JPS60105652A - Ｎ‐（４‐アセチルアミノフエナシル）アミン誘導体およびこれを含む治療用組成物ならびにこの誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、工業製品として新規な物質であるＮ−（４−
アセチルアミノフェナシル）アミン誘導体に関するとと
もに、この誘導体を含む、特に抗うつ剤および精神刺激
剤としての治療用組成物、ならびにこの誘導体の製造方
法に関するものである。

フェナシルアミ−ン誘導体は既に公知であり、その治療
薬としての特性が研究されている。たとえば、Ｎ−、（
２，４，６１−リヒドロキシフェナシル）イソプロピル
アミンおよびＮ−（２，４，６−ドリメトキシルフエナ
シル）ピペラジンは米国特許明細書ＮＯ，３，ｓ９ｓ、
　０３０がら公知で、末梢〔毛細〕血管拡張剤として提
案されている。また、Ｎ−（２，４，６−ドリメトキシ
フエナシル）イソプロピルアミンおよびＮ−（２，４，
６−）リメトキシフェナシル）は仏特許出願Ｎ［Ｌ２’
、　５０３．１４３がら公知で、中枢神経系（ＣＮＳ］
に作用する鎮静剤、攻撃抑制剤およびネｎ神賦活剤とし
て利用できる。

驚いたことに、上記フェナシルアミン誘導体と比較して
、これと構造的に異なる本発明の化合物が、治療上、特
にＣＮＳに作用する精神賦活剤としてより価値のあるこ
とが最近になって判明した。

とりわけ、本発明に係るＮ−（４−アセチルアミノフェ
ナシル）イソプロピル塩酸塩（ＣＲＬ４１０２１〕は、
従来のＮ−（２，４，６−ドリノトキシフエナシル）イ
ソプロピルアミン塩酸塩〔経［」投与した雄ラットにお
けるＬＤ、。＝４５０■／ｋｔｒｉＤＴＤ（人間に対し
て薬効を発揮させるのに必要な一日投与量）＝３０ｍｇ
）よりも、毒性が低く　〔経口投与した雄ラットにおけ
るＬＤ、ｏ＝１８００■／ｋｇ）、精神賦活剤としての
薬効も高い〔ＤＴＤ＝３＋ｎｇ）ものである。

本発明に係る新規なフェナシルアミン誘導体は、一般式 ％式％）） 夷さ刺るＮ−（ま−７七千ルマミノフｔ＋シル）アルキ
ルアミンまたはそのイリ加塩からなっている。

ここで言う“付加塩”とは、まず第一に、（■）式の遊
離塩基と無機酸または有機酸とを反応させて得られる酸
付加塩を意味し、第二には、アンモニウム塩を意味する
。（１）式の遊δＵ塩基を塩化するのに用いられる酸と
しては、特に塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安
息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、
酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルポ
ン酸、およびＰ−）ルエンスルボン酸を挙げることがで
きる。一方、アンモニウム塩を得るのに用いられる化合
物としては、ＣＨ３１（ヨウ化メチル〕及びＣＨ３Ｃ１
（塩化メチル〕を挙げることができる。一般的には、酸
イ１加塩の方が、アンモニウム塩よりも好ましい。

本発明に係るいくつかの化合物を以下の表１に示すが、
これは本発明の範囲を限定するものではない。

表　夏 本発明に係る化合物は、それ自体公知の方法で、古くか
らある反応機構を応用して製造することができる。本発
明の好適な製造方法は、化学式〔但し、ＸはＣβまたは
Ｂｒ〕で表されるＮ−４−アセチルアミノフェナシルハ
ロゲン化物を、化学式 ％式％） 〔但し、Ｒは前述のアルキル基〕で表される第一アミン
に反応させることによりなる。

上記の反応過程においては、（ＩＩ）式のハロゲン化物
１モルを１モルを越えるけの（ＩＩＩ　）式のアミンと
反応させる必要がある。有利にＧＪ、（Ｉｔ）式のハロ
ゲン化物１モルを（ＩＩＩ）式のアミン１゜５〜５モル
と不活性溶媒中において少なくとも１時間、１５〜４０
℃の温度で反応させる。

（１）式の化合物およびその（」加塩は、精神賦活性お
よび精神刺激性を有するものとして精神神経薬理学上有
益なものである。本発明によれば、生理学的に容認でき
る賦形剤とともに、有効成分として、（１）式の化合物
またはその無毒性付加塩を少なくとも１種類含む治療用
組成物も提供される。

もちろん、上記の治療用組成物において、有効成分は薬
理効果を発揮するような量で存在している。

本発明のさらなる特徴と利点は、以下の製剤実施例およ
び薬理試験結果から明確に理解できるであろう。なお、
下記のデータは単に説明を目的とするものであって、本
発明の範囲を限定するものではない。

ロピルアミン声　声の１゛′− 〔化合物１；コードＮｌｉ：　ＣＲ１，４１０２１）反
応容器内において、ジオキサン１００ｍ１、イソプロピ
ルアミン２６ｍ１（０，３モル〕および水２０ｍ１から
なる混合物に、４−アセチルアミノフェナシル塩化物２
１’ｇ　（０，１モル〕を添加し、これを３０〜４０℃
で２時間攪拌する。次で、氷水５００ｍ１を加えた後、
沈澱物を回収し、洗浄および乾燥を行った。そして、こ
の沈澱物を酢酸エチルに溶解した後、再結晶することに
より、白粉状で融点（ｉｎｓｔ、　）　＝　１５６℃の
Ｎ−（４−アセチルアミノフェナシル）イソプロピル−
アミン２１ｇを得た。

このようにして得られた２１ｇの遊離塩基をアセトン２
００ｍ１に溶解し、これにＨＣｎを流すことにより沈澱
させて、白粉状で融点（ｉｎｓｔ、　）　＞２５０℃の
ＣＲＬ４１０２１を２０１１得た。

ブチルη（Ｚ貞偵□塩ｎわ毀［化合物２〕イソプロピル
アミンを第３ブチルアミンに代えた以外は実施例■で示
したのと同じ際作を繰返すことにより、Ｎ−（４−アセ
チルアミノフェナシル）第３級ブチルアミツ塩酸塩を得
た。

合物４〕 実施例Ｉにおいて得られたＮ−（４−アセチルアミノフ
ェナシル）イソプロピルアミンをメタンスルボン酸に反
応させて、Ｎ−（４−アセチルアミノフェナシル）イソ
プロピルアミンメタンスルボン酸塩を得た。

上記実施例Ｉによって得られた本発明の好適な化合物を
用いて薬理試験を行ったが、その結果を以下にまとめる
。

Ａ−青肛 スプラグダウレイラット（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅ
ｙ　ｒａｔ〕に対して経口投与した場合のＬＤ５ｏば、
雌については１５５０±５４■／ｋｇで、雄については
１８００±１３９■／ｋｇであった。

Ｂ−々に・　る１ｆｆＬ忙町 ■−席韮田１０１支計 ６匹ずつのラットのグループをそれぞれ小かごに入れる
直前にＣＲＬ４１０２１または蒸留水を腹膜腔内注射し
、薬理作用が薄れるまで１０分毎にその雷同行動（ｓｔ
ｅｒｅｏｔｙｐｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　）について調べ
た。観察の結果、ＣＲＬ４１０２１の投与量が３２■／
ｋｇ以上になるとラットに雷同行動が見られることが分
かった。この薬理作用の強さは投与量が多くなるに従っ
て増加し、投与１６４ｍｇ／ｋｇにおいて、アンフェタ
ミン２■／ｋｇに相当するレベルに達した。

■−アボモルヒ、との　′こ １°）ヱ及ノーＥＪｉ−レエ ６匹ずつのマウスのグループにアポモルヒネを１または
１６■／　ｋｇ皮下注射する３０分前に、ＣＲＬ４１０
２１を腹膜腔内注射した。検討の結果、ＣＲＬ４１０２
１は６４および２５６■／ｋｇの投与量において、固有
の低体温化作用を有し、アポモルヒネにより引き起こさ
れる低体温症（ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ　）　、ライテ
ィング行動（ｒｉｇｈｔｉｎｇ　ｂｅｈａｖｉ。

ｒ〕および雷同症を緩和（ｍｏｄｉｆｙ）　シないこと
が分かった。

２°）プヱ上員対支工 ６匹ずつのラットのグループにアポモルヒネを０．５■
／ｋｇ皮下注射する３０分前に、ＣＲＩ、４１０２１を
腹膜腔内注射した。観察の結果、投与量３２および１２
８■／　ｋｇにおいて、ＣＲＬ４１０２１は、アポモル
ヒネにより引き起こされる雷同症を明らかに増強するこ
とが分かった。

■−ヱｙｌ」ｊ菖」６旧１「生■ ６匹ずつのラットのグループにＣＲＬ４１０２１を腹膜
腔内注射して３０分後に、さらにアンフェタミンを２　
ｍｇ　／　ｋｇ腹膜腔内注射した。観察の結果、使用し
た最大投与Ｍ　（１２８ｍｇ／ｋｇ）において、ＣＲＬ
４１０２１は、アンフェタミンにより誘起される雷同症
を明らかに増強することが分かった・ ＩＶ−レセルピンとの　二忙吋 １２匹ずつのマウスのグループに２．５■／ｋｇのレセ
ルピンを腹膜腔内注射して４時間後にさらにＣＲＬ４１
０２１を腹腔内注射して、体温および下垂症（ｐｔｏｓ
ｉｓ）に対するこの化合物の作用を検討した。この結果
、６４および１２８ｍｇ／ｋｇの投与量におい−（ＳＣ
ＲＬ４１０２１は、レセルピンにより誘起された低体温
症に明らかに拮抗（ｃ。

ｕｎｄｅｒａｃｔ）するが、レセルピンにより誘起され
る下垂症に対する拮抗作用は、最大投与量［２５６■／
ｋｇ］においても若干しか得られないことが分かった。

なお、低体温症に対する拮抗作用は、約１時間の潜伏期
間後におい°このみ現れたものである。

■−オキソトレモリンとの　ｔｚ貼ｔ Ｏ，５ｎｖ／ｋｇのオキソトレモリンＣｏｘｏ　ｔｒｅ
ｍｏｒ　１ｎｅ）を６匹ずつのマウスのグループに腹膜
腔内注射して３０分後に、さらにＣＲＬ４１０２１を腹
膜腔内注射した。

１°　）イ杢」４机咀 ＣＲＬ４１０２１は、その投与量が多い（１２８■／ｋ
ｇ）場合、低体温化作用を示したが、オキソトレモリン
によって誘起される温度降）に対しては弱い〔はとんど
意味がない〕拮抗作用しが示さなかった。

２°）艮りぶ１月し臼Ｙ凪 オキソトレモリンによる震え（ｔｒｅｍｂｌｉｎｇ　）
はＣＲＬ４１０２１によっては緩和されなかった。

ＣＲＬ４１０２１は、唾液分泌（ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ
）および涙液分泌（Ｉａｃｒｉｍａｔｉｏｎ　）を緩和
しなかったが、投与量１６．６４および２５６■／　ｋ
ｇにおいては、マウスの脱糞頻度を減少した。

１０匹ずつのマウスのグループにＣＲＬ４１０２１を腹
膜腔内注射して３０分後に上記試験を行った。この結果
、ＣＲＬ４１０２１がパニッシュトパス（ｐｕｎｉｓｈ
ｅｄ　ｐａｓｓ　）の数を増加させないこと、ＣＲＬ４
１０２１が小人な運動欠乏（ｍａｊｏｒｍｏｔｏｒ　ｄ
ｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）を引き起こさないこと、ならびに
投与量が多い〔２５６■／ｋｇ）場合には、ＣＲＬ　４
１０２１が電気ショフクによる座中作用をある程度防止
することが分がった。

■−自動性に対する作用 ＣＲＬ４’１０２１を腹膜腔内注射り、Ｔ３０分後に、
マウス〔うち１２匹に投与し、２４匹は対照とした〕を
アクチメータ（ａｃｔｉｍｅｔｅｒ　）の中に入れて、
その自動性（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）を３０分間記録した。

この結果、１６および６４ｍｇ／ｋｇの投与量において
、ＣＲＬ４１０２１が運動過多症（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉ
ｌｉｔｙ　）を誘起することが分かった。この作用は、
投与量が増加（２５Ｅｚ■／　ｋ’ｇ　）すると消失す
る。

不透明な仕切板により２分割したがごのそれぞれの区画
に、３匹ずつのマウスのグループを別々に入れて３週間
放置した後、ＣＲＬ４１０２１を腹膜腔内注射した。そ
れから１時間後、仕切板を取除いて同一がご内の２つの
グループを一緒にし、１０分の間に起こった喧嘩の回数
を調べた。この結果、２５６■／ｋｇの投与量において
、ＣＲＬ４１０２１は、主観的にみてマウスが興奮して
いるように判断されるにもかかわらず、実際には喧嘩の
回数を減少させた。

アクチメータに１８時間放置した後、マウス〔うち６匹
に投与し、１２匹は対照とした〕にＣＲＬ４１０２１を
腹膜腔内注射をし、すぐにそれぞれの入れ物〔アクチメ
ータ〕に戻して、３０分間その自動性を記録した。この
結果、１６．６４および２５６■／　ｋｇの投与量にお
いて、ＣＲＬ４１０２１は、入れ物に慣れたマウスの活
動性〔自動性〕を回復することが分かった。

２°）低　−工　によ　ｌ゛小した自シＪ性ＣＲＬ４１
０２１を腹膜腔内注射して３０分後に、マウス〔うち１
０匹に投与し、２０匹を対照とした〕を強い低圧低酸素
環境〔９０秒間で６０Ｏｍｍｌ１ｇ（すなわち、約８Ｘ
１０’パスカル）の減圧；４５秒間の真空解除〕に置い
た後、アクチメータに入れて、１０分間その自動性を記
録した。この結果、最大投与量（２５６■／ｋｇ）にお
いて、ＣＲＬ４１０２１は、短期間低圧低酸素環境によ
り減少したマウスの自動性を相当回復させることが分か
った。

３°）皇瓜几無覆ｊ亙」ｙ舛ｙ−もｊｐ鮎−」旦ｏｘｊ
ａ）１０匹のマウスにＣＲＬ４１０２１を腹膜腔内注射
して３０分後に、３２■／　ｋ＋ｒのガラミントリアイ
オドエチレート（ｇａｌｌａｍｉｎｅ　ｔｒｉｉｏｄｏ
ｅｔｌ＋ｙｌａｔｅ〕を麻痺剤（ｃｕｒａｒｉｚｉｎｇ
　ａｇｅｎｔ）として腹膜腔内注射した。この結果、投
与量が多い〔２５６■／ｋｇ）場合、ＣＲＬ４１０２１
は麻痺剤により誘起される窒息性無酸素症による欠口時
期を遅らせる傾向を示すことが分かった。

Ｘ−バルビツールとｑ梃Ｅ作−世 ＣＲＬ４１０２１を腹膜腔内注射して３０分後に、１０
匹ずつのマウスのグループにバルビツール２２０■／ｋ
ｇを腹膜腔内注射した。この結果、投与量が４　＋ｎｇ
　／　ｋｇ以上になると、ＣＲＬ４１０２１ばバルビツ
ールにより誘起される眠り時間を減少することが分かっ
た。この効果が最大になるのは、投与量が６４〜２５６
■／　ｋｇの時であった。

ＣＲＬ４１０２１を腹膜腔内注射して３０分後に、６匹
ずつの雄マウスのグループを高さ６ｃｉまで水が入った
ビーカー内に入れ、マウスが水に漬かってから２分後な
いし６分後までの間でマウスが静止している合計時間を
調べてみた。この結果、１５■／ｋｇ（７）投与量にお
いて、ＣＲＬ４１０２１は、この静止時間、いわゆる“
絶望”時間を適度に減少することが分がった。

ＣＲＬ４１０２１を腹膜腔内注射してすぐに、１０匹ず
つのマウスのグループを小かごの中に入れ、４時間の間
１時ｍ１毎に死亡したマウスの数を開べるとともに、２
４時間後にも死亡数を調べた。

ＣＲＬ４１０２１の毒性は、がご１つ当たりマウス１匹
にして同一条件下で決定した。この結果、ＣＲＬ４１０
２１の毒性は、孤立マウスの場合でも、グループ内（ｇ
ｒｏｕｐｅｄ　）のマウスの場合でも変わらないことが
分かった。

Ｃ−心斑二皿ｉ及図汁生ゑ作朋夏捜訂 ＣＲＬ４１０２１を動物の次の２形態について検討した
。

ａ）正常血圧の麻酔ラット ｂ）アトロピンの影響下にある（ａＬｒｏｐｉｎｉｚｅ
ｄ〕正常血圧の麻酔ラットで、を髄を取り出す（ｐｉｔ
ｂｅｄ）とともに、迷走神経切断を施した（ｂｉｖｏｇ
ｏｔｏｍｉｚｅｄ　）ものＣＲＬ４１０２１は、生理冷
溶液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｏｌｕｔｉｏｎ
　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｃｏｌｄ）として１　ｍｌ　／　
ｋｇの割合で静脈（頚静脈〕注射した。

■−単に麻酔のみ施したラット ０．１〜３０■／　ｋｇの範囲の投与量で、１０分間隔
で静脈注射した場合におい“ζ、平均血圧および心拍に
対する作用について検討した。

適用した投与量においては、ＣＲＬ４１０２１は、単に
麻酔のみ施したラットの平均血圧および心拍に対して何
らの影響もおよぼさなかった。一方、３０■／ｋｇのＣ
ＲＬ４１０２１を投与した場合、このＣＲＬ４１０２１
は、その後にノルアドレナリン（ｎｏｒａｄｒｅｎａｌ
ｉｎｅ　）を０．５および１μｇ／ｋｇ投与した際に起
こる高血圧反応（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒｅｓｐ
ｏｎｓｅ　）を、対照ラットにおける高血圧反応の場合
よりも増強した。また、反射徐拍（ｒｅｆｌｅｘ　ｂｒ
ａｄｙｃａｒｄｉａ）の時間および程度（ｉｎｔｅｎｓ
ｉｔｙ〕も増加した。なお、フェニルエフリン（ｐｈｅ
ｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ　）に対する反応を増強するかは
疑わしいことが分かった。

を髄を取り出した麻酔ラットにおいても、を髄を取り出
さない前述のラットの場合と同様の範囲の投与量を用い
て検討した。この結果、ＣＲＬ４ｔ　Ｏ’２　ｔは、を
髄を取り出したラットの平均血圧および心拍に対して何
らの影響もおよぼさないことが分かった。

３および３０■／ｋｇを静脈注射した場合、ＣＲＬ４１
０２１は、ノルアドレナリンおよびフェニルエフリンに
対する高血圧反応の時間と程度を増強するが、ノルアド
レナリンおよびフェニルエフリンによる心拍に与える影
響を変えることはないことが分かった。

ＣＲＬ４１０２１の投与量が３および３０■／に、の場
合には、高周波数（２１１Ｚ、５　ｆｉｚ、ｌ　ＯＩＩ
Ｚにおける３０秒間の電気刺激によ、で引き起こされた
高血圧に対して何らの作用もおよぼさなかったが、対照
ラットにおける経時的な反応低下を考慮すると、ＣＲＬ
４１０２１を３および３０１■／　ｋｇ投与した後は、
反応が若干でも増強されると考えられる。

４°）狐週Ａｌ［１臥連続度μｍ１ｉＪｉ輯激−にＡレ
レ錐拍ｊｚ１す３ｄＬ肘 低周波電流（ｌ　ｌｌｚ　）で３０分間を髄が刺激され
ている５匹のラットにＣＲＬ４１０２１を０．１〜３０
■／ｋｇの範囲で静脈注射して、その作用を検討した。

電気刺激による頻拍は、刺激開始後５分してからクロニ
ジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ　）を３０ｍｇ／ｋｇ投与す
ることによっである程度抑えられた。ＣＲＬ４１０２１
の投与はクロニジンの投与後５分してから開始し、２分
毎に行った。この結果、ＣＲＬ４１０２１を０．３■／
　ｋｇ以上静脈注射した場合には、電気刺激により誘起
された後にクロニジンにより一旦抑制された頻脈が再誘
起されることが分かった。

Ｄ−關 以上の精神神経系に対する薬理作用試験の結果から、Ｃ
ＲＬ４１０２１は、グループ毒性（ｇｒｏｕｐ　ｔｏｘ
ｉｃｉｔｙ）や低体温症に対する抑制作用がないととも
に、交感神経系刺激（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｓｔｉ
ｍｕｌａｔｉｏｎ　）の兆候がないという点アンフェタ
ミン刺激剤とは異なる刺激剤であることが分かる。

また、心臓、血管系試験の結果からは、３０■／　ｋｇ
以下の投与量で静脈注射した場合、ＣＲＬ４１０２１は
、を髄を取り出した麻酔ラットおよびを髄を取り出さな
い麻酔ラットの双方においてその平均血圧および頻拍に
何ら影響をおよぼさないことが分かる。そして、低周波
数での連続的を髄刺激により誘起された後にクロニジン
により一旦抑制された頻脈がＣＲＬ、４１０２１の投与
で再誘起された事実は、ＣＲＬ４１０２１がαプレシナ
ソプス作用〔α−ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ　ａｃｔｉｏ
ｎ）を有することを示している。さらに、フェニルエフ
リンの作用の増強は、ＣＲＬ４１０２１がα、ポストシ
ナソプス受容器〔α−ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ　ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ　）に作用することを示していると思われ
る。

臨床試験におい′ζも、ＣＲＬ４１０２１を精神賦活剤
として人間に投与し°ζ優れた結果が得られたものであ
る。なお、この臨床試験においては、ＣＲＬ４１０’２
１を１■含む錠剤またはゼラチンカプセルを１日３個の
割合で少なくとも１週間抑うつ症患者に投与した。

出願人　ソシエテ　アノニム　デイトウラボラトワル　
エル　ラフオン 代理人　弁理士　樋口　豊治 弁理士　植木　久− 他２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１ 〔但し、Ｒはイソプロピル基または第３級ブチル基〕 で表されるＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）アル
   キルアミンまたはその付加塩からなる、特に治療用に用
   いられるＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）アミン
   誘導体。 ＋２１Ｎ−（４−アセチルアミノフェナシル）イソプロ
   ピルアミンおよびその（す加塩である特許請求の範囲第
   １項記載のＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）アミ
   ン誘導体。 級ブチルアミノおよびその付加塩である特許請求の範囲
   第１項記載のＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）ア
   ミン誘導体。 （４）　生理学的に容認できる賦形剤とともに、一般式 〔但し、Ｒはイソプロピル晶または第３級ブチル基〕 で表されるＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）アル
   キルアミンまたはその無毒性（」加塩からなる少なくと
   も一種類のＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）アミ
   ン誘導体を含む治療用組成物。 （５）一般式 「泪１　ｐけイソプロピル落すかは第３級プチル基〕 で表される化学物の製造方法であって、化学式％式％） で表される４−アセチルアミノフェナシルハロゲン化物
   １モルを、化学式 ％式％） 〔但し、Ｒはイソプロピル基または第３級ブチル基〕 で表される１モルを超える量のアミンと反応させること
   によりなるＮ−（４−アセチルアミノフェナシル）アミ
   ノ誘導体の製造方法。 ＋６１　（ＩＩ）式のハロゲン化物１モルを、（ＩＩＩ
   ）式のアミン１．５〜５モルと、少なくとも１時間かけ
   て、１５〜４０℃の温度で反応させる特許請求の範囲第
   ３項記載の製造方法。