CS241484B2 - Method of 3- (4- )2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy (phenyl)alkane acids production - Google Patents
Method of 3- (4- )2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy (phenyl)alkane acids production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241484B2 CS241484B2 CS814047A CS404781A CS241484B2 CS 241484 B2 CS241484 B2 CS 241484B2 CS 814047 A CS814047 A CS 814047A CS 404781 A CS404781 A CS 404781A CS 241484 B2 CS241484 B2 CS 241484B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- iii
- formulas
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- -1 2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- PLROOZHMIVZRME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 PLROOZHMIVZRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- AXFBWQJYWRDHOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-fluoro-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(F)=C1 AXFBWQJYWRDHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLGWXPYWQCLTRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-fluorophenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(F)=C1 DLGWXPYWQCLTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- JWFYUJOYNXPWKH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCC(=O)OC(C)C)C=C1 JWFYUJOYNXPWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FVZDIWHXXGHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVGZQCSMLUDISR-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 HVGZQCSMLUDISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KSFKYKCLBWGVJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 KSFKYKCLBWGVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQXNDAPPHQUWLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-bromo-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(Br)=C1 GQXNDAPPHQUWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- GBFDTLQXCMEDED-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-bromo-4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(Br)=C1 GBFDTLQXCMEDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- MOXGRSLPYFQXTA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(OC)=C1 MOXGRSLPYFQXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXUNMUYCJZRRKA-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 WXUNMUYCJZRRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 3-{4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 ILSCWPMGTDPATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUFBZOLTRGUKM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COCCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 XYUFBZOLTRGUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTBKTPSPWRDHA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]butanoate Chemical compound COCCOC(=O)CCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CUTBKTPSPWRDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAHNPAMCADTGIO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCOC VAHNPAMCADTGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKUTKFCGFLKGN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CCC1=CC(=C(C=C1)OCC(CNC(C)C)O)CCC)=O Chemical compound C(C)OC(CCC1=CC(=C(C=C1)OCC(CNC(C)C)O)CCC)=O HQKUTKFCGFLKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014526 Conduction disease Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N [2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-[(2s,3s)-2,3-dimethylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1[C@@H](C)CCCN1C(=O)C1=C(C)SC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- JURMXPZEMTZBKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-bromo-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound BrC1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC1 JURMXPZEMTZBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUWTGMCXNUMPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-chloro-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound ClC1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC1 DCUWTGMCXNUMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOZISGWJHARTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1OCC1OC1 QDOZISGWJHARTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BQELVJOBZCACSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002576 laryngoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical class [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCUIFGTTIEBLT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1OC1 BDCUIFGTTIEBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MLUYCZOVYFXJBJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)OC(C)C)=CC=C1OCC(O)CNC(C)C MLUYCZOVYFXJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- FYSDPZPRRRXDLI-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 FYSDPZPRRRXDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLJYZAPZKXKQSW-UHFFFAOYSA-N propyl 3-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CLJYZAPZKXKQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N tolazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(54) Způsob výroby kyselin 3-(4-( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) fenyl ] alkanových
2
Vynález se týká výroby nových kyselin
3-(4-( 2-hydiOxy-3--sco>ropylaminopropOxy) fenyljalkanových obecného vzorce I
OH
I í
OCH.CHCHJJHR (CH^CHZC0ZR,ť (O reakcí ' sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Tyto nové sloučeniny, které vykazují β-adrenoreceptorově blokující působení, mají velmi krátkodobý účinek a jsou určeny k léčbě ' akutního Infarktu myokardu při podání injekční formou.
Vynález se týká nových sloučenin s cennými vlastnostmi při léčbě akutního infarktu myokardu a pacientů po · · různých chirurgických zákrocích, vykazujících aktivitu blokující β-receptory, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků obsahujících uvedené sloučeniny a způsobů léčby akutního infarktu myokardu.
Předmětem vynálezu je získání nových sloučenin s aktivitou blokující ^-receptory a s takovým· krátkým biologickým poločasem, že lze snadno· kontrolovat stupeň β-adrenoreceptorové blokády pomocí rychlosti parenterálního podání. Takových sloučenin lze potom používat ve zranitelné fázi akutního infarktu myokardu s cílem snížit rozsah infarktu a rovněž k pravenci arytmií. Sloučenin lze použít rovněž jako· antiarytmik během různých chirurgických zásahů.
Obecně · · lze nové sloučeniny používat při léčbě všech indikací, kdy se používá blokátorů /-receptorů, s tím omezením, že jich lze používat pouze intravenózním a lokálním podáním.
Sloučeniny obecného vzorce
C O~CHOHCHzNHR* ve kterém n značí celé číslo 1 až 3 a
R1 je kromě jiného· kterýkoliv substituent z akylové, alkenylové, alkinylové, alkoxylové, alkenyloxylové, alkinyloxylové skupiny, atom halogenu, nitro-, kyanoskupina, alkoxyalkylová, alkoxyalkoxylová, aminoalkylaminová skupina, substituovaná případně jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, aaminová skupina, substituovaná případně jedpadně substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, arylová, aralkylová, aralkoxylová, aroyloivá skupina a
R2 je přímá nebo větvená alkylová nebo hydroxyalkylová, cykloalkylová nebo fenylalkylová nebo fenoxyalkylová skupina, případně substituovaná alkylovou, alkoxylovou, hydroxylovou, kyanovou, kyanmethylovou, hydroxymethylovou nebo trifluormethylovou skupinou, jsou známé, že mají aktivitu blokující /3-βοβρ!ϋ^, čímž jich lze používat při léčbě angíny pectoris, srdečních arytmií, hypertenze a glaukomu.
Dále existují některé indikace, že léčba blokátory /-adrenoreceptorů v ranném stadiu akutního infarktu myokardu může snížit rozsah infarktu (viz Waagstein se spol., 1977, v Acute and Long term. Medical Management of Myo-cardial Ischaemla. .Vydavatelství: A. Hjalmarsson a L. Wilhemsen, Lindgren So-ner AB, Molndal, str. 346 až
357} a potenciálně zabraňuje rovněž arytmiím.
Avšak ačkoliv první pokus použití blokátorů se datuje již před' roky, léčba byla provázena některými pochybnostmi v důsledku varovných zpráv o vedlejších účincích (viz P. J. Snow: Affects of propranolol in myocardial infarction. Lancet 2: 551 až 553, 1965), a je zřejmé, že léčba blokátory /3adrenoreceptorů může být nebezpečná u pacientů s nízkým systolickým srdečním objemem, těžkých srdečních selhání a poruch převodu. Dnes jsou při výběru pacientů pro léčbu blokátory β-adrenoreceptorů během akutní fáze infarktu myokardu sledována velice přísná kritéria. A i potom někteří pacienti s infarktem myokardu nesnášejí blokátory /J-receptorů.
V souvislostí s tím by velkou výhodu přinášely velmi krátkodobě působící blokátory /J-гесерtorů, které by mohly být podávány formou kontinuální intravenózní infúze.
Stupeň /^-blokády by potom· mohl · být snadno kontrolován změnami v rychlosti infúze. Dále, jestliže ·/3blokáda není pacientem snášena, infúze by měla být přerušena a účinek potom během několika ·. minut zmizí v důsledku krátkého poločasu léčiva.
Krátkodobě působící blokátory /-adre-noreceptorů by byly velice výhodné v · anesteziologii a v jednotkách intenzívní péče. Arytmie· jsou například obvyklé při intubaci . a laryngoskopii. Je známo, že tyto· arytmie lze léčit blokátory /3adrenoreceptorů. Nově dostupné blokátory e-adrenoreceptorů . však působí dlouhodobě, blokáda trvá déle, než je zapotřebí.
Para-substituované 3-fenoxy-l-alkylaminopropan-2-oly podle vynálezu představují všechny velice krátkodobě působící, · účinné Bi-selektivní blokátory, kterých lze používat ve výše uvedených indikacích. · Tyto sloučeniny by měly být podávány intravenózně formou infúze rychlostí 0,5 až 1,5 μπιοΐ/kg tělesné hmotnosti x minuta.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 je isopropylová a terc.butylová skupina,
R2 a R3 značí jednotlivě atom vodíku,
R5 je atom· vodíku, atom halogenu, alkylová skupina až se 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina až se 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina až se 4 atomy uhlíku,
R4 značí alkylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu až se 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo arylalkylovou skupinu až s 10 atomy uhlíku a n je celé číslo 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, jsou krátkodobě působícími účinnými /^-selektivními blokátory adrenoreceptorů.
Alkylová skupina R4 značí alkylovou skupinu -až se 7 atomy uhlíku, s výhodou .až s 5 atomy uhlíku, kterážto alkylová skupina může být přímá nebo větvená. Alkylová skupina R4· může být tedy methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo n-pentylová skupina.
Arylalkylová skupina R4 značí kteroukoliv arylalkylovou· skupinu až s 10 atomy uhlíku. Aralkylová skupina R4 může být tedy benzylová skupina, 2-fenylethylová, 3-fenylpropylová skupina nebo 2-(o-, m- nebo p-tolyljethylová skupina.
Halogen R5 je atom· chloru, fluoru, bromu nebo jódu.
Alkylová skupina R5 značí alkylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina R5 značí například methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo· terc.butylovou skupinu.
Alkenylové skupina R5 značí alkenylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku. Alkenylové skupina R5 značí například allylovou skupinu.
Alkoxylové skupina R5 značí alkoxylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku. Alkoxylová skupina R5 značí například methoxylovou, ethoxylovou nebo isopropoxylovou skupinu.
R5 je s výhodou v ortho-poloze k alkylaminopropan-2-olovému postrannímu řetězci, může však být za určitých okolností i v meta-poloze k postrannímu řetězci.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
1. Methyleste-r kyselny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxyj f enyl ] propanové,
2. Ethylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )f enyl ] propanové,
3. Methylester kyseliny 3-[4-(2-^ύτο^-3-isopr opylaminopropoxy j-3-methoxyfenyl jpropar^ové,
4. Propylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxyj f enyl ] propanové,
5. 2-methoxyethylester kyseliny 3-(4-(2-hydroxy-3--sopropylaminopropoxy)fenyl jpropanové,
6. Ethylester kyseliny 4-[4-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy )f enyl j butanové,
7. kyseliny 4-(4-(2-hydroxy-3--sopropylaminopropoxy)fenyljbutanové,
8. Isopropylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminapr opoxy )f enyl jpropanové,
9. Ethylester kyseliny 4-[3-bro·ms4-(2s h-ydroxy-3'--so'propylaminopropoxy)fenylj butanové,
10. Ethylester kyseliny 343-^^-4-(2-hydгoxy-3-isopгopylaminoρropoxy-f enyl ] propanové,
11. Ethylester kyseliny 3-[3-fluor-4-(2-hyd.roxy-3-terc.butylaminopr opoxy ] f enyl ]propanové,
12. 2-fernylethylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy j f enyl j propanové,
13. Fenylester kyseliny 3-[4-(2shydroxys3-ieopropylaminopropoxy-f enyl jpropanové,
14. Ethylester kyseliny 3-[3sbroms4-(2shydrcxy-3--sopropylaminopropoxy) fenyl ]propanové,
15. Ethylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isoipr opylaminopropoxy) -3-methoxyfenyl jpropanové,
16. Ethylester kyseliny 3-[3-ethoxys4-(2s -hydr oxy-3-isopr opylaminopropoxy Jfenyl ^propanové,
17. Isopropylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methoxyfenyl jp^op^^c^vé,
18. Ethylester kyseliny 3-[3-fluor-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxy )f enyl j propanové.
Těchto nových sloučenin lze používat při léčbě akutních infarktů myokardu a arytmií. Lze jich rovněž používat jako^ meziproduktů přípravy dalších cenných farmaceutických sloučenin.
Při přípravě terapeuticky přijatelných solí sloučenin lze používat kyselin tvořících soli. Jsou to kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chóristé, alifatické, ali241484 cyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyro-hroznová, fenyloctové, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicvlová. nebo p-aminosalicylová, embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfono-vá, ethylensulfonová, halogenbenzensulfonová, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptotfan, lyzin nebo* arginin.
Sloučeniny jsou určeny к parenterálnímu použití pro akutní a chronickou léčbu výše uvedených kardiovaskulárních onemocnění.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé provedené zkoušky budou uvedeny a vysvětleny níže.
Nové sloučeniny se získávají známými způsoby. Sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R2, R3, R/j, R5 a n mají výše uvedený význam,
X1 značí hydroxylovou skupinu,
Z značí hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovano-u hydroxylovou skupinu nebo
X1 a Z tvoří spolu epoxidovou skupinu, se uvádí do reakce s aminem obecného vzorce III
H2NR1 (III), ve kterém
R1 má výše uvedený význam.
Reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina je zejména hydroxylová skupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, zejména kyselinou halogenovodíkovou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, nebo jódovodíková, dále kyselina sírová nebo silné organické sul fonové kyseliny, například kyselina benzensulfonová, 4-brombenzensulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina; Z je s výhodou atom chloru, bromu nebo jódu.
Reakce se provádí obvyklým způsobem.
Při použití reaktivního esteru jako výchozího materiálu se příprava provádí v přítomnosti bazického kondenzačního činidla a/ /nebo nadbytečného množství aminu. Vhodnými bazickými kondenzačními činidly jsou například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný a alkoholáty alkalických kovů, jako methylát sodný, ethylát draselný a terc.butylát draselný.
Když Z je —OH, provádí se reakce v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako Raneyova niklu.
Reakce se provádí s výhodou v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku varem pod zpětným chladičem v uvedeném rozpouštědle po dostatečnou dobu, aby vznikla sloučenina obecného· vzorce I, obvykle po dobu 1 až 12 hodin.
Reakci však lze provádět v přítomnosti nadbytečného množství samotného aminu. Reakce probíhá i v autoklávu.
Z popsaným způsobem připravených sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I lze odštěpit zbytek, v kterýchžto sloučeninách je dusíkový atom aminové skupiny a/ /nebo hydroxylové skupiny připojen к odštěpitelnému zbytku.
Takovými odštěpitelnými zbytky jsou speciálně ty, které lze štěpit pomocí solvolýzy, redukce, pyrolýzy nebo fermentace.
Při tomto odštěpování zbytku lze para-substituent
R2 — (CH2)nC—CO)RZ1
I
R3 vytvořit z jiného substituentu X2 obsahujícího jednu nebo více funkčních skupin, které za těchto podmínek takto reagují. Takovými funkčními skupinami jsou například karbobenzoixylová, hydroxylová skupina, atom halogenu nebo nenasycená vazba mezi atomy uhlíku.
Zbytky odštěpitelné pomocí hydrolýzy jsou například acylový zbytek, který, když je přítomen, může být představován funkčně přeměněnou karboxylovou skupinou, například oxykarbonylový zbytek, jako alkoxykarbonylový zbytek, například terc.butyloxykarbonylový zbytek nebo- ethoxykarboinylový zbytek, aralkoxykarbonylový zbytek, jako fenyl nižší aralkoxykarbonylový zbytek, například karbobenzyloxylový zbytek, halogenkarbonylový zbytek, například chlorokarbonylový zbytek a karbamoylové skupiny.
Dále, arylsulfonylové zbytky, jako toluensulfonylový nebo brombenzensulfonylový zbytek a případně halogenovaný, jako fluorovaný nižší alkanoylový zbytek, jako* formylový, acetylový nebo trifluoracetylcTvý zbytek nebo benzylový zbytek nebo kyanoskupiny nebo silylové skupiny, jako trimethylsilylový zbytek.
Z výše uvedených zbytků přítomných na hydroxylových skupinách, kteréžto zbytky jsou odštěpitelné pomocí hydrolýzy, se po241494 užívá s výhodou oxykarbonylových zbytků a nižších alkanoylových nebo benzoylových zbytků.
Kromě výše uvedených se používá také zbytků s dvojnou vazbou, které jsou odštěpitelné z aminoskupiny pomocí hydrolýzy, například alkylidenový nebo benzylidenový zbytek nebo fosforylidenová skupina, jako trifenylfosforylidenová skupina, čímž atom dusíku získává potom kladný náboj.
Zbytky -odštěpitelné z aminoskupiny pomocí hydrolýzy jsou dále dvojmocné zbytky, jako - v běžném případě substituovaný methylenový zbytek. Jako substituentů .na methylenových zbytcích lze - používat kteréhokoliv organického zbytku, přičemž při hydrolýze není důležité, která sloučenina je substituentem methylenového zbytku. Jako methylenových substituentů lze používat například alifatických nebo aromatických zbytků, jako· alkylu, jak je -uvedeno výše, arylových, například fenylových mho pyridylových zbytků. . Hydrolýzu lze provádět obvyklým .způsobem, vhodně v bazickém -nebo- -výhodně v kyselém -prostředí.
Sloučeninami se zbytky -odštěpitelnými hydrolyticky jsou -i sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém
Rl, R2, R3, R4, R5 a n mají výše uvedený význam a
Y znáči karbonylový, thiDkarbonylový -nebo
— zbytek ve kterém
Λ a -3 -jsou - atomy - vodíku, alkylové, -alkylarylová - nebo- -aiylová skupina.
Hydrolýz.a se provádí analogicky, například v přítomnosti hydrolytického -činidla, například v přítomnosti kyselého činidla, například - v -.prostředí zředěných minerálních kyselin, jako kyseliny sírové nebo kyseliny halogenovodíkové nebo v- přítomnosti bazických činidel, například hydroxidů alkalických - kovů, jako hydroxidu sodného.
Oxykarbonylové, arylsulfonylové zbytky -s kyanoskupinami mohou být odštěpovány vhodně - pomocí kyselých činidel, jako- kyselin halogenovodíkových, vhodně kyseliny bromovodíkové. Štěpení lze provádět - s -výhodou - za použití zředěné kyseliny bromovodíkové, případě -ve směsi s - kyselinou octovou. Kyanové -skupiny jsou s výhodou odštěpovány -pomocí kyseliny bromovodíkové za zvýšené teploty, jako -ve vroucí -kyselině bromovodíkové, takzvanou „bromkyanovou metodou“ (v. Braun). Dále, například terc.butoxykanbouylový zbytek lze za bezvodých - podmínek pomocí yftoůné kyseliny, jako -kyseliny trifther^í^ct^c^yé. Kyselých činidel - - se s Vhodou -používá psři hydrolýze sloučenin obecného vzorce IX.
Zbytky -odštěpitelnými amonolýz-o-u jsou zejména halogenkarbonylové zhyíky, jako chlorkarbonylový zbytek. Amonolýzu -lze provádět -obvyklým· -způsobem, - napříkla -pomocí aminu obsahujícího -alespoň jeden atc® vodíku -vázaný - na - atom dusíku, -jak© mononebo di-nižší -alkýlamin, -například 'methylamin nebo dimethylamin, nebo - zejména arnoniak s výhodou - za vyšší teploty. Kromě amoniaku lze -používat - činidlo, které poskytuj e amoniak, -jako - hexamethyléntetr amin.
Zbytky odštěpitelné pomocí redukce- jsou například α-aralkylový zbytek, jako benzylový zbytek nebo α-aralkoxylový zbytek, jako benzyloxykarbonylový zbytek, který lze odštěpit obvyklým způsobem pomocí hydrogenolýzy, zejména katalyticky aktivovaným vodíkem, jako vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například Raneyova niklu. Dále zbytky -Mštěpiitelnými pomocí hydrogenolýzy jsou .2ťhaLogenalkoxykarbonylové zbytky, -jako -2,2,Mrichlo>rethoxykarbonylové zbytky nebo 2-jódethoxy- nebo 2,2,2--ribromethoxykarbonylové zbytky, které lze odštěpit obvyklým způsobem, vhodně pomocí redukcí kovem -(takzvaným vodíkem ve stavu zrodu). Vodík ve stavu zrodu lze získat působením kovu -nebo kovové slitiny, jako- amalgamů na sloučeniny, které uvolňují vodík, jako- kyseliny karboxylové, alkoholy nebo voda, přičemž lze použít zejména zinek -nebo -slitiny -zinku- spolu s kyselinou octovou. -Hydrogenolýzu -2-lmlogenalkoxykarbooyl.ových zbytků -lze -prova241484 dět dále za použití chrómu nebo chromnatých sloučenin, jako· chloridu chromnatého nebo· octanu chromnatého.
Zbytkem odštěpitelným redukčně může být rovněž arylsulfonylová skupina, jako· toluensulfonylová skupina, kterou lze odštěpit obvyklým způsobem redukcí vodíkem ve stavu zrodu, například pomocí alkalického kovu, jako· · lithia nebo sodíku v kapalném amoniaku, a vhodně může být odštěpena z dusíkového atomu. Při provádění redukce je třeba mít na zřeteli, aby nebyly atakovány jiné, redukovatelné skupiny.
Zbytky odštěpitelné pomocí pyrolýzy, zejména zbytky odštěpitelné z dusíkového atomu, jsou v některých případech substituované, vhodně však nesubstituované karbamoylové skupiny. Vhodnými substituenty jsou například nižší alkylové nebo aryl-nižší alkylové skupiny, jako methylová nebo benzylová skupina nebo arylová skupina, jako· fenylová skupina; pyrolýza se provádí obvyklým způsobem, přičemž je třeba mít na zřeteli, aby nebyly atakovány jiné termicky citlivé skupiny.
Zbytky odštěpitelnými pomocí fermentace, zejména zbytky odštěpitelnými z dusíku, jsou v některých případech substituované, vhodně · však nesubstituované · karbamoylové ' skupiny.·' Vhodnými ·substituenty · jsou například nižší alkylové skupiny, jako· methylové nebo · benzylové skupiny nebo arylové skupiny, · jako · fenylové. · Fermentace se provádí obvyklým způsobem, například pomocí enzymu · ureázy nebo- extraktu ze sójových bobů a · při teplotě asi 20 °C nebo při mírně zvýšené · teplotě.
Dále se v · popsaným způsobem připravené sloučenině · obecného vzorce XIV •'Í/^-OCHcCHCHCHcNH-r'1 ' С /i (XíV) ve kterém
R1 a R5 mají výše uvedený význam a
X2 značí zbytek, který je schopen přeměny ve zbytek obecného vzorce
R2
I
R4O2CC(CH2)n-,
R3
R2
I — (CH2)nCCOOH,
R3 ve kterém
R2, R3 a n mají stejný význam jak je uvedeno- výše, kterýžto zbytek X2 je· esterifikován známým způsobem. Takovými způsoby jsou například esterifikace · obvyklým způsobem za použití silné kyseliny jako katalyzátoru a/nebo· za použití jakéhokoliv způsobu odstranění vody.
Karboxylové kyseliny lze esterifikovat rovněž pomocí alkylace karboxylátu obvyklým způsobem za použití nebo bez použití technicky iontového páru.
Dále esterovou skupinu lze vytvořit při esterifikační reakci z jiných funkčních skupin, například nitrilové, reakcí za . těchto podmínek.
Zbytek vzorce
R2
R4O2CC(CH2)n—
R3 lze rovněž získat z X2 například redukcí nenasycené uhlíkaté sloučeniny a/nebo z jiných funkčních skupin, například · . z ketoskupiny. Požadovaný ester lze získat rovněž oxidací příslušného ketonu.
Zbytek vzorce
R2 .
R4O2CC(CH2)nR3 lze získat rovněž z X2 odštěpením, například hydrogenolýzou funkční skupiny, například ketoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu, skupiny obsahující , .atom dusíku apod.; R2, r3, R4 a n mají výše uvedený význam.
Zbytek X2 může mít rovněž obecný vzorec ve kterém
R2
I — (CH2)nCCOY,
I
R3 ve kterém
Y značí vytěsňovanou skupinu, například alkoxylovou, aryloxylovou, alkylkarboxylovou, atom halogenu atd.
Převedení ve skupinu vzorce
R2, R3, R4 a n mají výše uvedený význam, se převádí X2 · na tento· zbytek; X2' může být tedy zbytkem·· · obecného vzorce
R2
R'*O2CC(CH2)nI
R3 lze potom provádět různými způsoby, například způsobem reesterifikace, esterifikace apod.
Alkylová skupina R2 a/nebo R3 může být připojena pomocí C-alkylace esteru obsahujícího R2 a/nebo R3 — atom vodíku.
Dále lze uvést v reakci sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce XIV, ve kterém X2 značí _(CH2)nZ, ve kterém n je celé číslo 1 nebo 2 a
Z značí vytěsňovanou skupinu, například atom halogenu nebo tosylovou skupinu, s esterem kyseliny octové nebo propionové v přítomnosti báze, například dialkylamidu lithného v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu.
Následující reakce mohou probíhat jako příklady výše uvedených reakcí, ve kterých X2 značí skupinu přeměnitelnou ve skupinu vzorce
R2 (CH2)nCCOOR4.
R3
V následujícím^ R7 je skupina
R^NHCH^CHOHCH^O ve kterém
R1 a R5 mají výše uvedený význam:
R2
I H+
R7— (CH2)nCCOH + R4OH--R3
R2
I
- R7— (CH2)„CCOOR4 + H2O
R:í
R2
I
R7— (CH2)nC000- + R4X R3
R2
-> R7—(CH2)nC—COOR4 + XR3 (X- znamená Cl”, Br-, I)
R2
I H+
R7—(CH2)nCCN + R4OH---I
R3
R2
I
- R7—(CH2)n—CCOOR4
I R3 [H] R7—CH2C=C—COOCH=CH2 —>
- R7—CH2CH2CH2COOCH2CH3 [H] R7—CH=C—COOR4 — R7—CH2CHCOOR4
II
R2R
R2
I[H]
R7—CCH2CCOOCH2C=CH---II I
O R3
R2
- R7— CH2CH2CCOOCH2CH2CH3
R3
R2
I [H] R7—CH(CH2)n-iCCOOR4----I I
OH R3
R2
- R7—CH2(CH2)n_iCCOOR4
R3
R2 | katalyzátor
R7— (CH2)nCCOOC2H5 + C3H7OH-----R3
R2
I
R7—(CH2)nCCOOC3H7 + C2H5OH
R3
4 14 W
R2 · R7—(CH2)nC—COR<
R3 O
R2 | R^OH
R7—(CH.))nC—C—O—C—R“ ——·> ' ' ' II
O
R3 O
R2
I
R7(CH7)nCCOOR4 I
R3
R2R2
II (— CCOOR4 se získává z CHCOOR4 -I
R3 'R3
R2
R7—(CH2)nBr + —C—Cj I II
R3 o
OR4 + lithiumdiisopropyláhiidu).
Další způsob zahrnující reakci a' odštěpování chránicí skupiny ve stejné operaci je:
RLÍ
I
C
III ch^čco^hcl. (aq)
CH^CHOHCH^NHR4
RS ?* . 4 ch^chco2rt
V závislosti na podmínkách provedení a výchozím materiálu se konečný produkt získává buď ve volné formě, nebo ve formě adiční soli -s kyselinou, která je zahrnuta, rovněž do rozsahu vynálezu. Tak například bazické, neutrální nebo směsné soli lze získat jako· hemi-, amino-, sesqui- nebo polyhydráty. Adiční soli s kyselinami nových sloučenin lze známým způsobem, převádět ve volné sloučeniny za použití bazických činidel, například alkálií nebo iontoměničů. Na druhé ' straně získané volné báze mohou tvořit · · soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Při přípravě edičních solí s kyselinami se užívá s výhodou takových kyselin, · které tvoří vhodné terapeuticky přijatelné soli. Takovými kyselinami jsou například kyseliny halogenvcdíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina, chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny ' , nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina-·.-· mravenčí, octová, propionová, jantarová, , glykolová, mléčná, jablečná, , vinná, citrónová,- askorbová, maleinová, hydroxymaleinova , nebo pyrohroznová kyselina, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo' -p-aminosalicylová kyselina, embonová kyselina, - methansulfonová, ethansulfonová, hydroXýethansulfonová, ethylensulfonová, halogenbenzensulfonová, tolueusulfonová, naftylsůlfonová nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, - lyzin nebo- arginin.
Tyto' a - jiné- soli nových sloučenin, například pikráty, mohou- sloužit jako čisticí činidla - nebo volné báze- získané jako čisté báze se - přeměňují v soli, ty jsou odděleny a báze jsou potom ze solí znóvu uvolněny. Ná základě blízkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí bude - z výše a níže uvedeného zřejmé, že je-li to možné, odpovídající -soli jsou zahrnuty - do volných - sloučenin.
Vynález se týká rovněž jakéhokoliv provedení způsobu, při němž se vychází z kterékoliv sloučeniny, získané jako- meziprodukt v kterémkoliv stupni procesu a provádí se- buď chybějící reakční stupeň, nebo v kterémkoliv stupni se proces přeruší, nebo při - kterém za reakčních podmínek vzniká výchozí materiál, nebo při kterém je reakční složka případně ve formě soli.
Nové - - sloučeniny mohou být v závislosti na výběru výchozího materiálu a způsobu přítomny - jako optické antipody - nebo racemát, nebo - jestliže obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, jako isomerní směs [směs - racemátůj.
Získaná isomerní směs (směsi racemátů) může - být - . v závislosti na fyzikálně chemických rozdílech rozdělena na oba stereomerní (diastereomerní) čisté racemáty, například -pomocí chromatografie a/nebo frakční kryštalizace.
Získané racemáty lze oddělit známými způ soby, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo- reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli -a oddělením takto získaných solí, například pomocí různé rozpustnosti diastereomerů, -z nichž lze působením vhodného činidla uvolnit antipody.
Vhodně použitelnými opticky aktivními kyselinami jsou například L- a D-fo.rma kyseliny vinné, kyselina di-o-tolylvinná, jablečná, mandlová, kafrsulfonová nebo kyselina chinová, s výhodou se izoluje aktivnější část obou antipodů. Dále, jeden z obou enantiomerů lze získat asymetrickou redukcí odpovídající ketosloučeniny.
Takových vhodných výchozích materiálů se používá pro- provádění reakcí podle vynálezu, kterýžto- materiál vede ke skupinám především obzvláště požadovaných konečných produktů a zejména ke specificky požadovaným a výhodným konečným produktům.
Výchozí materiály jsou známé nebo· kdyby měly být nové, lze je získat známými způsoby.
V klinickém použití se sloučeniny podle vynálezu podávají obvykle injekčně ve- formě farmaceutického přípravku, který obsahuje aktivní složku buď jako volnou bázi, nebo jako- farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například hydrochlcrid, mléčnan, acetát, sulfamát apod., v kombinaci s farmaceutickým nosičem.
Uvádění nových sloučenin podle vynálezu se zde týká volné báze aminu nebo adiční - soli volné báze s kyselinou, i když jsou sloučeniny obecně nebo specificky popisovány, za předpokladu, že kontext, v němž se takových- výrazů používá, například v příkladech, by neměl odpovídat tomuto- širokému významu. Nosič může být tekutý nebo- oplatka. Tyto farmaceutické přípravky jsou také zahrnuty v rozsahu vynálezu.
Množství účinné látky se pohybuje obvykle v rozmezí 0,1 až 99 % hmotnostními přípravku, účelně 0,5 až 20 % hmotnostním injekčních přípravků.
Roztoky proi parenterální podání injekční formou lze připravit jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli aktivní sloučeniny, s výhodou v koncentraci asi od 0,5 do 20 % hmotnostních. Tyto- roztoky rovněž obsahují stabilizátory a/ /nebo pufry a mohou být vhodně dostupné v ampulích s různými dávkovacími jednotkami.
Denní dávka aktivní sloučeniny je variabilní a je závislá na podávání, avšak obecným pravidlem je dávka 1 až - 100 mg/min aktivní látky při intravenózním podání (průměrná hmotnost člověka), zejména 15 až 45 mg/min.
Následující text ilustruje princip a použitelnost vynálezu, aniž by jej omezoval.
Příklad. 1
Příprava methylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyJ fenyl ]propanové
4,5 g methylesteru kyseliny 3-[4-(2,3-epoxypropoxy Jfenyl] propanové, 15 ml isopropylaminu a 25 ml isopropylalkoholu bylo zahříváno na vodní lázni v autoklávu po dobu 5 hodin. Těkavé látky byly odpařeny ve vakuu a takto získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a zpracován kyselinou sírovou. Byl získán neutrální síran methylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) fenyl] propanové.
Výtěžek 1,8 g.
Teplota tání 164 °C.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 2
Ethylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamimopropoxy Jfenyl] propanové byl připraven podle příkladu 1 za použití 7,0 gramů ethylesteru kyseliny 3-[ 4-(2,3-epoxypropoxy Jfenyl] propanové a 20 ml isopropylaminu jako výchozích materiálů.
Teplota tání 149 °C (1/2 H2SO4). Výtěžek 2,8 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
P ř í к 1 a d 3
2-metlioxyetliylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy Jfenyl] propanové byl připraven podle výše uvedeného příkladu 1, za použití 25 ml isopropylaminu a 8.0 g 2-metli oxy ethylesteru kyseliny 3-[4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl ],propanové jako výchozích materiálů.
Teplota tání 98 °C (p-hydroxybenzoát). Výtěžek 2,0 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 4
2-methoxyethylester kyseliny 4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy Jfenyl ]butanové byl připraven podle výše uvedeného příkladu 1, za použití 30 ml isopropylaminu a 12,1 g 2-methoxyethylesteru kyseliny 4- [4- (2,3-epoxypropoxy)fenyl] butanové jako výchozích materiálů.
Teplota tání 90 °C (p-hydroxybenzoátJ.
Výtěžek 4,1 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 5
Propylester kyseliny 3- [ 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy Jfenyl] propanové byl připraven podle výše uvedeného příkladu 1 za použití 9,0 ml isopropylaminu a 3,2 gramů propylesteru kyseliny 3-[4-(2,3-epoxypropoxy Jfenyl] propanové jako výchozích materiálů.
Teplota tání 100 °C (hydrochlorid). Výtěžek 1,4 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklade
Isopropylester kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy Jfenyl ]propanové byl připraven podle výše uvedeného příkladu 1 za použití 10 ml isopropylaminu a 5,0 gramů isopropylesteru kyseliny 3-(4-(2,3-epoxypropoxy)fenyl]propanové jako výchozích materiálů.
Teplota tání 97 °G (hydrochlorid). Výtěžek 3,5 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 7
Ethylester kyseliny 4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyJfenyl]butanové byl připraven podle výše uvedeného příkladu 1 za použití 50 ml isopropylaminu a 13,9 g ethylesteru kyseliny 4-(4-(2,3-epoxypropoxyJfenyl]butanové jako výchozích materiálů.
Teplota tání 85 °G (p-hydroxybenzoát). Výtěžek 2,0 g.
Struktura byla určena pomocí NMŘ-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 8
Ethylester kyseliny 4-[3-brom-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropo'xy Jfenyl Jbutanové byl připraven podle výše uvedeného příkladu 1 za použití 12,5 ml isopropylaminu a 6,0 g ethylesteru kyseliny 4-[3-brom-4-(2,3-epoxypropoxy]fenyl]butanové jako výchozích materiálů.
Teplota tání 110 °C (hydrochlorid).
Výtěžek 3,5 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 9
2,0 g ethylesteru kyseliny 4-[4-(3-/N-benzylisopropylamino/-2-hydroxypropoxy)fenyl]-3-butanové byly rozpuštěny ve 100 ml ethanolu. Bylo přidáno 0,2 g Pd/C (5%)-katalyzátoru a směs byla hydrogenována, až bylo spotřebováno 230 ml vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a zbytek byl odpařen. Takto získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a ethylacetátový roztok byl zpracován s ekvivalentem kyseliny p-hydroxybenzoové, čímž se vysrážel ethylester kyseliny 4- [ 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy ) fenyl ] butanové.
Teplota tání 85 °C.
Příklad 10
7,1 g hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-(4-( 2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy)-3-methoxyf enyl] propanové bylo rozpuštěno ve 400 ml ethanolu a hydrogenováno s Pd/C. Reakce byla přerušena, když bylo spotřebováno 500 ml vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo· bylo odpařeno. Odparek byl zpracován s etherem a vykrystaloval hydrochlorid methylesteru kyseliny
3-[4- ( 2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxy) -3-methoxyf enyl ] propanové.
Výtěžek 6,4 g.
Teplota tání 95 °C (hydrochlorid].
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter, lR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad 11
2,0 g kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) fenyl] propanové byly rozpuštěny v 50 ml propanolu. Roztok byl nasycen plynným chlorovodíkem a zahříván k varu pod zpětným· chladičem po dobu 2 hodin. Přebytek propanolu byl odpařen ve vakuu a odparek byl překrystalován z ethylacetátu. Hydrochlorid propylesteru kyseliny 3-[4[(2-hydroxy-3--sopropylamiDopr opoxy) fenyl] propanové 'tál při 100 °C.
Příklad 12
2,0 g methylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopr opy laminopr opoxy ] fenyl ] propanové byly rozpuštěny ve 100 ml propanolu. Roztok byl sycen plynným chlorovodíkem a zahříván k varu pod zpětným· chladičem přes noc. Po odpaření přebytku alkanolu byl získán hydrochlorid propylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy ) fenyl ] propanové.
Příklad 13
2,0 g propylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr op oxy ] fenyl ] -3-ketopropanové byly smíchány s 10 ml triethylenglykolu a 0,35 ml 85% ' hydrazinhydrátu. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem· po· dobu 1,5 hodiny. Potom· oddestilováno· tolik vody, aby teplota mohla být zvýšena až na 200 °C. Směs byla potom zahřívána k varu pod zpětným chladičem při teplotě ·200 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo přidáno· 10 ml vody a 6,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl extrahován chloroformem, vysušen síranem hořečnatým a odpařen ve vakuu, Odparek byl · krystalován z ethylacetátu. Hydrochlorid propylesteru kyseliny 3- [ 4- (2-hydr oxy-3-isopr opylaminopr opoxy ] fenyl]propanové měl teplotu tání · při 100 stupních Celsia.
Příklad 14
1,76 g ethylacetátu rozpuštěného· v 50 ml tetrahydrofuranu bylo · zpracováno s 1,3 g diisopropylamidu lithného* při teplotě· —78 stupňů Celsia. Po· 10 minutách bylo· přidáno
2,5 g l-[ 4chlormethylfenoxyP3-iscipropylaminopropan-2-olu. Teplota vzniklé směsi byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti, načež těkavé složky byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl zpracován s ethylacetátem a za použití kyseliny sírové byl z filtrátu vysrážen neutrální síran ethylesteru kyseliny
3--(-( 2-hydr oxy-3-isopr opylaminopr opoxy ] fenyl] propanové.
Teplota tání 149 °C.
Příklad 15
Příprava ethylesteru kyseliny 3-[3-brom-4[(2-hydroxy-3--s-opIΌэy laminopr opoxy ]fenyl]propanové
Tato sloučenina byla připravena podle výše uvedeného příkladu 1 za použití 11,9 g ethylesteru kyseliny 3-[3-brom-4-(2,3-epoxypropoxy) fenyl] propanové a 30 ml isopropylaminu jako výchozích materiálů.
Teplota tání 117 °C '(hydrochlorid). Výtěžek 8,0 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter.
Příklad 16
Příprava ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylfenyl] propanové
Teplota tání 100 °C.
Tato sloučenina byla připravena rozpuštěním hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-(4-( 2-hydr oxy-3-isopr opylaminopr opoxy) -3-methoxyfenyl] propanové v 50 ml ethanolu, přidáním 0,5 g 5% Pd/C-katalyzátoru a hydrogenací směsi při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku by^lo· spotřebováno 240 ml vodíku. Katalyzátor byl potom odfiltrován a rozpouštědlo· odpařeno. Zbytek byl zpracován s etherem a vysrážel se hydrochlorid sloučeniny.
Výtěžek 2,4 g. Teplota tání 69 až 71 °C.
Struktura byla určena za použití NMR-spekter.
Příklad 17
Příprava ethylesteru kyseliny 3-[ 3-ethoxy-4-
- (2-hydr oxy^usopropylíaminopropoxy) fenyl] propanové
Tato sloučenina, byla připravena podle příkladu 15 popsaného* výše za použití 7,0 g ethylesteru kyseliny 3-[3-ethoxy-4-(2-hydroxy-3-isoρrorylaminopropoxy) fenyl ] propanové jako výchozího: materiálu.
Výtěžek 4,8 g.
Teplota tání 82 °C (hydrochlorid·).
Struktura byla určena za použití NMR-spekter.
Příklad 1. 8
Příprava ethylesteru kyseliny 3-[3-chlor-4-
- (2hydroxy-34sopropylaminopropoxy fenyl] propanové
Tato sloučenina byla připravena; podle příkladu - 1 za použití 10,5 g ethylesteru kyseliny 3- [ 3-chlor-4- (2,3-epoxypropoxy )f enyl ] propanové a 50 ml iso^-o^lammu jako výchozích materiálů.
Teplota tání 93 až 94 °C (hydrochlorid). Výtěžek 4,0 g.
Struktura byla určena pomocí NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
Příklad - 19
Příprava isopropylesteru kyseliny 3-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methoxyf enyl Jpropanové
Tato- sloučenina byla připravena podle příkladu 15 popsaného výše za použití 4,3 g isopropylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isoprorylaminopr opoxy) -3-methoxyfenyl ] propanové jako výchozího materiálu.
Výtěžek 2,4 g.
Teplota tání: olej (1/2 síran).
Struktura byla určena za použití NMR-spekter.
Index lomu: nD 25 = 1,516.
Příklad 20
Příprava ethylesteru kyseliny 3-[3-fluor-4-(2-hydr í)xy-34iopropylaminopropoxy) fenyl jpropanové
Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 1 popsaného výše za použití 15,0 gramů ethylesteru kyseliny 3-[3-fluor-4-(2,3-epoxyproproy)fenyl]propanové a 100 ml isopropylaminu jako- výchozích materiálů.
Teplota tání 81 °C (hydrochlorid).
Struktura byla určena za použití NMR-spekter a ekvivalentu hmotnosti.
P ř í k 1 a d 2 1
Byl připraven ethylester - kyseliny 3-[3-fluor-4- (2-hydroxy-3-terc.butylamínopropnxyjfenylJpropanové podle příkladu 1 za použití 13,0 g ethylesteru kyseliny 3-[3-fluor-4- (2,3-epoxyyi:Opoxx fenylj propanové a 20 mililitrů terc.butylaminu jako výchozích látek. Teplota tání je 118 °C (HC1). Struktura byla zjištěna pomocí NMR.
Příklad 22
Podle příkladu 1 byl připraven ethylester kyseliny 3- [ 3-allyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminorrxroxy)fenyl·]prxpanové. Jeho teplota tání je 40 °C (jako* báze).
Příklad 23
Byl připraven ethylester kyseliny 3-[3-n-pr opyl-4- (2-hydrxxy-3-isoprxpylaminxpropoxy)fenyl]rroρanové hydrogenací sloučeniny uvedené v příkladě 21. Finální sloučenina (báze) byla získána jako olejovitá kapalina, jejíž nd20 = 1,525.
Příklad 24
Debenzylací fenylesteru kyseliny 3-(4-(2-hydrxxy-3-N-benzyllsoprxpylammxpropoxy) fenyl Jpropanové byl připraven fenylester kyseliny 3-(4-( 2-hydroxy-3-isopropylaminxpropoxylfenyl]prxpanxvé. Finální sloučenina (HC1) byla získána jako olejovitá kapalina, jejíž nd25 = 1,557.
Příklad 25
Debenzylací fenethylesteru kyseliny 3-[4- (2-hydr xxy-3-N-benzyllsopropylammxpro2 4 1'4 W poxy)fenyl]propanové ’ byl :· připraven fenethylester kyseliny ’ 3-[4-(2-hydroxy-3~isopropylammopropOxy]fenyl]propanOvé. ’ Teplota tání 80 : až 82 ’ °C (HC1).
Příklad 2 6
Podle příkladu 1 byl připraven hydrochlorid: n-heptylesteru kyseliny 4-[4-(2-hydroxy-3-isbpropylaminopropóxy]f enyl] propanové. Tato sloučenina byla získána jako olejovitá kapalina, jejíž n/° = 1,510 (HC1).
Příklad 27
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[3-brom-4- (2diyclroxy3-isopropylaiTiinopro- : poxyjfenýl]propanové (5 ’ g] byl rozpuštěn ve 20: : ml ethanolu. Roztok byl sterilně zfiltrováň : a : naplněn do: ampulek.
Před : použitím sě tento: roztok zřeďuje na několikanásobek ’ svého· ’ objemu ’ fyziologicky neškodným ’ vodným’ roztokem:
Příklad 28
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-[3-chlor-4 -- (2diydro.xy-3ňsopropylaminopropoxyjfenyl]propanové [10 g) byl rozpuštěn ve 100 ml vody a sterilně zfiltrován. Roztok byl naplněn do ampulek, které byly podrobeny lyofilizaci a zataveny za sterilních podmínek.
Těchto ampulek se používá k přípravě infúzních roztoků rozpuštěním jejich obsahu ve fyziologicky neškodném vodném roztoku.
Biologické účinky
Činidla blokující β-adrenoreceptory podle vynálezu byla zkoušena na biologické vlastnosti. Všechny sloučeniny byly proto· zkoušeny ve dvou rozličných experimentálních modelech na stejném druhu, při stejné premedikaci i přípravcích. Kočky (samci a samice hmotnosti 2,5 až 3,5 kg) byly premedikovány reserpinem (5 mg/kg tělesné hmotnosti podané intraperitoneálně) asi 16 hodin před experimenety. Reserpinem byla zvířata premedikována proto, aby byla elimi nována : endogenní sympátetická kontrdla srdeční frekvencé ' a ’ vaskulářní ’ tbnus ’ hladkého svalstva. Kočky’ byly ’ anestezovány pem tobarbitálem ’ (30 mg/kg ’ tělesné’ hmotnosti' podáno i. p.)' s : umělým dýcháním vzduchem místnosti.
Na hrdle ’ byla ’ provedena ’ bilaterální ’ vagotomie. Krevní tlak získaný· z kanyldvahé'ť firterie : karotis ’ a ’ srdeční frekvence ’ byla snímána z kářóiótáčhométru, spouštěného oscilacemi krevního : tlaku. Femorátoir arterie ’ zadní : п0ЬУ byla ’ kánylována v obou ’ směrech. Krev odebíraná z proximální části byla čerpána : konstantní rychlostí zpět do ’ distální části arteHO pomočí čerpadla, (Watson—Mařlow).
Byl hodnocen perfúzní tlak : (PP). Změny v PP : indikovaly ztněny ’ V periferní Vaskulátní rezistenci nohy.
Pokus ’ A
Maximální srdeční frekvence a vasodila'-· ’ tačiií : : odpověď na isoprenalin byly určeny injekčně : nárazovým i. v. podáním ’ dávky : isoprenalinu (2,0 μΐηοΐ/kg). Potom byla stanovena. isoprenalinová infúzní rychlost, která vyvolala odpověď v srdeční frekvenci (za setrvalého stavu)·, která činila asi 80'% maximální odpovědi srdeční frekvence na isoprenalin. Obvykle tato dávka isoprenalinu byla 0,25 μΐηοΐ/kg x min. Vasodilatační odpověď na tuto dávku isoprenalinu tvořila rovněž asi 80 % maximální odpovědi. Infúze isoprenalinu potom· pokračovala během period 20 minut s intervalem 20 minut mezi periodami infúze.
Zkoušená látka byla podávána jako intravenózní nárazová injekce sedm minut po začátku jednotlivé infúze isoprenaiinu·. Dávka zkoušené látky byla zvyšována, až bylo docíleno : úplné blokády isoprenalinové odpovědi.
Pro’ každou dávku zkoušené látky byla vynesena maximální redukční křivka isoprenalinové odpovědi srdeční frekvence v procentech blokády podle vzorce:
Snížení odpovědi indukované isoprenalinem srdeční frekvence (údery/min.)__________________ kontrolní isoprenálinová odpověď (údery/min.) dávky sloučeniny. Sklon získané křivky byl počítán s lineární regresí. Sklon se rovná 2,303/Ke, kde Ke je rychlostní konstantou pro· eliminaci. Poločas v plazmě (t 1/2) byl potom počítán podle vztahu : 1 1/2 = 0,693/ /Ke.
Pokus B
Maximální srdeční frekvence a vasodilaProcenta blokády (pro jednotlivou dávku) byla potom vynesena proti log dávky zkoušené látky. ED : 50 hodnota (tj. dávka, která vyvolávala poloviční maximální blokádu) byla interpolována.
Poločas v plazmě byl stanoven metodou podle Levyho· [R. Nagashima, R. A. O‘ Reilly a G. Levý: Clin. Ph-armacol. Ther. 10, (1969)
22]. Doba z křivky inhibičního: efektu jednotlivé dávky až bylo dosaženo: 50% obnovy byla stanovena a vynesena proti log tační odpověď na isoprenalin byla stanovena nijekčně i. v. nárazovou dávkou isoprenalinu (2,0 μπιοΐ/kg). Byla hodnocena isoprenalinová dávka, která poskytla odpověď srdeční frekvence, která byla asi 80 °/o maximální odpovědi.
Obvykle tato dávka isoprenalinu byla 0,4 /zmol/kg. Vasodilatační odpověď na tuto dávku isoprenalinu byla také asi 80 % dávku isoprenalinu byla také asi 80 % maximální odpovědi. Zkoušená látka byla potom infundována intravenózně ve stoupají cích dávkách. Každá dávka byla podána během 12 minut, s intervalem 18 minut mezi dávkami. Kontrolní dávka isoprenalinu byla vstříknuta 10 minut po začátku každé infúze zkoušené látky. Dávka zkoušené látky byla zvyšována logaritmicky, až bylo- docíleno úplné blokády isoprenalinové odpovědi.
Inhibiční efekt každé dávky zkoušené látky byl vyjádřen jako procento blokády podle vzorce:
100
Reakce na isoprenalin před podáním látky isoprenalinová odpověď během infúze zkoušené látky
Reakce na isoprenalin před podáním látky
Procento blokády bylo potom vyneseno proti logaritmu dávky blokátoru a hodnota ED: 50 byla interpolována (viz výše).
ED : 50 pro blokádu srdeční frekvence a ED : 50 pro blokádu a ED : 50 pro blokádu vasodilatace by měly být potom porovnány a stanovena selektivita látky. Vnitřní sympatomimetická aktivita byla hodnocena ja ko maximální elevace srdeční frekvence během infúze zkoušené látky.
Pokusy dokazují, že látky podle vynálezu jsou významnými antagonisty β-adrenoreceptorů s vyšší aktivitou vzhledem к blokádě srdečních β-adrenoreceptorů než vaskulárních β-adrenoreceptorů. Navíc stanovené poločasy látek v plazmě jsou kratší než 10 minut.
Claims (23)
- PŘEDMĚTVYNALEZU1. Způsob výroby kyselin 3-[4-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy] fenyl ] alkanových obecného vzorce IO CHjCH O H CH^NH RR ichchcor* ve kterémR1 značí isopropylovou nebo' terc.butylovou skupinu,R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina až se 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina až se 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina až se 4 atomy uhlíku,R4 značí alkylovou skupinu až se 7 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu až se 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo aralkylovou skupinu až s ' 10 atomy uhlíku -a n značí celé číslo 1 ' nebo 2, nebo jejich terapeuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce ' II (I)OC^CHC^Z (íí) ve kterémR4, r5 a n mají výše uvedený význam aX1 značí hydroxylovou skupinu aZ ' značí reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu neboX1 a Z tvoří spolu epoxidickou skupinu, se uvádí do reakce s aminem obecného vzorce IIIH2NRI (III) ve kterémR4 má výše uvedený význam, nebo se ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1, R4, R5 a n mají stejný význam jak je uvedeno výše, jež má odštépitelný zbytek na dusíkovém atomu aminoskuplny , a/nebo- má odštépitelný zbytek na hydroxylových skupinách, tento zbytek odštěpuje, a popřípadě se substituenty zavádějí, odštěpují nebo uvádějí do reakce ve sloučeninách ve formě konečného- produktu, nebo se získané sloučeniny převádějí na jiné konečné produkty a/nebo* se získané směsi isomerů dělí na čisté isomery a/nebo se získané racemáty - dělí na optické antipody a/nebo se získané volné báze převádějí na terapeuticky přijatelné soli, nebo se získané soli převádějí na volné báze.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· R4 je isopropylová a terc.butylová skupina, R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová - skupina až s-e 4 -atomy - uhlíku, -alkenylová skupina až se -4 - atomy uhlíku a alkoxylová -skupina až se 4 atomy uhlíku, R4 je alkylová skupina až se 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina až se 3 atomy uhlíku, aralkylová skupina až s 10 atomy uhlíku a n je celé číslo - 1 nebo- 2, nebo· -terapeuticky přijatelných solí takových -sloučenin.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a - III za vzniku ethylesteru -kyseliny -3-r4-(2-hydroxy-3-iso:propylaminopropoxy) fenyl {propanové.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných -sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-34sopro'pylaminopropoxy) fenyl] propanové.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných - sloučenin obecných -vzorců II a III za vzniku methylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy ] -3-methoxyf enyl ] propanové.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se- vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku propylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy )f enyl ] propanové.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, -že se vychází z příslušných -sloučenin obecných vzorců- II - a III za vzniku 2-methoxyethy lesteru kyseliny 3-[ 4-: 2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy]f enyl {propanové.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy ] fenyl ] butanové.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ' 2-methoxyethylesteru kyseliny 4-[3-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy) fenyl ] butanové.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku isopropylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxy ] fenyl ] propanové.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 4-[3-brom-4-(2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy j fenyl ] butanové.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3- [ 3-chlor-o-(2-hydroxy-3-isopropylaminopr opoxy Jfenyljpropanové.
- 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3-[3-fluor-4- [2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy) fenyl ] propanové.
- 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3-[3-fluor-4-(2-hydrd4y-3-terc.butylaminopr opoxy) fenyl ] propanové.
- 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku 2-fenylethylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydr oxy-3-isoprdpylamindprdpdxy Jfenyl jpropanové.
- 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku fenylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydr oxy-3-isopr oipylaminopropoxy jfenyl jpropanové.
- 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3-[3-brom-4-[2-hydro4y-3-isoρгopylaminopropoxy jfenyl jpropanové.
- 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydro4y-3-isopropylaminopr opoxy j -3-methoxyfenyl ] propanové.
- 19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se 3ím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku ethylesteru kyseliny 3- [ 3-ethoxy-4-[ 2-hydooxy-3-isopropylaminopropoxy jpropanové.
- 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku isopropylesteru kyseliny x-^-is-hydooixy-S-isopropylaminopo opoxy ] -3-^^ethoxyf enyl jpropanové.
- 21. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku methylesteru kyseliny 3-[4-(2-hyУrO4y-3-isdpгdpylamindprdpd4y JfenylJprcpanové.
- 22. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a III za vzniku methylesteru kyseliny 3-[4-(2-hydrdxy-3-isdprdpylaminopгohO4y fenyl jprdhandvé.
- 23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází z příslušných sloučenin obecných vzorců II a II za vzniku ethylesteru kyseliny 3-[3-fludr-4-(2-hyУroxy-3-isopr opylaminopr opoxy ] fenyl ] propanové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8004087A SE8004087L (sv) | 1980-06-02 | 1980-06-02 | Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ... |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS404781A2 CS404781A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241484B2 true CS241484B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=20341101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS814047A CS241484B2 (en) | 1980-06-02 | 1981-06-01 | Method of 3- (4- )2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy (phenyl)alkane acids production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0041491B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5724335A (cs) |
| KR (1) | KR850000869B1 (cs) |
| AT (1) | ATE11529T1 (cs) |
| AU (1) | AU548290B2 (cs) |
| CS (1) | CS241484B2 (cs) |
| DD (1) | DD159328A5 (cs) |
| DE (1) | DE3168595D1 (cs) |
| DK (1) | DK154208C (cs) |
| ES (1) | ES8300679A1 (cs) |
| FI (1) | FI71725C (cs) |
| GR (1) | GR74571B (cs) |
| HU (1) | HU184860B (cs) |
| IE (1) | IE53801B1 (cs) |
| LU (2) | LU88317I2 (cs) |
| MY (1) | MY8600219A (cs) |
| NL (1) | NL930102I2 (cs) |
| NO (1) | NO151282C (cs) |
| NZ (1) | NZ197237A (cs) |
| PH (1) | PH16135A (cs) |
| PL (1) | PL135823B1 (cs) |
| PT (1) | PT73111B (cs) |
| SE (1) | SE8004087L (cs) |
| SU (1) | SU1156592A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA812981B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593119A (en) * | 1980-11-28 | 1986-06-03 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4829086A (en) * | 1984-03-14 | 1989-05-09 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| EP0174956B1 (en) * | 1984-03-14 | 1990-08-16 | BODOR, Nicholas S. | SOFT $g(b)-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS |
| US5135926A (en) * | 1984-03-14 | 1992-08-04 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5202347A (en) * | 1984-03-14 | 1993-04-13 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| US5334601A (en) * | 1984-03-14 | 1994-08-02 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| AU575153B2 (en) * | 1984-04-09 | 1988-07-21 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Pharmaceutical compositions and method for treatment for prophylaxis of cardiac disorders |
| AU607437B2 (en) * | 1986-09-02 | 1991-03-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Resolution of dl-methyl 3-(4-(2-hydroxy-3-isopropylamino) propoxy)phenylpropionate((dl-esmolol)) |
| US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| CA2015730C (en) * | 1989-05-12 | 1997-10-07 | Sadahiko Iguchi | Esters of phenylalkanoic acid |
| US5232948A (en) * | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| ES2382009T3 (es) | 2006-12-01 | 2012-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares |
| EP2986599A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| EP3101303A4 (en) * | 2014-01-29 | 2017-10-11 | Sumitomo Bakelite Co.,Ltd. | Brake pad and caliper device |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB673413A (en) * | 1950-03-22 | 1952-06-04 | Rhone Poulenc Sa | New local anaesthetics which are substituted benzoic esters and processes for making the same |
| CH512427A (de) * | 1967-12-18 | 1971-09-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-sec. -alkylaminopropanen |
| GB1285038A (en) | 1969-02-21 | 1972-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| SE354851B (cs) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| FR2132570B1 (cs) | 1971-04-09 | 1974-08-02 | Lipha | |
| PT66890B (fr) * | 1976-08-21 | 1979-01-25 | Hexachimie | Procede pour la preparation des aryloxy-1 amino-3 propanol-2 |
-
1980
- 1980-06-02 SE SE8004087A patent/SE8004087L/ not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-05-05 ZA ZA00812981A patent/ZA812981B/xx unknown
- 1981-05-27 NO NO811799A patent/NO151282C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 EP EP81850095A patent/EP0041491B1/en not_active Expired
- 1981-05-27 DE DE8181850095T patent/DE3168595D1/de not_active Expired
- 1981-05-27 AT AT81850095T patent/ATE11529T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-28 PH PH25685A patent/PH16135A/en unknown
- 1981-05-29 NZ NZ197237A patent/NZ197237A/en unknown
- 1981-05-29 FI FI811671A patent/FI71725C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 AU AU71166/81A patent/AU548290B2/en not_active Expired
- 1981-06-01 HU HU811624A patent/HU184860B/hu unknown
- 1981-06-01 DK DK239581A patent/DK154208C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 SU SU813289351A patent/SU1156592A3/ru active
- 1981-06-01 GR GR65116A patent/GR74571B/el unknown
- 1981-06-01 CS CS814047A patent/CS241484B2/cs unknown
- 1981-06-01 DD DD81230463A patent/DD159328A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 PT PT73111A patent/PT73111B/pt unknown
- 1981-06-01 ES ES502656A patent/ES8300679A1/es not_active Expired
- 1981-06-02 PL PL1981231450A patent/PL135823B1/pl unknown
- 1981-06-02 JP JP8390581A patent/JPS5724335A/ja active Granted
- 1981-06-02 IE IE1217/81A patent/IE53801B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-06-02 KR KR1019810001956A patent/KR850000869B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY219/86A patent/MY8600219A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-16 LU LU88317C patent/LU88317I2/fr unknown
- 1993-06-28 NL NL930102C patent/NL930102I2/nl unknown
- 1993-06-30 LU LU88348C patent/LU88348I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241484B2 (en) | Method of 3- (4- )2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy (phenyl)alkane acids production | |
| JP3043430B2 (ja) | ２−アルキルピロリジン類 | |
| EP0065542B1 (en) | Compounds suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| JP3232337B2 (ja) | ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシ］フエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物 | |
| EP0668851B1 (en) | A novel arylpropionic derivative, a process for the preparation and the use thereof as an analgesic agent | |
| KR890000380B1 (ko) | 벤조 헤테로사이클 화합물의 제조방법 | |
| KR850000872B1 (ko) | 3-페녹시-1-알콕시카르보닐알킬아미노-프로판올-2 유도체의 제조 방법 | |
| CH630068A5 (en) | Process for the preparation of 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives | |
| US4542127A (en) | Antidiabetic salicylic acid derivatives | |
| RU2196130C2 (ru) | Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни | |
| NO144773B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer | |
| KR100576131B1 (ko) | 2메틸프로피온산유도체 및 그 유도체를 함유하는의약조성물 | |
| HU210683B (en) | Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CS239948B2 (en) | Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine | |
| EP0053434A1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| JPH0633247B2 (ja) | ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 | |
| JPS60500288A (ja) | ３−（３−置換アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−置換−１・２・５−チアゾ−ル誘導体のエステル | |
| JP2553210B2 (ja) | アルドースレダクターゼ抑制剤としてのｎ―ナフトイルグリシン | |
| JPH0521890B2 (cs) | ||
| IL43726A (en) | 1-phenoxy-3-(p-carbamoylphenoxy)ethylamino-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6518450B2 (en) | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity | |
| EP0937030B1 (en) | 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i) | |
| US3288835A (en) | Substituted-carbamyl)-alk- oxyj-phenyl acetic acid esters | |
| JPS60105652A (ja) | Ｎ‐（４‐アセチルアミノフエナシル）アミン誘導体およびこれを含む治療用組成物ならびにこの誘導体の製造方法 | |
| HU201910B (en) | Process for producing new n-(1h-indol-4-yl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |