HU184860B - Process for producing new 1-bracket-alkyl-amino-bracket closed-3-bracket-p-substituted-phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives - Google Patents

Process for producing new 1-bracket-alkyl-amino-bracket closed-3-bracket-p-substituted-phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184860B
HU184860B HU811624A HU162481A HU184860B HU 184860 B HU184860 B HU 184860B HU 811624 A HU811624 A HU 811624A HU 162481 A HU162481 A HU 162481A HU 184860 B HU184860 B HU 184860B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
propoxy
isopropylamino
formula
Prior art date
Application number
HU811624A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Enar I Carlsson
Bill B Gustafsson
Bo T Lundgren
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HU184860B publication Critical patent/HU184860B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás akut szívizominfarktus és különböző fajta műtéteken áteső páciensek kezelésében értékes tulajdonságokkal rendelkező, béta-receptor blokkoló hatású új vegyületek és az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására,
A jelen találmány tárgya eljárás béta-adrenoceptor blokkoló hatású és olyan rövid biológiai felezési idővel rendelkező új vegyületek előállítására, amelyeknél a béta-adrenoceptor blokád foka a parenterálís beadási sebességgel könnyen szabályozható. Ilyen vegyületek akut szívizominfarktus sebezhető fázisában az infarktus területének csökkentésére és szívritmuszavarok megelőzésére is használhatók. A vegyületek használhatók még különböző műtéti eljárások alatt szívritmuszavarok ellen.
Általában az új vegyületek minden olyan kórkép kezelésében használhatók, ahol béta-receptor blokkolókat használnak, azzal a megkötéssel, hogy csak intravénás úton és helyi adagolással használhatók.
Az [A] általános képlettel összefoglalva ábrázolható vegyületek — amely képletben n jelentése 1, 2 vagy 3;
R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkínil-, alkoxi-, alkeníloxi-, alkiniloxi-csoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-alkil-, alkoxi-alkoxi-csoport, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált (amino-alkil)-amino-csoport, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált ureido-alkil-csoport, aril-, aralkil-, aralkoxi- vagy aroil-csoport;
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy hidroxi-alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, hidroxi-, ciano-, ciano-metil-, hidroxi-metil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenoxi-alkil-csoport — ismert béta-adrenoceptor blokkoló hatású anyagok, amelyeket angina pectoris, szívritmuszavarok, hipertenzió és glaukóma kezelésénél használnak. (3 836 671. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ; 1 577 670. és 1 358 803. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.)
Bizonyos jelzések vannak arra, hogy béta-adrenoceptor blokkolókkal való kezelés akut szívizominfarktus korai szakaszában csökkentheti az infarktusos helyet [lásd Waagstein et al.; Acute and Long Term Medical Management of Myocardial Ischaemia. Kiadó: Á. Hjalmarsson and L. Wilhelmsen. Lindgren Soner AB, Mölndal (1977) 346—357. old.], és szívritmuszavarok megelőzésére is alkalmas lehet.
Bár a béta-adrenoceptor blokkoló heveny szívinfarktus esetén való alkalmazásának első próbálkozásai óta körülbelül 15 év telt el, a kezelés bizonyos kétséggel járónak tűnt a mellékhatásokról beszámoló riasztó közlemények [lásd P. J. Snow: Effects of Propanolol in Myocardial Infarction. Láncét 2, 551—553 (1965)] miatt, és nyilvánvaló, hogy a béta-adrenoceptor blokkolókkal való kezelés veszélyes lehet egyes páciensekre, akiknek kicsi a szív-perctérfogata, súlyos szívelégtelenségben és ingerületvezetési zavarokban szenvednek. Jelenleg ezért nagyon szigorú követelményeket kell támasztani a páciens’ek kiválasztásánál a szívizominfarktus heveny szakaszában béta-adrenoceptor blokkolókkal való kezelésére. Még így is néhány szívizominfarktusos páciens nem viseli el a béta-adrenoceptor blokkolót.
Ilyen vonatkozásban nagy haladás lenne, ha olyan nagyon rövid hatástartalmú béta-adrenoceptor blokkolót'használhatnánk, amely folyamatos intravénás infúzióban lenne adható.
A béta-blokád fokozata így könnyen szabályozható lenne az infúziósebesség változtatásával. Továbbá, ha a páciens nem viseli el a béta-blokádot, az infúziót le lehetne állítani, és a hatás néhány percen belül megszűnik a gyógyszer rövid felezési ideje miatt.
Jelentős előny lenne az is, ha olyan rövid hatás tartamú béta-adrenoceptor blokkoló lenne, amely alkalmazható érzéstelenítésben és intenzív kezelő egységekben is. Szívritmuszavarok például általában altatócső gégébe való bevezetésével és hörgőtükrözéssel kapcsolatban fordulnak elő. Ismeretes, hogy ezek a szívritmuszavarok kezelhetők béta-adrenoceptor blokkolókkal. A jelenleg alkalmazható béta-blokkolók azonban hosszantartó hatásúak, és a blokád a szükségesnél tovább fennmarad.
A jelen találmány szerinti l-(alkil-amino)-3-(p-szubszt'tuált fenoxi)-2-propanol-származékok mind nagyon rövid hatású béta ,-szelek tív blokkolók, amelyek a fentebb említett kórképeknél használhatók. Ezek a vegyületek intravénás infúzióként adhatók 0,5—1,5 μηιόΐ/testsúlykilogramm x perc infúziós sebességgel.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületek — amely képletben R jelentése ízopropil- vagy terc-butil-csoport;
R4 jelentése 1—7 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-, fenil- vagy legfeljebb 10 szénatomos fenil-alkil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, legfeljebb 4 szénatomos alkenil- vagy
1—4 szénatomos alkoxi-csoport; és a értéke 1 vagy 2 — cs gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik rövid hatású béta,-szelektív adrenoceptor blokkolók.
Alkilcsoport jelentésű R4 csoport lehet legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú. így alkilcsoport jelentésű R4 lehet metil-, etil-, n-propil-, ízopropil-, η-butil-, izobutil- vagy n-pentil-csoport.
Alkoxi-alkilcsoport jelentésű R4 csoport mindkét alkil-részben legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz; az alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, Alkoxi-alkilcsoport jelentésű R4 lehet metoxi-metil-, metoxi-etil-, metoxi-propil-, etoxi-metil-, etoxi-etil- vagy izopropoxi-etil-csoport.
Fenil-alkilcsoport jelentésű R4 csoport valamilyen, legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport. így fenil-alkilcsoport jelentésű R4 lehet benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil- vagy 2-(o-, -m- vagy -p-tolil)-etílcsoport.
Halogénatom jelentésű R5 csoport klóratöm, fluoratom, brómatom vagy jódatom lehet.
Alkilcsoport jelentésű R5 csoport valamilyen, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport. Alkilcsoport jelentésű R5 lehet például metil-, etil-, ízopropil- vagy terc-butilcsoport.
Alkenilcsoport jelentésű R5 csoport valamilyen, legfeljebb 4 szénatomos alkenil-csoport. Alkenil-csoport jelentésű R5 lehet például allilcsoport.
Alkoxicsoport jelentésű R5 csoport valamilyen, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport. Alkoxicsoport jelentésű R5 például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoport.
-2184860
Az R5 csoport előnyösen orto-helyzetben van jelen az (alkil-amino)-2-propanol oldallánchoz képest, de bizonyos körülmények között meta-helyzetben is lehet.
A találmány szerint különösen fontos vegyületek a következők:
1.3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-metil-észter;
2. 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter;
3. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenilj-propionsav-metil-észter;
4. 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-propil-észter;
5. 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropiI-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-(2-metoxi-etil)-észter;
6. 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropiI-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter;
7. 4- (4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-vajsav-(2-metoxi-etil)-észter;
8. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-izopropil-észter;
9. 4-{3-bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter;
10. 3- (3-klór-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi] -fenil}-propionsav-etil-észter;
11. 3-{3-fluor-4-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-etil-észter ;
12. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-(2-fenil-etil)-észter;
13. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxiJ-fenil}-propionsav-fenil-észter;
14. 3-{3-bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-etil-észter;
15. 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil }-propionsav-etil-észter;
16. 3-{3-etoxi-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-etiI-észter;
17.3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil }-propionsa v-ízopropil-észter;
18. 3- {3-fluor-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter.
Ezek az új vegyületek heveny szívizominfarktusok és szívritmuszavarok kezelésénél használhatók. Használhatják köztitermékekként is ezeket a vegyületeket más értékes gyógyhatású vegyületek előállításánál.
A vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak készítésére sóképző savak használhatók. Ilyenek: hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzol-szulfonsav, toluolszulfonsav, naftalin-szulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.
A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan adva ajánlják az előbbiekben említett szív-érrendszeri zavarok heveny és krónikus kezelésére.
Az új vegyületek biológiai tulajdonságait megvizsgáltuk, és az elvégzett különböző vizsgálatokat és eredményeiket alább ismertetjük.
Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk ejő.
a) így egy II általános képletű vegyületet — amely képletben
R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos ; X1 jelentése hidroxilcsoport;
Z jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport;
vagy X1 és Z együtt epoxi-csoportot képeznek — reagáltatunk egy III általános képletű aminnal — amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos.
Reakcióképes észterezett hidroxilcsoporton valamilyen erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen valamilyen hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, továbbá kénsavval vagy valamilyen szerves szulfonsawal, például benzolszulfonsawal, 4-bróm-benzolszulfonsavval vagy 4-toIuolszulfonsavval észteresített hidroxilcsopcrtot értünk. így Z jelentése előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom.
Az előbbi reakciót szokásos módon végezzük. Valamilyen reakcióképes észter kiindulási anyagként való használata esetén az előállítást előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétében végezzük. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például alkálifém-hidroxidok, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát és alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát, kálium-etanolát és kálium-terc-butanolát.
Ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor a reakciót valamilyen fém katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében végezzük.
A reakciót előnyösen valamilyen 1—4 szénatomos alkanolban végezzük a reakciópartnereknek az említett oldószerben visszafolyó hűtő alatt annyi ideig tartó forralásával, ami elegendő az I általános képletű vegyület keletkezéséhez; ez általában 1—12 óra. A reakció végezhető azonban egyedül amin-felesleg jelenlétében is. A reakció autoklávban is végezhető.
b) Az I általános képletű vegyület előállítható továbbá egy IV általános képletű vegyület — amely képletben R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy V általános képletű vegyület — amely képletben Z és R jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatásával is.
Ezt a reakciót is szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétében. Alkalmas bázisos kondenzálószerek például alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátriumvagy kálium-alkoholátok, vagy alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát.
A reakciót valamilyen 1—3 szénatomos alkohol jelenlétében vagy anélkül végezzük 100—130 °C-ra melegített autoklávban 5—15 órán át.
A fenti V általános képletű vegyület helyettesíthető propénnel vagy 2-metil-propénnel is, amikor az alkilezési reakciót amino-merkuráláson át hajtjuk végre.
c) I általános képletű vegyület előállítható továbbá egy VI általános képletű vegyület — amely képletben R4, Rs és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy VII általános képletű vegyület — amely képletben R, Z és X1 jelentése az előbb megadottakkal azonos, azzal a megkötéssel, hogy Z hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű — reakciójával is.
-3184860
A reakciót szokásos módon végezzük. Olyan esetben, ha reakcióképes észtereket használunk kiindulási anyagokként, a VI általános képletű vegyületet alkalmasan fém-fenolátja, például alkálifém-fenolátja, előnyösen nátrium-fenolátja formájában használjuk, vagy valamilyen olyan savmegkötőszer, előnyösen valamilyen olyan kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, amely alkálifém-alkoholátként a VI általános képletű vegyület valamilyen sóját képezheti.
Ezt a reakciót előnyösen valamilyen 1—3 szénatomos alkanolban végezzük 80—100 °C-ra melegített autoklávban 1—15 órán át.
dj Előállítható továbbá az I általános képletű vegyület úgy is, hogy egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy VIII általános képletű vegyülettel — amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos.
Ezt a reakciót szokásos módon végezzük. így a reagáltatás lúgos körülmények között valamilyen alkalmas oldószerben, például benzilalkoholban történik a reakcióelegy néhány órán át tartó forralásával. Ennek során a fenol elsődlegesen fém-fenolátjává, például alkálifém-fenolátjává alakul, mielőtt kapcsolódna a VIII általános képletű azetidinollal.
e) I általános képletű vegyület úgy is előállítható, hogy egy benzilcsoportot lehasítunk valamely olyan I általános képletű vegyületről, amelyben az aminocsoport nitrogénatomja kapcsolódik ehhez a lehasítható csoporthoz. A debenzilezést ismert módon, például redukcióval végezzük.
f) Továbbá előállíthatok az I általános képletű vegyületek egy X vagy XI általános képletű Schiff-bázis vagy a XI általános képletű vegyület XII általános képletű ciklikus tautomerének — amely képletben R, R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és a XI és XII általános képletű vegyületek egymás mellett is létezhetnek — redukálásával.
A redukciót szokásos módon végezzük, például valamilyen kettős könnyűfém-hidrid, így nátrium-borohidrid segítségével hangyasavban, vagy katalitikus hidrogénezéssel hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében. A redukciónál figyelemmel kell lenni arra a tényre, hogy más csoportokat ne érintsen.
g) I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy XIII általános képletű vegyület — amely képletben R, R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — oxo-csoportjának hidroxilcsoporttá való redukálásával. A redukciót a szokásos módon végezhetjük, különösen valamely fentebb említett kettős könynyűfém-hidrid alkalmazásával vagy a Meerwein— Pandorf—Verley-módszer vagy ennek valamilyen módosítása szerint, alkalmasan valamilyen alkanoil használva reakciópartnerként és oldószerként is. Az oldószer izopropanol, és fém-alkanolátként fém-izopropanolátot, például alumínium-izopropanolátot használunk.
h) Előállítható I általános képletű vegyület továbbá úgy is, hogy egy XIV általános képletű vegyületben — amely képletben R és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és X2 jelentése olyan csoport, amely (b) általános képletű csoporttá alakítható, amelyben R4 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — az X2 csoportot (b) általános képletű csoporttá alakítjuk át; nevezetesen szén—szén telítetlen kötési vagy oxocsoportot tartalmazó X2 csoportot redukálunk;
—(CH2)uCH2COOH vagy —(CH2)nCH2COY általános képletű X2 csoportot tartalmazó vegyületet — Y kevés szénatomos alkoxicsoport, n a fent megadott — észterezésnek vagy átészterezésnek vetünk alá;
—(CH2)nZ általános képletű X2 csoportot tartalmazó vegyületet — na fenti jelentésű, Z lehasadó csoport — bázis jelenlétében ecetsav- vagy propionsav-R4-észterrel reagáltatunk.
Az észterezést például szokásos módon valamilyen erős sav katalizátor alkalmazásával és/vagy vízelvonás valamilyen formájával végezzük.
A karbonsav észterezhető a karboxilát szokásos módon végzett alkilezésével ionpár-technika alkalmazásával vagy anélkül.
Az ecetsav- vagy propionsav-észterrel való reagáltatást valamilyen bázis, például lítium-dialkil-amid jelenlétében valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük.
Az [A]—[J] reakcióvázlatok szolgálnak példákként a fentebb említett reakciókra, amelyekben X2 jelentése (b) általános képletű csoporttá átalakítható csoport.
Az [A]—[J] reakcióvázlatokban R7 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (f) csoportot (e) általános képletű vegyületből és lítium-diizopropil-amidból nyerjük.
A [K] reakcióvázlat olyan módszert szemléltet, amelyben a reakciót és a védőcsoport-lehasítást ugyanabban a műveletben végezzük el.
Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagtól függően a végterméket vagy szabad formában vagy savaddíciós sója formájában kapjuk, amely szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozik. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók kaphatók, valamint hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok. Az új vegyületek savaddíciós sói ismert módon átalakíthatok szabad vegyületekké például bázikus ágensekkel, így lúggal vagy ioncserélővel. Másrészt a kapott szabad bázisok sókat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal. Savaddíciós sók előállításánál előnyösen olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen savak például hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-bcnzocsav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin.
Az új vegyületek ilyen vagy más sói, például pikrátok, tisztító ágensekként is szolgálhatnak, vagy a kapott szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket tisztítjuk, és a sókból ismét felszabadítjuk a szabad bázisokat. Az új vegyületek szabad formája és só-formái közötti szoros összefüggés miatt érthető az előbbiekből és a továbbiakból, hogy ha lehetséges, akkor a szabad vegyület említésekor a megfelelő só-forma is értendő.
Alkalmasan olyan kiindulási anyagokat használunk a találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez, amely anyagok végtermékek elsődlegesen különösen kívánt
-4184860 csoportjait és különösen a specifikusan leírt és előnyös végtermékeket szolgáltatják,
A kiindulási anyagok ismertek vagy — ha újak lennének — önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok.
Klinikai használatban a találmány szerinti vegyületeket rendszerint injekcióban adják be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely valamely hatóanyagot vagy szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóként, például hidrokloridként, laktátként, acetátként, szulfamátkérit vagy hasonlóként tartalmaz valamilyen gyógyszerészeti hordozóval kombinálva.
A leírás során a találmány szerinti új vegyületekkel kapcsolatos kijelentések mind a szabad amin bázisra, mind a szabad bázis savaddíciós sóira vonatkoznak, akár általánosan, akár speciálisan van a vegyületekről szó, feltéve, hogy a szöveg, amelyben a kijelentések szerepelnek — például a példákban — ezzel a szélesebb körű értelmezéssel nincs ellentétben. A hordozó lehet folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. Általában a hatóanyag mennyisége a készítmény 0,1—99 súly'%-a, alkalmasan 0,5—20 súly'%-a injekciós célra szánt készítményekben.
Injekcióval parenterális beadásra szánt oldatokat a hatóanyag valamilyen vízoldható gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldataként készíthetünk, előnyösen 0,5—20 súly%-os koncentrációval. Ezek az oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferoló ágenseket is tartalmazhatnak, és alkalmasan különböző dózisegységű ampullákban lehetnek töltve.
A hatóanyag napi adagja változik, és a megítéléstől függ, de általános szabályként intravénás beadás esetében (átlagos súlyú ember esetén) 1—100 mg/perc, pontosabban 15—45 mg/perc.
A következő példák a találmány megvalósítását szemléltetik anélkül, hogy oltalmi körét bármiképp korlátoznák.
1. példa
3- (4-(2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-metil-észter előállítása [aj módszer]
4,5 g 3-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-metil-észtert, 15 ml izopropil-amint és 25 ml izopropanolt forró vízfürdőn autoklávban 5 órán át melegítünk. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztiiláljuk, és az így kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és kénsavval elegyítjük. így a 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-metil-észter semleges szulfátja keletkezik. Kitermelés 1,8 g. Olvadáspont 164 °C. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópia segítségével és egyenértéksúly alapján határoztuk meg.
2. példa
3-{4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észtert állítunk elő az 1. példa szerint
7,0 g 3-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etil-észter és 20 ml izopropil-amin kiindulási anyagként való felhasználásával. Olvadáspont: 149 °C (’/2 H2SO4). Kitermelés 2,8 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
3. példa
3-{4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-(2-metoxi-etil)-észtert állítunk elő az 1. példa szerint 25 ml izopropil-amin és 8,0 g 3-(4-((2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav}-(2-metoxi-etil)-észter kiindulási anyagként való felhasználásával. Olvadáspont : 98 °C (p-hidroxi-benzoát). Kitermelés 2,0 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
4. példa
4-{4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-(2-metoxi-etil)-észtert állítunk elő az 1. példa szerint 30 ml izopropil-amin és 12,1 g 4-(4-(2,3-epoxi-propoxi-propoxi)-fenil]-vajsav-(2-metoxi-etil)-észter kiindulási anyagként való felhasználásával. Olvadáspont: 90 °C (p-hidroxi-benzoát). Kitermelés: 4,1 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
5. példa
3-{4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-feniI}-propionsav-propíl-észtert állítunk elő az 1. példa szerint 9,0 ml izopropil-amin és 3,2 g 3-(4-(2,3-epox-propoxí)-fenil]-propionsav-propil-észter kiindulási anyagként való felhasználásával. Olvadáspont: 100 °C (hidroklorid). Kitermelés: 1,4 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúlylyal határoztuk meg.
6. példa
3-{4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-izopropil-észtert az 1. példa szerint állítunk elő 10 ml izopropil-amint és 5,0 g 3-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagokként. Olvadáspont: 97 3C (hidroklorid). Kitermelés: 3,5 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
7. példa
4-{4-[2-Hídroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észtert állítunk elő az 1. példa szerint 50 ml izopropil-amint és 13,9 g 4-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-vajsav-etil-észtert használva kiindulási anyagokként. Olvadáspont: 65 °C (p-hidroxi-benzoát). Kitermelés: 2,0 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
-5184860
8. példa
4-{3-Bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észtert állítunk elő az 1. példa szerint
12,5 ml izopropil-amint és 6,0 g 4-[3-bróm-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-vajsav-etil-észtert használva kiindulási anyagokként. Olvadáspont: 110 °C (hidroklorid). Kitermelés : 3,7 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektrummal és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
9. példa [b) módszer] g 4-(4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-vajsav-etii-észter 100 ml etanollal készített oldatát ammóniagázzal telítjük, és a reakcióelegyet forró vízfürdőben autoklávban 4 órát melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és sósavgázt vezetünk bele. A kivált hidrokloridot kiszűrjük, és feloldjuk 50 ml etanolban, amelyhez 25 g 2-bróm-propánt és 10,5 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 10 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk.
A 4- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter-p-hidroxi-benzoát ekvivalens mennyi- ; ségű p-hidroxi-benzoesav hozzáadására kiválik. Olvadáspont : 85 °C.
10. példa [c) módszer]
2,4 g nátriumot feloldunk 100 ml etanolban, majd
20,8 g 4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav-etil-észtert és 13,9 g 3-(izopropil-amino)-l-klór-2-propanolt adunk hozzá. Az elegyet autoklávban forró vízfürdőn 10 órát melegítjük. Utána szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot sósavval pH 3-ig savanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk, utána a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-vajsa v-etil-észter-p-hidroxi-benzoát ekvivalens mennyiségű p-hidroxi-benzoesav hozzáadására kiválik. Olvadáspont: 85 °C.
11. példa [d) módszer]
0,12 mól 4-(4-hidroxi-fenil)-vajsav-etil-észtert 0,080 mól 1-izopropil-3-azetidinollal, 0,500 mól benzilalkohollal és 0,002 mól kálium-hidroxiddal elegyítünk. Az elegyet keverés közben 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 140 °C-on, és utána lehűtjük, és 1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és végül etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és szűrés után ekvivalens mennyiségű p-hidroxi-benzoesav hozzáadására a 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter-p-hidroxi-benzoát kiválik. Olvadáspont: 85 °C.
12. példa [f) módszer]
A 10. példában leírtak szerint 4-[4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-vajsav-etil-észtert állítunk elő. Ennek 2,8 g-ját feloldjuk 30 ml metanolban, és fölös menynyiségű acetont adunk hozzá, mire 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-imino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észtert kapunk. Az oldószereket ledesztilláljuk, és 30 ml metanollal új oldatot készítünk. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten apránként 3 g nátrium-borohidridet adunk hozzá, mire az imino-vegyület redukálódikA reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 óra múlva 100 ml vizet adunk hozzá, és az egész elegyet extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A maradékot p-hidroxi-benzoáttá alakítjuk. Ily módon 4-{4-[2-h)droxi-3-(izopropiI-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter-p-hidroxi-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 85 °C.
13. példa [gj módszer]
1,0 g 4-{4-[3-(izopropil-amrno)-2-oxo-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észtert oldunk 25 ml metanolban és az oldatot jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük. Keverés közben apránként hozzáadunk 0,25 g nátrium-borohidridet és előbb 1 órán át 0 °C-on, majd 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Ekvivalens mennyiségű p-hidroxi-benzoesav hozzáadására a ρ-hidroxi-benzoát kiválik. A 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter-p-hidroxi-benzoát 85 °C-on olvad.
14. példa [c)+h) módszer]
2,0 g 4-{4-[3-(N-benzil-izopropil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil}-3-buténsav-etil-észtert oldunk 100 ml etanolban. 0,2 g 5%-os palládiumosszén katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet addig hidrogénezzük, amíg 230 ml hidrogént abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük és a maradékot bepároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban és az etil-acetátos fázist ekvivalens mennyiségű p-hidroxi-benzoesawal elegyítjük, mire a 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etil-észter-p-hidroxi-benzoát kiválik. Olvadáspont: 85 °C.
15. péld^ [fi) módszer]
7,1 g 3-{4-(2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metc>xi-fenil}-akrilsav-metil-észter-hidrokloridot oldunk 400 ml etanolban és palládiumosszén katalizátor felett hidrogénezzük. A reakciót leállítjuk amikor 500 ml hidrogéngáz abszorbeálódott. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel elegyítjük és a 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3 -metoxi-fenil }-propionsav-metil-észter-hidroklorid kikristályosodik. Kitermelés 6,4 g. Olvadáspont: 95 °C (hidroklorid). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópia, infravörös spektrum és egyenértéksúly alapján határoztuk meg.
-6184860
16. példa [h) módszer]
2,0 g 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenilj-propionsavat feloldunk 50 ml propanolban. Az oldatot telítjük sósavgázzal és 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A felesleges propánok vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-propil-észter-hidroklorid 100 °C-on olvad.
17. példa [AJ módszer]
2,0 g 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsavat feloldunk 100 ml propanolban. Az oldatot sósavgázzal telítjük és éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A propanol feleslegének ledesztillálása után 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-propil-észter-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 100 °C.
ként való felhasználásával. Olvadáspont: 117 °C (HCl). Kitermelés 8,0 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával határoztuk meg.
21. példa
3- {4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil}-propionsav-etil-észter előállítása [AJ módszer]
A vegyületet 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil}-propénsav-etil-észter-hidroklorid 50 ml etanollal készült oldatának 0,5 g 5%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésekor szobahőmérsékleten 240 ml hidrogéngáz fogy. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elegyítjük és a cím szerinti vegyület hidrokloridja kiválik. Kitermelés: 2,4 g. Olvadáspont: 69—71 °C. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával határoztuk meg.
18. példa [Aj módszer]
2,0 g 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-3-oxo-propionsav-propil-észtert 10 ml trietilén-glikollal és 0,35 ml 85%-os hidrazin-hidrát oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk. Utána ledesztillálunk annyi vizet, hogy a hőmérséklet 200 °C-ra emelkedjék. Az elegyet ezután 200 °C-on 4 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 10 ml vizet és 6,5 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-propil-észter-hidroklorid 100 °C-on olvad.
19. példa [AJ módszer]
1,76 g etil-acetátot elegyítünk 50 ml tetrahidrofuránnal, majd —78 °C-on 1,3 g lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 2,5 g l-[4-(klór-metil)-fenoxi]-3-(izopropil-amino)-2-propanolt adunk. Az egész reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal elegyítjük és szűrés után kénsavval kicsapjuk a semleges 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter-szulfátot. Olvadáspont: 149 °C.
20. példa
3-{3-Bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter előállítása [a) módszer]
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő
11,9 g 3-[3-bróm-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etil-észterés 30 ml izopropil-antin kiindulási anyag8
22. példa
3-{3-Etoxi-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil }-propionsav-etil-észter előállítása [AJ módszer]
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítottuk elő 7,0 g 3-{3-etoxi-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propénsav-etil-észtert használva kiindulási anyagként. Kitermelés: 4,8 g. Olvadáspont: 82 °C (HCl). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával határoztuk meg.
23. példa
3-{3-Klór-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő
10,5 g 3-[3-kIór-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etil-észter és 50 ml izopropil-amin kiindulási anyagként való felhasználásával. Olvadáspont: 93—94 °C (HCl). Kitermelés: 4,0 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
24. példa
3-{4-[2-Hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenilj-propionsav-izopropil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő
4,3 g 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil}-propénsav-izopropil-észtert használva kiindulási anyagként. Kitermelés: 2,4 g. Olvadáspont: olaj (V2H2SO4). A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával határoztuk meg.
Törésmutató: 77 = 1,516-715
25. példa
3-{3-Fluor-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 15,0 g 3-[3-fluor-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etil-észtert és 100 ml izopropil-amint használva kiindulási anyagokként. Olvadáspont: 81 °C (HCI). Kitermelés : 5,0 g. A szerkezetet magmágneses rezonanciaspektroszkópiával és egyenértéksúllyal határoztuk meg.
26. példa
13,0 g 3-[3-fluor-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert és 20 ml terc-butil-amint az 1. példában leírt módon reagáltatva 3-[3-fluor-4-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert kapunk. Hidrokloridja 118 °C-on olvad. Szerkezetét NMR-spektruma alapján igazoltuk.
27. példa
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 3-[3-allil-4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil)-propionsav-etilésztert. Olvadáspontja: 40 °C.
28. példa
A 27. példa termékét hidrogénezve 3-[3-n-propil-4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. n20= 1,525.
29. példa
3-[4-(2-Hidroxi-3-N-benzil-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenilésztert debenzilezve 3-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenilésztert kapunk; η“ = 1,557 (hidroklorid).
30. példa
3-[4-(2-Hidroxi-3-N-benzil-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenetilésztert debenzilezve 3-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-fenetilésztert kapunk. Hidrokloridja 80—82 °C-on olvad.
31. példa
Az 1. példa szerinti módon előállított 4-[4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-n-heptilészter hidrokloridját olaj alakjában kapjuk; n“=1,510.
32. példa g 3-[3-bróm-4-(2-hidroxi-3-izopropil-atnino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk ml etanolban. Az oldatot sterilen szűrjük és ampullákba töltjük. Az oldat felhasználás előtt fiziológiásán elfogadható vizes oldattá hígítható.
33. példa g 3-[3-klór-4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-fenil]-propionsav-etilészter-hidrokloridot feloldunk 100 ml vízben és sterilen szűrjük. Ezután az oldatot ampullákba töltjük, fagyasztva szárítjuk és sterilen lezárjuk. Infúziós oldatok előállítására az ampullák tartalmát fiziológiásán elfogadható vizes oldatokká hígítjuk.
Biológiai hatások
A találmány szerinti béta-adrenoceptor blokkoló vegyületek biológiai tulajdonságait megvizsgáltuk. Ennek során minden vegyületet két különböző kísérleti modellben vizsgáltunk, de ugyanazon fajokkal, előkezeléssel és készítménnyel. A kísérletek előtt körülbelül 16 órával (2,5—3,5 kg testsúlyú hím és nőstény) macskákat (5 mg/testsúlykilogramm intraperitoneálisan adagolt) reserpinnel előkezeltünk. Az állatok a reserpines előkezelést a szívverés endogén szimpatetikus szabályozásának és a vascularis simaizomtónus megszüntetésének céljából kapták. A macskákat pentobarbitallal anesztetizáhuk (intraperitoneálisan beadott 30 mg/kg adaggal) és mesterségesen lélegeztettük. Kétoldali vagotómiát végeztünk a nyakon. A vérnyomást kanülált szívartériából kaptuk, a szívverést a vérnyomásban fellépő oszcillációkat észlelő kardiotachométerrel mértük. Az egyik hátsó láb femoralis artériáját mindkét irányban kanüláltuk. A proximális részből vett vért állandó átfolyási sebességgel visszaszivattyúztuk az artéria distalis részébe egy (Watson—Marlow) görgős szivattyúval. A perfúziós nyomást (PP) mértük. A PP-ben fellépő változások jelezték a láb perifériális vascularis ellenállásában fellépő változásokat.
„A” kísérlet
Nagy adag intravénásán injektált isoprenalinnal (2,0 umol/kg) megállapítottuk a maximális szívverés és vasodilatator választ isoprenalinra. Utána olyan isoprenalin infúziós sebességet állapítottunk meg, amely (állandósult állapotban) olyan szívverés-választ váltott ki, ami körülbelül 80%-a volt az isoprenalinra való maximális szívverés-válasznak. Ez az isoprenalin dózis általában 0,25 μπιοΐ/kgxperc volt. A vasodilatator-válasz erre az isoprenalin-dózisra szintén körülbelül a maximum 80%-a volt. Az isoprenalin-dózist utána 20 percig tartó periódusokban adtuk az infúziós periódusok között 20 perces szüneteket tartva.
A vizsgált vegyületet intravénás injekcióban adtuk be hét perccel az egyes isoprenalin infúziók megkezdése után. A vizsgált vegyület dózisát addig növeltük, amíg az isoprenalin válasz teljes blokádja állt be.
A vizsgált vegyület mindenegyes dózisára kiszámítottuk az isoprenalin szívverés-válasz maximális csökkenésé? százalékos blokádként a következő képlet szerint:
az isoprenalin által kiváltott szívverésválasz csökkenése (ütés/perc)
100 X----.
kontroll isoprenalin-válasz (ütés/perc)
-8184860
A (mindenegyes dózisra megállapított) százalékos blokádot utána a vizsgált vegyület lóg dózisának függvényében ábrázoltuk. Az ED50 értéket (azaz a maximáis blokád felét kiváltó dózist) interpolációval állapítottuk meg.
A plazma felezési időt Levy módszerével [R. Nagashima, R. A. OReilly and G. Levy; Clin. Pharmacol. Ther., 10’ 22 (1969)] határoztuk meg. Az egyes dózisok maximális inhibíciós hatásától az 50%-ra való csökkenésig eltelt időt megállapítottuk, és ezt ábrázoltuk a vegyület lóg dózisának függvényében. A kapott vonal meredekségét lineáris összefüggéssel számítottuk. A meredekség 2,3O3/Ke, ahol KE az elimináció sebességi állandója. A plazma felezési időt (t V2) utána a t1/2=0,693/K. összefüggéssel számoltuk.
„B” kísérlet
Megállapítottuk az isoprenalinra való maximális szívverés- és vasodilatator-választ nagy adag izoprenalin (2,0 [xmol/kg) intravénás injekcióként való beadásával. Utána megállapítottuk próbálgatással azt az isoprenalin-dózist, ami körülbelül a maximális szívverés-válasz 80%-át váltja ki. Ez az isoprenalin-dózis általában 0,4 μιηοΐ/kg volt. A vasodilatator-válasz erre az isoprenalin-dózisra szintén körülbelül a maximum 80%-a volt.
Utána a vizsgálandó vegyületet intravénás infúzióban növekvő dózisokban adtuk be. Mindenegyes dózist percig adagoltunk, az egyes dózisok között 18 perces szüneteket tartottunk.
Az isoprenalin kontroll dózist a vizsgált vegyület infúziójának kezdete után 10 perccel adtuk be. A vizsgált vegyület dózisát logaritmikusán növeltük, amíg az isoprenalin-válasz teljes blokádját értük el.
A vizsgált vegyület egyes dózisainak inhibíciós hatását a blokád százalékában fejeztük ki a következő képlet szerint:
isoprenalin-válasz isoprenalin válasz a vegyület adagolása — a vizsgált vegyület . előtt infúziója alatt
100 x-----isoprenalin-válasz a vegyület adagolása előtt
A százalékos blokádot utána a blokkoló lóg dózisának függvényében ábrázoltuk, és az EDJ0 értéket interpolálással állapítottuk meg (lásd fent). Utána összehasonlítjuk a szívverés blokádra kapott ED50 értéket és a vasodilatio ED50 értékét, és meghatározzuk a vegyület szelektivitását. A belső szimpatomimetíkus aktivitást a vizsgált vegyület infúziója alatti maximális szívverés fokozódásként értékeljük.
A kísérletek azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos béta adrenoceptor antagónisták, amelyek a kardialis béta-adrenoceptorok blokádja szempontjából hatásosabbak, mint a vascularis béta-adrenoceptorok blokádja szempontjából. Továbbá a vegyületek megállapított plazma felezési ideje tíz percnél rövidebb.
Példa szerinti vegyület „A” kísérlet „B” kísérlet
Isoprenalinnal kiváltott hatások blokádja Számított plazma felezési idő *i/2 (perc) Isoprenalinnal kiváltott hatások blokádja Belső szimpatomiinetikus hatás ütés/perc (%)
Szívverés ED50 praol/kg Vasodilatatio ED50 μιηοΐ/kg Szívverés ED50 pmol/kg - perc Vasodilatatio ED50 {xmol/kg · perc
1. példa 2,3 32,0 1.0 3,6 25,6 +2 (2/
2. példa 4,7 51,2 1,0 2,1 12,0 +9 (9,
3. példa 26,0 30,0 1,5 1,3 25,6 + 18(15)
4. példa 3,0 51,8 1,7 1,1 2,3 ±2 (2)
5. példa 20,0 51,2 0,3 9,0 25,6 + 10 (11)
6. példa 1,7 12,8 3,5 0,9 6,4 ±0
7. példa 1,8 51,0 3,3 1,5 6,4 +2 (2)
8. példa 2,1 17,0 8,0 1,2 6,4 ±0
15. példa 0,9 20,0 1,0 1,9 18 ±0
20. példa 0,45 12,8 2,2 1,2 6,4 ±4 (5)
21. példa 0,8 52 0.9 2,05 6,4 0
22. példa 2,0 52 0,9 0,6 0,8 0
23. példa 1,8 52 1,8 * * *
24. példa 1,2 12,8 2,1 * * *
25. példa 0,6 12,8 0,9 2,1 6,4 0
* nem vizsgáltuk, — nem számítható.

Claims (7)

Szabadalmi igénypontok fenilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos fenil-alkilcsoport;
1. Eljárás az I általános képletű új l-(alkil-amino)-3-(p-szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékok — 60 R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénamely képletben atomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; és R jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoport; n értéke 1 vagy 2 —,
R4 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szén- valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik atomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 65 előállítására, azzal jellemezve, hogy
-9184860
a) egy II általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos ; X1 jelentése hidroxilcsoport; Z jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport; vagy X1 és Z együtt epoxi-csoportot képeznek — reagáltatunk egy III általános képletű aminnal — amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos—: vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy V általános képletű vegyülettel — amely képletben R és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos —; vagy
c) egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy VII általános képletű vegyülettel — amely képletben R és X1 jelentése az előbb megadottakkal azonos —; vagy dj egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben R4, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk egy VIII általános képletű vegyülettel — amely képletben R jelentése az előbb megadottakkal azonos —; vagy
e) egy olyan I általános képletű vegyületet — amely képletben R, R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos —, amely vegyületben az aminocsoport nitrogénatomján lehasítható benzilcsoport van, debenzilezünk—; vagy
f) egy X vagy XI általános képletű Schiff-bázist vagy egy XI általános képletű vegyületnek megfelelő XII általános képletű ciklusos tautomert — amely képletben R, R4, R5 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és a XI és XII általános képletű vegyületek egyidejűleg jelen lehetnek — redukálunk, előnyösen nátrium-bórhidriddel; vagy
g) egy XIII általános képletű vegyületben — amely képletben R, R4, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — az oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, előnyösen nátrium-bórhidriddel; vagy
h) egy XIV általános képletű vegyületben — R és R3 a fenti jelentésű és X2 a fenilcsoport 4-helyzetében kapcsolódó, az I általános képletre megadottal azonos olyan csoport, amely szén—szén telítetlen kötést vagy oxocsoportot tartalmaz vagy —(CH2)nCH2COOH, —(CH2)nCH2COY vagy —(CH2)nZ általános képletű csoport; ezekben a csoportokban n a fenti jelentésű, Y kevés szénatomos alkoxicsoport és Z lehasadó csoport, előnyösen halogénatom — a szén—szén telítetlen kötést, illetve az oxocsoportot redukáljuk — előnyösen katalitikus hidrogénezéssel — vagy a —(CH2)nCH2. .COOH, illetve —(CH2)nCH2COY általános képletű csoport jelenléte esetén észterezünk, illetve átészterezünk vagy a —(CH2)nZ általános képletű csoport jelenléte esetén ecetsav- vagy propionsav-R4-észterrel bázis jelenlétében reagáltatunk;
kívánt esetben egy kapott szabad bázist gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy egy kapott sót szabad bázissá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-metilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy h) eljárás foganatosítási módja 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-(2-metoxi-etil)-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5 17. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 1 -(alkil-amino)-3 -(p-szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékot — R, R4, R5 és n az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jel10 lemezve, hogy az 1—16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított Hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-(2-metoxi-etil)-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy h) eljárás foganatosítási módja 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-propilészter, illetve -izopropilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy h) eljárás foganatosítási módja 3-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 4- {3-bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti b)—d) vagy g) eljárás foganatosítási módja 4-{4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-vajsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil}-propionsav-metilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {3-bróm-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenil}-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja 3- {3-etoxi-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási
-10184860 módja 3- {3-klór-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
15. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja 3- {4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-3-metoxi-fenilj-propionsav-izopropilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 3- {3-fíuor-4-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propoxi]-fenil}-propionsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7 lap képletekkel
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2029.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
HU811624A 1980-06-02 1981-06-01 Process for producing new 1-bracket-alkyl-amino-bracket closed-3-bracket-p-substituted-phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives HU184860B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8004087A SE8004087L (sv) 1980-06-02 1980-06-02 Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ...

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184860B true HU184860B (en) 1984-10-29

Family

ID=20341101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811624A HU184860B (en) 1980-06-02 1981-06-01 Process for producing new 1-bracket-alkyl-amino-bracket closed-3-bracket-p-substituted-phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0041491B1 (hu)
JP (1) JPS5724335A (hu)
KR (1) KR850000869B1 (hu)
AT (1) ATE11529T1 (hu)
AU (1) AU548290B2 (hu)
CS (1) CS241484B2 (hu)
DD (1) DD159328A5 (hu)
DE (1) DE3168595D1 (hu)
DK (1) DK154208C (hu)
ES (1) ES502656A0 (hu)
FI (1) FI71725C (hu)
GR (1) GR74571B (hu)
HU (1) HU184860B (hu)
IE (1) IE53801B1 (hu)
LU (2) LU88317I2 (hu)
MY (1) MY8600219A (hu)
NL (1) NL930102I2 (hu)
NO (1) NO151282C (hu)
NZ (1) NZ197237A (hu)
PH (1) PH16135A (hu)
PL (1) PL135823B1 (hu)
PT (1) PT73111B (hu)
SE (1) SE8004087L (hu)
SU (1) SU1156592A3 (hu)
ZA (1) ZA812981B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US4593119A (en) * 1980-11-28 1986-06-03 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
US4455317A (en) * 1981-06-23 1984-06-19 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4578403A (en) * 1981-06-23 1986-03-25 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4559359A (en) * 1981-06-23 1985-12-17 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US4454154A (en) * 1981-06-23 1984-06-12 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
US5334601A (en) * 1984-03-14 1994-08-02 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5135926A (en) * 1984-03-14 1992-08-04 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
US5202347A (en) * 1984-03-14 1993-04-13 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
DE3579203D1 (de) * 1984-03-14 1990-09-20 Nicholas S Bodor Sanfte beta-adrenergische blockierende agenzien.
US4829086A (en) * 1984-03-14 1989-05-09 Bodor Nicholas S Soft β-adrenergic blocking agents
AU575153B2 (en) * 1984-04-09 1988-07-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Pharmaceutical compositions and method for treatment for prophylaxis of cardiac disorders
AU607437B2 (en) * 1986-09-02 1991-03-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Resolution of dl-methyl 3-(4-(2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy)phenylpropionate((dl-esmolol))
US5274002A (en) * 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
CA2015730C (en) * 1989-05-12 1997-10-07 Sadahiko Iguchi Esters of phenylalkanoic acid
US5232948A (en) * 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
SG11201507496UA (en) 2013-04-17 2015-11-27 Pfizer N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6593175B2 (ja) * 2014-01-29 2019-10-23 住友ベークライト株式会社 ブレーキパッドおよびキャリパ装置
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
SG11202107614PA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB673413A (en) * 1950-03-22 1952-06-04 Rhone Poulenc Sa New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same
CH512427A (de) * 1967-12-18 1971-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-sec. -alkylaminopropanen
GB1285038A (en) 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
SE354851B (hu) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
FR2132570B1 (hu) 1971-04-09 1974-08-02 Lipha
PT66890B (fr) * 1976-08-21 1979-01-25 Hexachimie Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2

Also Published As

Publication number Publication date
MY8600219A (en) 1986-12-31
LU88317I2 (fr) 1994-05-04
ES8300679A1 (es) 1982-11-01
CS241484B2 (en) 1986-03-13
NL930102I1 (nl) 1993-10-01
FI71725C (fi) 1987-02-09
DD159328A5 (de) 1983-03-02
PH16135A (en) 1983-07-08
NL930102I2 (nl) 1994-12-01
SE8004087L (sv) 1981-12-03
SU1156592A3 (ru) 1985-05-15
AU7116681A (en) 1982-12-02
AU548290B2 (en) 1985-12-05
IE811217L (en) 1981-12-02
NZ197237A (en) 1985-01-31
PL135823B1 (en) 1985-12-31
EP0041491B1 (en) 1985-01-30
FI811671L (fi) 1981-12-03
EP0041491A1 (en) 1981-12-09
JPS5724335A (en) 1982-02-08
PL231450A1 (en) 1983-03-28
NO151282B (no) 1984-12-03
NO151282C (no) 1985-03-13
IE53801B1 (en) 1989-03-01
ATE11529T1 (de) 1985-02-15
DK154208B (da) 1988-10-24
CS404781A2 (en) 1985-06-13
NO811799L (no) 1981-12-03
FI71725B (fi) 1986-10-31
ZA812981B (en) 1982-05-26
KR850000869B1 (ko) 1985-06-22
GR74571B (hu) 1984-06-29
JPS639501B2 (hu) 1988-02-29
ES502656A0 (es) 1982-11-01
PT73111B (en) 1983-05-11
LU88348I2 (fr) 1994-09-09
PT73111A (en) 1981-07-01
DK154208C (da) 1989-03-20
DK239581A (da) 1981-12-03
DE3168595D1 (en) 1985-03-14
KR830006177A (ko) 1983-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184860B (en) Process for producing new 1-bracket-alkyl-amino-bracket closed-3-bracket-p-substituted-phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives
EP0668851B1 (en) A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent
HU184859B (en) Process for producing new 1-figure bracket-square bracket-bracket-alkoxy-carbonyl-bracket closed-alkyl-square bracket closed-amino-figure bracket closed-3-bracket-substituted phenoxy-bracket closed-2-propanol derivatives
SU1022656A3 (ru) Способ получени производных 9-аминоалкилфлуорена или их солей
NO142033B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive isopropylamino-3-fenoksypropanoler
EP0591503A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta 3-adrenoceptor-agonist
US6399660B1 (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
US4434176A (en) Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade
EP0065963B1 (en) Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
JPH0825997B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物
US5242943A (en) 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO154835B (no) Analogifremgangsmaaten for fremstilling av parasubstituerte 3-fenoksy-1-karbonylamino-alkylaminopropanol-2-derivater med beta reseptorblokkerende egenskaper.
US4556668A (en) Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties
JP4241926B2 (ja) ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１）
US4322437A (en) Spiro substituted indanones and tetralones
US5051445A (en) 3-amino-propyloxyphenyl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL45813A (en) History 2 - Amino - 3 - Phenyl - 1 - Transformed propanol, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
NO792301L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av propiofenonderivater
EP0518769A1 (fr) Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
NO161736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av1-alkylamin-3(4(p-alkyloksybenzamid)fenoksy)-2-propanol med beta-sympatolytisk aktivitet.
JPH0318607B2 (hu)
JPS6016980A (ja) ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY, US

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: OHMEDA (FORMERLY KNOWN AS BOC HEALTH), WINDLESHAM,

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BAXTER INTERNATIONAL INC., US