DK163183B - N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling - Google Patents

N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK163183B
DK163183B DK474984A DK474984A DK163183B DK 163183 B DK163183 B DK 163183B DK 474984 A DK474984 A DK 474984A DK 474984 A DK474984 A DK 474984A DK 163183 B DK163183 B DK 163183B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
crl
acetylaminophenacyl
preparation
formula
addition salts
Prior art date
Application number
DK474984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163183C (da
DK474984D0 (da
DK474984A (da
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of DK474984D0 publication Critical patent/DK474984D0/da
Publication of DK474984A publication Critical patent/DK474984A/da
Publication of DK163183B publication Critical patent/DK163183B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163183C publication Critical patent/DK163183C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 163183 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte derivater af N-(4-acetylaminophenacyl)-amin som industrielle produkter. Opfindelsen angår ligeledes et terapeutisk middel indeholdende hisse derivater, der kan anvendes som antidepressormidler og psy-5 kostimulerende midler, og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
Der er allerede beskrevet derivater af phenacylamin, og deres terapeutiske egenskaber er undersøgt. Især fra amerikansk patent nr. 3.895.030 kendes N-(2,4,6-trihydroxyphenacyl)-iso-10 propylamin og N-(2,4,6-trimethoxyphenacyl)-piperazin, der har været foreslået som perifere vasodilatoriske midler, og fra fransk patent nr. 2.503.143 N-(2,4,6-trimethoxyphenacyl)-isopropylamin og N-(2,4,6-trimethoxyphenacyl)-tertiær butyl-amin, som har været foreslået som sedative midler, antiagres-15 sive midler og antidepressorer for centralnervesystemet.
Det har nu overraskende vist sig, at sammenlignet med de før-nævnte phenacylaminderivater, er forbindelserne ifølge opfindelsen, som er strukturelt forskellige, mere interessante 20 terapeutisk, især som antidepressormidler for centralnervesystemet. Især er hydrochloridet af N-(4-acetylaminophenacyl)-isopropylamin (CRL 41.021) mindre toksisk (DL-50 = 1800 mg/kg per os i hanrotte) og mere aktivt som antidepressormiddel (DQT - daglig behandlingsdosis til menneske for at få en anti-25 depressorvirkning - 3 mg) end det kendte hydrochlorid af N- (2,4,6-trimethoxyphenacyl)-isopropylamin (DL-50 = 450 mg/kg per os i hanrotte, DQT = 30 mg).
De hidtil ukendte phenacylaminderivater ifølge opfindelsen 30 er ejendommelig ved, at de er valgt blandt (i) N-(4-acetylaminophenacyl)-alkylaminerne med den almene formel
35 _/"V
CH3CONH -V >“CO-CH2NHR (I)
DK 163183B
2 hvor R er en CH(CH3)2- eller C(CH3)^-gruppe, og (ii) deres farmaceutisk acceptable additionssalte.
5 Ved additionssalte forstås her dels syreadditionssaltene frem kommet ved reaktion af den frie base med formlen I med mineralsyrer eller organiske syrer og dels ammoniumsaltene. Blandt de syrer, der kan anvendes til at danne salte med basen af formlen I, kan især nævnes saltsyre, brombrintesyre, eddike-10 syre, myresyre, propionsyre, oxalsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Blandt de forbindelser, der gør det muligt at få ammoniumsaltene, kan nævnes ICH3 og C1CH3. Gene-15 relt foretrækkes syreadditionssaltene frem for ammoniumsaltene.
Nogle forbindelser ifølge opfindelsen er nævnt i nedenstående tabel I .
20 Tabel I.
CH3CONH —^ ^-C0-CH2 -nh-r 30 Produkt__Kode nr.__R_
Eks. 1(a) CRL 41.021 CH(CH3)2
Eks. 2(a) - C(CH3)3
Eks. 3(b) - CH(CH3)2
Eks. 4(c) - CH(CH3)2 35 ---
Noter (a) : hydrochlorid (b) : fumarat l r- \ * mofhanenl -Frinal-
DK 163183 B
3
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles på en i og for sig kendt fremgangsmåde under anvendelse af klassiske reaktionsmekanismer. Den fremgangsmåde, der tænkes på her, består i at lade et halogenid af 4-acetylaminophenacyl med 5 formlen ch3conh -|J>-co-ch2-x (II) 10 hvor X er Cl eller Br, reagere med en primær amin med formlen 15 H2NR (III) hvor R er som ovenfor defineret.
Denne reaktion udføres ved at lade 1 mol halogenid II rea-20 gere med mere end 1 mol amin III. Med fordel lader man 1 mol af II reagere med 1,5 til 5 mol af III i et indifferent opløsningsmiddel i mindst 1 time ved en temperatur mellem 15 og 40°C.
25 Forbindelserne af formlen I og deres salte er anvendelige i neuropsykofarmakologien på grund af deres antidepressive og psykostimulerende egenskaber. Opfindelsen angår et terapeutisk middel, som er ejendommeligt ved, at det sammen med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof indeholder mindst én 30 forbindelse af formlen I eller et af dets ugiftige additions salte som aktivt princip.
Det er klart, at i et sådant middel indgår det aktive princip i en farmaceutisk effektiv mængde.
Andre fordele og ejendommeligheder ved opfindelsen forstås bedre under henvisning til følgende eksempler på fremstil- 35
DK 163183 B
4 ling og resultater af farmakologiske prøver, der kun anføres til illustration*
Fremstilling I.
5
Fremstilling af hydrochlorid af N-(4-acetylaminophenacyl)-isopropylamin 10 ch3conh —^^^-co-ch2-nh-ch(ch3)2, HCl 15 (eksempel 1; kodenummer? CRL 41.021) I en reaktionsbeholder indføres 21 g (0,1 mol) 4-acetylamino-phenacylchlorid i en blanding omfattende 100 ml dioxan, 26 ml (0,3 mol) isopropylamin og 20 ml vand. Man holder reaktions-20 mediet under omrøring ved 30-40°C i 2 timer. Efter tilsætning af 500 ml isvand opsamler man et bundfald, som vaskes og tørres. Ved omkrystallisation af ethylacetat fås 21 g N-(4-ace-tylaminophenacyl)-isopropylamin, der fås i form af et hvidt pulver. Smeltepunkt 156°C.
25
De 21 g fri base, der således er fremstillet, opløses i 200 ml acetone. Efter fældning ved hjælp af en strøm af luftformig HCl, fås 20 g CRL 41.021 (udbytte: 73,9% i forhold til 4-ace-tylaminophenacylchlorid) i form af et hvidt pulver. Smelte-30 punkt >250°C.
Fremstilling II.
Fremstilling af hydrochlorid af N-(4-acetylaminophenacyl)-35 tertiær butylamin (eksempel 2).
Ved at gå frem som vist i Fremstilling I og erstatte isopro- 5
DK 163183 B
pylaminen med tertiær butylamin fås hydrochloridet af N-{4-acetylaminophenacyl)-tertiær butylamin.
Fremstilling III.
5
Fremstilling af methansulfonat af N-(4-acetylaminophenacyl)-isopropylamin. (Eksempel 4).
Det i Fremstilling I fremkomne N-(4-acetylaminophenacyl)-iso-10 propylamin lader man reagere med methansulfonsyre til dannelse af methansulfonatet af N-(4-acetylaminophenacyl)-isopropyl-amin.
I det følgende er opsummeret forsøgsresultaterne, som er op-15 nået med produktet ifølge eksempel 1, som er den foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen.
Δ - Toksicitet.
20 På Sprague Dawley-rotte er DL-50 ad oral vej 1550 + 54 mg/kg for hunner og 1800 + 139 mg/kg for hanner.
B - Neuropsykofarmakologisk undersøgelse.
25 I - Undersøgelse af stereotype bevægelser.
Grupper på 6 rotter modtager en intraperitoneal injektion af CRL 41.021 eller destilleret vand umiddelbart før de anbringes i bure med reducerede dimensioner, hvor deres stereo-30 type adfærd noteres hvert 10. minut, indtil ekstinktion af virkningen. Man iagttager, at CRL 41.021 i en dosis på 32 mg/kg fremkalder stereotype bevægelser hos rotten. Styrken af denne virkning vokser med dosen, og når ved 64 mg/kg et niveau, som er sammenligneligt med det, der fås med 2 mg/kg 35 amfetamin.
DK 163183 B
6 II - Reaktion med apomorfin.
1) På mus.
5 Grupper på 6 mus får CRL 41.021 ad intraperitoneal vej en
halv time før subkutan injektion af 1 eller 16 mg/kg apomorfin. Man konstaterer, at i doser på 64 og 256 mg/kg udøver CRL
41.021 en væsentlig temperatursænkende virkning og modificerer ikke temperatursænkningen, opretningen og stereotypierne, 10 som induceres af apomorfin på mus.
2) På rotte.
CRL 41.021 administreres ad intraperitoneal vej til grupper 15 på 6 rotter en halv time før subkutan injektion af 0,5 mg/kg apomorfin. Man konstaterer, at i doser på 32 og 128 mg/kg medfører CRL 41.021 en tydelig forstærkelse af de stereotypier, som induceres af apomorfin på rotten.
20 III - Reaktion med amfetamin.
Amfetamin (2 mg/kg) injiceres ad intraperitoneal vej i grupper på 6 rotter, en halv time efter administration af CRL 41.021 ad I.P. vej. Man konstaterer, at den stærkeste anvendte dosis 25 (128 mg/kg) af CRL 41.021 tydeligt forstærker amfetaminste reotypierne.
IV - Reaktion med reserpin.
30 4 timer efter intraperitoneal injektion af 2,5 mg/kg reserpin
modtager grupper på 12 mus CRL 41.021 ad i.p. vej for at undersøge produktets virkning på temperaturen og ptosis. Man iagttager, at i doser på 64 mg/kg og 256 mg/kg, modvirker CRL
41.021 tydeligt reserpinhypotermien, medens den af reserpin 35 inducerede ptosis kun antagoniseres svagt ved den stærkeste dosis (256 mg/kg). Hypotermiantagonismen udvikler sig først efter en latens på ca. 1 time.
DK 163183 B
7 V. Reaktion med oxotremorin.
CRL 41.021 administreres ad i.p. vej til grupper på 6 mus en halv time før intraperitoneal injektion af 0,5 mg/kg oxo-5 tremorin.
1) Virkning på temperaturen.
I kraftig dosis (128 mg/kg) udøver CRL 41.021 en temperatur-10 sænkende virkning og modvirker kun svagt (på ikke signifikant måde) den nedsættelse af temperaturen, som induceres af oxotremorin.
2) Virkning på rystelserne.
15
Rystelserne, der skyldes oxotremorin, modificeres ikke med CRL 41.021.
3) Virkning på de perifere cholinergiske symptomer.
20 CRL 41.021 modificerer ikke spytdannelsen og tåredannelsen, men synes (i doser på 16, 64 og 256 mg/kg) at formindske forekomsten af defekation.
25 VI - Virkning på firepladeprøven, trækningen og elektrochok.
Forsøget udføres på grupper på 10 mus en halv time efter administration af CRL 41.021 ad intraperitoneal vej. Man iagttager, at CRL 41.021 ikke medfører nogen forøgelse af antallet 30 af straffede passager, at den ikke fremkalder større motorisk mangel, og at den i kraftig dosis (256 mg/kg) delvis modvirker de antikonvulsiviske virkninger af elektrochok.
VII - Virkning på spontan motilitet.
En halv time efter at have modtaget CRL 41.021 ad intraperitoneal vej anbringes mus (12 pr. dosis, 24 kontroller) i en 35
DK 163183 B
8 aktivitetsmåler, hvor deres motilitet registreres i 30 minutter. Man konstaterer, at CRL 41.021 i doser på 16 og 64 mg/kg medfører en hypermotilitet. Denne virkning forsvinder i en kraftigere dosis (256 mg/kg).
5 VIII - Virkning på agressiviteten mellem grupper.
Efter at have opholdt sig i 3 uger i hver sin halvdel af et bur adskilt med en uigennemsigtig skillevæg, får grupper på 10 3 mus ad intraperitoneal vej CRL 41.021. En halv time senere forenes de to grupper fra samme bur ved at udtrække skillevæggen, og man iagttager antallet af kampe, der forekommer på 10 minutter. Man bemærker, at i en dosis på 256 mg/kg formindsker CRL 41.021 antallet af kampe til trods for (eller på 15 grund af) en subjektivt iagttaget ophidselse.
IX - Virkning vis-a-vis nogle adfærdsformer forstyrret af diverse midler.
20 1) Reduceret motilitet ved at leve i et indelukke.
Efter 18 timers ophold i aktivitetsmåler modtager musene (6 pr. dosis, 12 kontroller) CRL 41.021 ad intraperitoneal vej.
De anbringes straks i deres respektive indelukker, og en halv 25 time senere registreres deres motilitet i 30 minutter. Man iagttager, at i doser på 16 mg/kg, 64 mg/kg og 256 mg/kg bevirker CRL 41.021 en genoptagelse af aktiviteten hos musen, der vænnede sig til sit indelukke.
30 2) Reduceret motilitet ved hypoxisk angreb.
En halv time efter at have modtaget CRL 41.021 ad intraperitoneal vej, bliver musene (10 pr. dosis, 20 kontroller) udsat for en akut hypobar iltmangel (undertryk på 600 mmHg (dvs.
35 ca. 8 x 10 pascal) i 90 sekunder, der opretholdes i 45 sekunder), og derefter anbringes de i aktivitetsmåler, hvor deres motilitet registreres i 10 minutter. Man iagttager, at i den
DK 163183B
9 stærkeste dosis, der har været anvendt (256 mg/kg), medfører CRL 41.021 en kendelig forbedring af generhvervelsen af be-vægeevnen hos mus, hvis motilitet er blevet undertrykt som følge af et kortvarigt ophold i et indelukke med reduceret 5 tryk.
3) Kvælende iltmangel.
Grupper på 10 mus modtager ad intraperitoneal vej CRL 41.021 10 en halv time før intraperitoneal administration af 32 mg/kg gallamintrijodethylat (sammenligningsmiddel med kurarevirk-ning). Man iagttager, at i kraftig dosis (256 mg/kg) virker CRL 41.021 i retning af at forhale forekomsten af døden, der følger på en kvælende iltmangel fremkaldt med et kuraremid-15 del.
X - Reaktion med barbital.
En halv time efter administration ad intraperitoneal vej af 20 CRL 41.021 modtager grupper på 10 mus en intraperitoneal in jektion af barbital (220 mg/kg). Man konstaterer, at fra en dosis på 4 mg/kg, formindsker CRL 41.021 varigheden af barbi-tursøvnen. Denne virkning er maksimal ved doser på 64 til 256 mg/kg.
25 XI - Virkning på desperationsadfærd.
En halv time efter at have modtaget ad intraperitoneal vej CRL 41.021, anbringes grupper på 6 hanmus i et bægerglas fyldt 30 med vand i en højde på 6 cm. Man iagttager den samlede varig hed af immobiliteten mellem det 2. og det 6. minut efter neddykningen. Det iagttages, at CRL 41.021 i en dosis på 16 mg/kg moderat formindsker varigheden af immobiliteten, der kaldes desperation. Denne virkning er kraftigere i doser på 64 til 35 256 mg/kg.
DK 163183B
10 XII - Undersøgelse af en særlig toksicitet på mus i grupper.
Straks efter administration ad intraperitoneal vej af CRL 41.021, bliver mus i grupper på 10 anbragt i bure med små 5 dimensioner. Antallet af døde dyr noteres hver time i 4 timer og derpå efter 24 timer. Toksiciteten af CRL 41.021 bestemmes under samme betingelser med 1 mus pr. bur. Man iagttager, at CRL 41.021 ikke er mere toksisk for isolerede mus end for mus i grupper.
10 C - Kardiovaskulser undersøgelse.
CRL 41.021 undersøges på to typer dyr: 15 a) normalt anspændt anæstetiseret rotte, b) normalt anspændt anæstetiseret, demedulleret, atropineret, bivagotomiseret rotte.
20 Produktet administreres i fysiologisk opløsning fremstillet i kulden ad intravenøs vej (halsvene) i et rumfang på 1 ml/kg.
I - På anæstetiseret rotte.
25 Virkningen af en dosisskala fra 0,1 til 30 mg/kg i.v. administreret med 10 minutters mellemrum, undersøges på middel-arterietrykket og hjertefrekvensen.
I de undersøgte doser, udøver CRL 41.021 ikke nogen virkning 30 på middelarterietrykket og heller ikke på hjertefrekvensen af anæstetiseret rotte. Derimod forstærker den den hypertensive reaktion på to doser noradrenalin (0,5 og 1 Mg/kg) administreret efter 30 mg/kg i forhold til kontrolreaktionerne. Bradycardirefleksen forøges ligeledes i varighed og intensi-35 tet. Man iagttager iøvrigt, at forstærkelsen af reaktionen på phenylephrin (1 og 2 Mg/kg) er mere tvivlsom.
DK 163183 B
11 II - På anasstetiseret demedulleret rotte.
1) Virkning på middelarterietrykket og hjertefrekvensen.
5 Den samme dosisskala blev undersøgt på anæstetiseret demedul- leret rotte og på ikke-demedulleret rotte. Man konstaterer, at CRL 41.021 ikke udøver nogen virkning på middelarterietrykket og heller ikke på hjertefrekvensen af demedulleret rotte.
10 2) Virkning vis-a-vis noradrenalin og phenylephrin.
Doser på 3 mg og 30 mg/kg i.v. af CRL 41.021 forstærker den hypertensive reaktion på nordrenalin og phenylephrin i :in-15 tensitet og varighed. Til gengæld iagttages ingen modifika tion af virkningerne på hjertefrekvensen hos dyr behandlet med nordrenalin og phenylephrin.
3) Virkning vis-a-vis hypertension, der skyldes stimulering 20 af marven ved voksende frekvens.
Doser på 3 og 30 mg/kg CRL 41.021 er uden virkning på hypertensionen, der skyldes elektriske stumulationer af marven med stigende frekvenser (2Hz, 5Hz, 10 Hz) i 30 sekunder. Når 25 man tager hensyn til formindskelsen af reaktionen med tiden hos kontroldyrene, kan man alligevel anse reaktionerne efter 3 og 30 mg/kg af CRL 41.021 for at være svagt forstærkende.
4) Virkning vis-a-vis tachycardi ved vedvarende stimulering 30 af marven ved lav frekvens.
CRL 41.021 er undersøgt i doser på 0,1 til 30 mg/kg i.v. hos 5 rotter, hvis marv stimuleres med en strøm af svag frekvens (1 Hz) i 30 minutter.
Tachycardien, der skyldes den elektriske stimulation anta- 35 12
DK 163183 B
goniseres delvis ved administration af 30 pg/kg i.v. af clonidin, 5 minutter efter begyndelsen af stimuleringen. Injektionerne af skalaen af doser af CRL 41.021 udføres hvert andet minut, idet der begyndes 5 minutter efter clonidinet. Man 5 iagttager, at CRL 41.021 delvis genopretter tachycardien som følge af stimuleringen og antagoniseret af clonidin, fra doser på 0,3 mg/kg i.v..
D - Konklusioner.
10
Resultaterne af de neuropsykofarmakologiske bestemmelser viser, at CRL 41.021 er et stimuleringsmiddel, der adskiller sig fra de amfetaminagtige stimuleringsmidler i kraft af fravær af gruppetoksicitet, antagonisme over for hypotermier og fra-15 vær af tegn på sympatisk stimulation.
Resultaterne af de kardiovaskulære undersøgelser viser, at CRL 41.021 ikke har nogen virkning på middelarterietrykket og hjertefrekvensen, indtil en dosis på 30 mg/kg i.v. hos 20 rotte, der er anæstetiseret og demedulleret eller ikke-deme- dulleret. Genoprettelsen af tachycardien frembragt ved vedvarende stimulering af marven på rotten ved lav frekvens og antagoniseret af clonidin, viser, at CRL 41.021 har en α -præ-synaptisk virkning. Endelig synes forstærkelsen af phenylephe-25 drin at antyde en virkning på de post-synaptiske -recepto rer.
Klinisk er opnået gode resultater på mennesket efter administration af CRL 41.021, som antidepressormiddel i form af 30 tabletter eller kapsler indeholdende hver 1 mg CRL 41.021, i en mængde af 3 tabletter eller kapsler pr. dag i mindst en uge ved behandling af depressive tilstande.
35

Claims (6)

1. Derivat af N-(4-acetylaminophenacyl)-amin, kendete g- 5 net ved, at det er valgt blandt forbindelserne, der udgøres af: (i) N-(4-acetylaminophenacyl)-alkylaminerne med den almene formel: 10 CH3CONH —^ CO-CH2 -nhr (I) 15 hvor R er en isopropylgruppe eller tertiær butylgruppe, og (ii) deres farmaceutisk acceptable additionssalte. 20
2. N-(4-acetylaminophenacyl)-isopropylamin og dens additionssalte ifølge krav 1.
3. N-(4-acetylaminophenacyl)-tertiær butylamin og dens ad- 25 ditionssalte ifølge krav 1.
4. Terapeutisk middel, kendetegnet ved, at det sammen med et fysiologisk acceptabelt hjælpestof indeholder mindst ét derivat af N-(4-acetylaminophenacyl)-alkylamin med 30 formlen (I) ifølge krav 1 eller et af dets ugiftige additions salte.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man 35 lader 1 mol 4-acetylaminophenacylhalogenid med formlen: DK 163183B ch3 co-ch2 -X (II) 5 hvor X er Cl eller Br, reagere med· mere end 1 mol af en amin med formlen h2nr (III) 10 hvor R er isopropyl eller tertiær butyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man lader 1 mol halogenid II reagere med 1,5 til 5 mol amin III i mindst 1 time ved en temperatur mellem 15 og 40°C. 15 20
DK474984A 1983-10-14 1984-10-03 N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling DK163183C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8316405A FR2553407B1 (fr) 1983-10-14 1983-10-14 Derives de n-(4-acetylaminophenacyl)-amine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation
FR8316405 1983-10-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK474984D0 DK474984D0 (da) 1984-10-03
DK474984A DK474984A (da) 1985-04-15
DK163183B true DK163183B (da) 1992-02-03
DK163183C DK163183C (da) 1992-06-22

Family

ID=9293162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK474984A DK163183C (da) 1983-10-14 1984-10-03 N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4545996A (da)
EP (1) EP0138715B1 (da)
JP (1) JPS60105652A (da)
AT (1) ATE28070T1 (da)
AU (1) AU569982B2 (da)
CA (1) CA1220486A (da)
DE (1) DE3464486D1 (da)
DK (1) DK163183C (da)
ES (1) ES536967A0 (da)
FR (1) FR2553407B1 (da)
GR (1) GR80637B (da)
IE (1) IE57772B1 (da)
ZA (1) ZA848023B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA20246A1 (fr) * 1983-10-14 1985-07-01 Lafon Labor Procede de preparation de nouveaux derives de 1-(acetylaminophenyl)-2 aminopropanone.
FR2577552B1 (fr) * 1985-02-20 1987-09-04 Sori Soc Rech Ind Esters heterocycliques dissymetriques d'acides 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyliques, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1015986B (de) * 1955-07-04 1957-09-19 Thomae Gmbh Dr K Licht- und Sonnenschutzmittel
US3352904A (en) * 1964-02-28 1967-11-14 Merck & Co Inc Nu-carboxyalkyl-(2-methylenealkanoyl) aniline compounds
FR1507886A (fr) * 1967-01-13 1967-12-29 J Berthier Sa Lab Nouveaux dérivés du dipropylacétylanilide
US4032573A (en) * 1971-12-13 1977-06-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Ortho-acylated anilide derivatives and salts thereof
US3876786A (en) * 1972-05-22 1975-04-08 American Cyanamid Co 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones for lowering blood pressure in mammals
US4388473A (en) * 1981-10-29 1983-06-14 Ppg Industries, Inc. Substituted benzoic or phenylacetic acid esters having plant growth regulating properties
DE3148595A1 (de) * 1981-12-09 1983-07-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Anilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
AU4075285A (en) * 1983-05-16 1985-09-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Substituted fluoro-acetanilides
MA20246A1 (fr) * 1983-10-14 1985-07-01 Lafon Labor Procede de preparation de nouveaux derives de 1-(acetylaminophenyl)-2 aminopropanone.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3464486D1 (en) 1987-08-06
IE842553L (en) 1985-04-14
GR80637B (en) 1985-02-13
CA1220486A (fr) 1987-04-14
EP0138715A3 (en) 1985-07-10
US4545996A (en) 1985-10-08
ES8600214A1 (es) 1985-08-16
IE57772B1 (en) 1993-04-07
DK163183C (da) 1992-06-22
DK474984D0 (da) 1984-10-03
ZA848023B (en) 1985-06-26
EP0138715A2 (fr) 1985-04-24
FR2553407A1 (fr) 1985-04-19
AU3408984A (en) 1985-04-18
FR2553407B1 (fr) 1986-01-03
JPH0417180B2 (da) 1992-03-25
JPS60105652A (ja) 1985-06-11
AU569982B2 (en) 1988-02-25
ES536967A0 (es) 1985-08-16
EP0138715B1 (fr) 1987-07-01
ATE28070T1 (de) 1987-07-15
DK474984A (da) 1985-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH628026A5 (fr) Derives d'acetamide et composition therapeutique contenant ces derives.
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
BG60761B2 (bg) Арилоксифенилпропиламини
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
JPS62167752A (ja) フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法
IE901790L (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
JPH0210128B2 (da)
FR2576898A1 (fr) Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2626175A1 (fr) Composes nouveaux de 1,2-ethylenediamine et composition pharmaceutique les contenant
US8802734B2 (en) Method of treating or preventing pain
US4277501A (en) Para-nitrophenylalkylamines and pharmaceutical compositions
JPH0378858B2 (da)
DK163183B (da) N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling
HU178220B (en) Process for producing quaternery ammonium-salts
FI61182B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
KR840002063B1 (ko) N-(1-알릴-2-피롤리디닐-메틸)2-메톡시-4-아미노-5-메틸설파모일 벤즈아미드의 제조방법
JPH0522704B2 (da)
NZ231243A (en) Diphenylalkylamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2520021T3 (es) Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona como aperturas de canal de potasio
JPH01143855A (ja) 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途
JPS6097968A (ja) 2‐トリルモルホリン誘導体およびこれを含む治療用組成物ならびにこの誘導体の製造方法
US4336269A (en) Para-nitrophenylalkylamines
US5270341A (en) Method of treatment or prophylaxis of depression and stress
US8455550B2 (en) Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products
JPS6155906B2 (da)