NO151282B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive para-substituerte 3-fenoksy-1-alkylamino-propanol-2-s som har beta-receptor blokkerende egenskaper - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive para-substituerte 3-fenoksy-1-alkylamino-propanol-2-s som har beta-receptor blokkerende egenskaper Download PDFInfo
- Publication number
- NO151282B NO151282B NO811799A NO811799A NO151282B NO 151282 B NO151282 B NO 151282B NO 811799 A NO811799 A NO 811799A NO 811799 A NO811799 A NO 811799A NO 151282 B NO151282 B NO 151282B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compound
- phenyl
- propanoate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 title description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- XMJYGJLKZRFKBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-amino-2-hydroxy-4-methylpentoxy)-3-chlorophenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)C(N)C(C)C)C(Cl)=C1 XMJYGJLKZRFKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXRBGUOTBACZCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-amino-2-hydroxy-4-methylpentoxy)-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)C(N)C(C)C)C(OC)=C1 BXRBGUOTBACZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMXLPLMPNXUJKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(3-amino-2-hydroxy-4-methylpentoxy)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)C(N)C(C)C)C=C1 UMXLPLMPNXUJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEIFCPCVRKFTRC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(3-amino-2-hydroxy-4-methylpentoxy)-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)C(N)C(C)C)C(OC)=C1 HEIFCPCVRKFTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract description 10
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract description 10
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- PLROOZHMIVZRME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 PLROOZHMIVZRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- URBBRTFGJCAELL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxyphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(O)C=C1 URBBRTFGJCAELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTBKTPSPWRDHA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound COCCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CUTBKTPSPWRDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 3-{4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCJFSWWUVRFED-UHFFFAOYSA-N aminomercury Chemical compound [Hg]N YUCJFSWWUVRFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical group ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KSFKYKCLBWGVJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 KSFKYKCLBWGVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002576 laryngoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MOXGRSLPYFQXTA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 MOXGRSLPYFQXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- JWFYUJOYNXPWKH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)C)C=C1 JWFYUJOYNXPWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av para-substituerte 3-fenoksy-l-alkylamino-propanol-2-s som har verdifulle egenskaper ved behandling av akutt myokardial infarksjon hos pasienter som får forskjellig slags kirurgisk behandling under bruk av beta-receptor blokkerende aktivitet.
Heinsikten med foreliggende oppfinnelse
er å fremskaffe nye forbindelser med beta-andrenoceptor blokkerende egenskaper og med en slik kort biologisk halveringstid at graden av beta-adrenoceptorblokkade lett kan kontrolleres.ved hjelp av hastigheten ved parenteral administrasjon. Slike forbindelser kan så anvendes i den vanskelige fase av akutt myokardial infraksjon for å redusere størrelsen av infarktet og også for å forhindre arrhytmias. Forbindelsene kan også anvendes som antiar-rytmetiske midler under forskjellige kirurgiske prosedyrer.
Generelt kan de nye forbindelser anvendes
i behandling av alle indikasjoner hvor g-receptorblokkerere anvendes med begrensningen at de bare kan anvendes ved intra-venøs og topisk administreringer.
Forbindelser med den generelle struktur
hvor n er et helt tall fra 1 til 3, og R<1> er blant annet hvilken som helst substituent fra gruppen alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, halogen, nitro, cyano, alkoksyalkyl, alkoksy-alkoksy, aminoalkyl-
; amino, eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, aminokarbonyl, aminoalkyl, eventuelt substituert med en
eller to alkylgrupper, aryl, aralkyl, aralkoksy og aroyl, og R 2 er rettlinjet eller forgrenet alkyl, eller hydroksyalkyl, cykloalkyl, eller fenylalkyl, eller fenoksyalkyl, eventuelt substituert med alkyl, alkoksy, hydroksy, cyano, cyanometyl, hydroksymetyl, eller trifluormetyl, er kjent å ha beta-adrenoceptorblokkerende virkning hvorved de anvendes ved behandling av anginapectoris, hjertearrhytmias, hypertensjon og glaukoma.
Videre er det flere indikasjoner at behandling med beta-adrenoceptorblokkerere i den tidlige fase av akutt myocardialinfraksjon kan redusere infarktstørrelse (jfr. Waagstein et al, 1977 i: Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Ischaemia. Eds: Å Hjalmarsson og L. Wilhelmsen, Lindgren Soner AB, Mølndal, pp. 346-357) og muligens også forhindre arrytmias.
Siden det første forsøk ved anvendelse av beta-adrenoceptorblokkerere ved akutt myocardial infraksjon for omtrent 15 år siden, har behandlingen blitt betraktet med noen tvil på grunn av alarmerende rapporter vedrørende bivirkninger(jfr. Snow, P.J.: Effects of Propranolol in myocardial infarction, Lancet 2: 551-553, 1965), og det er klart at behandling med beta-adrenoceptorblokkerere kan være skadelig for noen pasienter med lavt minuttvolum, forårsake hjertelammelse og sirkulasjonsforstyrrelser.
Idag følges derfor meget strenge kriteria for utvelgelse av pasienter for behandling med beta-adrenoceptorblokkerere under den akutte fase av myocaridal infraksjon. Og endog da tolererer ikke noen pasienter med myocardial infraksjon beta-adrenoceptorblokkereren.
En stor fordel i denne forbindelse ville være å anvende en meget korttidsvirkende beta-adrenoceptorblokkerer som kunne gis ved en kontinuerlig intravenøs infusjon.
Graden av be£a-blokkade kunne da lett kontrolleres ved forandring av infusjonshastigheten. Dessuten, dersom beta-blokkade ikke tolereres av pasienten kunne infusjonen stoppes og effekten villa da forsvinne innen noen få minutter på grunn av den korte halveringstiden av medisinen.
Det ville altså være en stor fordel å ha en korttidsvirkende beta-adrenoceptorblokkerer tilgjengelig ved anaestesi og i de intensive behandlingsenheter. For eksempel er arrhytmias vanlig i forbindelse med inkubasjon og larynogo-skopi. Det er kjent at disse arrhytmias kan bli behandlet med beta-adrenoceptorblokkerere. De nu tilgjengelige beta-blokkerere har imidlertid lang virkningstid og blokkaden varer lengere enn nødvendig.
De foreliggende para-substituerte 3-fenoksy-l-alkylamino-propanoler-2-s fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er alle meget korttidsvirkende, sterktvirk-ende, beta^-selektive blokkerere som kan anvendes ved alle indikasjoner som nevnt ovenfor. Disse forbindelser skal inji-seres intravenøst ved en inf us jonshastighet av 0,5-1,5 ^imol/kg kroppsvekt x minutt.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av en ny terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvori R"<*>" er valgt fra gruppen bestående av isopropyl og tert.-butyl, R<5> er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, laverealkyl med opptil 4 karbonatomer, laverealkenyl med opp til 4 karbonatomer og laverealkoksy med opp til 4 karbonatomer, R 4 er valgt fra gruppen bestående av alkyl med opp til 7 karbonatomer, alkoksyalkyl med opp til 8 karbonatomer, fenyl og fenylalkyl med opp til 10
karbonatomer, og n er tallet 1 eller 2, eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
Alkyl R 4 er en alkyl med opp til 7 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 5 karbonatomer, hvilken alkylgruppe kan være rettlinjet eller forgrenet. Således kan alkyl R 4 være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller n-pentyl.
Alkoksyalkyl R <4>er en alkoksyalkyl med opp til 4 karbonatomer i hver alkyldel, hvilke alkyldeler kan være rettlinjet eller forgrenet. Alkoksyalkyl R 4 kan således være metoksymetyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksymetyl, etoksyetyl, eller isopropoksyetyl.
Halogen R 5 er klor, fluor, brom eller jod.
Alkyl R 5 er en laverealkyl som har opp til
4 karbonatomer. Alkyl R5 er f.eks. metyl, etyl, isopropyl eller tert.-butyl.
Alkenyl R^ er en laverealkenyl som har opp til 4 karbonatomer. Alkenyl R"<*> er f.eks. allyl.
Alkoksy R~<*> er en laverealkoksy som har
opp til 4 karbonatomer. Alkoksy R~<*> er f.eks. metoksy, etoksy eller isopropoksy.
R er fortrinnsvis nærværende i orto-stilling til alkylaminopropanol-2 sidekjede, men kan under bestemte forhold også være nærværende i meta-stilling til nevnte sidekjede.
Spesifikke forbindelser i henhold til oppfinnelsen er:
1. Metyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl/- propanoat; 2. Etyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl/- propanoat; 3. Metyl3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-3-metoksyf eny]./propanoat; 4. Propyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl/- propanoat; 5. 2-metoksyetyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl/propanoat; 6. Etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl/- butanoat; 7. 2-metoksyetyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-feny^/butanoat; 8. Isopropyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-f enyljzSropanoat; 9. Etyl 4-/3-brom-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl/butanoat; 10. Etyl-3-/3-klor-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-f eny 3./propanoat; 11 Etyl 3-/3-fluor-4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)fenyl/propanoat; 12. 2-fenyletyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy) f eny JL/propanoat; 13. Fenyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminoprooksy)fenyiy
propanoat;
il4. Etyl 3-/3-brom-4-(2-hydroksy-3-isoproylaminopropoksy)-
f enyJL/propanoat; 15. Etyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-3-metoksyfeny^/propanoat; 16. Etyl 3-/3-etoksy-4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-i fenyl/propanoat; 17. Isopropyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminoprooksy_/-3-metoksyfenyl/propanoat. 18. Etyl 3-/3-fluor-4- (2-hydroksy-3isopropylamino-propoksy)fenyl/propanoat.
Disse nye forbindelser kan anvendes ved behandling av akutte myokardiale infraksjoner og arrhytmias. Man kan også anvende dem som melloprodukter ved fremstilling av andre verdifulle farmasøytiske forbindelser.
Salt-dannende syrer kan anvendes ved fremstilling av terapeutisk godtagbare salter av forbindelsene. Disse er: hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antralinsyre, p-hydroksybenzosyre, alicylsyre eller p-aminosalisylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre, eller sulfanilinsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Substansene er beregnet for å administreres parenteralt, for akutt og kronisk behandling av ovenfor nevnte kardiovaskulære forstyrrelser.
De biologiske effekter av de nye forbindelser har blitt prøvet og de forskjellige prøver som er utført, vil bli vist og forklart nedenfor.
De nye forbindelser fåes ifølge i og for seg kjente metoder. Således omsettes en forbindelse med formel II
4 5
hvori R , R og n har de ovenfor angitte betydninger,
X<1> er en hydroksygruppe, Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe, eller X<1> oq Z sammen danner en epoksygruppe, med et amin med formel III.
hvori R"*" har betydningen som angitt ovenfor.
En reaktiv, forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorga-nisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre, eller 4-toluensulfonsyre. Således er Z fortrinnsvis klor, brom eller jod.
Denne omsetning utføres på en vanlig måte. Ved anvendelse av en reaktiv ester som et utgangsmaterial finner fremstillingen fortrinnsvis sted i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel og/eller med et overskudd av en amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalimetallhydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater som kaliumkarbonat og alkalimetall-alkoholater som natriummetylat, kaliumetylat og kalium-tert.-butylat.
Omsetningen utføres fortrinnvsi i en alkohol som har 1 til 4 karbonatomer ved oppvarming under tilbakeløp av reaktantene i nevnte oppløsningsmiddel for en tid som er tilstrekkelig lang for å oppnå forbindelsen med formel I, vanligvis 1 til 12 timer. Omsetningen kan imidlertid utføres i nærvær av et overskudd av amin alene. Omsetningen kan også finne sted i en autoklav.
Videre, en forbindelse med formel IV
4 5 hvori R , R og n har betydningene som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Z og R^" har de samme betydninger som angitt ovenfor.
Denne omsetning utføres på en vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjons-middel og/eller et overskudd av en amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkaliske alkoholater, fortrinnsvis natrium- eller kaliumalkoholat, eller også alkaliske karbonater som natrium- eller kaliumkarbonat.
Denne omsetning utføres med eller uten nærvær av en alkohol som har 1 til 3 karbonatomer i en autoklav som oppvarmes til 100 til 130°C i 5 til 15 timer.
Forbindelse V ovenfor kan erstattes med CH3-CH=CH2 eller (CH3)2C=CH2, hvorved alkyleringsreaksjonen utføres via aminokvikksølv.
Videre omsettes en forbindelse med formel VI hvori R4, R<5> og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel VII hvori R"*", Z og X"*" har de samme betydninger som angitt ovenfor, med unntagelse for Z som er OH.
Denne omsetning utføres på vanlig måte.
I slike tilfelle hvor reaktive estere blir anvendt som utgangsmateriale, kan forbindelsen med formel VI passende anvendes i form av dens metallfenolat som alkalimetall-fenolat, fortrinnsvis natriumfenolat, eller en arbeider i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et kondenseringsmiddel, som kan danne et salt av forbindelsen med formel VI som et alkalimetallalkoholat.
Denne omsetning utføres fortrinnsvis i en alkohol som har 1-3 karbonatomer, i en autoklav som oppvarmes til 80 til 100°C for 1 til 15 timer.
Videre omsettes en forbindelse med
formel VI
..45 hvori R , r og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel VIII
hvori R"<*>" har den samme betydning som angitt ovenfor.
Denne omsetning utføres på en vanlig måte. Således utføres omsetningen under alkaliske betingelser i et egnet oppløsningsmiddel som benzylalkohol ved koking av reaksjonsblandingen i noen timer. Derved konverterer fenolen primært til dets metallfenolat som alkalimetall-fenolat før det tilsettes til acetidinolen med formel VIII.
Videre kan man avspalte en rest fra en forbindelse med formel I som angitt ovenfor, i hvilken nitrogenatomet av aminogruppen og/eller hydroksygruppene har bundet hertil en avspaltbar rest.
Slike avspaltbare rester er spesielt slike som er avspaltbar ved solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermentering.
Ved denne avspaltning av en rest kan para-
substituenten
dannes fra en annen substi-
tuent X 2 inneholdende en eller flere ved disse betingelser således omsettbare grupper. Slike funksjonelle grupper er f.eks. benzylkarbonyl, hydroksyl eller halogen, eller umettede karbon-karbonbindinger.
Rester avspaltbar ved hydrolyse er f.eks.
en avylrest, som, dersom nærværende, også kan være funksjo-nelt varierte karboksylgrupper, f.eks. oksykarbonylrester som alkoksykarbonylrester, f.eks. tert.butoksykarbonylrest, eller etoksykarbonylrest, aralkoksykarbonylrester som fenyllaverealkoksykarbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksy-rest, halogenkarbonylrest, f.eks. en klorkarbonrest, og karbamoylgrupper. Videre, arylsulfonylrester som toluen-sulfonyl eller brombenzensulfonylrester og muligens som halogenerte, som fluorerte laverealkanoylrester som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylrester eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester, som trimetylsilylrest.
Av de ovenfor nevnte rester som foreligger bundet til hydroksygruppene, hvilke rester er avspaltbar ved hydrolyse, anvendes fortrinnsvis oksykarbonylrester og laverealkanoylrestene eller benzoylrestene.
Ved siden av de ovenfor nevnte også
rester med dobbeltbindinger, som er avspaltbare fra aminogruppen ved hydrolyse, anvendes f.eks. alkyliden eller benzylidenrest eller en fosforylidengruppe som en trifenyl-fosforylidengruppe, hvorved nitrogenatomet da får en positiv ladning.
Rester avspaltbar fra aminogruppen ved hydrolyse er videre divalente rester som i foreliggende tilfelle substituerte metylener. Som substituenter på metylenrestene kan anvendes hvilken som helst organisk rest, hvorved det ikke er av betydning ved hydrolysen hvilke forbindelser er substituenten til metylenresten.
Som metylensubstituenter kan anvendes f.eks. alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som angitt ovenfor,
aryl f.eks. fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan utføres på en vanlig måte, passende i et basisk eller fortrinnsvis i et surt medium.
Forbindelser som har rester som kan avspaltes ved hydrolyse, er også forbindelsene ifølge formel IX
1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R , R og n har de samme betydninger som angitt ovenfor og Y er en karbonyl, tiokarbonyl, eller en -rest hvori A og B er hver for seg hydrogen,
alkyl, alkylaryl eller aryL
Hydrolysen utføres på en analog måte, f.eks. i nærvær av et hydrolyserende middel, f.eks. i nærvær av et surt middel som f.eks. fortynnede mineralsyrer, som svovelsyre eller hydrohalogensyre, eller i nærvær av basiske midler, som f.eks. alkalimetallhydroksyder, som natrium-hydroksyd. Oksykarbonylrester, arylsulfonylrester og cyanogrupper kan på en passende måte avspaltes ved hjelp av sure midler som ved hjelp av en hydrohalogensyre, passende hydrobromsyre. Fortrinnsvis finner avspaltningen sted ved anvendelse av fortynnet hydrobromsyre, eventuelt i en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper avspaltes fortrinnsvis ved hjelp av hydrobromsyre ved en forhøyet temperatur, som i kokende hydrobromsyre, ifølge "brom-cyanometoden" (v. Braun). Videre, f.eks. en tert.-butoksy-karbonylrest kan avspaltes under vannfrie betingelser ved hjelp av en behandling med en egnet syre, som tri-fluoreddiksyre. Sure midler anvendes fortrinnsvis ved en hydrolyse av forbindelser med formel IX.
Rester avspaltbare ved ammonolyse er spesielt halogenkarbonylrester, som klorkarbonylresten. Ammonolysen utføres på en vanlig måte, f.eks. ved hjelp
av et amin inneholdende i det minste et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, som en mono- eller dilavere-alkylamin f.eks. metylamin eller dimetylamin, eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur. I steden for ammoniakk kan en anvende et middel som avgir ammoniakk som heksametylentetraamin.
Rester som er avspaltbar ved hjelp av
en reduksjon er f.eks. en a-arylalkylrest, som en benzylrest eller en a-aralkoksykarbonylrest som en benzyloksy-karbonylrest, som på en vanlig måte kan avspaltes ved hjelp av en hydrogenolyse, spesielt ved katalyttisk aktivert hydrogen, som ved hjelp av hydrogen i nærvær av hydrerende katalysatorer, f.eks. Raney-nikkel: Ytterligere rester avspaltbar ved hjelp av hydrogenolyse er 2-halogen-
3lkoksykarbonylrester, som 2,2, 2-trikloretoksykarbonyl-rester eller 2-jod-etoksy- eller 2,2,2-tri-brometoksykarbo-nylrester, som kan avspaltes på en vanlig måte, passende ved hjelp av en metallisk reduksjon (såkalt nascerende hydrogen). Naseerende hydrogen kan fåes ved innvirkning av metall eller metalllegeringer, som amalgam på forbindelser som gir hydrogen som karboksysyrer, alkoholer eller vann, hvorved spesielt zink eller zinklegeringer sammen med eddiksyre kan anvendes. Hydrogenolyse av 2-halogenalkoksy-karbonylrester kan videre finne sted ved anvendelse av krom eller krom-(II)forbindelser som krom (II) klorid eller krom(II)acetat.
En rest avspaltbar ved reduksjon kan
også være en arylsulfonylgruppe som en toluensulfonylgruppe, som på en vanlig måte kan avspaltes ved hjelp av reduk-
sjon ved anvendelse av nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et alkalimetall, som litium eller natrium i flytende ammoniakk, og passende kan avspaltes frå et nitrogenatom. Ved utførelse av reduksjonen har en å ta omsyn til det faktum at andre reduserende grupper ikke blir på-virket.
Rester avspaltbar ved hjelp av pyro-
lyse, spesielt rester avspaltbar fra nitrogenatornet, er i foreliggende tilfelle substituerte egnede usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealkyl som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl, pyrolysen utføres på en vanlig måte, hvorved en bør ta hensyn til andre termiske påvirkelige grupper.
Rester avspaltbar ved hjelp av fermentering, spesielt rester avspaltbar fra nitrogenatomet er i forekommende tilfelle substituert, dog egnede usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryl-laverealkyl, som metyl eller benzyl, eller aryl som fenyl. Fermenteringen utføres på en vanlig måte, f.eks. ved hjelp av enzymet urease eller soyabønne-ekstrakt ved omtrent 20°C eller i betydelig forhøyet tempera-
tur.
Videre, en Schiffs base med formel X eller
XI
eller en cyklisk tautomer tilsvarende formel XI eller formel XII
kan reduseres, idet R4, R5 og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, og hvorved forbindelser med formel XI og XII også kan foreligge samtidig.
Denne reduksjon føres på en vanlig måte, f.eks. ved anvendelse av et di-lettmetallhydrid, som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, ved anvendelse av et hydrid som boran med maursyre, eller ved hjelp av en katalyttisk hydrering, som med hydrogen i nærvær av Raneyr-nikkel. Ved reduksjonen har en å ta hensyn til den kjensgjerning at andre grupper ikke påvirkes.
Videre, oksogruppen i forbindelse med formel XIII
14 5 hvori R , R , R og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, kan reduseres til en hydroksygruppe. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, spesielt ved anvendelse av et di-lettmetallhydrid, som nevnt ovenfor, eller ifølge "Meerwein-Pondorf-Verley metoden" eller en modifika-sjon derav, passende ved anvendelse av en alkahol: som en reaksjonskomponent og som oppløsningsmiddel, som isopropa-nol, og anvendelse av et metallalkanolat, som metall-isopropanolat, f.eks. aluminiumisopropanolat. Videre, i en forbindelse med formel XIV 15 2 hvori R og R har betydningene som angitt ovenfor og X er en rest, som er egnet til å transformeres til en rest , hvori R 4 og n har betydningene 2 som angitt ovenfor,, transformeres X til denne rest. X o kan således være en rest med formel
, hvori n har betydningene som an-
gitt ovenfor, hvilken rest X 2 er forestret i henhold til i og for seg kjente prosesser. Slike prosesser er f.eks. forestring på en vanlig måte ved anvendelse av en sterk syre som en katalysator og/eller ved anvendelse av hvilken som helst form for fjernelse av vann.
Karboksylsyren kan også forestres ved alkylering av karboksylatet på en vanlig måte ved anvendelse eller ikke anvendelse av ioneparteknikk.
Estergruppen kan videre dannes ved for-es tringsreaksj onen fra en annen funksjonell gruppe, f.eks. fra et nitril, som reagerer ved disse betingelser.
Resten
kan også fåes fra
X ved f.eks. reduksjon av karbon-karbon umettet binding og/eller fra en annen funksjonell gruppe som f.eks. en ketogruppe. Det ønskede ester kan også fåes ved oksyda-sjon av det tilsvarende keton.
Resten
o
kan også fåes fra
X ved avspaltning, f.eks. ved hydrogenolysering av en funksjonell gruppe som f.eks. en ketogruppe, hydroksygruppe, halogengruppe, en gruppe inneholdende et nitrogenatom, og lignende. r<4> og n har betydningene som angitt ovenfor.
Resten X 2 kan også være av formelen hvori Y er en avspaltende gruppe slik som alkoksy, aryloksy, alkylkarboksy, halogen, etc. Transformeringen til
kan deretter finne
sted pa forskjellige mater blant annet via metoder som ved forestring, reforestring, forestring og lignende.
Videre kan man omsette en forbindelse
med formel XIV ovenfor, hvori X 2 er -(CH2)nZ, hvori n er tallet 1 eller 2, og Z betegner den avspaltende gruppe som f.eks. halogen eller tosyl, med en eddik eller propion-syreester i nærvær av en base, f.eks. litiumdialkylamid i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran.
De følgende omsetninger kan således angis som eksempler av de ovenfor angitte omsetninger, hvor X<2 >er en gruppe transformerbar til
7 I det følgende er R gruppen hvori R^" og R^ har betydningene som angitt ovenfor:
En annen metode omfatter omsetning og avspaltning av en beskyttelsesgruppe i den samme operasjon er:
Oksogruppen i en forbindelse tilsvarende disse med formel. I og som bærer en oksogruppe på et karbon atom bundet til et nitrogenatom kan videre reduseres av to hydrogenatomer.
Nevnte forbindelser er f.eks. slike med formelen XV hvori R og n har betydningene som angitt ovenfor.
Reduksjonen kan utføres i henhold til den ovenfor beskrevne måte ved anvendelse av komplekse metall-hydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller di-isobutyl-aluminiumhydrid. Reaksjonen finner passende sted i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Komplekse borhydrider kan også anvendes spesielt når en selektiv reaksjon er ønsket.
En forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan videre fåes ved katalytisk hydrering av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen som inneholder en eller flere substituenter i den aromatiske ring som kan avspaltes ved hjelp av katalyttisk hydrering. Slike substituenter er F, Br, Cl og I. Avspaltningen kan også finne sted i forbindelse med tidligere nevnte metoder.
Avhengig av prosessbetingelser og utgangsmaterialer fåes sluttproduktet enten i fri form eller i form av dets syreaddisjonssalt, som er omfattet av oppfinnelsen. Således kan f.eks. basiske, nøytrale eller blandede salter fåes såvel som hemi-amino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på en i og for seg kjent måte transformeres til frie forbindelser ved anvendelse av f.eks. basiske midler som alkali- eller ioneveksler. På den annen hånd kan de fremstilte baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutiske godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske-, aromatiske- eller heterocykliske-, karboksy- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antralinsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metan-sulfonsyrer, etansulfonsyrer, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyrer, halogenbenzensulfonsyrer, toluensulfonsyrer, naftylsulfonsyrer, eller sulfanilinsyre, metionin trypfofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser
som f.eks. pikrakter kan tjene som rensemidler eller de fremstilte baser som frie baser transformeres til salter, disse separeres og basene frigjøres igjen fra saltene. Ifølge det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter vil det forståes fra det ovenfor og det nedenfor nevnte at, dersom mulig, de tilsvarende salter omfattes i den frie forbindelse.
Ved klinisk anvendelse administreres forbindelsene
i henhold til oppfinnelsen normalt ved injisering i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv komponent enten som fri base eller som farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet eller lignende i kombinasjon med en farmasøytisk bærer.
Derved settes benevnelsen av den nye forbindelse
her i forbindelse med enten den frie aminbase eller syreaddisjonssalter av den frie base, endog dersom forbindelsene er generelt eller spesielt beskrevet, forutsatt at sammenhengen i hvilken slik uttrykk er brukt, f.eks. i eksemplene, ikke skulle tilsvare den vide betydning. Bæreren kan være et væske-formet fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er videre en gjenstand ifølge oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktiv forbindelse mellom 0,1-99 vekt-% av preparatet, passende mellom 0,5-20 vekt-% i preparater for injisering .
Oppløsninger for parenteral administrasjon ved injisering kan fremstilles som en vandig oppløsning av et vann-oppløselig farmasøytisk godtagbart salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 vekt-% til ca. 20 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholden stabi-liseringsmidler og/eller buffere som kan passende være tilgjengelig i forskjellige doseringsenhetsampuller.
Den daglige dose av den aktive substans varierer og er avhengig av mottageligheten, men som en generell regel er den 1-100 mg/min. av den aktive substans ved intravenøs administrering, (gjennomsnitlig vekt human), mer spesielt 15-45 mg/min.
Det følgende illustrerer prinsippet og tillempningen av oppfinnelsen, imidlertid, uten å være be-grenset hertil. Temperatur angis i grader Celsius.
Eksempel 1
Fremstilling av metyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy) fenyl/ propanoat ( metode a)
4,5 g av metyl 3-/4-(2,3-epoksypropoksy)
feny^/-propanoat, 15 ml av isopropylamin, og 25 ml isopropa-nol ble oppvarmet på et dampbad i en autoklav under .5 timer. De flyktige forbindelser ble fordampet i vakuum og residuet som således ble frembragt, ble oppløst i etylacetat og behandlet med svovelsyre. Det nøytrale sulfatet av metyl 3-/4-(2-hydroksy-3isopropylamino propoksy_/propanoat. ble således dannet. Utbytte 1,8 g. Smeltepunkt 164°C. Strukturen ble bestemt ved anvendelse av NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 2
Etyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamin-propoksy)-fenyl./-propanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ved anvendelse av 7 g av etyl 3-/4-(2,3-epoksypropoksy) feny]_7-propanoat og 20 ml av isopropylamin som utgangsmateriale. Smeltepunkt 149°C (1/2 H2S04). Utbytte 2,8 g. Strukturen ble bestemt av NMR og ekvivalent vekt.
Eksempel 3
2-metoksyetyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl/propanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor, ved anvendelse av 25 ml av isopropylamin og 8,0 g 2-metoksyetyl 3-/4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl/propanoat som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 98°C (p-HO-benzoat). Utbytte 2,0 g. Strukturen ble bestemt ved NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 4
2-metoksyetyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-feny]./butanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor, ved anvendelse av 30 ml isopropylamin og 12,1 g 2-metoksyetyl 4-/4-(2, 3-epoksypropoksy) feny]_/butanoat som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 90°C (p-HO-benzoat). Utbytte 4,1 g. Strukturen ble bestemt ved NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 5
Propyl 3-/4- (2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)fenyl/-propanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor ved anvendelse av 9,0 ml isopropylamin og 3,2 g propyl 3-/4-(2-3-epoksypropoksy)-fenyl/propanoat som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 100°C (HC1). Utbytte 1,4 g. Strukturen ble bestemt ved NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 6
Isopropyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)fenyl/-propanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor, ved anvendelse av 10 ml av isopropylamin og 5,0 g isopropyl 3-/4-(2,3-epoksypropoksy) fenyl/propanoat som utgangsmateriale. Smeltepunkt 97°C (HC1). Utbytte 3,5 g. Strukturen ble bestemt ved NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 7
Etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy) fenyl./-butanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor ved anvendelse av 50 ml av isopropylamin og 13,9 g av etyl-4-/4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl/ butanoat som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 85°C (p-HO-benzoat). Utbytte 2,0 g. Strukturen ble bestemt av NMR
og ekvivalentvekt.
Eksempel 8
Etyl 4-/3-brom-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-feny^/butanoat ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor, ved anvendelse av 12,5 ml av isopropylamin og 6,5 g etyl 4-/3-brom-4-(2,3-epoksypropoksy) fenyl/butanat som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 110°C
(H.C11. Utbytte 3,7 g. Strukturen ble bestemt ved NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 9 ( metode b)
10 g etyl 4-/4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl/ bytanoat i 100 ml etanol ble mettet med gassformet ammoniakk og blandingen ble oppvarmet i en autoklav på et kokende vannbad i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet ble oppløst i etylacetat og HCl-gass ble innledet. Hydrokloridet ble deretter utfelt og aviltrert og oppløst
i 50 ml etanol til hvilken 2-brompropan og 10,5 g K2C03 hadde blitt tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp under 10 timer og filtrert, hvorpå oppløsnings-midlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i etylacetat. p-HO-benzoatet av etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamin-propoksy)fenyl/butanoat ble utfelt ved innledning av en ekvivalent mengde p-HO-benzosyre. Smeltepunkt 85°C. Eksempel 10 ( metode c)
2,4 g av Na ble oppløst i 100 ml etanol, hvorpå det ble tilsatt 20,8 g etyl 4-/4-hydroksyfenyl/ butanoat og 13,9 g l-klor-3-isoprpylaminoprpanol-2-. Blandingen ble oppvarmet i en autoklav på et kokende vannbad i 10 timer. Derpå ble det filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble gjort surt til pH 3 ved anvendelse av HC1 og ekstrahert med eter, hvorpå den vandige fase ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over MgSO^ og filtrert. p-HO-benzoatet av etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)feny ^/butanoat ble utfelt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av p-HO-benzosyre. Smeltepunkt 85°C.
Eksempel 11 ( metode d)
0,12 mol av etyl 4-/4-hydroksyf eny]_/butanoat ble blandet med 0,080 mol av l-isoprpyl-3-acetidinol, 0,500 mol benzylalkohol og 0,002 mol KOH. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under omrøring i 6 timer ved 140°C og ble deretter kjølt og ekstrahert med IN HC1.
Den. <y>andige fase ble gjort alkalisk, og ble tilslutt ekstrahert med etylacetat. Etter tørking over MgSO^ og filtrering ble utfelt p-HO-benzoatet av etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopro-pylamino-propoksy)fenyl/-butanoat ved anvendelse av en
ekvivalent mengde av p-HO-benzosyre. Smeltepunkt 85°C.
Eksempel 12 ( metode f)
I samsvar med eksempel 10 ovenfor ble fremstillet etyl 4-/4-(3-amino-2-hydroksypropoksy)fenyl/ butanoat. 2,8 g av denne forbindelse ble oppløst i 30 ml metanol og overskytende mengde av aceton ble tilsatt, hvorpå en fikk etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropyliminopro-poksy)-feny]./butanoat. Oppløsningsmidlene ble fordampet og en ny oppløsning ble fremstilt ved tilsetning av 30 ml metanol. Oppløsningen ble kjølt til 0°C og ved denne temperatur ble tilsatt litt etter litt 3 g natriumborhydrid, hvorved iminoforbindelsen ble redusert. Temperaturen ble deretter tillatt å stige til omgivelsestemperatur og etter 1 time ble tilsatt 100 ml H20 og den totale blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over M g SO4 . og filtrert. Residuet ble transformert til det p-HO-benzoat. På denne måte ble fremstilt etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isoprpyl-aminoprpoksy)fenyl/butanoat p-HO-benzoat. Smeltepunkt 85°C.
Eksempel 13 ( metode g)
1,0 g av etyl 4-/4-(3-isoprpylamino-2-okso-propoksy)-fenyl/butanoat ble oppløst i 25 ml metanol og oppløsningen ble kjølt til 0°C på et is-bad. 0,25 g NaBH^ ble tilsatt litt etter litt under omrøing først ved 0 C i 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Oppløsningen som således ble fremstillet ble fordampet, hvorpå det ble tilsatt 50 ml H20. Den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat." Den samlede etylacetatfase ble tørket over MgSO^ og filtrert. p-HO-benzoatet ble utfelt ved innledning av en ekvivalentmengde av p-HO-benzosyre. p-HO-benzoatet av etyl 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy) feny]./butanoat smeltet ved 85°C.
Eksempel 14 ( metode c+ h)
2.0 etyl 4-/4-/3-(N-benzylisoprpylamino)2-hydroksypropoksy_7-fenyiy-3-butenoat ble oppløst i 100 ml etanol. 0,2 g Pd/C (5%)-katalysator ble tilsatt og blandingen ble hydrert inntil 230 ml hydrogen hadde blitt absor-bert. Katalysatoren ble avfiltrert og residuet ble fordampet. Det således fremstilte residuum ble oppløst i etylacetat og etylacetatfasen ble behandlet med en ekvivalent mengde av p-HO-benzosyre, hvorpå p-HO-benzoatet av 4-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminoprpoksy)fenyl/butanoat utfelte. Smeltepunkt 85°C.
Eksempel 15 ( metode h)
7.1 g av hydrokloridet av metyl 3-/4-(hydroksy-3-isopropylaminoprpoksy)-3-metoksyfenyl/propanoat ble oppløst i 400 ml etanol og hydrert over Pd/C. Reaksjonen stoppet når 500 ml av hydrogenet hadde blitt absor-bert. Katalysatoren ble avfiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble behandlet med eter og hydrokloridet av metyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isoprpylamino-propoksy)-3-metoksyfenyiypropanoat krystalliserte. Utbytte 6,4 g. Smeltepunkt 95°C (HC1). Strukturen ble bestemt ved anvendelse av NMR, IR og ekvivalentvekt.
Eksempel 16 ( metode h)
2,0 g 3-/4-(2-hydroksy-3-isoprpylamino-propoksy) f eny ]./-propan syre ble oppløst i 50 ml propanol. Oppløsningen ble mettet med gassformet HC1 og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Overskytende propanol ble fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert fra etylacetat. Hydrokloridet av propyl 3-/4-(2-hydroksy-3-iso-propylamino-propoksy)fenyl/propanoat smeltet ved 100°C. Eksempel 17 ( metode h)
2,0 g metyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl/propanoat ble oppløst i 100 ml propanol. Oppløsningen ble behandlet med gassformet HC1 og oppvarmet
1 under tilbakeløp over natten. Etter fordampning av overskytende alkohol fikk en hydrokloridet av propyl 3-/4- (2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)fenyl/propanoat. Smelte-
punkt 100°C.
Eksempel 18( metode h)
2,0 g propyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminoprpoksy)-fenyl/3-okso-propanoat ble blandet med 10 ml trietylenglykol og 0,35 ml 85% hydrazinhydrat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Derpå ble så mye vann avdestillert at temperaturen kunne heves til 200°C. Blandingen ble deretter kokt ved 200°C i 4 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble tilsatt 10 ml vann og 6,5 ml 2N HC1. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform, tørket over MgSO^ og fordampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etylacetat. Hydrokloridet av propyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isoprpyl-aminoprpoksy)fenyl/propanoat smeltet ved 100°C.
Eksempel 19 ( metode h)
1,76 g etylacetat oppløst i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 1,3 g litiumdiisoprpylamid ved -78°C. Etter 10 minutter ble tilsatt 2,5 g 1-(4-klormetyl-fenoksy)-3-isoprpylaminoprpanol-2. Den totale blanding ble tillatt å heve dens temperatur til omgivelsestemperatur, hvorpå de flyktige komponenter ble fordampet i vakuum. Residuet ble behandlet med etylacetat og etter filtrering ble utfelt det nøytrale sulfatet av etyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl/propanoat ved anvendelse av svovelsyre. Smeltepunkt 14 9°C.
Eksempel 20
Fremstilling av etyl 3-/3-brom-4-(2-hydroksy- 3- isopropyl- aminopropoksy) fenyl/ propanoat ( metode a)
Denne forbindelse ble fremstilt i samsvar med eksempel 1 ovenfor ved anvendelse av 11,9 g etyl 3-/3-brom-4-(2,3-epoksyprpoksy)-fenyl/propanoat og 30 ml isopropylamin som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 117°C (HC1). Utbytte 8,0 g. Strukturen ble bestemt ved NMR.
Eksempel 21
Fremstilling av etyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)- 3- metoksyfenyl/ propanoat ( metode h)
Denne forbindelse ble fremstillet ved opp-løsning av etyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isoprpylaminopropoksy)-3-metoksyfenyl/propenathydroklorid i 50 ml etanol, tilsetning av 0,5 g 5% Pd/C-katalysator og hydrering av blandingen ved NTP 240 ml hydrogen ble forbrukt. Katalysatoren ble deretter avfiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble behandlet med eter og hydrokloridet av forbindelsen ble utfelt. Utbytte 2,4 g. Smeltepunkt 69-71°C. Strukturen ble bestemt ved anvendelse av NMR.
Eksempel 22
Fremstilling av etyl 3-/3-etoksy-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy) fenyl/ propanoat ( metode h)
Denne forbindelse ble fremstilt i samsvar med eksempel 20 ovenfor ved anvendelse av 7,0 g etyl 3-/3-etoksy-4-(2-hydroksy-3-iso-propylaminopropoksy)fenyl/pro-penoat som utgangsmaterial. Utbytte 4,8 g. Smeltepunkt 82°C (HC1). Strukturen ble bestemt av NMR.
Eksempel 23
Fremstilling av etyl 3-/3-klor-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy) fenyl/ propanolat
Denne forbindelse ble fremstillet i samsvar med eksempel 1 ovenfor under anvendelse av 10,5 g etyl-3-/3-klor-4-(2,3-epoksypropoksy)fenyl/propanoat og 50 ml isopropylamin som utgangsmaterialer. Smeltepunkt 93-94°C (HC1). Utbytte 4,0 g. Strukturen ble bestemt av NMR og ekvivalentvekt.
Eksempel 24
Fremstilling av isopropyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylamin-propoksy)- 3- metoksyfenyl/ propanat
Denne forbindelse ble fremstillet i samsvar med eksempel 20 ovenfor ved anvendelse av 4,3 g isopropyl 3-/4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-3-metoksyfenyl/propenoat som utgangsmateriale. Utbytte 2,4 g. Smeltepunkt: olje (1/2 H_SO.). Strukturen ble bestemt ved anvendelse av NMR. Brytningsindeks: nD2^ = 1,516.
Eksempel 25
Fremstilling av etyl 3-/3-fluor-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy) fenyl/ propanoat
Denne forbindelse ble fremstillet i sam-
svar med eksempel 1 ovenfor ved anvendelse av 15,0 g etyl 3-/ 3-fluor-4-(2,3-epoksy-propoksy)fenyl/propanoat og 100 ml av isopropylamin som utgangsmateriale. Smeltepunkt 81°C
(HC1). Utbytte 5,0 g. Strukturen ble bestemt ved anvendelse av NMR og ekvivalentvekt.
Biologiske virkninger
De beta-adrenoseptorblokkerende midler i henhold til foreliggende oppfinnelse ble prøvet med hensyn til deres biologiske egenskaper. Alle forbindelser ble derved prøvet ved to forskjellige eksperimentelle modeller men med samme art, for medisinering og preparat. Katter
(hann- og hunnkatter med vekt 2,5-3,5 kg) ble forbehandlet
med reserpin (5 mg/kg kroppsvekt administrert intraperitonealt) omtrent 16 timer før eksperimentene. Dyrene ble forbehandlet med reserpin for å eliminere den endogene sympatetiske kqntroll av hjertehastighet og vaskulær glatt muskeltone. Kattene ble bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg kroppsvekt administrert i.p.) og kunstig tilført oksygen ved værelses-temperatur. En bilateral vagatomy ble foretatt i halsen. Blodtrykket ble målt fra en kanylert halspulsåre og hjertehastighet ble opptegnet av et kardiotakometer, utløst av svingninger i blodtrykk. Lårarterien av et bakben ble kanylert i begge retninger. Blod tatt fra den proksimale del ble pumpet ved konstant strømningshastighet tilbake til
den distale del av arterien ved hjelp av en rullepumpe (Watson-Marlow). Perfusjonstrykket (PP) ble opptegnet. Forandringer i PP indikerte forandringer i den periferale vaskulære motstanden i benet.
Eksperiment A
Den maksimale hjertehastighet og vaso-dilatar reaksjon til isoprenalin ble tilveiebragt ved injisering av en høy i.v. bolusdose av isoprenalin (2,0 ^.umol/kg) . En isoprenalininfusjonshastighet ble deretter tilveiebragt som ga en hjertehastighet reaksjon (ved stabil tilstand)
som var omtrent 80% av den maksimale hjertehastighetsreak-sjon til isoprenalin. Vanligvis var denne dose av isoprenalin 0,25^umol/kg x min. Den vasodilatorreaksjon av denne dose av isoprenalin var også omtrent 80% av den maksimale. Iso-prenalindosen ble deretter injisert under perioder av 20 minutter med et intervall av 20 minutter mellom infusjons-periodene.
Testforbindelsen ble administrert som en intravenøs bolusinjeksjon 7 minutter etter start av hver isoprenalininfusjon. Dosen av testforbindelsen ble øket inntil total blokkade av isoprenalinreaksjonene ble oppnådd.
For hver dose av testforbindelsen ble den maksimale reduksjon av isoprenalin hjertehastighets reaksjonen uttrykt som prosent blokkade i henhold til formelen:
Prosent blokkade (for hver dose) ble deretter inntegnet mot log-dose av testforbindelsen. ED:50—verdien (dvs. dosen som ga halv maksimal blokkade) ble interpolert.
Plasmahalveringstid ble bestemt ved
metoden Levy (Nagashima, R., 0'Reilly, R.A. og Levy, G., Clin. Pharmacol. Ther., 10 (1969) 22). Tiden fra maksimal hemmende effekt av hver dose inntil 50% restitusjon
ble bestemt og nedtegnet mot log-dose av forbindelsen. Helningen av linjen som ble fremstillet, ble kalkulert med lineær regressjon. Helningen er lik 2,303/K„ hvor K„
er tallkonstanten for eliminering. Plasmahalveringstiden (t 1/2) ble deretter kalkulert i samsvar med forholdet t 1/2 = 0,693/KE>
Eksperiment B
Den maksimale hjertehastighet og vaso-dilatorvirkninger til isoprenalin ble tilveiebragt ved injisering av en høy i.v. bolusdose av isoprenalin (2,0 ^,umol/ kg). En isoprenalin•bolusdose som ga en hjertehastighets-virkning som var omtrent 80% av den maksimale virkning ble deretter utprøvet. Vanligvis var denne dose av isoprena-
lin 0,4 ^umol/kg. Den vasodilatorvirkning til denne dose av isoprenalin var likeledes omtrent 80% av den maksimale.
Testforbindelsen ble deretter injesert intravenøst i økende doser. Hver dose ble gitt under 12 minutter med et intervall av 18 minutter mellom dosene.
Kontrolldosen av isoprenalin ble injisert
10 minutter etter start av hver infusjon av testforbindelsen. Dosen av testforbindelsen ble øket logaritmisk inntil total blokkade av isoprenalinvirkningene ble oppnådd.
Denne hemmende effekt av hver dose av testforbindelsen ble uttrykt som prosent blokkade ifølge formelen:
Prosent blokkade ble deretter nedtegnet mot log-dose av blokkereren og ED:50-verdien ble interpolert (jfr. ovenfor). ED:50 for hjertehastighetsblokkade og ED:50 for blokkade av vasodilasjon kunne deretter bli sammen-lignet og selektiviteten for forbindelsen beregnet. Intrisinik sympatomimetisk aktivitet ble evaluert og den maksimale hjertehastighetsøkning under infusjon av testforbindelsen .
Eksperimentene viser at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er sterke beta-adrenoseptor-antagonister med en høyere virkning med hensyn til blokkade av hjerte beta-adrenoceptorer enn av vaskulær beta-adrenoceptorer. Dessuten er den beregnede olasmahalveringstid av forbindelsen kortere enn 10 minutter.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en ny terapeutisk
aktiv aminforbindelse med formel I
hvori R"*" er valgt fra gruppen bestående av isopropyl og
tert.-butyl, R"* er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,, halogen, laverealkyl med opp til 4 karbonatomer, laverealkenyl med opp til 4 karbonatomer, oa laverealkoksy med opp til 4
4 karbonatomer, R er valgt fra gruppen bestående av alkyl
med opp til 7 karbonatomer, alkoksyalkyl med opp til 8
karbonatomer, fenyl og fenylalkyl med opp til 10 karbon
atomer, og n er tallet 1 eller 2, eller et terapeutisk
godtagbart salt derav,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
hvori R 4 , R 5 og n har de samme betydninger som angitt ovenfor og X er en hydroksygruppe og Z er en reaktiv, for
estret hydroksygruppe eller X<1> og Z danner tiIsammen en epoksygruppe, omsettes med et amin med formel III
I^NR<1> (III)
hvori R"*" har de samme betydninger som angitt ovenfor, b) en forbindelse med formel IV
hvori R 4 , R 5 og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel V
ZR<1> (V)
hvori R"<*>" og Z har de samme betydninger som angitt ovenfor, eller c) en forbindelse med formel VI
4 5
hvori R , R og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel VII
hvori r1» Z og X<1> har de samme betydninger som angitt ovenfor, eller d) en forbindelse med formel VI
hvori R 4 , R 5 og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori R"<*>" har de samme betydninger som angitt ovenfor, e) fra en forbindelse med formel I, hvori R 1, R 4 , R 5og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, og hvilken forbindelse har en avspaltbar rest på nitrogenatomet av aminogruppen og/eller har en avspaltbar rest på hydroksygruppe, avspalter denne rest, eller f) reduserer en Schiffs base med formel X eller XI
eller cyklisk tautomer med formel XII tilsvarende forbindelsen med formel XI
14 5
hvori R , R , R og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, hvorved forbindelsene XI og XII kan være samtidig tilstede, eller g) i en forbindelse med formel XIII
14 5
hvori R , R , R og n har de samme betydninger som angitt ovenfor, reduserer oksogruppen til en hydroksygruppe, h) i en forbindelse med formel XIV
1 5
hvori R og R har de samme betydninger som angitt ovenfor X 2 er en rest transformerbar til
hvori R 4og n har de ovenfor angitte betydninger, trans-2
formerer X til
og dersom ønsket, overføres fremstilte frie baser til deres terapeutisk godtagbare salt eller fremstilte salter overføres til deres frie baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles metyl-3-[ 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl] - propanoat eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl 3-[ 4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-propanoat eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles metyl 3-[ 4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-3-metoksy-fenyl]-propanoat eller et terapeutiskgodtagbart salt herav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-metoksyetyl 4-[4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-butanoat eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl 3-[3-klor-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-propanoat eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl 3-[3-fluor-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-propanoat eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det fremstilles etyl 3-[ 4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-3-metoksy-fenyl]-propanoat eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl 3-[3-etoksy-4-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-fenyl]-propanoat'eller et terapeutisk godtagbart salt herav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004087A SE8004087L (sv) | 1980-06-02 | 1980-06-02 | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811799L NO811799L (no) | 1981-12-03 |
| NO151282B true NO151282B (no) | 1984-12-03 |
| NO151282C NO151282C (no) | 1985-03-13 |
Family
ID=20341101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811799A NO151282C (no) | 1980-06-02 | 1981-05-27 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive para-substituerte 3-fenoksy-1-alkylamino-propanol-2-s som har beta-receptor blokkerende egenskaper |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041491B1 (no) |
| JP (1) | JPS5724335A (no) |
| KR (1) | KR850000869B1 (no) |
| AT (1) | ATE11529T1 (no) |
| AU (1) | AU548290B2 (no) |
| CS (1) | CS241484B2 (no) |
| DD (1) | DD159328A5 (no) |
| DE (1) | DE3168595D1 (no) |
| DK (1) | DK154208C (no) |
| ES (1) | ES502656A0 (no) |
| FI (1) | FI71725C (no) |
| GR (1) | GR74571B (no) |
| HU (1) | HU184860B (no) |
| IE (1) | IE53801B1 (no) |
| LU (2) | LU88317I2 (no) |
| MY (1) | MY8600219A (no) |
| NL (1) | NL930102I2 (no) |
| NO (1) | NO151282C (no) |
| NZ (1) | NZ197237A (no) |
| PH (1) | PH16135A (no) |
| PL (1) | PL135823B1 (no) |
| PT (1) | PT73111B (no) |
| SE (1) | SE8004087L (no) |
| SU (1) | SU1156592A3 (no) |
| ZA (1) | ZA812981B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4593119A (en) * | 1980-11-28 | 1986-06-03 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5135926A (en) * | 1984-03-14 | 1992-08-04 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| DE3579203D1 (de) * | 1984-03-14 | 1990-09-20 | Nicholas S Bodor | Sanfte beta-adrenergische blockierende agenzien. |
| US4829086A (en) * | 1984-03-14 | 1989-05-09 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| AU575153B2 (en) * | 1984-04-09 | 1988-07-21 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Pharmaceutical compositions and method for treatment for prophylaxis of cardiac disorders |
| AU607437B2 (en) * | 1986-09-02 | 1991-03-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Resolution of dl-methyl 3-(4-(2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy)phenylpropionate((dl-esmolol)) |
| US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| CA2015730C (en) * | 1989-05-12 | 1997-10-07 | Sadahiko Iguchi | Esters of phenylalkanoic acid |
| US5232948A (en) * | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| JP6593175B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2019-10-23 | 住友ベークライト株式会社 | ブレーキパッドおよびキャリパ装置 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| SG11202107614PA (en) | 2019-01-18 | 2021-08-30 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB673413A (en) * | 1950-03-22 | 1952-06-04 | Rhone Poulenc Sa | New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same |
| CH512427A (de) * | 1967-12-18 | 1971-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-sec. -alkylaminopropanen |
| GB1285038A (en) | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| SE354851B (no) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FR2132570B1 (no) | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| PT66890B (fr) * | 1976-08-21 | 1979-01-25 | Hexachimie | Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2 |
-
1980
- 1980-06-02 SE SE8004087A patent/SE8004087L/ not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-05 ZA ZA00812981A patent/ZA812981B/xx unknown
- 1981-05-27 NO NO811799A patent/NO151282C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 DE DE8181850095T patent/DE3168595D1/de not_active Expired
- 1981-05-27 AT AT81850095T patent/ATE11529T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 EP EP81850095A patent/EP0041491B1/en not_active Expired
- 1981-05-28 PH PH25685A patent/PH16135A/en unknown
- 1981-05-29 AU AU71166/81A patent/AU548290B2/en not_active Expired
- 1981-05-29 NZ NZ197237A patent/NZ197237A/en unknown
- 1981-05-29 FI FI811671A patent/FI71725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CS CS814047A patent/CS241484B2/cs unknown
- 1981-06-01 DK DK239581A patent/DK154208C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 ES ES502656A patent/ES502656A0/es active Granted
- 1981-06-01 HU HU811624A patent/HU184860B/hu unknown
- 1981-06-01 GR GR65116A patent/GR74571B/el unknown
- 1981-06-01 SU SU813289351A patent/SU1156592A3/ru active
- 1981-06-01 DD DD81230463A patent/DD159328A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 PT PT73111A patent/PT73111B/pt unknown
- 1981-06-02 PL PL1981231450A patent/PL135823B1/pl unknown
- 1981-06-02 JP JP8390581A patent/JPS5724335A/ja active Granted
- 1981-06-02 IE IE1217/81A patent/IE53801B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-06-02 KR KR1019810001956A patent/KR850000869B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-30 MY MY219/86A patent/MY8600219A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-16 LU LU88317C patent/LU88317I2/fr unknown
- 1993-06-28 NL NL930102C patent/NL930102I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88348C patent/LU88348I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151282B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive para-substituerte 3-fenoksy-1-alkylamino-propanol-2-s som har beta-receptor blokkerende egenskaper | |
| EP0017379B1 (en) | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| NO162283B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk,aktive substituerte 3-fenoksy-1-alkoksykarbonyl-alkylamino-propanoler-2. | |
| CA2627477A1 (en) | Novel beta-agonists, process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO166164B (no) | Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode. | |
| NO142033B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler | |
| NO140628B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme aminer | |
| NO139167B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive aminer | |
| TW200302737A (en) | Phenyl(alkyl) carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic dervivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity | |
| NO129792B (no) | ||
| NO144773B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| CA2111967A1 (en) | 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist | |
| CA1178588A (en) | PARA-SUBSTITUTED 3-PHENOXY-1-CARBONYLAMINOALKYLAMINO- PROPANOL-2-S HAVING .beta. RECEPTOR BLOCKING PROPERTIES | |
| EP0053434B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| WO1989002890A1 (en) | Thiohydantoin compounds | |
| NO145436B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| US3073840A (en) | Benz[d]soxazole derivatives | |
| US6518450B2 (en) | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity | |
| NO125722B (no) | ||
| JPH05286952A (ja) | ローダニン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MAY 2001 |