxyakupine ^χ1 v obecném vzorci XXXVI nebo jeden nebo několik atomů ďusíku nebo hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce III může mít připojený odětěpitelný zbytek, načež se podle potřeby zbytek nebo zbytky ne jedné nebo více hydroxyskupinách a/nebo jednom nebo více atomech dusíku odštěpí a popřípadě se nenasycené C-C vazby ve skupině X⁰¹ ne^tí, za vznttu s^učeni^ podle vynálezy ^přičemž к zís^kání slou^nin^ ve které alespoň jeden ze substituentů R ⁵ , R⁶ a R⁷ má jiný význam než vodík, sloučenina vyrobená výše uvedeným způsobem se acyluje nebo _alkyluje, nebo se výchozí matteiál pro tento způsob acyluje nebo alkyluje a potom se provedou zSSvvtííí opatření způsobu uvedená výše, a jestliže je to · žádoucí, ^hb^^e^y se zavedou, odštěpí nebo nechaj reagovat ne sloučeninu vymezenou jako konečný produkt nebo se získaná sloučenina převede na jirý konečný produkt a/nebo se získaná isomerní směs rozdělí na čisté isomery a/nebo se získaný racemát rozděl na optické antipody a/nebo se získaná volná báze převede na své farmaceuticky přijatelné soH nebo se získaná sůl převede na svou volnou bázi.

Při zvláštních provedeních způsobu podle tohoto vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce II .

(И), nebo obecného*vzorce Ila

OCHjCHCH^X¹ (Ha)

R² kde

R ⁰ a R²x1 maj výše uvedený význam, značí ^ay^droxys^kupinu^, znamená aydrlχytkupinu nebo reaktivní etterffkkvaθnlu hydroxyskupinu nebo do^hromad^y tvoří epo^/skupin^ se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

má výše uvedený význam.

(III),

1

Když Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, jde zvláště o hydroxyskupinu esterifikovanou silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou kyselinou halogenovodíkovou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, dále kyselinou sírovou nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako je kyselina metansulfonová, kyselina trifluormetansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová nebo kyselina 4-toluensulfonová, Z s výhodou znamená chlor, brom, jod, metansulfonyl, trifluormetansulfonyl nebo 4-toluensulfonyl.

Při použití reaktivního esteru jako výchozí látky se reakce s výhodou provádí v přítomnosti bázického kondenzačního prostředku a/nebo přebytku aminu. Vhodné bázické kondenzační prostředky jsou například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný a alkoxidy alkalických kovů, jako alkoxid sodný, etoxid draselný nebo terc.butoxid draselný.

z

Uzavření kruhu na epoxidu se může provádět jako intermediární reakce za použití sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce Ha, kde Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu. Když jak Z, tak x' značí hydroxyskupinu, reakce se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako Raneyova niklu. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, kterým je například alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, při reflexu reekčních složek v rozpouštědle po dobu dostatečně dlouhou к získání požadované sloučeniny, obvykle během 3 až 24 hodin.

Ze sloučeniny obecného vzorce I uvedené výše a získané způsobem podle vynálezu, kde na jeden nebo několik atomů dusíku a/nebo hydroxyskupinu je připojen odětěpitelný zbytek, se může tento zbytek odštěpit.

Odštěpitelné zbytky jsou zvláště zbytky, které jsou odštěpitelné solvolýzou, redukcí, pyrolýzou nebo fermentací.

Zbytky odštěpitelné hydrolýzou jsou například acylové zbytky, které jsou-li přítomny, také mohou být funkčně pozměněné karboxyskupiny, například oxykarbonylpvé zbytky, jako alkoxykarbonylové zbytky, například terč.butoxykarbonylový zbytek nebo etoxykarbonylový zbytek, araloxykarbonylový zbytky, jako fenyl (nižší alkoxy)karbonylově zbytky, například karbobenzyloxylový zbytek, halogenkarbonylový zbytek, například chlorkarbonylový zbytek a karbamoylové skupiny. Arylsulfonylové zbytky, jako toluensulfonylové nebo brombenzensulfonylové zbytky a popřípadě halogenované, například popřípadě fluorované nižší alkanoylové zbytky, jako formylový zbytek, acetylový nebo trifluoracetylové zbytky nebo benzylový zbytek nebo kyanoskupina nebo silylové zbytky, jako trimetylsilylový zbytek jsou zbytky odštěpitelné hydrolýzou.

Ze zbytků zmíněných výše, které jsou ma hydroskupináeh a které jsou odštěpitelné hydrolýzou, se s výhodou používají hydroxy- nebo alkoxykarbonylové nebo alkoxykarbonylové zbytky a nižší alkanolylové zbytky nebo zbytek benzoylový.

Vedle výše uvedených zbytků mohou se také použít zbytky vázané dvojnou vazbou, které jsou odštěpitelné z aminoskupiny hydrolýzou, například alkylidenový nebo benzylidenový zbytek nebo fosforylidenová skupina, jako trifenylfosforylidenová skupina, přičemž atom dusíku potom získá kladný náboj.

Zbytky odštěpitelnými z aminoskupiny hydrolýzou jsou kromě toho divalentní zbytky, jako substituovaný metylen_e Jako substituenty metylenových zbytků se mohou použít libovolné organické zbytky, které se neúčastní hydrolýzy, když sloučeniny je substituovaný metylenovým zbytkem. Jako substituent metylenu se mohou použít například alifatické nebo aromatické zbytky, jako alkyly uvedené výše nebo aryly, například fenyl nebo pyridyl.

Hydrolýze se může provádět běžným způsobem, účelně v bázickém nebo s výhodou v kyselém prostředí.

Sloučeniny se zbytky odStěpiteliými hydmlýzou jsou také sloučeniny obecného vzorce XXVI

(XXVI) kde

R®, R² a R^N maeí výše uvedený význam,

Y značí kerboinpl, tiokerbonyl nebo zbytek vzorce

v němž

A e B znamenají vždy vodík, alkyl, alkylaryl nebo aryl.

Hydrolýze se provádí obvyklým způsobem, například v přítomnost hydrolyzačního prostředku, například v přít omnuti kyselé látky, jako například zředěných minerálních, kyselin, jako kyseliny sírové nebo kyseliny halogenovodíkové, nebo v přítomnooti bázických kovů, jako hydroxidu sodného. Hydrozxy- nebo alkozykarbonylové zbytky, lrylsulfondlsvé zbytky a kyanoskupiny se mohou vhodným postupem odštěpit pomocí kyselých látek, jako působením kyseliny halogenovodíkové, s výhodou kyseliny bromovodíkové. OOŠtěpení se účelně může provést za použití zředěné kyseliny bromovomíkové, která je popřípadě ve směsi s kyselinou octovou. Kyanoskupiny se s výhodou odštěpují pomocí kyseliny bromovodíkové za zvýšené teploty, jako ve vroucí kyselině bromovodíkové bromkyanovou metodou (von Braun), terč. Buto^ykarbonylový zbytek se může dále odětěpit například za bezvodých podmínek zpracováním s vhodnou kyselinou, jako kyselinou tгifžoosocSovsu. Kyyelé látky se s''výhodou podiva jí při hydrolýze sloučenin obecného vzorce XXVI.

Zbytky sdštěpitellé amonolýzou jsou zvláště halogenkerbonylové zbytky, jako zbytek chlorkarbonylový. Ашотах© se může provádět běžným postupem například pomocí aminu obsahujícího alespoň jeden vodík vázaný na atom dusíku, jako je оosl(nlžSí alkyl)amin nebo di(niiěí alkyl)amin, například metylamin nebo dimetylamin, nebo zvláště amonnaku, s výhodou za zvýšené teploty. Místo amoniaku se může pouužt činidla, které poskytuje amoonak, jako hexammetyentetraminu.

Zbytky odštěpitelné redukcí jsou například « -aralakkanové zbytky, jako benzylový zbytek nebo K -erelkoxykarbonylové zbytky, jako benzylsxykarbsndlsvý zbytek, které se mphou sddtěpit obvyklým způsobem hydrogenolýzou, zvláště katalyticky aktivovaným vodíkem, například vodíkem v iřítoоnosti hydrogenačních katalyzátorů, například Raneyova niklu nebo elektnocheоicksu redukcí. lilěí zbytky sdŠtěpilellé hydrogenolýzou jsou ^-halogenalkoxykarbolylsvé zbytky, jako 2,2,2-trCchSrelSodykarbondlsvé zbytky nebo 2-jsdetsxdnebo 2,2,2-trirno^leSoэyrkarboldlsvé zbytky, které se mohou oddiš?^ běžným způsobem, účelně redukcí pomocí kovu (tak zvaným nascentním vodíkem).

Nascentní vodík se může získat působením kovu nebo kovových slitin, jako amalgamu na sloučeniny uvolňující vodík, jako karboxylové kyseliny, alkoholy nebo vodu, přičemž se může použít zvláště zinek nebo jeho slitiny společně s kyselinou octovou. Hydrogenolýza 2-helogenalkoxakarbonylových zbytků se může dále provádět za použití chrómu nebo sloučenin dvojmocného chrómu, jako chloridu chromnatého nebo octanu chromnatého.

Zbytkem odětěpitelným redukcí může být také arylsulfonylová skupina, jako toluensulfonylová skupina, která se obvykle může odštěpit elektrochemicky nebo redukcí nescentním vodíkem, například pomocí alkalického kovu, jako litie nebo sodíku v kapalném amoniaku a účelně se může odštěpit od atomu dusíku. Při provádění redukce je zapotřebí pečovat, aby se nepůsobilo na jiné redukovatelné skupiny.

Zbytky odštěpitelné pyrolýzou, zvláště zbytky odštěpítelné z atomu dusíku, jsou v právě probíraných případech substituované a účelně nesubstituované karbamoylové skupiny. Vhodné substituenty jsou například nižší alkyl nebo aryl(nižší alkyl), jako je metyl nebo benzyl, nebo aryl, jako je fenyl. Pyrolýza se provádí běžným způsobem, přičemž je třeba dávat pozor na ostatní skupiny citlivé na teplo.

Zbytky odštěpitelné fermentací, zvláště zbytky odštěpitelné z atomu dusíku jsou substituované, avšak s výhodou nesubstituované karbemoylové skupiny. Vhodnými substituenty jsou například nižší alkyl nebo aryl(nižší alkyl), jako je metyl nebo benzyl, nebo aryl, jako je fenyl. Fermentace se provádí běžným způsobem, například pomocí enzymu uroázy nebo sojového extraktu za teploty asi 20 °C nebo teploty mírně zvýšené.

Podle vynálezu získaná sloučenina obecného vzorce XXVII

OH

I

OCH₂CHCH₂NHR^N

ox° (XXVII) kde

R² a R^N x° mají výše uvedený význam., znamená s^ku^pinu s jednou nebo něko^lika nenasycenými. C-C vazljami., ^převe^ditelnou na skupwu ^R° nasyceni ka^ždé nenasyce! vazby^, se m^ůže také převést na nasycenou sloučeninu.

V · závislosti na podmínkách způsobu a výchozí látce·se konečný produkt získá buň ve volné formě nebo ve formě své ediční soli s kyselinou, přičemž tyto kyseliny spadají také do rozsahu vynálezu. Tak například se mohou získat bázické, neutrální nebo smíšené soli, stejně jako hemiamino-, seskvi- nebo polyhydráty. Adiční soli nových sloučenin s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem převést · na volné sloučeniny ze použití nepříklad bázických látek, jeko alkalií nebo iontoměničových pryskyřic. Naproti tomu získané volné báze mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při výrobě edičních solí s kyselinami se jako kyseliny s výhodou používají takové kyseliny, které tvoří vhodné farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto kyselin jsou uvedeny výše.

Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, jako pikráty, mohou sloužit jako prostředky k čištění získaných volných bází tím, že se volné báze převedou na své soli, které se oddělí a báze se potom ze solí opět uvolní.

Pro úzký vztah mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě svých solí je třeba ve výše uvedeném i následujícím textu rozumět, pokud je to možné a není uvedeno jinak, že při zmínce o volné sloučenině se má vzít zřetel také na přísluěné soli.

Vynález se také týká určitého provedení způsobu, při kterém se vychází z libovolné sloučeniny získané jako meziprodukt při kterémkoli stupni postupu a provádějí se chybějící stupně, nebo se postup přeruší v kterémkoli stupni, při kterém se tvoří výchozí materiál za reakčních podmínek nebo při kterém jsou možné reakční složky ve formě svých solí.

Tak aldehyd obecného vzorce XXXIV

R°O

och₂chohcho (XXXIV) kde

2

R a R mají výše uvedený význam, může reagovat s aminem obecného vzorce III h₂nrⁿ flll) kde

N

R má výěe uvedený význam, v přítomnosti vhodného redukčního prostředku, jako je uvedeno výše. Přitom se sloučenina obecného vzorce XXVIII získá jako meziprodukt, který se redukuje podle vynálezu.

Dále se může nechat o sobě známým způsobem reagovat amin obecného vzorce IV uvedeného výše se sloučeninou obecného vzorce XXXV

kde

R³ a К ⁴ mají výše uvedený význam, v přítomnosti vhodného redukčního prostředku, jako je uveden výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIX nebo XXX jako meziprodukt, který se redukuje podle vynálezu.

Pro výrobu sloučenin odvozených od látek vyjádřených obecným vzorcem I, kde hydroxyskupina ve fenoxypropanolaminovéin řetězci je acylována odštěpitelným neškodným acylovým zbytkem a/nebo atom dusíku ve fenoxypropanolaminovém řetězci a/nebo monoalkylovený amidický dusík je acylován nebo alkylován odštěpitelným neškodným acylovým nebo

1>

acyloxyalkylovým zbytkem, sloučenina obecného vzorce I nebo jeden nebo několik prekursorů této sloučeniny, jak jsou vymezeny výše, se acyluje nebo alkyluje θ potom, je-li to žádoucí, provedou se zbývající stupně postupu definované výše.

Pro výrobu sloučeniny vyjádřené některým z obecných vzorců LV, LVII, LVIII a LIX se jeden nebo několik prekursorů vymezených výše, které obsahují vhodnou skupinu R° a sku3 4 N pinu -NRK, která může být částí R , nahrazenou skupinou -NHCH^ nebo skupinou -NHC^H^OCH^, podrobí postupu popsanému výěe.

Protože nové sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, vynález zahrnuje věechny možné isomery sloučenin. Nové sloučeniny tak mohou být přítomny, v závislosti na volbě výchozích látek a způsobu výroby, jako optické antipody nebo racemát nebo jestliže obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, jako isomerní směs (racemická směs).

Získané isomerní směsi (recemické sípěsi) se mohou v závislosti na fyzikálně chemických rozdílech složek rozdělit na oba stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty například chromátograficky a/nebo frakční krystalizací.

Získané racemáty se mohou dělit podle známých metod, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo pomocí mikroorganismů, nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli ze sloučenin a oddělením takto vzniklých solí, například pomocí jejich rozdílné rozpustnosti v diastereometřech, ze kterých se mohou uvolnit antipody vlivem vhodného činidla.

Očelně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny káfrsulfonové nebo kyseliny chinové. Výhodně se izoluje aktivnější část z obou entopódů. Další z obou enantiomerů se může získat asymetrickou redukcí odpovídající ketosloučeniny.

К provádění reakcí podle vynálezu se používají takové vhodné výchozí látky, které vedou ke skupině konečných produktů především zvláště požadovaných a zvláště к jednotlivě popsaným a výhodným konečným produktům.

Výchozí materiály jsou známé nebo jsou-li nové, mohou se získat podle o sobě známých postupů.

Při klinickém použití se sloučeniny podle vynálezu obvykle podávají orálně, rektálně nebo injekcemi ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují aktivní složku bu8 jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například jako hydrochlorid, laktát, acetát, sulfamát nebo podobně, v kombinaci s farmaceutickým nosičem.

Nosičem může být pevné, polopevné nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Vynález se^dále týká těchto farmaceutických prostředků. Obvyklé množství účinné sloučeniny hmotnostně Je mezi 0,1 a 99 % prostředku, účelně Činí hmotnostní obsah 0,5 až 20 % v prostředku pro injekce a v prostředku pro orální podání.

Při přípravě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální podání, se zvolená sloučenina může smíchat s pevným práškovítým nosičem, jako laktózou, secharózou, sorbitelem, škrobem, jako bramborovým nebo obilným škrobem, amylopektinem, deriváty celulózy nebo želatinou, stejně jako prostředkem snižujícím tření, jako stearátem hořečnatým, stearátem vápenatým, polyetylenglykolovými vosky nebo podobně a slisovat do tablet. Požaduje-li se potažení tablet, jádra připravená, jak je uvedeno výše, se mohou povléknout koncentrovaným roztokem cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, Oxid titániČitý nebo podobně.

239949

Dále se tablety mohou povlékat jemným lakem rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Do povleku se,může přidat barvivo ze účelem snědného odlišení tablet s rozdíLým množtvím aktivních sloučenin nebo s rozdíným mnoostvím aktivní sloučeniny, která je v tabletě příoomna.

Při přípravě měklých želetnnových kapslí (uzavřených kapslí tvaru perly), které sestávají ze želatiny a například glycerinu nebo při přípravě podobných uzavřených kapslí se účinná látka smíchá s rostUný^m olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky v kombbnaci s pevným práškovitým nosičem, jeko je laktóza, secharóza, sorbitol, manni^c^]., škrob (jako například škrob bramborový, obilný, nebo ^1οpektin), deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou připravovat ve formě čípků, které obsahuuf účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem nebo se mohou připravovat ve formě želeZnoiých rektálních kapssí, které obsáhlí aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem prafnooiým.

Kapalné prostředky pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků hmoonostně obsah^ících od asi 0,2 do asi 20 % popsané účinné látky, přičemž zbytek sestává z-cukru a směsi etanolu, vody, glycerinu a propylenglykolu. Je-li zapotřebí, kapalné prostředky mohou obsahovat barvivé a ochucovvclls, sacharin a-karbox/metylcelulózu, jako zahušiovadlo.

Roztoky pro parenterální podání v injekcích sé mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky přijatelné soli účinné sloučeniny, které jsou rozpustné ve vodě. Tyto roztoky s výhodou hmoonootně obsahuuí od asi 0,5 do asi 10 % hmoonnotních účinné látky. Roztoky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a mohou účelně být k dispozici v ampuuích o rozdílných dávkových jednotkách. \

Příprava farmaceutických tablet pro perorální pouuití se provádí podle známých metod.

Denní dávka účinnéilátky se mění a závisí na typu avšak jeko obecné pravidlo je podávat 20 až 500' вд/d při perorálním podání a 10 až 200 mg/d při intrvvenózním podání .

Dále se ilustruje - princip a úprava vynálezu, aniž by se tím vynález oBorovel. Teploty jsou udávány ve stupních Ceesia.

Příklad 1

Způsob výroby N--^>2//2-hydroxy-3- (4- (2-meto2tyetoxy)fenoxy)propy 1/amino/ety 1-4-morfolirtιcabOoxamidš g 3-/4-(2-metoxyetoχl)fenoxχ/-1,2-tpoxypropanu, 5,8 g sulfátu N-2-θminnoetl-4-morfoliišarboxamidu a 5,8 g uhličitanu draselného se refluxu j e·⁴ v 2-propanolu 2 dny. Směs se filtruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpuutí v meeylenchloridu a promne vodou. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje e odpaří. Produkt se rekrysteluje z etylacetátu. Výtěžek činí 2,3 g. Báze má teplotu tání 69 °C. Struktura byla stanovena NMR analýzou a na základě ekvivalentové hmootno.si.

Příklad 2

Způsob výroby N-^2-//2-hydroxy-3-(⁴-(²-etoxyetoxy^)fenoxy)propy1/amino/ety^Λ-4-niorf olinkarboxamidu ·

12,0 g neutrálního sulfátu N-2-aminoety1-4-morfolinkarboxamidu, 2,16 g hydroxidu sodného a 100 ml absolutního etanolu se refluxuje 1 hodinu. Za pokračujícího reflexu se po malých dávkách přidá 8,6 g 3-/4-(2-etoxyetoxy)fenoxy/-1,2-epoxypropanu v 50 ml absolutního etanolu. Výsledná směs se refluxuje přes noc, filtruje a odpaří. Odparek se rozpustí ve 200 ml etylacetátu a dvakrát extrahuje vodou. Vodná fáze se zpracuje s chloridem sodným a dvakrát extrahuje etylacetátem. Etylacetátová fáze se suší, filtruje a odpaří. Odparek se krystaluje z éteru a rekrystaluje z etylacetátu. Výtěžek činí 1,1 g. Báze má teplotu tání 7 5 až 77 °C. Struktura byla stanovena za použití NífUi analýzy.

Příklad 3

Způsob výroby N-^2-//2-hydroxy-3-(4-(2-cyklopropylmetoxyetoxy)fenoxy)propyl/amino/etyl^-4—morfolinkarboxaaidu

26,2 g hydrochloridu N-2-aminoetyl-4-morfolinkarboxamidu a 5,0 g hydroxidu sodného se refluxuje ve 175 ml etanolu 1 hodinu a poté se přidá 22 g 3-/4-(2-cyklopropylmetoxyetoxy)fenoxy/-1,2-epoxypropanu ve 100 ml etanolu. Výsledná směs se refluxuje 16 hodin, filtruje a odpaří. Odparek se rozpustí ve 300 ml etylacetátu a třikrát promyje vodou. Organická fáze se potom extrahuje 250 ml vody při pH 5 (kyselina chlorovodíková). Vodná fáze se potom zalkelizuje a extrahuje metylenchloridem. Metylenchloridová vrstva se suěí síranem sodným, filtruje a odpaří. Odparek se zpracuje s éterem a rekrystaluje z etylecetátu. Výtěžek činí 8,0 g. Báze má teplotu tání 80 až 81 °C. Struktura byla stanovena za použití NMH analýzy.

Příklad 4 ^Způso^b výro^by ^('-//^-tydrojqr-³- ⁽4- (2-c^yklo^bu^tylme^toxy etoxy⁾ fenoxy⁾ pro^py 1/ai^no/et-y 1^-4-morfolinkarboxamidu

12,0 g neutrálního sulfátu N-2-aminoetyl-4-morfolinkarboxarnidu a 2,16 g hydroxidu sodného se refluxuje ve 100 ml etanolu 1 hodinu a potom se přidá 10 g 3-/4-(2-cyklobutylmetoxyetoxy)fenoyy/-1,2-epoxypropanu v 50 ml etanolu. Směs se refluxuje 20 hodin, filtruje a odpaří. Odparek se rozpustí ve 175 ml etylacetátu a dvakrát promyje vodou. Potom se titulní sloučenina krystaluje z etylacetátové fáze. Krystaly se odfiltrují a promyjí eterem. Výtěžek činí 7,1 g. Báze má teplotu tání 91 až 93 °C. Struktura byla stanovena ze použití NMK analýzy.

Příklad 5

N/(2~//22/ydroxy“3-/4-(2-(2-mety1propoxy1-etoxy)fenoxy/propy1/emino/ety1?-4-Щorfo1in/ karboxemid se vyrobí podle příkladu 4 za použití výchozích 10,1 g neutrálního sulfátu N-2-amLnoetyl-4-morfolinkarboxamidu a 9,3 g 3//4-/2-mety1propoxy)etoxy/fenoxy//1,2-epoxypropanu. Výtěžek činí 3,9 g. Báze má teplotu tání 95 až 96 °C. Struktura byla stanovena ze použití NMH analýzy.

Příklad 6

5,3 g N- [2- [/2-tydroxy-³-[_4- (2- (2-aetyl-2-propsnyloxy) etoxy) fenoxy/propyl/-(N * -benzyllamino] etyl -4-morfolinkarboxamidu se rozpustí ve 150 ml etanolu, přidají se 0,2 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje, pokud se neabeorbuje 500 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří. Zpracováním odparku s etylacetátem se dostane N-[2-[/2-hydroxy-3-/4-(2-(2-mstylpropoxy)etoxy)fsnoxy/propyl/amino]etyl]-4-morfolinkerboxamid, který má teplotu 95 až 96 °C (báze).

Příklad 7

Zp^ůso^b výro^by N-^£2-[^/2-h^ydrox^y-³-^/4-( Z-^-met/lpropoor^et-oxy ^enox^projjjrl/aminoj et^yl]- ‘ -N'-metylmočoviny

10,5 g 3-C4-/2-(2-astylpropoxy)etoxy)fenojq//-1 ,2-epoxypropanu a 14 g N-2-aminoetyl-N'-metyl a močoviny se refluxuje 40 hodin v isopropanolu. Produkt krystaluje poté, co bylo zahřívání ukončeno. Dále se provede rekrystalizace z isopropanolu. Získá se 8 g připravované sloučeniny. Báze má teplotu tání 121 °C. Struktura byla stanovena za použití NMK analýzy.

Příklaae

Způsob výroby N,N-diastyl-N'-/2-//2-hydroxy-3-/4-(2-(2-metylpropoxy)stoxy/propyl/θmino/ etyl] čoviny g 3-/4-/2-(2-mstyopropoxy)etoxy/fenoxy/-1,2-spoxypropanu a 14 g N^-aminoety^-NjN'-dimstylaočoviny se zahřívá na teplotu 60 až 70 °C ve 150 ml isopropanolu přes noc. Směs se odpaří a odparek rozpustí v etylacetátu. Etylecetátová fáze se dvakrát promyje vodou, poté se přidá čerstvá voda a pH sníží na 5 kyselinu chlorovodíkovou. K vodné fázi se potom přidá čerstvý etylacetát e pH vzroste na 9,5. Organická fáze se oddělí, suěí a odpaří. Odparek se rekrystaluje z malého množství etylacetátu, Výtěžek činí 3 g. Báze má teplotu tání 75 °C. Struktura byla stanovena za použití NMR analýzy.

Příklad 9 ^N-^²-/7²-h^ydrox^y-³-/4- ⁽²-⁽²-propox^y) stox^y)^feno:^χ(/^pro^pyl/amⁱn^o/st^yl/-N'-ms^tylmo^čovina se vyrobí podle příkladu 6. Báze má teplotu tání 105 °C.

Příklad 10

N-^2-^/2-hydroxy-3-/4-(2-(2-metoxy)stoxy)fenoxy/propy1/amino/sty1/-N'-mstylmočovina se vyrobí podle příkladu 6. Báze má teplotu tání 116 °C.

Příklad 11

Hydrochlorid N-/2-//2-hydroxy-3-/4-(2-(2-mstylpropoxy)etoxy)fsnoxy/propyl/aminosty1/-N'-2-metoxystylmočoviny se vyrobí podle příkladu 6. Látka má teplotu tání 105 °C (hydrochlorid).

Příklad 12

N-^2-//2-hydroxy-3-( 4- (2-propoxystoxy) fenoxy) propyl/amino/etyl/-4-morfolinkarboxamid se vyrobí podle příkladu 3. Báze má teplotu tání 88 °C.

Příklad 13 ^N//2//⁷²/h^ydrox^y/³//⁴-⁽2/(2,²/^dime^ty¹propoxy⁾e^toxy^)fenoxy/propy1/amino^ety 1/-4/morfo1inkarboxemid se vyrobí podle příkladu 3, s tím rozdílem, že se produkt chromatografuje na oxidu křemičitém. Báze má teplotu tání 90 °C.

Příklad 14

N//2-//2-h^ydrox^y-/-(2-/roπl-4-(2-etoxyetoxy)fenoxy)propy1/8mino7ety1//4/morfo1inkarboxemid se vyrobí podle příkladu 3. Báze má teplotu tání 98 °C.

Příklad 15 ^^^-^ddOxy-^^-^-propooc/e^xy ^)fenox^{y )}propyl/amino/e^tylmo^čovⁱna se v^yrobí po^dle příkladu 3. Báze má teplotu tání 115 °C.

Příklad 16

N,N-dime ty1-N '-(1>-//2-/hfdro:χy-3-(4-(2-cyk1o^pro^py1matox^yetoχy)fanoχy)propy1/amino// etyl/močovina se vyrobí podl’e příkladu 7. Báze má teplotu tání 86 °C.

Příklad 17 ^^Ž-^fe-hydrox/·^-3·^-^- (2- (^met^propoxy) etox/) ^fenox^y/^prop^y1/emⁱno⁷e^tyl//^N*/2/ -metoxyety1-N'/mety1močovina se vyrobí podle příkladu 7. Báze má teplotu tání 60 až 63 °C.

Příklad 18

N,N-diety1-N '--12-//2--^^ 02^-3- (4-(2-meto:xyet(^:xy) fenoly) prop^/amino/e^l/močovina se vyrobí podle . příkladu 7. Látka má teplotu tání 104 °C (1/2 HgSO^).

Příklad 19

N,N-di(2-metoxyety1)-N'-12-//2/hydroχy-3/(4/(2-metoxyetoxy)fenoxy)propy1/amino/ety1/močovina se vyrobí podle příkladu 7.

Příklad 20

20^,0 ^g ^^V^-hydroxy-3-⁽4/⁽2/matoχyeto:^{χ) f}enoxy^{) p}oo^py¹/emⁱno/e^ty1^//4-mor^fo¹in/ karboxamidu se míchá s 6,4 ml benzylchloridu, 8,3 g KgCO^ 8 200 b1 CH3CN a refluxuje 6 hodin. Směs se filtruje za horka a odpaří ve vakuu. Jako žlutý olej se dostane 25,4 g ^N/1²-^//2/hydroχy-3-^/4/⁽²/metoχyetoxy^)fenoχy^)pro^py^l/benz^ylamⁱno^/e^tylý-4/mor^fo^lin^kaoboxami/ du.

Za použití NMR se potvrdila struktura:

OH CH₂ j__₄ ch₃och₂ch₂o-(o)- och₂chch₂n ch₂ch₂nhcn^J3 o

7,5 g produktu se rozpustí v 15 ml pyridinu e přidá se 1,96 ml benzoylchloridu. Směs se nechá 2 dny za teploty míítnooti a odpaří ve vakuu. Odparek o hmoOnnoti 8,1 g se čistí na sloupci silikagelu. Výtěžek činí 4,2 g a má formu oleje.

Za pouuití MS a NMR se potvrdila struktura:

CH₃0CH₂CH₂0-ÝOý—OCH₂CHCH₂NCH₂CH2NHCN__O

CH₂ ⁰ é

4,2 g získaného produktu se rozpuutí v 95 % etanolu a zpracuje s aktivním uhlím. Etanolový roztok se filtruje e tydrogenuje za pouuit£ 5% paladia ne uhlí, jako katalyzátoru, za tlaku 100 kPa, aby se odětěpila benzylová skupina. Roztok se filtruje, odj^t^i^:í ze sníženého tlaku e krystaluje z etylecetátu. Získaaí se 2,0 g N--^>-//2-benzoyloxr-3-(4-^-metoxyetoxyfenoxy^ro^l/emino/etyiy-é-mor^li^aBbtoxem^u. Tato sloučertna má teplotu tání 133 ' až 134 °C.

^Struktura odppo^vdeaicí vzorci Ы uvedenému výše tyla ^potvrzena ze ^u^^ ¹³C- a H-NMR analýzy.

Příklad 21

Injekční roztok se připraví tím, že se rozpuutí 1 g hydrochloridu N-^>-//2-tydroxy-3-(4----πleOo2yetoэy)fenoxy)propyl/θmiio/ety7-4--юorfoinkkθbOoxвmidu, 0,8 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové v dostatečném mnoožtví destilované vody, aby se dostalo 100 ml roztoku. Tento roztok obsahuuící 10 mg účinné látky v každém milimetru se pro pouužtí plní do ampuuí, které se sterilují.

Příklad 22

Sirup obsahující 2 % (hmoonoot/objem) účinné látky se připraví z těchto složek:

Hyyroohlorid N^-^^2///2-hydrox^-^^^-(4-(2-meto^etoxy) fenoxy) propyl/amino/etyl//4--morfolikkrbOoxamidu 2,0g čacharin 0,6g

Cukr 30,0g

Glycerin >5,0 g

Ochucovadlo OJg

Etanol 96 % 10,0ml

Destilovaná voda do 100,0 ml

Cukr, sacharin a sůl aminu se rozpětí v 60 g horké vody. Po ochlazení se přidá glycerin a roztok ochucovadla rozpuštěného v etanolu. Ke směsi se potom přidá voda do 100 ml.

i21

P ř í *k 1 a d 23

250 mg hydrochloridu N-//-///-hydroxy-3-(4-(/-mstoxystoxy)fsnoxy)propyl/amino/etyl/-4-morfolinkarboxamidu se smíchá s 175,8 g laktózy, 1b9,7 g bramborového škrobu a·32 g koloidní kyseliny křemičité. Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje sítem o velikosti ok 1,41 mm. Po usušení se přimíchá 160 g bramborového škrobu, 50 g mastku a 5 g stearátu hořečnatého a směs takto získaná se slisuje do 10 000 tablet, které obsahují vždy 25 mg účinné látky. Tablety se prodávají na trhu opatřené zářezem k přelomení, aby bylo možno dosáhnout jiných dávek než 25 mg nebo aby se dosáhly jejich násobky, jsou-li přelomené.

Příklad 24

Grenúle se připravují z 250 mg hydrochloridu N-^--//2-lyddroxy-3-(4-(2-mstoxystoxy)fenoxy)propyl/aaino/styl?-4-morfolinkarboxaaidu, 175,9 g laktózy a 25 g alkoholického roztoku polyvinylpyrrolidonu. Po usušení se granule smísí s 25 g mastku, 40 g bramborového škrobu a 2,50 g stearátu hořečnatého a slisují do 10 000 vydutých tablet. Tyto tablety se nejprve potáhnou 10% alkoholickým roztokem šelaku a potom vodným roztokem obsahujícím 45 % sacharózy, 5 % arabské gumy, 4 % želatiny a 0,2 % barviva. Mastek a práškový cukr se použije k poprášení po prvních pěti povlečeních. Povlak se potom potáhne 66 % cukrovým sirupem a leští 10% roztokem karnaubského vosku v chloridu uhličitém.

Biologické účinky

Pokus A

Účinek sloučenin podle vynálezu na srdeční a vaskulární p-adrsnocsptory se stanovuje za použití experimentálního postupu uvedeného dále.

Kočky obého pohlaví se předem ošetří 5 mg/kg reserpinu, který se i.p. zavede injekcemi 16 hodin před anestezií vyvolanou 30 mg/kg natriumpentobarbitalu. Tracheální kanulou se zajistí umělé dýchání a oba bloudivé nervy se odříznou.

Rychlost srdce se zaznamenává na základě oscilace krevního tlaku. Femorální arterie jedné zadní nohy se kanuluje v obou směrech a krev z proximální* části se čerpá konstantní rychlostí toku do vzdálené části arterie. Změna perfuze tlaku ukazuje na změnu periferní vaskulární rezistence. ^T

Stanoví se i.v. dávka isoprenalinu, která zvýší rychlost srdce přibližně o 80 % maximálního účinku isoprenalinu. Tato dávka isoprenalinu vyvolá rozšíření cév v zadní noze, které činí také asi 80% maximální odezvy. Po takto získané kontrolní odezvě se provádějí pokusy v cyklech 30 minut. Každý cyklus začíná intravenozní infuzí některé z testovaných sloučenin, které se podávají 10 min. Po dalších 10 minutách se infuze drogy zastaví a provede kontrola isoprenalinem.

Pro každou dávku testované sloučeniny se stanoví nejvyšší redukce srdce (NR) vyvolané ieoprsnalinsm a odezvy perfuze tlaku (PP), která se vyjádří jako procento blokáže podle vzorce:

redukce odezvy vyvolané isoprenalinem

100 _x (HR : stahy srdce za minutu, PP : 133 . Pa) , kontrolní odezvp na isoprenalin (HR : stahy srdce za minutu, PP : 133 . Pa)

Nejnižší dávka testované sloučeniny činí 0,05>amol/kg. Dávka se potom zvyšuje za použití faktoru 4 pro každý cyklus. Procento blokáže.rychlosti srdce a odezvy na perfuzi tlaku na isoprenalin se vypočte e zobrazí proti kumulativním dávkám testovaných sloučenin na logaritmické stupnici. Hodnoty ΕΏ^θ vypočtené z těchto křivek ukazují blokující účinky sloučenin.

Pokus В

Vnitřní sympatominetický účinek testovaných sloučenin se hodnotí пв reserpinem předem ošetřených (? mg/kg i.p. 16 hodin před začátkem testu) anestetizovených (30 mg/kg natriumpentobarbitalu) a vagotonizovaných kočkách obého pohlaví. Rychlost srdce se zaznamenává, pomocí katetru na základě oscilace krevního tlaku v krční tepně.

Po maximální odezvě krevního tlaku na isoprenalin se zkoušejí testované sloučeniny, které se pomalu (během 2 minut) zavádějí formou intravenozních injekcí každých 12 minut se stupňovitě narůstajícími dávkami. Rychlost tlukotu srdce se zaznamenává 5 minut po podání každé dávky testované sloučeniny, dokud se při dalším podání pozoruje vzrůst rychlosti srdce. Nakonec se stanoví maximální odezva na isoprenalin^s vnitřní sympatomimetický účinek testovaných sloučenin se vyjádří jako procento z maximálního účinku isoprenalinu podle vzorce:

maximální účinek testované sloučeniny (stahy srdce za minutu)

100 x - maximální účinek isoprenalinu po podání drog (stahy srdce za minutu)

Hodnocení účinků testovaných sloučenin podle pokusů А а В je toto:

flj-Adrenoceptorový blokující účinek (HR) testovaných sloučenin stanovený na enestetizované kočce, vyjádřený jako ΕΏ^θ, je v rozmezí 0,03 až 0,2jumol/kg, zatím co Hg-edrenoceptorový blokující účinek (PP) je v rozmezí 12 až 50 /imol/kg a poměr selektivity ED^ PP/ED^q HR je v rozmezí asi 50 až 1 000. Sloučenina z příkladu 5 a zvláště sloučenina z příkladu 3 má vysoký, velmi silný β-selektivní účinek.

Vnitřní sympatominetický účinek zaznamenaný jako pozitivní chromotropní účinek je v rozmezí asi 15 až 35 %, obvykle mezi 25 в,35 % z maximálního zvýšení rychlosti tlukotu srdce.

Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou /?-adrenoceptorové blokující sloučeniny se silnou selektivitou v blokování β ^receptorů a stupněm vnitřního sympatomítne ti cké ho účinku na srdeční //-adrenoreceptor, který je vhodný pro ošetřování určitých srdečních chorob.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby substituovaných N-karboxamidoalkyl-fenoxypropanolaminů obecného vzorce I

OR⁵ R® R⁷

OCH₂CHCH₂N(CH2)2 - NC - N /I/ οοη₂οη₂οοη₂α^ί kde znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, znamená vodík nebo brom, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku nebo R^ a R^ dohromady značí atom vodíku nebo R^ a R^ dohromady se sousedícím atomem dusíku tvoří morfolinoskupinu, jsou stejné nebo rozdílné a o o znamená vodík nebo skupinu vzorce R CO, v němž R je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, sek.-butyl nebo terč.-butyl, nebo fenyl nebo 2,6-dimetylfenyl,

5 9 znamená skupinu R vymezenou výše nebo skupinu vzorce R CO nebo R®COOCH-, v němž znamená skupinu vzorce -CHgCHgCOOR^ nebo -CHjCHjCHgOCOR^,

O v němž R má význam vymezený výše a R¹⁰ znamená vodík, metyl nebo etyl a znamená skupinu R^b vymezenou výše nebo

4 1 2 znamená vodík, R* znamená metyl, R znamená isopropyl, R znamená vodík a R^, R⁶ a R⁷ znamenají vždy vodík, nebo znamená vodík, R^ znamená metyl, R¹ znamená etyl, R² znamená vodík a

R^, R^ a R⁷ znamenají vždy vodík, nebo

239948 24 rJ λ 12 znamená vodík, R* znamená 2-netojqrytyl, R znamená isopropyl, R znamená vodí^k . a ^R\ ^Rfa a R? znameenaí vžd^y vodí^k,

nebo

R³ 4 1 2 znamená vodík, R* znamená meeyl, . R znamená vodík, R* znamená vodík· a ^r5, ^r6 e ^R znamen^á vžd^y vodí^k, přičemž dále část obecného vzorce I,

R

R⁴

N je označována Jako R a část obecného vzorce I * ^-^C^H2CH^gOCH2R¹ je ozna^čov^ána ja^ko ^R° a ^r1, R³ a R⁴ maaí výše uvedený význam a p

R pokud není uvedeno jinak, má význam uvedený výše, e jejich čistých isomerů, optických antipodů, jakož i jejich farmaceuticky přijateliých solí, vyznnač^ící se tím, že se sloučenina obecného vzorce XXXVI nebo obecného vzorce . XXX^Ia

X^OIO

OCH₂CHCH₂Z (XXXÍI) (XXCVIa) kde ^R - má výše uvedený význam, , a značí hydroxyskupinu, ^r znamená hyd^ox^skupi^u nebo reaktivní esteriikOivвnoj Ui'\-oэyskupinu nebo

X’ a Z _χ0Ι dohromady tvoří epoxyskupinu a znamená Rθ nebo skupinu obsahující alespoň jednu nenasycenou C-C vazbu, ^která se může ^převést, na s^ku^pinu ^R° nas^enlm, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde má výše uvedený význam, ^přičem^{ž hy}drox^ys^kupine X¹ v otocném vzorcⁱ XXXVI net>o a^les^poň je^den atom dus^íku nebo hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce III může mít připojený odštěpitelný zbytek, načež se podle potřeby zbytek nebo zbytky alespoň na jedné hydroxyskupině a/nebo alespoň jednom atomu dusíku odštěpí a popřípadě se alespoň jedna nenasycená C-C vazba ve skupině X⁰¹ nasyt^ za vzn^iku s^lou^čeniny ^po^dle vynálezu^{, přič}em^{ž k} sloučeniny^, ve které alespoň jeden ze substituentů R^, R^ a R má jiný význam než vodík, sloučenina vyrobená výše uvedeným postupem se acyluje nebo alkyluje, nebo se výchozí materiál pro tento způsob acyluje nebo alkyluje a potom se provedou zbývající .opatření způsobu uvedené výše, a jestliže je žádoucí, substituenty se zavedou, odštěpí nebo nechají reagovat na sloučeninu vylezenou jako konečný produkt nebo získaná sloučenina se provede na jiný konečný produkt a/nebo získaná isomerní směs se rozdělí na čisté isomery a/nebo získaný racemát rozdělí na optické antipody a/nebo se získaná volná báze převede na své farmaceuticky přijatelné soli nebo získaná sůl se převede na svoji volnou bázi.
2. Způsob podle bodu ’, pro výrobu substituovaných N-karboxamidoalkyl-fenoxypropanolaminů obecného vzorce I (I)

OCH2CH₂OCH₂R¹ kde

R⁵, R⁶ e R⁷ znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující Ι až 5 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující'3 až 6 atomů uhlíku, s , znamená vodík nebo brop, . .. · * které jsou stejné nebo rozdílné, značí vždy alkylovůu skupinu obsahující Ι až 4 atomy uhlíku, slkoxyalkylouou skupinu obsahující celkem 2 až 4 a^tom^y u^hl^íku nebooR³ a ^r4 fohrámaty zna^čí ^om vodí^ku nebo ^r3 a R⁴dohromady se sousedícím.atomem dušíku tvoří morfolinoskupinu, ’

Jsou stejné a znamenajíθvždy vodík, přičemž ^β v

dále část obecného vzorce I

-(CH,)_-N-C-N. 2 2 <

část obecného vzorce I

N je označována jako R a

-С^СН^СН^ je označovéina jako ^R° a a

meaí výše uvedený význam a pokud není uvedeno jinak, má význam uvedený výše, a jejich čistých isomerů, optických antipodů, jakož i jejich farmaceutických přijeteniých solí, vyzrnaující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XXXV!

(XXXVI) nebo obecného vzorce XXX7Ia kde

X^O,O

I 1

OC^CHCH^¹ (XXXTCe) ^r2 má výše uvedený význam,

X¹ značí hydrooy8kupiiu,

Z znamená hydrbolskupiiu nebo reaktivní esteriiioovanou hydrooyskupinu nebo

X¹ a Z dohromady tvoří epoxyskupinu a ^X01 znamená R° nebo skupinu obsahuJící alespoň jednu nenasycenou C-C vazbu, , která se může převést ne s^ku^pinu ^R° nas^ením, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H₂NR^N (III) kde má výše uvedeny význam,

1 * ^přičem^ž hy^droxysku^pina X v obecni vzor! XXX^VI net>o a^les^poň jeden atom dusíku nebo hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce III má připojený odštěpitelný zbytek, načež podle potřeby se zbytek nebo zbytky alespoň na jedné hydroxyskupině a/nebo alespoň jednom atomu dusíku odštěpí a popřípadě se alespoň jedna nenasycená C-C vazba ve skupině X⁰¹ nas^yt^í za vzniku sloučenin^{y p}o^dle v^yn^álezu^, a jestliže je žádoucí, substituenty se zavedou, odštěpí nebo nechají reagovat na sloučenině vymezenou jako konečný produkt nebo získaná sloučenina se provede na jiný konečný produkt a/nebo získaná isomerní směs se rozdělí na čisté isomery a/nebo získaný racemát rozdělí na optické antipody a/nebo se získaná volná báze převede na své farmaceuticky přijatelné soli nebo získaná sůl se převede na svoji volnou bázi.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích láte^k vyrá^bí siLoučenina nebo sůl. obecn^o vzorce ^kde ^r1 znamená vodí^ et^yl, iso^pro^pyl ne^bo c^yklo^pro^pyl a ^R7 ^{i3, r4,} R^{, 4} a ^R? mají význam vymezený v ^bo^{dě 2}.
4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích l^átek v^yr^ábí s^učetána^eto sůl o^becn^ého vzorce ^kde ^r2 znamená vo^dík a ^{r1 , R}\ ^r4, ⁴, * a ^R? maj^í význam vymezený v ^bo^dě ².
5. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích ^láte^k vyr^ábí slou^nina ne^bo s^ůl o^c^ho vzorce ^kde -K^r3r4 znamená s^ku^pinu

-N(0^)2 nebo ^-N ^O a ^{r1 , r}7 ^r, ⁴ a ^R? m^aj^í význam vymezený v bodě ²
6. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina nebo sůl obecného vzorce I, kde R’ znamená vodík, etyl, isopropyl ne^bo c^yкlo^pro^pyl^{, r2} znamen^á vodík^, -^nr3r4 znamen^á ^N-d^etylam^os^^nu ne^bo morfolino-

5 6 7 skupinu a R*, R a R· znamenají vždy vodík.
7. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že za použití příslušných výchozích látek se vyrá! ^N-^f/-^///-hydroxy-³-⁽4-^(/-me^toxys^toxy⁾fsnox^y)pro^pyl^/amⁱno^/e^tylJ-4-mor^folin^karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že za použití příslušných výchozích látek: se vyrábí ^N-⁽²-//²-hy^drox^y-³-(4-(^/-cyklopropylmetoэ^ýseto:^ý))fenoxy)pro^yyl^aamino/etylJ-4-morfolinkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že ze použití příslušných výchozích látek se v^yr^{ábí N}-^[2- f'²-tydro>^-3-/4-(²-(²-met^ylpropox^y ^to^^enoDqr/propyL/aminoJetyl]-⁴- . -morfolinkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

1
10. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se ze použití příslušných výchozích látek vyrábí ^[2-//2-1^^:^-.3-( 4- (^p^pco^etc^) fenox) propyl/amino/ety1] -4-morfolinkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Způsob podle bodu o vyznačující se tím, že za použití přísluSiých výchozích látek se vyrábí N,Ň-ddnieeyliN'-[2- [/2-hy<d?ooyy33/4-.(2-(2-metylpropoxy )etoxy)fenoxr/^pro^pj^^L/e^mLn<^o ety]J mo^oovina ne^bo její ^farmaceuticky ^ijatelná sůl.
12. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se za použití příslušrých výchozích ^látek vyr^ábí s^]^oučenⁱna ne^bo s^ůl o^becné^ho vzorce к ^kde ^r1 znamená vodík et^yk iso^pro^pyl ne^bo c^ylc2^Lop□ropyΊ^{L, r2} znamerá vodík a -^^nr3r4 se zvol.! ze souboru zahrnujícího ^mett^etyl/ /N-met^ylamino-, NiN/di^e^^toy^i^tylamLn»^·/, N-meety-N-etylamino- a N,N-.dittelamiaos^kl^pial a R⁵, R⁶ a R⁷ význam vymezený v bodě 1. *
13. Způsob podle bodu 1 vyznaču^cí se tím, že za použžtí přísuuěrých výchozích ^láte^k se vyr^ábí ^N-^[2-²/2-^^edroy^y-3-^/4d(2-(2-me^tyl^pro^poy^y)etoy^e)ftao:^ye/^pro^ppe/čmiLaJet^y]Jd /N'-metelmoδovint nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Způsob podle bodu 1 vyznaauuící se tím, že za pouužtí přísluěrých výchozích látek se v^yrábí N-^2-]ι/2-^vdroyed3-(4-(dprгp^pOJyetoэqг)tnaoye)^pro^pelčθmiaoJ etyl]dN'-met^yl/ močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Způsob podle bodu 1 v^n^u^ící se tím, že za pouští přísluěrých výchozích l^áte^k se v^yr^ábí [/2/h^edro:^ye-3-/4-(2-(2-met^plpoopoy^e)ttoэ^e)^tnnoэ^er/prop^el^čθmino] et^ylj / /N'-2-metoy^yet^ylmoUoviaa nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Způsob podle bodu 1 ^značu^ící se tím, že za pouužtí přísuuSrých výchozích látek se v^yrábí N-[2-//2-lerdгoyed3-(4-(/-metoэyttoyy)fenoye)propelčθmiaoj ttyldN'dmet^yld močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.