NO154835B

NO154835B - Analogifremgangsmaaten for fremstilling av parasubstituerte 3-fenoksy-1-karbonylamino-alkylaminopropanol-2-derivater med beta reseptorblokkerende egenskaper.

Info

Publication number: NO154835B
Application number: NO824237A
Authority: NO
Inventors: Bill Benjamin Rudol Gustafsson; Sven Anders Hedberg; Bo Torsten Lundgren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1981-12-17
Filing date: 1982-12-16
Publication date: 1986-09-22
Also published as: NO824237L; ATE19510T1; ES8402814A1; DE3270905D1; CA1178588A; PH18107A; FI824339L; US4636501A; FI824339A0; ZA829249B; PL239591A1; PT75994B; ES535597A0; KR840002820A; GB2111500A; NZ202817A; ES518268A0; MY8600745A; PL139609B1; CS239935B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med g<->reseptorblokkerende virkning som er velegnet for behandlingen av hjertesykdommer slik som essensiell blod-trykksforhøyelse og angina pectoris, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene og farmasøytiske preparater som inneholder de nevnte forbindelsene. I alminnelighet kan de nye forbindelsene brukes ved behandlingen av alle symptomer hvor B-adrenoseptorblokkere anvendes.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å til-veiebringe nye forbindelser med g-adrenoseptorblokkerende virkning, som er kjennetegnet ved en markert selektiv affinitet for 6^-adrenoseptorer og en viss grad av egenvirkning på B-adrenoseptorer i hjertet. En hjerteselektiv delvis agonistisk virkning i kombinasjon med en hjerte-beskyttende g<->blokkerende virkning antas å være terapeutisk fordelaktig i situasjoner med forventet hjertesvikt. Et hjertestimulerende virkningsnivå lik 10-40% av hva som kan oppnås ved maksimal isoprenalin-stimulering, anses som passende for de aktuelle symptomene.

Videre ønskes det en varighet av virkningen på minst 2-3 timer og en god anvendelighet ved oral administrering .

Et stort antall forbindelser med den generelle strukturformel

hvor gruppene R<1> og R<11> og det hele tallet p kan varieres bredt, er kjent for å inneha B-adrenoseptorblokkerende virkning og de brukes derfor for å behandle angina pectoris, uregelmessig hjertevirksomhet, forøket blodtrykk og grønn stær bl.a.

Det er funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med den generelle formel

hvor R<1> er H, en rett eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-5 karbonatomer, eller en cykloalkylgruppe som inneholder 3-6 karbonatomer,

R<2> er H, Cl, Br eller F,

R 3 og R 4 som er like eller forskjellige, er hver en alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe som inneholder i alt 2-4 karbonatomer,

R 3 og R 4 danner sammen med det tilgrensende nitrogenatom en morfolingruppe, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er sterke B-^-selektive adrenoseptorblokkerere med en forønsket grad av egenvirkning.

Alkyl R"<*>" har opptil 5 karbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkyl R kan således være f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-

butyl eller n-pentyl.

Cykloalkyl R"<*>" har 3 til 6 karbonatomer og kan således være f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.

3 4

Alkyl R og R er hver en alkylgruppe med opptil

4 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet.

Hver av alkyl R 3 og R 4 kan således være f. eks. metyl,

etyl eller n-propyl.

3 4

Hver av alkoksyalkyl R og R kan være en alkoksyalkylgruppe med opptil 3 karbonatomer i hver alkyldel, idet alkyldelene kan være rettkjedet eller forgrenet. Så-3 4

ledes kan hver av alkoksyalkyl R og R f. eks. være metoksy-etyl, metoksypropyl eller etoksyetyl.

3 4

R og R i formel I er fortrinnsvis forskjellig fra hydroksymetyl og alkoksymetyl ettersom disse grupper lett spaltes av og erstattes av hydrogen. Etter som slik avspaltning, dersom den opptrer, danner andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan imidlertid slike ikke foretrukne forbindelser anvendes.

Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig: N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-propoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid N,N-dimetyl-N'-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)-etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl-urea

Ytterligere bestemte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-etoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino) etyl )<-4 -mor f olinkarboksamid

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-cykiobutyimetoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)4-morfolinkarboksamid

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2,2-dimetylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)4-morfolinkarboksamid

N-(2-((2-hydroksy-3-(2-brom-4-(2-etoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid

2-((2-hydroksy-3-(4-(2-propoksyetoksy)fenoksy)propyl)amino)-etyl-urea

N,N-dimetyl-N'-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-cyklopropylmetoksy-etoksy) fenoksy)propyl)amino)etyl)urea

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-N<1->2-metoksyetyl-N'-metyl-urea

N,N-dietyl-N'-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-urea

N,N-di-(2-metoksyetyl)-N'-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksy-etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-urea.

Oppfinnelsen tar i betraktning at en forbindelse

som strukturelt avviker fra formel I, kan omdannes til en forbindelse med formel I etter administrering til en levende organisme og i denne strukturelle formel komme frem med sin virkning.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandlingen som redegjort for ovenfor.

Det kan anvendes saltdannende syrer ved fremstilling av terapeutisk akseptable salter av forbindelsene. Disse er: hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfon-syrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav-syre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, para-aminobenzosyre, antranilsyre, para-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller para-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfon-

syre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanylsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

For enkelthets skyld er delen av formel I

N

nedenunder referert til som R

og delen av formel I

er referert til som R°. I gruppene RN og R° er gruppene

13 4

R , R , R og n som definert i tilknytning til de spesi-fiserte formlene. Med mindre annet er angitt, er R<2 >nedenunder slik som definert i tilknytning til de spesi-fiserte formlene.

De nye forbindelsene med formel I erholdes i henhold til fremgangsmåter slik som de følgende.

a) Omsette en forbindelse med formel

hvori X"<1>" og Z danner sammen en epoksygruppe, med en

forbindelse med formelen

b) Omsette en forbindelse med formel hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel

hvor Z er halogen.

Denne omsetningen utføres fortrinnsvis i nær-

vær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f. eks. alkaliske alkoholater, fortrinnsvis natrium- eller kaliumalkoholc eller alkaliske karbonater slik som natrium- eller kalium-karbonat.

Omsetningen utføres passende i en autoklav under oppvarming til 100-130°C i 5-15 timer med eller uten nærvær av en alkanol med 1-3 karbonatomer som oppløsningsmiddel.

c) Omsette en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvor Z er som definert ovenfor.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i en autoklav under oppvarming til 8 0-100°C i 1-15 timer i en alkanol med 1-3 karbonatomer som oppløsningsmiddel.

d) Omsette en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

Omsetningen utføres passende under alkaliske betingelser i et passende oppløsningsmiddel slik som benzylalkohol ved å koke reaksjonsblandingen i noen timer. Derved omdannes fenolen VI først og fremst til sitt metall-fenolat slik som et alkalimetallfenolat, før den tilsettes til azetidinol med formel VIII.

e) Omsette en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvor Z er en reaktiv forestret hydroksygruppe.

f) Omsette en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel

hvor R 3 og R 4 er som definert ovenfor og Y er en uttredende gruppe slik som halogen, alkoksy, en aryloksygruppe eller en acyloksygruppe.

g) Omsette en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel hvor M, er H eller et metall, eller, for fremstillingen av en forbindelse med formel I hvor -NR 3 R 4 er morfolino, med en forbindelse med formel

hvor Z"<*>" er som definert ovenfor.

Omsetningen utføres fortrinnsvis under basiske betingelser .

h) Gjøre en forbindelse med formel

hvor R 3 og R 4 er som definert ovenfor, til gjenstand for

Beckmann-omleiringen hvorved man får en forbindelse med formel I.

i) Omdanne en forbindelse med formel

hvor X° er en gruppe som inneholder en eller flere umettede

karbon-karbonbindinger, og som er omdannbar til gruppen R° ved å mette hver slik umettethet.

j) Redusere en Schiff'sk base med en av formlene

eller en cyklisk tautomer svarende til formel XXIX, idet nevnte tautomer har formelen

hvor R 3 , R 4 og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, og idet forbindelsene med formel XXIX og XXX kan foreligge sammen.

Denne reduksjon utføres på en vanlig måte, f.eks. ved å bruke et di-lettmetallhydrid, ved å bruke et hydrid slik som et boran med maursyre, eller ved hjelp av kata-lytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Ved reduksjonen må man passe på at andre grupper ikke påvirkes.

k) Redusere oksogruppen til en hydroksygruppe i en forbindelse med formel

Denne reduksjonen utføres på en vanlig måte særlig

ved å anvende et di-lettmetallhydrid slik som nevnt ovenfor, eller ifølge "Meerwein-Pondorf-Verley-metoden", eller en modifikasjon derav, passende under anvendelse av en alkanol som en reaksjonsbestanddel og som oppløsningsmiddel, f. eks. isopropanol, og ved å anvende et metallalkanolat slik som metallisopropanolat, f. eks. aluminiumisopropanolat.

Om ønsket omdannes erholdte frie baser til sine farmasøytisk akseptable salter eller erholdte salter omdannes til sine frie baser.

Eventuelt avspaltes en rest fra en forbindelse med formel I ovenfor hvori det til et eller flere av nitrogenatomene og/eller en hydroksygruppe er tilknyttet en avspaltbar rest.

Slike avspaltbare rester er særlig de som er avspaltbare ved hjelp av solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermen-tas jon .

Rester som er avspaltbare ved hjelp av hydrolyse, er f. eks. acylrester som når de er tilstede, også kan være funksjonelt varierte karboksylgrupper, f. eks. oksykarbonylrester slik som alkoksykarbonylrester, f. eks. tertiær butoksykarbonylrest eller etoksykarbonylrest, aralkoksykarbonylrester slik som fenyllavere-alkoksykarbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksyrest, halogen-karbonylrest, f.eks. en klorkarbonrest og karbamoylgrupper. Videre arylsulfonylrester slik som toluensulfonyl- elleif brom-benzensulfonylrester og eventuelt halogenerte,f.eks. eventuelt fluorerte, laverealkanoylrester slik som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylrester, eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester, slik som trimetylsilylrest, er rester som er avspaltbare ved hjelp av hydrolyse.

Blant de ovenfor nevnte rester som er tilstede ved hydroksygruppene, hvilke rester er avspaltbare ved hjelp av hydrolyse, anvendes fortrinnsvis oksykarbonylrestene og

laverealkanoylrestene eller benzoylrestene.

Ved siden av de ovenfor • nevnte anvendes også dobbelt-bundne rester, som er avspaltbare ved aminogruppen ved hjelp av hydrolyse, f.eks. alkyliden- eller benzylidenrest eller en fosforylidengruppe som en trifenylfosforyliden-gruppe, hvorved nitrogenatomet derved får en positiv ladning.

Rester som er avspaltbare ved aminogruppen ved hjelp av hydrolyse, er videre divalente rester slik som substi-tuert metylen. Som substituenter på metylenrestene, kan det anvendes enhver organisk rest, idet det ikke spiller noen rolle ved hydrolysen hvilken forbindelse som er sub-stituenten til metylenresten. Som metylensubstituenter kan det f.eks. brukes alifatiske eller aromatiske rester som alkyl slik som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyriydyl. Hydrolysen kan utføres på hvilke som helst vanlige måter, passende i et basisk eller fortrinnsvis i et surt medium.

Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og utgangs-materialet erholdes sluttproduktet enten i fri form eller i formen av sitt syreaddisjonssalt, som faller innenfor rammen av oppfinnelsen. Således kan f.eks. basiske, nøytrale eller blandede salter erholdes like såvel som hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjons-saltene av de nye forbindelsene kan på en i og for seg kjent måte omdannes til frie forbindelser ved å bruke f.eks. basiske midler slik som alkali eller ionebytter.

På den andre side kan de frie basene som erholdes danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstillingen av syreaddisjonssalter anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner passende farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er gitt ovenfor.

Disse eller andre salter av de nye forbindelsene slik som f.eks. pikrater, kan tjene som rensende midler for de oppnådde frie basene ettersom de frie basene omdannes til salter, disse adskilles og basene frigjøres deretter fra saltene igjen. På bakgrunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter, vil det forstås fra det som er nevnt ovenfor og nedenunder, at om mulig og med mindre annet er angitt, skal henvisning til den frie forbindelse også tas som en henvisning til de tilsvarende saltene.

Ved utførelsen av reaksjonene ifølge oppfinnelsen anvendes det passende slike utgangsmaterialer som fører til grupper av sluttprodukter som primært er spesielt ønsket og særlig til de spesielt beskrevne og foretrukne sluttprodukter.

Utgangsmaterialene er kjente eller kan, dersom

de skulle være nye, erholdes i henhold til fremgangsmåter som er i og for seg kjente.

Ved klinisk bruk administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv bestanddel enten som fri base eller som farmasøy-tisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet eller lignende i kombinasjon med en farmasøytisk bærer.

Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene er et ytterligere formål ved oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktiv forbindelse mellom 0,1

og 99 vekt-% av preparatet, passende mellom 0,5 og 20 vekt-% i preparater for injeksjon og mellom 2 og

50 vekt-% i preparater for orad administrering.

Ved fremstillingen av farmasøytiske preparater

som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i form av doseringsenheter for oral administrering, kan den valgte forbindelse være blandet med en fast, pulverformet bærer, slik som f.eks.

med laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse, aminopektin, cellulosederivater eller gelatin, og også med et anti-friksjonsmiddel slik som magnesiumstearat,

kaliumstearat, polyetylenglykolvokser eller

lignende, og blir presset til tabletter. Dersom det ønskes tabletter med overtrekk, kan den ovenfor fremstilte kjerne dekkes med en konsentrert oppløsning av sukker som kan inneholde f.eks. gummi arabicum, gelatin, talkum, titandioksyd eller lignende. Videre kan tablettene belegges med en lakkering oppløst i et flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler. Til dette belegget kan det tilsettes et fargestoff for lett å skille mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av den aktive forbindelse som er tilstede .

Ved fremstillingen av bløte gelatinkapsler (perle-formede, lukkede kapsler), som består av gelatin og f.eks. glycerin eller ved fremstillingen av lignende lukkede kapsler, blandes den aktive forbindelse med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelse i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (slik som f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal administrering kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder det aktive stoff i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoff i en blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oral administrering kan foreligge i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. opp-løsninger som inneholder fra ca. 0,2 vekt-% til ca. 2 0 vekt-% av det aktive stoff som er beskrevet, idet resten består av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Om ønsket kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose som et fortykningsmiddel.

Oppløsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon på fra ca.

0,5 vekt-% til ca. 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabiliserende midler og/eller midler med buffer-virkning og kan passende være tilgjengelig i ampuller med forskjellig doseringsenhet.

Fremstillingen av farmasøytiske tabletter for peroral bruk utføres i overensstemmelse med kjente metoder.

Den daglige dose av det aktive stoff varierer og

er avhengig av administrasjonstypen, men som en generell regel er den 20 til 500 mg/dag ved peroral administrering og 10 til 200 mg/dag ved intravenøs administrering.

Eksemp_el_1_

Fremstilling av N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid (fremgangsmåte a)

4 g 3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-1,2-epoksy-propan, 5,8 g av sulfatet av N-2-aminoetyl-4-morfolinkarboksamid og 5,8 g I^CO^ ble tilbakeløpskokt i 2-propanol i 2 dager. Blandingen ble filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med H2O. Den organiske fase ble tørket over Na2SO^, filtrert

og inndampet. Produktet ble rekrystallisert fra etylacetat. Utbytte 2,3 g. Smeltepunkt 69°C (base). Strukturen ble bestemt ved anvendelse av NMR og ekvivalent vekt.

Eksemgel_2

Fremstilling av N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-etoksyetoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid (fremgangsmåte a)

12,0 g av det nøytrale sulfatet av N-2-aminoetyl-4-

morfolinkarboksamid, 2,16 g NaOH og 100 ml absolutt etanol ble tilbakeløpskokt i 1 time. Under fortsatt tilbakeløps-koking ble 8,6 g 3-(4-(2-etoksyetoksy)fenoksy-1,2-epoksy-propan i 50 ml absolutt etanol tilsatt litt etter litt. Den erholdte blanding ble tilbakeløpskokt over natten, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 200 ml etylacetat og ekstrahert to ganger med vann. Vannfasen ble behandlet med NaCl og ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble krystallisert fra eter og rekrystallisert fra etylacetat. Utbytte 1,1 g. Smeltepunkt 75-77°C (base). Strukturen ble bestemt ved å anvende NMR-analyse.

Eksempel_<3>

Fremstilling av N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ( fremgangsmåte a)

26,2 g av hydrokloridet av N-2-aminoetyl-4-morfolinkarboksamid og 5,0 g NaOH ble tilbakeløpskokt i 175 ml etanol i 1 time. Deretter ble 22 g 3-(4-(2-cyklopropyl-metoksyetoksy)fenoksy)-1,2-epoksypropan i 100 ml etanol tilsatt og den erholdte blanding tilbakeløpskokt i 16 timer, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 300 ml etylacetat og vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble så ekstrahert med 250 ml vann ved pH 5 (HC1). Den vandige fase ble deretter gjort alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Resten ble behandlet med eter og rekrystallisert fra etylacetat. Utbytte 8,0 g. Smeltepunkt 80-81°C (base). Strukturen ble bestemt ved å bruke NMR-analyse .

Eksemp_el_4

Fremstilling av N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-cyklobutyl-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid 12,0 g av det nøytrale sulfatet av N-2-aminoetyl-4-morfolinkarboksamid og 2,16 g NaOH ble tilbakeløpskokt i 100 ml etanol i 1 time. Deretter ble 10 g 3-(4-(2-cyklo-butylmetcksyetoksy)fenoksy-1,2-epoksypropan i 50 ml etanol tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 175 ml etylacetat og vasket to ganger med vann. Deretter ble tittelforbind-elsen krystallisert fra etylacetatfasen. Krystallene ble filtrert fra og vasket med eter. Utbytte 7,1 g. Smeltepunkt 91-93°C (base). Strukturen ble fastslått ved å anvende NMR-analyse.

Eksemp_el_5

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 4 ved å anvende 10,1 g av det nøytrale sulfatet av N-2-aminoetyl-4-morfolinkarboksamid og 9,3 g 3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy-1,2-epoksypropan som utgangsmaterialer. Utbytte 3,9 g. Smeltepunkt 95-96°C (base). Strukturen ble bestemt ved å anvende NMR-analyse.

Eksemgel_6 (Fremgangsmåte b)

12 g 1-amino-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-propanol-2, 20 g N-(2-brometyl)-4-morfolinkarboksamid og 7 g K-jCO^ ble tilbakeløpskokt i acetonitril i 24 timer, filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og ekstrahert med vann ved pH 4 (^SO^) . Vannfasen ble ekstrahert en gang til med metylenklorid, gjort alkalisk og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Den kombinerte metylenkloridfasen ble tørket over Na2S0^, filtrert og inndampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat og ga N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid. Smeltepunkt 69°C (base).

Eksemgel_7 (Fremgangsmåte c)

1,2 g Na ble oppløst i 100 ml etanol, hvoretter 8,4 g 4-(2-metoksyetoksy)fenol og 13,3 g N-(2-((3-klor-2-hydroksy)propyl)amino)etyl-4-morfolinkarboksamid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i en autoklav på et kokende vannbad i 10 timer. Deretter ble den filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble surgjort til pH 3 ved å bruke HC1 og ekstrahert med eter, hvoretter den vandige fase ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble tørket over MgSO^, filtrert og inndampet. N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksy-etoksy) fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble krystallisert ut ved å behandle resten med etylacetat. Smeltepunkt 69°C (base).

Ekse<m>p<_>el_8 (Fremgangsmåte d)

0,12 mol 4-(2-metoksyetoksy)fenol ble blandet med 0,080 mol 1 -(2-(4-morfolinkarboksamid)etyl)-3-azetidinol, 0,500 mol benzylalkohol og 0,002 mol KOH. Blandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring i 6 timer ved 140°C og ble deretter avkjølt og ekstrahert med 1 N HC1. Den vandige fase ble gjort alkalisk og ble til slutt ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking, filtrering og inndamping, ble N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid krystallisert ut fra etylacetat. Smeltepunkt 69°C (base).

Eksemp_el_9 (Fremgangsmåte e)

17 g N-(2-((2-hydroksy-3-(4-hydroksyfenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid, 6 g 2-metoksyetyl-mesylat og 6,9 g I^CO^ ble tilbakeløpskokt i acetonitril i 20 timer. Den erholdte blanding ble filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og ekstrahert med vann som inneholdt 1 g NaOH, deretter med vann og så tørket over Na2S0^, filtrert og inndampet. Resten ble utkrystallisert fra etylacetat og ga N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksy-etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid. Smeltepunkt 69°C (base).

Eksemp_el_1_0 (Fremgangsmåte h)

5.7 g 1 -(2-aminoetylamino)-3-(4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy)propanol-2, 3 g 4-morfolinkarbonylklorid og 10 ml trietylamin ble tilbakeløpskokt i 70 ml acetonitril i 4 timer. Den erholdte blanding ble inndampet og resten opp-løst i metylenklorid. Denne oppløsning ble vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en rest fra hvilken N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble utkrystallisert ved hjelp av etylacetat. Smeltepunkt 6 9°C (base).

Eksemp_el_11_ (Fremgangsmåte n)

3,3 g N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)urea og 2,6 g av dimesylatet av 2-(2-hydroksyetoksy)etanol ble tilsatt til en oppløsning av 500 ml etanol og 0,5 g Na. Oppløsningen ble først om-rørt ved værelsetemperatur i 3 timer og deretter tilbake-løpskokt i 24 timer og inndampet. Resten ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over Na2SO^, filtrert og oppkonsentrert. Fra resten ble N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid utkrystallisert fra etylacetat og eter. Smeltepunkt 69°C (base).

?ksemp_el_1_2 (Fremgangsmåte s)

2.8 g av hydrokloridet av 1-amino-3-(4-(2-metoksy-etoksy) f enoksy-propanol-2 , 1,8 g N-(2-oksoetyl)-4-morfolinkarboksamid og 1 g natriumcyanoborhydrid ble blandet i 100 ml etanol. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved værelsetemperatur. Det meste av oppløsningsmiddelet ble fordampet og eter ble tilsatt. Blandingen ble så ekstrahert med for-tynnet saltsyre. Vannfasen ble gjort alkalisk ved hjelp av

ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over Na2S0^, filtrert og oppkonsentrert. N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)-amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble utkrystallisert fra resten ved hjelp av etylacetat. Smeltepunkt 69°C (base).

Eksemp_el_1_3 (Fremgangsmåte t )

4 g N-(2-((2-okso-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble oppløst i 50 ml metanol og oppløsningen ble avkjølt til 0°C på et isbad. 1 g NaBH^ ble tilsatt litt etter litt under omrøring først ved O^C i 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur i i time. Den således erholdte oppløsning ble inndampet hvoretter 100 ml R^O ble tilsatt. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Den oppsamlede metylen-kloridfase ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert . N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble utkrystallisert fra resten ved å bruke etylacetat. Smeltepunkt 6 9°C (base) .

Eksemgel_24 (Fremgangsmåte q og r)

5,3 g N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metyl-2-propenyl-oksy)etoksy)fenoksy)propyl)-(N<1->benzyl)amino)etyl-4-morfolinkarboksamid ble oppløst i 150 ml etanol. 0,2 g Pd/C (5%)-katalysator ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert inn-til 500 ml hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble fra-filtrert og filtratet oppkonsentrert. N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble erholdt fra resten ved å behandle med etylacetat. Smeltepunkt 95-96°C (base).

Eksemp_el_1_5

Fremstilling av N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metyl-propoksy) etoksy) fenoksy) propyl) amino) etyl- N'- metyl- urea.

10,6 g 3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)fenoksy)-

1,2-epoksypropan og 14 g N-2-aminoetyl-N<1->metyl-urea ble tilbakeløpskokt 40 timer i isopropanol. Produktet utkrys-talliserte når oppvarmingen ble stanset. Rekrystallisert fra isopropanol. Utbytte 8 g. Smeltepunkt 121 C (base). Strukturen ble fastslått ved å bruke NMR.

Eksemp_el_1_6

Fremstilling av N,N-dimetyl-N1 -(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy) etoksy) fenoksy) propyl) amino) etyl) urea. 8 g 3-(4-(2-(*2-metylpropoksy) etoksy) f enoksy)-1 ,2-epoksypropan og 14 g N-2-aminoetyl-N',N'-dimetylurea ble oppvarmet (60-70°C) i 150 ml isopropanol over natten. Blandingen ble inndampet og resten oppløst i etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vann (to ganger), friskt vann ble deretter tilsatt og pH senket til 5 ved hjelp av saltsyre. Frisk etylacetat ble så tilsatt til vannfasen og pH ble hevet til 9,5. Den organiske fase ble frasepa-rert, tørket og inndampet. Resten ble rekrystallisert fra en liten mengde etylacetat. Utbytte 3 g. Smeltepunkt 75°C (base). Strukturen ble bestemt ved å anvende NMR-analyse.

Eksemp_el_^7

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-propoksy)etoksy)fenoksyh propyl)amino)etyl)-N'-metyl-urea ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 15. Smeltepunkt 105°C (base).

Eksemp_el_1_8

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metoksy)etoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-N'-metyl-urea ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 15. Smeltepunkt 116°C (base).

Eksemgel_1_9

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-N<1->2-metoksyetyl-urea-hydroklorid ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 15. Smeltepunkt 105°C (HC1).

Eksemgel_20

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-propoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3. Smeltepunkt 88°C (base).

Eksemp_el_21_

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2,2-dimetylpropoksy)-etoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3. Produktet ble imidlertid kromatografert på silisiumdioksyd. Smeltepunkt 90°C (base).

Eksemp_el_22

N-(2-((2-hydroksy-3-(2-brom-4-(2-etoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3. Smeltepunkt 98°C (base).

Eksemp_el_2 3

2- ( (2-hydroksy-3 - (4 - (2-propoksyetoksy) fenoksy) propyl)-amino)etyl-urea ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 3. Smeltepunkt 115°C (base).

Eksemp_el_2 4

N ,N-dirnetyl-N ' - (2 - ( (2-hydroksy-3 - (4 - (2-cyklopropyl-metoksyetoksy) f enoksy) propyl) amino) etyl) urea ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 16. Smeltepunkt 85°C (base).

EksemDel<_>25

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-N'-2-metoksyetyl-N'-metyl-urea ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 16. Smeltepunkt 60-63°C (base) .

Eksempel_26

N,N-dietyl-N1 -(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetok-sy) fenoksy)propyl)amino)etyl)urea ble fremstilt'i overensstemmelse med eksempel 16. Sm.p. 104°C ( h H2S04).

Eksemgel_27

N,N-di-(2-metoksyetyl)-N<*->(2- ((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)urea ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 16.

Eksemgel_28

En injeksjonsoppløsning ble fremstilt ved å opp-løse N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-propyl) amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid-hydroklorid (1 g), natriumklorid (0,8 g) og askorbinsyre (0,1 g) i en til-strekkelig stor mengde destillert vann for å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg aktivt stoff for hver ml, ble brukt til å fylle ampuller som var steriliserte.

Eksempel_29

En sirup som inneholdt 2 % (vekt pr. volum) aktivt stoff ble fremstilt ut fra de følgende bestanddeler:

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)-

Sukker, sakkarin og ammoniumsaltet ble oppløst i

60 g varmt vann. Etter avkjøling ble glycerin og en opp-løsning av smaksmidler oppløst i etanol tilsatt. Oppblan-dingsvannet ble deretter tilsatt til 100 ml.

Eksemp_el_30

N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamidhydroklorid (250 g) ble blandet med laktose (175,8 g), potetstivelse (169,7 g) og kolloidal kiselsyre (32 g). Blandingen ble fuktet med 10% oppløsning av gelatin og ble granulert gjennom en 12 mesh sikt. Etter tørking ble potetstivelse (160 g), talkum (50 g) og magnesiumstearat (5 g) iblandet og den således erholdte blandingen ble presset til tabletter

(10 000) som inneholder 25 mg av stoffet. Tablettene markeds-føres forsynt med et innsnitt for avbryting, hvorved man kan få en annen dose enn 25 mg eller hvorved man kan få flere derav når de brytes.

Eksemgel_31_

Granuler ble fremstilt ut fra N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid • hydroklorid (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tørketrinnet ble granulene blandet med talkum (25 g), potetstivelse (40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og ble presset til 10 000 bikonvekse tabletter. Disse tablettene belegges først med en 10% alkoholisk oppløsning av skjellakk og deretter med en vandig oppløsning som inneholder sakkarose (45%) , gummi arabicum (5%) , gelatin (4%) og fargestoff (0,2%). Talkum og strøsukker ble brukt til over-strøing etter de fem første beleggene. Belegget ble deretter overtrukket med en 66% sukkersirup og polert med en 10% karnauba-voksoppløsning i karbontetraklorid.

Biologiske virkninger.

Virkningene av forbindelser ifølge oppfinnelsen på hjerte- og vaskulære 3-adrenoseptorer ble evaluert ved å bruke den følgende eksperimentelle fremgangsmåte.

Katter av begge kjønn ble forbehandlet med reserpin (5 mg/kg) som ble injisert intraperitonealt 16 timer før natriumpentobarbital (30 mg/kg) narkose. Kunstig respira-sjon ble tilført via en luftrørskanyle og begge vagus-nervene ble kuttet. Hjertehastigheten ble målt ut fra svingningene i blodtrykket. Det ble innsatt kanyle i begge retninger i lårarterien i det ene bakbenet og blod fra den proksimale del ble pumpet ved konstant strømningshastighet inn i den distale del av arterien. Variasjoner i perfusjons-trykket indikerte endringer i den perifere blodkarsmot-standen.

Den intravenøse dosen av isoprenalin som hevet hjertehastigheten med omtrent 80% av den maksimale virkning av isoprenalin, ble bestemt. Denne dose isoprenalin indu-serte en vasodilatasjon i bakbenet som også var ca. 80% av den maksimale respons. Etter at disse kontrollresponser var erholdt, ble eksperimentene kjørt i cykluser på 30 min. Hver cyklus startet med en intravenøs infusjon av hver av prøveforbindelsene i 10 minutter. Ytterligere 10 minutter etter at legemiddelinfusjonen var stoppet, ble isoprenalin-kontrollen gitt.

For hver dose av prøveforbindelsen ble toppreduk-sjonen av hjertehastighets(HR)- og perfusjonstrykk(PP)-responsene på isoprenalin uttrykt som prosent blokkering i

overensstemmelse med formelen:

Reduksjon av den isoprenallninduserte respons

Den laveste dose av prøveforbindelsen var 0,05 ymol/ kg. Dosen ble så øket med en faktor på fire for hver cyklus. Den prosentvise blokkering av hjertehastighets- og perfu-sjonstrykk-responsene på isoprenalin ble beregnet og plottet mot de kumulerte dosene av prøveforbindelsene på en loga-ritmisk skala. EDj.^-verdiene beregnet ut fra disse kurvene ble brukt til å indikere forbindelsenes blokkerende styrke.

Den sympatomimetiske egenvirkningen av prøvefor-bindelsene ble evaluert i reserpin-forbehandlede (5 mg/kg intraperitonealt, 16 timer før avliving), bedøvede (natriumpentobarbital, 30 mg/kg) og vagotomiserte katter av begge kjønn. Hjertehastighet ble målt ut fra blodtrykksvingningene via et halspulsårekateter.

Etter at en maksimal hjertehastighetsrespons mot isoprenalin var fastslått, ble prøveforbindelsene sakte injisert intravenøst (i løpet av 2 min.) hver 12 min. med trinnvis økende doser. Hjertehastigheten ble målt 5 min. etter administrering av hver dose av prøveforbindelse inn-til ingen ytterligere økning i hjertehastigheten ble oppnådd ved fortsatt administrering. Til slutt ble den maksimale responsen mot isoprenalin på nytt fastslått og den sympatomimetiske egenvirkning av prøveforbindelsene ble uttrykt som prosent av den maksimale virkning av isoprenalin ifølge formelen:

Virkningene av prøveforbindelsene evaluert i overensstemmelse med eksperimentene A og B var som følger: Den 3^-adrenoseptorblokkerende styrken (HR) av de undersøkte forbindelsene slik den ble bestemt i den bedøvede katten, uttrykt som ED^q, var i området 0,03-1,2 ymol/kg, mens den 82~adrenoseptorblokkerende styrke (PP) var i området 12->50 ymol/kg og selektivitetsforholdene (ED5QPP/ /ED,.qHR) var i området ca. 50->1000. Forbindelsen ifølge eksempel 5 og særlig forbindelsen ifølge eksempel 3 oppviste en høy, svært sterk 3^-selektiv kraft. Den sympatomimetiske innvirkningen målt som positiv kronotropisk virkning varierte mellom ca. 15 og 35, vanligvis mellom 25 og 35, prosent av den maksimale hjertehastighetsforhøyning.

Resultatene viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 8-adrenoseptorblokkerende forbindelser med en sterk selektivitet ved blokkering av 6^-reseptorer og en grad av sympatomimetisk egenvirkning på hjerte-6-adreno-reseptor som er ønskelig ved behandling av visse hjertesykdommer .

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R"*" er H, en rett eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-5 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe som inneholder 3-6 2 3 4 karbonatomer, R er H, Cl, Br eller F, R og R er like eller forskjellige og er en alkylgruppe som inneholder;1- 4 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe som inneholder;2- 4 karbonatomer eller R 3 og R 4 danner sammen med det tilgrensende nitrogenatomet en morfolinogruppe, hvor den følg-ende del av formel I nedenunder er referert til som R<N>, og den følgende del av formel I nedenunder er referert til som R u , og R , R j og R er som definert ovenfor, og med mindre noe annet er angitt er R 2 som definert ovenfor, karakterisert ved å a) omsette en forbindelse med formel hvor X og z danner sammen en epoksygruppe, med en forbindelse med formel eller b) omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor Z er halogen, eller c) omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor z er som definert ovenfor, eller d) omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel eller e) omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor Z"<*>" er en reaktiv forestret hydroksygruppe, eller f) omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor Y er en uttredende gruppe slik som halogen, alkoksy, en aryloksygruppe eller en acyloksygruppe, eller g) omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor M er H eller et metall, eller for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor -NR 3 R 4 er morfolino, med en forbindelse med formel hvor Z er som definert ovenfor, eller h) utsette en forbindelse med formel for Beckmann-omleiring, eller i) omdanne en forbindelse med formel hvor X er en gruppe som inneholder en eller flere karbon-karbon-umetninger, og er omdannbar til gruppen R ved å mette hver slik umetning, eller . j) redusere en Schiffsk base med en av formlene eller en cyklisk tautomer som svarer til formel XXIX, nevnte tautomer med formel hvorved forbindelsene med formel XXIX og XXX kan foreligge sammen, eller k) redusere oksogruppen til en hydroksygruppe i forbindel- sen med formel eller om ønsket omdannes erholdte frie baser til sine farmasøy-tisk akseptable salter eller erholdte salter omdannes til sine frie baser, eller eventuelt avspalte en rest fra en forbindelse med formel I ovenfor, hvor en eller flere av nitrogenatomene og/eller en hydroksygruppe er tilknyttet en avspaltbar rest.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille forbindelsen N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-metoksyetoksy)fenoksy)-propyl) amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille forbindelsen N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-cyklopropylmetoksyetoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl)-4-morfolinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille forbindelsen N-(2-((2-hydroksy-3(4-(2-(2-metylpropoksy)etoksy)-fenoksy)propyl)amino)etyl-4-morfolinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved å fremstille forbindelsen N-(2-((2-hydroksy-3-(4-(2-propoksyetoksy)fenoksy)-propyl) amino)etyl-4-morfolinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.