Opis patentowy opublikowano: 1987 08 15 135823 Int. C1.3C07C 93/06 C07C 101/30 Twórcy wynalazku: Enar Ingemar Carlsson, Bill Benjamin Rudolf Gu- stafsson, Bo Torsten Lundgren Uprawniony z patentu: Aktiebolag et Hassie, Mólndal (Szwecja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-fenoksy-l-alkiloaminopropanolu-2 Przedmiotem wynalazku jeslt ls|posób wytwairza- nia nowych pochodnych 3^fenok|-yJl-allkiioamin'o- prqpanolui-2, o cennym dziiailaimiu; w ileczeniu' osltre- go zawalu mnejsnlia :&eiroowego li 'w leczeniu pacjen¬ tów .poddawanych róznym zalbiegiom chiiriurglicz- inym. Zwiazki ite blokuja /?-recepito,ry.Znane zwiazki zlbliizone budowa do iwyltwiarzac¬ nych sposobem weidlug iwyn.alLa.zku prizedDtawicne •wzorem ogólnymi il(, w którym n ozinaicna, liczbe, calkowita 1—3, R1 oznacza igrupe allikillowa, alkeny- lowa, allkinyflowa, alkokisyllowa, allkenyilooksyilowaj alkinylookisyloiwa, altom chlorowca, gnupe nitrowa, ginuipe cyjancwa, ailkokisyaillkilowa, ailkokisyallkoksiy- lowa, aiminoalMlloafmlinowa ewentiuiallniie pódisitaiWio- na jedna iuib fciwoma grupami ailkrlowymiii, ary!kv w-4 aryioaflkiilowa, aimnlnokarboinyloaimiinoailkiloiwa ewentuallnie pcdfcitawiona jedna Hub 'dwoma' grui- pami alkilowymi.,. airylooksylcwa lufo ar^ilowa a R2 oznacza iprosta ttluib (rozgaleziona grupe ailkiloi- wa Ikilb IhyidrdkisiyaflJkillowa. griupe cyklcailkiilowai, fe- nyloaiMIlowa, fercoklsiyalkiillowa ewentuadnie podstai- wiooa gmipe alkilowa, allkdki&ylowa, hydrofcsyllowa, cyjanowa, cyijanometyllowa, hydirctoymety/lowa duto trójtfllooroimeltylowal, sa iznanymi blokierami pre¬ ceptorów adrenengiilcznych ii isa isltosowane w przy¬ padkach dusznicy bolesnej, airytimd'i isercai, nadcis¬ nienia i jalskry. iWiele iwtslkazjulje ma to, ze podawanie fcllokierów jff-irecepltorów aidrenergiiciznych we wczesnymi sta¬ dium osftirego zawalu mlejstóa sercowego moze 15 20 zrrjnnlejisizac ijeigo zasieg ((Uteageteiln i wsp.u 1«977, w „.Aciuite alnld Ulcmg Tenm iMedicail Manaigaiment of Myocairdiilal IschaerniiLa1"., wydawcy A. HJjaflimarsision i L. iWifllbeflimiaiari, Limidgron iScner AB, Moflindal, strony MO^d&T) oraiz iprawdopod.ob.niie zapobiegac arytimiom.Chociaz pierwsze próby (stosowania folokierów fi- -receptorów adreneirgiciznych pir-owaldizono juz oko'- lo 15 ilalt temu,, ito -jednak budzily one wówczas pewinie watpliwosci ze wzigllejdu ma ailarmisityczne donieisifleiniia o dziailanialch 'Ubocznych (Snów P. J.c Effepta of iprapainolol im wiyocardial linforcltion,, Lancet, 0, S^l1—i5I5I3;; U'916151) i jiesib oczywiste, ze sto¬ sowanie blokierów jff-irecepftorów adrenergiiJCznydh moze (byc iszkodililwe idla niektórych pacjentów z mala pojemnoscia imilniutowa iseirca, powazna mie- wydallinosclia sieirca iii zaburzeniami , przewodzeniia.Obecnie isltinlieja jednak bardzo dokladne kryteria wyboru pacjentów, Ikitórych mozna poddawac dzia¬ laniu iblokiieir/ów jffnreceptorów aJdrenergiicznych podczais ositreigo isitadiuim Nzawalu miesnia serco¬ wego. iNawet wtedy jadmalk czesc pacjjemtów iz ¦za¬ walem 'mliesaiiiai isercowego nie toleruje blokfieirów ^-arecejpltorów aldrenergiilcznych.W -zwiazku iz Itym,, doiiza izalleta bylaby mozliwosc stoisowaniila b.ard'zo krótko idzliallajacyah bHofcaeirów ^-recepeorów adrenergiicznyclu, które moglyby byc podawane w ciaglej wllewce doizydnej.Celem wynallazkii/ bylo 'Otrzymanie nowych zwiazków o dziaflaniu Iblokuijajcyim ^-(receptory 135 8233 135 823 4 adrenergiczne o bardzo krótkim pólokiresfie trwa¬ nia biologicznego, 'umozliwiajacym latwa kontrole stopniia blokowania ^-receptorów adrenergticznyeh popraez podawainiie1 pozajelitowe. Takie zwiazki moglyby Ibyc sltasowane w krytycznym stadium 5 ostrego zawalu imTejsnia Isercowego w ceilu zminiej- szenlia zasiegu zawalu, i zapobiegania aryttmiiom.Zwiazki' takiie moglyby Ibyc takze sltasowane Jako .leki przeciw artymiii podczas' róznych zabiegów chjkiuirglilciznycbj - 10 INa ogól, nowe zwiajzki wytwarzane sposobeim wedlug wynalazku imozmaj by sftosowac wszedzie tam, gdzie wskazane ijest sftosowaniile Iblikierów {?- -receptorów, iz zastrzezeniem, ze m'oga podawane- wylacznie idozyOmlie li zewnetrznie miej- 15 scowo.Stopien jff-bUolkacly moze byc latwo kontrolowa¬ ny zniianamii wielkosci wlewanej "dawki. Ponadto^ jes'M j^-lbliokier nie jeslt przez pacjenta tclarowany, wówczas wlewanie mozna zatrzymac i diziallaniie *° zanika iw ciajgu kilku rniinult ze wzgledu na tarót- kft pólokres' trwania leku. Wlielfca zaleta jest moz¬ liwosc sltosowaniia krótko dzialajacego blokiiera fi- nreoeptorów adrenergiicznych w anestezjologii i w przypadku intensywnej kuracji 'Nip., arytimie ,sa ty- 25 powe d!la intubacji i ^laryngoskopii. Wiadomo ze te airytmie moga byc zwalczane bdoMeramli ^-(re¬ ceptorów adteneargiicznych. Osiagalne dotychczas bllokde.ry\ na przyklad zwiazki opisane w pSliskilm opiislte patentowym mir 0117713 isa jednak lekeimi o 30 typowym dlugim dzialaniu i blokada tirwa dluzej niz jest, to potrzebne.• Nowe pochodne .d-fenofcgy-l^kitaminopropano- lu-2 wyltwarzane sposobem wedlug wynalazku sa stolnymi. Efektywnymi y?-tblofcierami o baridzo krót¬ kim dzialaniu i moga byc stosowane w omówio¬ nych wyzej przypadkach.StwiierldlzarkO!, ze nowe zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, o wzorze ogólnym 2, 40 w którym Rf1 oznacza grupe izopropylowa lufo 111- -rz.-fou)tylowa, R2 i R* oznaczaja atomy wodoru^. R4 oznacza girupe alkilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, aflkoksyallkillowa zawierajaca do 3 atomów wejgla w kazdej reszcie alkilowej, tfenylowa lub 4g aryiloalkilowa zawierajaca ido 10" atomów wegfle* R5 oznacza atom wodonu<, altom chlorowca nlizsza grupe allklillowa zawierajaca do 4 atomów wegla, nizsza igrupe alkenylowa zawierajjaca do 4 atomów weglla lufo nizsza giruipe alkofcslylowa zawierajaca ^ do 4 atomów wejglia i n oznacza liczbe calkowilta 1 ilufo 2, oraz ich dopuszczalne w farmacji addy¬ cyjne sole- kwasowe, isa krótko dzialajacymi, pil¬ nymi betai-blokierami adrenoreceptorów.Girupa alkilowa R4 jeslt igccupa zawierajaca do 7 atomów wegHa, korzysWie do 5 atomów weglai, prosta lufo (rozgaleziona, itafca jak grupa meftyUc- waj, etylowa, n-propylowa, izopropylowej, n^bultylo- wa, izobutylowa lufo n-penltylowa., Grupa alkofc&yalkilowa R4 jest gnupa zawieram 60 jaca do i3 atomów wegla w kazldeji reszcie alkilo¬ wej i moze byc prositai Lufo rozgalezionai. Termin . ten obejmuje np. takie grupy, jak metokisymejty- iowa, imetoksyeltylowa, meftcksypropyttowa, etofcsiy- , metylowa; etofcsyetiylowa, metoksypropyIowa etcv 65 35 ksymetyllowa, etokisyetylowa lufo izopropoksyetylo- wa- Grupa aryloalkilowa R4 jest grupa zawierajaca do W atomów wegda, taka jak ibenlzylowa,J2Hfeny- /loetylowa, 3-(fenylopropylow,a 1/ufo M-<)'-, m- lufo P- ¦4oflal]o)eity0ioiwa.JAitom dhiorowca wchodzacy w zakres .podstaw- ndka R6 jesft atomem chloruj, fluonu, ibromu; lufo jo¬ du. Giruipa alki(lowa R5 'jest mizisza griupa alkUlowa zawlieiraiiajca ido 4 aitomów'wegla taka jak metylo¬ wa, etyilowa, izopropyllowa Hulb DII-rz.-buJty(lowaj.Gnupa allkenylowa R5 jeslt ndzsza gnupa allke- nylowa zawierajalca 'do 4 atomów wegla takai, jak alliilowa. Giruipa alkoksylowa R5 'jest nizsza grupa alkoksylowa zawtoiajaca idio 4 aitomów wegla' taka, jak metoksyilowa, etoksiylowa dufo izopropoks-y^o- wa.Grujpa R5 znaijlduije iS^ie korzsiytniie w pozycji orto w (sltosailnkui do ginujpy aJkJloaminopropanolu^a w lancuichiu bocznym, alle w 'Okreslonych wairiunkach moze sie ona iznajldowac itakze w pozycjii meta.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 2, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie; wadlug wynalazku polegai na tym, ze zw&azek o wzorze 3, w którym R5 ma wyzej .po¬ dane znaczeniie, X1 ii Z itworza lacznie grupe epo- ksy, zas X2 ozna^zia ginupe o wzorze 4, w którym R2, R*l5 R4 li n majja wyzej ipodane znaczenie lub grupe Idaijaca sile (po/zekszltaliciic w gruipe o wzorze 4, taka jak grupa chttorowcometylowa d'Ub 2-chlo- rowcoetiyilowa, girajpa 0-alkokisykairbonyloetylenowa, 3-ailkoksykadbonyllopropylenowia|, grupa karboksy (€2-Cs)afllki;lawa, grupa ketoesltrowa lufo giruipa o wzorze 6, w którym Y oznacza grupe latwo od- szczepialna podidaje siie reakcji: z amina o wzorze R^NiHR1,, w Udtórym R1 ma wyzej podane znaczeniia, a R6 oznalcza altom wodoru1 lufo igrupe odiszczepial- na, taka, jak gtrupa N-foenizyllowaj, a nastepnie usuwa istie ewenitueilnie obecne giruipy odszczepliailne przylaczone ido atomu azotu grupy aminowej droga katalitycznej redukcji wodorem dl/allbo ewentualnie * przeksztalca s*ie grujpe X2 w grujpe o wzorze 4i, w którym wiszysltkiie* symbole mlaja wyzej podane znaczenie i/lub otrzymane mieszaniny izomerów jrozdzieHa siie na czyste izomery^ ii/lub mieszaniny raceniiczne rozdziela sie na czystte anitypody op¬ tyczne, iyllulb otrzymane wolne zasady przeksztai- . ca sole w dopuis-zczallne w terapili zasady; lufo1 otrzy¬ manie; s<óle przeksztalca sie w wdlne zasady.Powyzisza ireakcje prowadzi isie w typowych wa- ruinlkach.Korzysltnlie ireakcie prowadzi sie w srodowisku alkanolu o H-h4 altomach wegla, ogrzewajac rea¬ genty przez okres czasu wystarczajacy dla otrzy¬ mania zwiazku o wzorze % na ogól przez V—il2 godziln. Reakcje mozna tez prowadlzic tylko w oobecnosci nadmiaru amtiny. Ponadto, reakcje mo¬ zna prowadzic w aultoklawde. i Z oiirzymanego zwiazku o wzorze % w którym do grupy aminoweij sa przylaczone odszozapialne gruipy, tafcie jak' grupa' N-fbenzylowa, usuwa sie powyzstze odszczepialne gruipy. Grupe N-foenzyfLo- wa,' odszczepia sie droga kajtalitycznej redukcji wo¬ dorem,, zwlaszcza w obecnosci katallizatora, tatoielgo jak np. nikiel Raneya.135 823 6 'Grupa X2 w zwiazku o wzorze 3 moze byc gru¬ pa kairlboksyallkiilowa o wzorze 5, w którym R*f, R8 i n maga znaczenie podane uprzednio. Grupe te estryfikuje sie w zmiany sposób, np. w obecnosci mocnego kwam jako katalizatora r/lub stosujac dowolny sposób uisutwania wody. Kwas karfooksy- lowy mozna takze elslfcryfikowac droga alkilowania: w znany sposób, stosuljac nowych.Grupe o wzorze 4 ofcrzyimulje sie. równiez z grun py X2 droga np. redukcji nienasyconego wiazania wegiefl-wejgiel w girupie 2nalkc)ksykarlbonyloetylle^ nowej lub ^ikokByfcarfoonyOopropylenowej^ lufo z innej grupy fumk|cyjinej, njp. £rupy kejto w grupie; ketoeisitirowej.Gru|pe X* w zwiazku o wzorze 3 moze takze stanowic grupa o wzorze A w którym Y oznacza latwo odiszczepiaHna girupe ailkoksylowa. Ptrzeksztail- cemie w grupe o wzorze 4 moze zachodzic /róznymi drogaoni, np. poprzez rees itp.Wytworzony zwiazek, w którym podisfauwmlik X2 oznacza grupe o wzorze - wyzej ipodaine znaczenie, a Z oznalaza grupe latfwo odszczepiailna, taka jak atom chlorowca przeksztal- ca sie w zwiazek o wzorze 2 zawierajacy grupe o wzorze 4 poddajajc go reakcjti z esltlrem kwasiu oc¬ towego lufo propionowego w obecnosci zasady, np. dwuiaJJkilloamóldolditaj,, w aprotycznyim rozpuszczal¬ niku, nip. w czterowo:dorafiuiraftiiie.Omówione wyzej reakcje, w których X2 ulega przeksztalceniu w girujpe o wzorze 4; przetisltawdo^ no nai schiemacie 1. R7 we wzorach wyislfcepiiijajcych na schemiaidie ll oznacza gTiujpe o wzorze, 7, w któ¬ rym R1 li R* majjia znaczenie podane uprzednio-.Grupe o wzorze 8 ot»rzymu(je sie ze zwiazku o wzo¬ rze ft w reakcjii z dwuoizojpc^yloaanidolitem.W zaleznosci od- warunków prowadzenia proce¬ su i zwiazków wyjsciowych; koncowy produkt otrzymoijjie sie w wolnej ,poataci .luib w postaci ad^ dycyjnej soli kwasowej), których wytwarzanie tak¬ ze wchodzi w zakres wynalazku. Mozna wiec otrzymywac np. zasadowa, obojetne lufo mieszane sole albo pólwodzliany, póltorawodziany luib wielo- wodziany.(Addycyjne soUe kwasowe nowych zwiazków o wzorze 2 moga byc w znany sposób przekisiztal- oane w wolne zwiazki, za pomoca np. zasad luib wymieniaczy jonowych. Z drugiej strony, wodne; zasady mozna przeksztalcac *w soUe z kwasami or¬ ganicznymi ilfuib nieorgalniiaztoymi. Korzsytnie sto¬ sujje sie tafcie kwasy, które .tworza odlpowiednde dopujszczaflne terapeutycznóje sole. Sa to tafcie; kwa.- sy np. jak kwalsy ehlorowcowodorowe, kwajsi siar¬ kowy, fosforowy,' azotowy, nadchlorowy, alifa¬ tyczne, aliicylkliczne,, aromatyczne Huib heterocyfcM- czine kwasy karboksylowe aUbo sulfonowe, takie jak mirówkowy, octowy, propionowy, buirztynowy, hydroksyocitowy, mlekowy, jabflkowy, winowy, cy^ tirynowy, askoirlbdfliowyi, rnaleinowy, hydroksymaiie- inowy, pirogromowy, fenylooctowy, benzoesowy, p- -aminofoenzoesowy, ainitranadowy!, p-hydroksiybenzo- esowy^ salicylowy, -aminosaflicylowy, emfoonoiwy, metanosulfonowy, etianosuflifonowy, hydiroksyetanc*- 10 15 20 30 35 40 45 50 55 65 sulfonowy," etylenasuiifonowy, chlorowcobenzehoisuil- fonowy/ tioluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulifanillowy, a takze metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.Te ii inne sole nowych' zwiiazków, np. .pdtoryniia- ny, moga sluzyc takze do oczyisizczania wolnych zasad, gdyz otrzymane wolne z&sady przeksztalca sie w sole,,, wyidlziela je i z powroltem uwalnia wol¬ ne zalsady. Ze wzgledu na blilsfcie pokirewienaitwo pomiedzy nowymii zwiazkami w postaci wolnej i w posltaoi ich sold jefe/t zrozumiale, ze, jafc to po¬ dano w innych miejlscach, sposób wytwarzania od- pówiedndich soli wchodzi w zakresi wynalazkui Nowe zwiazki wytwanzane zgodnie z wynalaz¬ kiem mnoga w zaleznosci od' stosowanych zwiaz¬ ków wyijiscdowych i typui procesiui byc otrzymy¬ wane w postaci antypodów optycznych lub raoe- matów,, ailbo jegli zawieraja co najtoruiej dwa aisiy- metryczne atomy wegla, w posltadi1 mieszandniy ra- cemiicznej izomerów. Otrzymywane miesizalniny izo¬ merów mozna na podstawie róznic w wlasciwo¬ sciach fizykoMchem-icznych skladniików rozdHiellaic na d moca chiromaltograifiii i,Uuib frakcjonowanej krysttat- lizacji.Otrzymane racemiaty mozna rozldizdelac znanymi metodami np. poprzez rekrystalizacje z optycznie czynnego rozputelZlCza1lnlilka,, za pomoca dzialania drobnoiisltrojami luto w reakcji z optycznie czyn¬ nymi kwasami tworzacymi sole ze zwiazkanra, któ¬ re, to sole roadzdeda sie, lip. na podistaiwi^ ich róz¬ nej rozpupizczadnosci, na dfiastereomery, z których za omoca odpowieidnich czynników uwalnia gie antypody optyczne.Do odpowiedniclh,, nadajacych sie dk stosowania optycznie czynnych kwasów naleza np. iizomery L- i D- kweisoi winowego, kwaisiu dwu-o-tolliilowi^ mowegoi, kwasu jablkowego, kwaisui mifedalowegOb kwatsu kamforosuilfonowlsgo lufo kwasu1 chiinowego.Korzysltnie, izoluije sie ba!ndziej, aktywny izomer optyczny. Ponadto, mozna otrzymywac jeden' luib dwa enaricjomery droga asymetrycznej redukcji oo^awieKinich kelto-zwiaztoów. • Jako zwiazki wyjlsdiowe w reakcji) weddug wy- nalajzlku stosutjje s(ie korzytertnie takie, z których otrzymujje sie zwiazek1 koncowy zawierapaoy gru¬ py szczególnie pozajdane i tym samym uzyslpuje 5ie szczególnie korzsytne (produkty. Wyjsciowe zwiazki ca znane lufo otmzyimuijie sie je za pomoca - znanych sposobów.Do typowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku objetych .powyzszym wzorem ogólnym 2 naleza:' Sl-W-TE-hy drokjsiy-3(-izoiplropyloam.ilnopropokisiy/fe- nylojpropionian propylu, • 3-[i4-/2l-hycfrclk£iyHM!Z^^ . nyliojpropicniian 21-metoksyetylus 4t-j[4-,124iydirokisiyH3-izopropyloaimikiopropokis)yt/fe- nylbjmaisllain etylu,, 4H[|4m^4iydirotoy-3^iizop^ nylo]maslan Bnmeltoiklsyatyluj, 3HD4r-/2^hydroiklsy-iaHizopropylloa^ nylojpropioniaini iLzoproip^n, 4^[3i-ibromo-i4H,1WiyldrotosyH3^iizl^^ poksy/fenylojmaislan etylu,7 nylo]propioniian imetylliu 3-[4-y2HhyjdtoflEsy-8M^^ nylo]propioiniiain etylu, Swps^fllai-am-^y^-byidtolklsiy^^izcHparopytloamtoopro- poksyy^enyMlprapioniato eStylu^ 3-i [Q»-HCihloro-^yia^iydrokisy^3-izojpropy 1oaimfino'pr'0- pokisiy/tfenylolrjrofpiotniian e/tyflu, 3-i[3hflluloro^-/2f-h:ydroksy-3^ prop<3(k!siy/fenydoi]propiiCHnia(n etylui, nylojpropioinliain 2-fanyfloet,ylu, 3h[4-/2^yidiroksy^ia^ inylolproplioinaaai fenylu., r3^[3Hbromo^-/24iydroksy-3Hizop^ pokisy/lfenyloJpropioniaM etylu, 3^[4h/2Mhiyidiriotó -metctoyfetnylo]jpropioiniian etylu* 3H[i3Hatoksy-4-#-hydroksy-3Hiz^^ poQtSiy/feoylo]propioniain etyflu* 3h[4h/2h^ydroikisy-3H[i^^ nmeltolkls.yfeny^lio]ipfl:oji^oiriiiaffi izopropylu., IPowyzlsze nowe zwiazki moga byc stosowane w leozerJiu ciezkich zaiwajLólw miiesnia sercowego d arytaili. Mozoa je równiez Stosowac Jajko pól¬ produkty do wytwairzaoLa innych cennych zwiaz¬ ków o dzialaniu farmaiceutycznyirn., Zwfiazfci wytwarzane sposobem wediug wyn&Cae- feu przezffjaozone sa do podawaniia pozajelitowego w dawce 8,5—1,5 ^mola/kg masy ciala na minute w ostrych i przewllieiklych przypadkach wspomriiia^ nych zaburzen seotttowoHnjaczyniowych. Nowe zwriaz- Mir byly badanie nar diziiailamiie biologlicznie w róz¬ nych testach, przedstawionych w dalszej czesci opi¬ su.Korzystna cecha nowych zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku sltanowi ich bardzo krótki pólokres ' trwania biologicznego, utmozliiwi:aijajcy bardzo laJiwa kontrole i regulaoje stornia blokowamiia y?-receptorów aidrenergncznych poprzez podawanie pocaajelditowe. Znane dotychczas zwiaakli o'/podobnym dzialaniu i o zJblikomtefj fou*- dowie, na przyklad opisanie w polskim opasie pai- tentiowym aur 917*713 charakteryzuja (sie typowym pólotoresem trwamai biologiicznego, znacznie dluz¬ szym od' polokresu tiirwairaia zwiiajzków wytwiarza- nych siposidbem wedlug wynallaizku.Bardmo krótki pólokires1 trwania' leku sprawia, ze :po zatrzymaniu jego podawania idlzdiailainlie leku zianilka w ciagu, kilku minut. Mia to bairdzo istot¬ ne znaczenie w przypadku, 'g|d'y u pacjenta: wy¬ stapi bnak tolleraincjli bliokiierów ^-receptorów adre- nergidznyoh.W stosowaniu klinicznym zwiazki wedlug wy¬ nalazku podaje sie na ogól droga imieklcyjina w postaci preparatów farmaceutycznych, zawieraja- cych skladnik aktywny w oplstaci wolnej zasady • luib dopuisizczaflinelj w fairmiaoji nietokisycznej adidy- cyjnej soli kwasowej, takiej np. jak chlorowodo¬ rek, mflecaam, oct2in,, suiLflaimiimliain iltip., w kcmnfoóna^ cji z nosnikiem farmaceutycznym.W zwiazku z powyzszym, jesli- mówi sMe o no¬ wych zwiiadkaah wytwarzanych) sipoisobeim wedlug wynalazku), to dotyczy to zarówno wolnej aasa»- dy, jak i jiej addycyjnej soli kwasowej nawet 35 823 8 wtedy, gldy zwiazki te opisuje sie ogólnie lub sizcizegóilowa i z teorutekisftu,, w którym stosuje sie maizwy nie wydikai irih szersze zm&czemie. Nosnikiem moze byc ciekly rozcienczalnik lub kapsulka. Zwy- 5 kla zawartosc sklaidniiika aktywiruego w preparacie wynosi 0y1^99^/o wagowych;,, korzsytnie 0,5—2Xf/o wag|owych w prejparacie do iniekcji. Roztwory do podawania iiniekcyjnego imoga byc sporzadzane w positaci' wodbych roizitworów rozpuiszczaiLnej w wo- 10 dzie, dopuisizczalnej w fairimacjii siolii aktywnego zwliajakui,, karzysitniie o sitezeoiu od okoio 0,5 do okolo 20°/* wagowydh. Te roztwory moga takze zai- , wierac sitabtiiliizatory diUulb srodki bufiaruijacie i po- wininy byc doisitejprue w aimpulkach zawierajacych 15 rózne wi^^osici dawki., DznJemnia dawkai suibsitancjl aktywnej jest rózna, i zalezy od potrzeby, ale z zasady wynosi 1—100 «m@toinuite przy pod»awainiiu dozyHnym dla przeciet¬ nego ciiejzaru ciiala cziowiieka, siziccegóilinie zas 15i— 20 45 mgylrrinultej Zwiazki o wlzorzje 2 'blokujace jff-receptory adire1- nergticzine wyttwainzaine sjpoisiolbem wedlulg wymaOaizkU' testowaino naj ich wlasciwosci biologiczne'. Wszy¬ stkie zwfiaakd testowaino stoauljac dwa rózne modelia 25 doiswMicizaJjne, alle takie same olbfekty. Przygoto¬ wanie do zabiegu i pTeipairowainlie. Kotom iplci me¬ skiej i zenskiej o ciezarze 2,5—3,5 kg podawano wstepnie dootrzewnowo 5 mg/kg ciezaru ciala re- zerpiny na okolo 15 godzin przed doswiadczeniem. 30 Zwierzetom podawano wstepnie rezerfpine w celu wyeliminowania endogennej wspólczulnej kontroli skurczów serca i napiecia naczyniowego miesni gladki. Koty poddawano narkozie pantobarbitalem (30 mg/kg ciezaru dala dootrzewnowo) i sztucznie 35 przewietrzano pwdetrzem z pomieszczenia. Nerw bledny u szyi -przecinano dwustronnie. Cisnienie krwi mierzono przez kaniule w tetnicy szyjnej, a skurcze serca rejestrowano na kardiotachiometrze uruchamianym wahaniami cisnienia krwi. Do tet- 40 nicy udowej jednej tylnej nogi wprowadzono rur¬ ke w obu kierunkach. Krew pobierana z blizszej czesci przefpompowywano ze stala szybkoscia do dalszej czesci tetnicy za pomoca pompy walcowej (Watsion-Narlow) i rejestrowano cisnienie przele- 45 wanej krwi (BP). Zmiany w tym cisnieniu wskazy¬ waly na zmiany w opornosci obwodowej naczyn w" nodze.Doswiadczenie A 50 Maksymalne zwiekszenie ilosci skurczów serca i rozszerzenie naczyn osiagano podajac dozylnie wysoka dawke (£,0 //mola/kg) izoprenaliny. Na¬ stepnie ustalono ilosc wlewanej izoprenaliny na 55 takim poziomie, by osiagnac ilosc skurczów serca (w stanie spoczynku) wynoszaca okolo 80!% maksy¬ malnej ilosci skurczów wywolanej izoprenalina.Zwykle dwaka izoprenaliny wynosila 0,25 //mola/ /kg na minute. Przy tej dawce uzyskiwano rów- 60 niez okolo 801°/© maksymalnego rozszerzania naczyn.Izoprenaline wlewano w ciagu okresów 20-minu- towych z równiez 20nminutowymi przerwami po¬ miedzy kolejnymi wlewami.Testowane zwiazki podawano dozylnie po uply- o« wie 7-minut, od rozpoczecia kazdego wlewania izo- /9 135 823 • io prenalimy. Dawki testowanego zwiazku zwiekszano az do osiagniecia calkowitej blokady dzialania izo¬ prenaliny.Dla kazdej dawki testowanego zwiazku najwiek¬ sze hamowanie oddzialywania izoprenaliny na ilosc skurczów serca wyrazano jako procentowe bloko¬ wanie, obliczone wedlug nastepujacego wzoru: Hamowanie oddzialywania izoprenaliny* na skurcze serca (uderzen/minute) 100 X Wartosc kontrolna dlla izoprenaliny (uderzen na minute) Dla procentu blokowania kazdej dawki wykre¬ slano zaleznosc od logarytimiu wielkosci dawki te¬ stowanego zwiazku. Z tych danych interpolowa¬ no wartosc ED50, to jest wielkosc dawki, przy któ¬ rej uzyskuje sie polowe maksymalnej blokady.Pólokres trwania w surowicy oznaczono metoda Levy'ego (Naigashiima P., O. Reilly R. A. i Levy G., GMm, Fhammiaicol, Tiher,, 10, 22! (1969). Ozmai- czono dla kazdej dawki cizas od szczytowego dzia¬ lania do 501°/© dzialania i wykreslano zaleznosc od logarytmu wielkosci dawki zwiazku. Nachylenie otrzymanej Unii obliczano metoda regresji linio¬ wej. Nachylenie wynosi 3,3K)i3^Ke, gdzie kE jest stala szybkoscia eliminacji. Pólokres trwania w su¬ rowicy (t 1/2) obliczano z równania t iy2 = D, 693/Ke.Doswiadczenie B Maksymalna ilosc skurczów serca i rozszerzenie naczyn w odpowiedzi na izopremaline osiagano wstrzykujac wysoka dawke dozylna izoprenaliny (2,0 //niolai/kg). Nastepnie ustalano taka dawke izo¬ prenaliny, by ilosc skurczów serca wynosila 80^/a w stosunku do maksymalnej. Zwykle ta dawka izoprenaOiiny wynosila 0,4 ^mola/kg. Przy tej daw¬ ce osiagano równiez okolo 80P/» maksymalnego roz¬ szerzenia naczyn. 10 19 20 25 30 35 Nastepnie wlewano dozylnie testowany zwiazek we wzrastajacych dawkach. Kazda dawke poda¬ wano w ciagu 12 minut z przerwa trwajaca 18 mi¬ nut pomiedzy kolejnymi dawkami Kontrolna dawke izoprenalSjny wstrzykiwano po 10 minutach po rozpoczeciu kazdego wlewania te¬ stowanego zwiazku. Dawki testowanego zwiazku zwiekszano logarytmicznie az do uzyskania calko¬ witej blokady dzialania izoprenaliny.Dzialanie hamujace kazdej dawki testowanego zwiazku wyrazano w procentach blokowania we¬ dlug nastepujacego wzoru. 10OX Wielkosc dzialania wstepnie podsuwanej izoprenaliny Dla procentu blokowania wykreslano zaleznosc od logarytmiu wielkosci dawki blokiera i oblicza¬ no wartosc ED50, opisana uprzednio. Wartosc ED50 dla blokowania skurczów serca i ED50 dla bloko¬ wania rozszerzenia naczyn mozna porównywac i ustalac selektywnosc dzialania zwiazku. Wewnetrz¬ ne dzialanie sympatykonimetyczne oznaczano jako maksymalne zwiekszanie skurczów serca podczas wlewania testowanego zwiazku. Otrzymane wyni¬ ki - badan zestawiono w tabeli 1.Powyzsze dzialania wykazuja, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku sa silnymi antagonistami ^-receptorów adrenergicznych, sil¬ niej blokujacymi Receptory adrenergiczne serca niz jff-receptory adrenergiczne naczyniowe. Ponad¬ to,, oznaczony pólokres trwania zwiazków w suro¬ wicy byl krótszy niz 10 minut.Tabela 1 Doswiadczenie A Doswiadczenie B Zwiazek z przy¬ kladu nr Blokowanie dzialania izoprenaliny 20 Szybkosc tetna (Rozszerzenie naczyn Obliczony okres pólfcrwania w surowicy tl/2 min.Blokowanie dzialania izoprenaliny ED50 amoli/kg ED50 //imoli/fcg Szybkosc tetna ED50 jamoli/ /kg/minute Rozszerzenie naczyn ED50 pmoW /kg/mimite Wewnetrzne dzialanie sympa- tykomimetyczne ISA uderzen/mi- nu/te (°/a) 1 1 2 3 4 5 6 7 8 15 2 2,3 4,7 26,0 3,0 ^20,0 1,7 1,8 2,1 0,9 3 ~3&,0 51,2 ~/30,0 51,8 ®1,2 1£,8 I51,0 17,0 . 20,0 4 1,0 1,0 1,5 1,7 0,3 3,5 . 3,3 ^8,0 1,0 5 3,0 2,1 1,3 1,1 . 0,9 1,5 1,2 1„9 6 25,6 12,0 26,6 2,3 25,6 6,4 6,4 6y4 18,0 7 +2/2/ +9/9/ +18/115/ ±21/2/ ±10/111/ ±0 ±2/2/ ±0 ±0 0,45 1Z,S 2,2 1,2 6,4 ±4/5/11 X — nie badano niemozliwe do obliczenia 135 823 12 c.d. tabeli 1 1 21 22 23 24 25 2 0,8 2,0 1,8 1,2 o,e 3 52 5I2 92 12,8 12,8 4 0,9 0,9 1,8 2,1 0,9 6 2,05 0,6 X Xi 2,1 5 6,4 0,8 IX X 6,4 7 0 0 X X 0 Doswiadczenie C Podane nizej zwiazki poddano badaniom porów¬ nawczym: a) zwiazek z przykladu XV„ b) jego znany analog p^metoksykarbonylowinylo- wy, z przykladu 1 polskiego opisu' patentowego nor 91 77i3, c) zwiazek z przykladu XXI, d) jego znany analog p-etoksykarbonylometylowy, zwiazek posredni z przykladu 26 polskiego opi¬ su patentowego nr dl 773.Dla tych- zwiazków mierzono blokowanie dzia¬ lania izoproterenolu utrzymujace sie w 10 minut po zakonczeniu podawania badanego zwiazku.Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 2. Jak wynika z porównania wartosci liczbowych, w przy¬ padku zastosowania znanych zwiazków b) i d) utrzymujacy sie efekt blokowania dzialania izo¬ proterenolu obnizyl se z 50 do odpowiednio 43 i 28?/o, natomiast dla nowych zwiazków a) i c) spa¬ dek ten byl znacznie wyzszy. Poniewaz przepro¬ wadzone ponadto badania wykazaly, ze powyzsze 4 zwiazki charakteryzuja sie mniej wiecej takim samym powinowactwem do ^-receptorów, to wyz¬ sze ED50 obserwowane dla nowych zwiazków na¬ lezy tlumaczyc znacznie szybszym zanikiem ich dzialania w porównaniu ze zwiazkami znanymi.Tabela 2 Zwfiajzek ED50 Szybkosc tetna ED50 cdisinietnie psrfuizji Bdokowamiie slzybkosci tejthuai po flO minutiajch a b c id //imolei/kig miki.M 01,37 w l;l //imoleykg cniirL ~aa Hi,ei ~a.i 6,4 /o 5 1418 16 26 Pondizisize przyklady iilulstruja siposób wddftug wy- nadazkU), alle nie c^aniiozaija jego zakresu.Przyklad I. Wytwamzainlie 344r/2-nydiroksy-3^ -izopropylloam&inoiprc^pok^y/lfeeyilolipropioniainai mety¬ lu.Miesizanime 4J|5 g 3-([i4-/2;.3^eipo(fcsyipropoksyvAf'an'ylo]- propdoniaaiu metylu, 1<5 ml izoproipyloamainy i 25 mi 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 izopropainolu ognzewamo ma laizni wodnej w auto¬ klawie w ciagu 5 godzin. Lotnie skladniki odpa¬ rowano pod zimnieijisizonyTm dsnieniem i pozosta¬ losc rozpulsizczono w acitamiie etydu1 di do roztworu dodano kwalsu; siarkowego, Otrzymano 1„8 g obo¬ jetnego siarczamiu 3i-[4^-ihydtolklsy-3^iizopropyioaimd^ noprojrx)lkby/fen.ylo]l-prioipdoin(:ainaii met.yilu o tempera¬ turze tojpttiienia 164°iC. Budowe otrzymanego zwiaz¬ ku ustalono wykorzystujac wtildima PMR i ciezar równowaznikowy, P Fizyk;lad II. Stasaijac Ipostejpowaialie z przy¬ kladu I, z 7,0 g 3-[4-/2,3-epoksypropoksy/fenylo]- pcopioolainai etytlu i 2K ml izopropyloamiiny otrzy¬ mano Z,® g 3H[4-y^4iydaTok^y-<3-'izqpropyloam'inopro- ;Poklsiyiy\fenylo]Hpro(pioiiiiainiu eltylui o ternjperatarze , topntietniia l^Oi^C ylpólsiiarozain/. Biuldowe otrzyimanei- go zwiajzkui usitiailono wykorzystujac widmo PiMR i ciezar równowaznikowy., Przyklad III. Stosrufjac postepowania z przy¬ kladu I, z 25 md izopro^yftoaimlkiy i; 8iP g 3i[4-/!2,8- -epoksypropiDksy^Z-fenyiojprofpiontiiainu' 2-metdklsyet.yilai otrzymano %0 g 3^[4n^24iyldrolksy-3-iizop(r'qpytLoaimi- nópropoklsy/fenyliolipropioniiainiui 2wmetoksyie)tylu,. Tem- peratwra topnienia isoli z kwasem p^ydroksybeni- zoesowym 98°C. Budowe otrzymanego zwiazku u- stailono wykorzyistuijalc wiidlmo PMR i ciejzair rów- nowaizinikowy.Prizyklad IV. Stasujjajc postejpowaoie z ptnzy- kladlu I, z 310 ml izopropyloaimtay i 12,1 g 4-[4r-(/l2,3^ ^ejrxik!siypropok9y/-fe^ylo]imasilaaiiui 2Hmetoks trzyimano 4^1 g 4^[4j-/2-hydrokisy-3^iJZopropyaoajmino- propolklsyi/feinyilolmaisilainu 2"-metdkls.yety- tutra topnienia sodi z kwasem p^hydroklsybeozo'- esowym 90°1C. Budowe otrzymanego zwiazku usltar Dono wykonzyisitu^ac widimo PfMIR i ciezar równo- waznikowy.Przyklad V. Stosujac postepowanie z przykla¬ du I, z 9 ml izopropyiloaiminy i 3,& g 3-[4-^3^por ksypropoiffiy/fenyloJpropiarMainLU propylu otrzyma¬ no 1„4 g 3-<[4-/2-hyidlr-ofk)sy-3^izofpiropyloama(ni^ ksiyylfenylojpropiiioniainiu! propylu. Temperatura top¬ nienia jego chflorowodorkiu ilO0°C. Budowe otrzy¬ manego zwiazku ustalono wykorzystujac widmo PMR i ciezar rówmowaziniikowy.Przyklad VH. Stosiuljac postepowanie z przy- ttdaicfau I, z 10 m -iejpoksypropokisy/fen.ylo]ipro!pioinliianu izopropylu o- trzymano 3,15 g 3h[)4-/2^hydlroksy-3^izopropyloa!mino- propoksy/fenylolpropionianu izopropylu. Temperatu¬ ra topnlietnlia chiorowodark-u 9f7^C. Budowe otrzy-13 135 823 14 marnego zwiazku ustalono wykorzystujac widmo PMiR i ciezar równowazttiiikowy..Przyklad VII. Stosujac postepowanie z przy¬ kladu I, z 510 ml izopropydoaiminy i 1(3$ g 4h[4-/2,3- -epokisyipropokisiy/iferayio]ma^ etylu otrzymano 2„0 g 4H[4-/2nhydro1ksy^3-iizc)propylo^ fenylojmaisilanu etylu. Temeratuiia tanienia jiego soli z kwasem p^ydroksylbenzoesowyim wynosi 85°C. Budowe otrzymanego zwiazku ustalono wy- ikioarzyisituiiafc widimo PMR ii ciezar równowazniko¬ wy.Pr zyki'lad VIII. iSltosaujac potstejpowanie z przy^ kladu I, z 12,5 ml izoropylloaminy i 6,0 g 4-i[3i-!bro- mo^A3-epoksypropokisy/fenylo]maislanu etylu o- trzymano 3,7 g 4-{3t-fbiromo^-i/2^hydroksy-'3-,iizpropy- ra topnienia jego diilorowodorku wynosd lHOflC.Budowe otrzymanego zwiajzku ulsltalono wykorzy¬ stujac widmo PIMR i diezar równowaznikowy. iPrzyfclatd IX. W KOK) ml etanolu rozpusizcoono 210 g 4H[4^/3-/Nnbeinjzyaoiizo(p(r0ipyloaimd)no/,H2hh ksyprepokisiy/fenyito^ etylu i do roztworu dodano 0y2 g 51% palladu ima weglu. Meszanuine uh wodorniano az do pocMonieoia 230' ml wodoru, po czym katalizator odsaczono i przesacz odpa¬ rowano. Pozostalosc rozpuszczono w octamie ety¬ lu i1 do roztworu dodano równowazina ilosc kwa¬ su pHhydroksylbenzoesowego, otrzymujac p-hydro- ksyfoenizoesao 4H^/2Jhydrctosy-i3-izoproipyloiaimiino- propok!syyifenylo]imaslainu) etylu o temperaturze top- ndenliat fl5l°C.Przyklad X. W 4G0 mil etanolu rozpuszczono 7,1 g chlorowodorku ^[4H/2-hydroksy-3^izopropyilo- aminopropofcsy/H3Hmetoksyfeny^ metylu i oailosc uwodoroLaino w obecnosci! palladu na we¬ glu. Reakcje przerwano po zuzyciu 50jO! ml wo¬ doru, po czym odsaczono ^katalizator i odparo- wano rozjpuszczaOiniik. Po dodaniu do pozostalosci eteru etylowego wykrystalizowalo 6»,4 g chlorowo¬ dorku 3H[4-/2Hhydrctay^iizopropyloamino^ -i3nme(tokisiytfenylo]iproplioniianiu!" metylu w tempera¬ turze topnienia 95°C. Budowe otrzymanego zwiajz- ku Ustalono wykorzystujac widimo PMR i ciezar równowaznikowy.Pa7zykilad XI. 2,0 g kwasu Sh^ySi-hydroksy-iS- -izopropyloairnttnopropoksy/fenyOioJiproipaonowego roz¬ puszczone w 50 ml propanolu. Roztwór wysycano gazowym chlorowodorem i ogrizewamo w tempera'- turze wrzenia w ciagu 2 godzin. Nadmiar pro- panolu Odparowano pod zmniejszonym Cisnieniem i pozostalosc krysitiafllizowacio z octanem etylu. O- trzymano chlorowodorek ^[4-yi2-hydroksyH3-izopro- pyloaminapropoksy/fenylojpropionianu propylu o temperatunze topnienia lOO^C.PrzykJaid XII. 2fi g 3H[i4V2-hydroksy-3-iiizo- propyloaniinopropoksyylfenyfliojpropiondainu metyki rozpuszczone w 10(0 ml propanolu. Roztwór wy¬ sycano gazowym chlorowodorem ii ogrzewano w temjperaturze wrzenia w oiajgu nocy. Nadlm/iar pro¬ panolu odparowano pod zmniejszonym oisniendiem^ a .pozostalosc kryisitailiilzowano z octanem etylu.Otrzymano chlorowodorek S^I^^hydrok&y-S^izo- propyloamanopropotoy/fenyao)propioniianu propylu o temperaturze topnienia 100°C Przyklad XIII. .Mieszanine 2,0- g 3-i[4-/2-hy- drciksy-S-izopropylioamiinopropctey^^^ proipiioriiianu propylu, 10 ml glikolu trójetyleno- wego i 0,3i5 md 861°/© W'0d'zdanu hydrazyny ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w diajgu 1,5 go¬ fr dziny. Naistejpmie odparowano tak, duzo wody, by temperatura wzrosla do 20lOPjC i calosc ogrze¬ wano w tej1 temperaturze w ciajgu 4 godzin. Po ochlodzeniu do pokojowej temperatury dodano 10. ml wody ii 6,5 ml 2n klwaisu solnego. Rozftiwór 10 ekstrahowano chloroformem], ekstrakt suszono nad MgS04 i odiparowano pod zmniejlsizonym ctisniie- oiem. Pozoisltalosc krystalizowano z octanem etytu.Otrzymano chlorowodorek' 3-^[4-/2i-hydrokisy-i3-!iizo- prqpylo!amiinopropoksy/fenylo]propianianu propylu 15 o temlperaituirze topnienia lOO^C.Praylklad XIV. Io roztworu 1|,76 g ^ octanu etyflu w 5(0 mil czterowodorofuranu dodano w tem¬ peraturze —I7I8^C 1„3 g dwuizoprQpytloamiidu litu.Po uplywie 110 mdnult doidano nasitejpnie 2,5 g 1-/4- 20 ' -chloroirr^etylofeno^^ H2. Temperatutre mlieszaniny doprowadzono do po¬ kojowej i odparowano skladniki lotne. Pozostai- losc roztpulsizcizano w octanlie etylu i dodajac kwa¬ su siarkowego wytracono obojiejtny siarczan 3-.[4-/2h w -ihydroksy^Hi^r^opyloamimopropoksy/fenyloJipropio- nianu etylu o temperaturze topoMenaa' V48°C.Pr,izyfcla/d XV. Wytwarzanie 3^[3Mbromo-4-/l2'- nhyldroksyManiizopropyttoaminopropoksyyffen.ylojiprop^io- nianu etyHu-. 30 Zwiajzek powyzszy wytwarzano stosujac sposób przedstawiony w przykladzie I i stosujac 11,9 g a-P-toromo^^S-epoksypropokteytf nu etyfou oraz 3(0* ml izopropyloarniihy. Otrzymano zwiazek tytulowy w postaidi eMorowodorku o tem- 35 iperaturze topnienia! lil7°IC. Wydajnosc SijO- g. Bu¬ dowe potwierdzono wykorzystujac widmo PMR.(Przyklad XVI. Wytwarzanie 3-{4,2,-hydrok!s(y- -MzopropyloatmiinopropoWsy/^nmetoksyfenylo]^pro- pitonjaou etylu.' 40 ' CShlorowodorek 3^[4-/2Hhyc^ofcsy-^izopropiyloa(m)i- nqpropolkBiy/-l3Hmetoksiyfienylo]-akrylanu etylu roz- puisizczono w 5(0 ml etanolu1 i do roztworu dodano 0y5 g 51°/© pallllaidu na^ wegilu, MieszanJine uwodor¬ niono az do zuzycia! 240 ml wodoru. Kaitaliaator 4* odsaczono i odiparowano rozpusizcea-lnik. Pozosta¬ los rozipuiszczono w eterze etylowym i wytracono A4. g chlorowodorku zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnieniai 6©—TU°C. Budowe potwierdzo¬ no w^kor^stujajc widrno PMR.* Przyklad. XVII. Wytwarzanie 3-[3-etoksy-4-/2h -hydroksy-3-izopropyloaminopropdksy/fenylolpropio- niiatnu etylu.Zwiazek powyziszy wytwarzano powtarzajac po¬ stepowanie opliisiane w przykladfziie XV i stolsujac W 7,^0 g 3-)[3-etoksyH4-^hydrokisy-3-izopropyloam(ino- propoksy/fenylo]propionianu etylu. Wydajnosc 4,8 g.Temiperatura topnieniai chlliorowadorku zwiiacdku ty¬ tulowego SGflC. Budowe zwiazku usitailono wyko¬ rzystujac Widimo PMR.; W Pirzyklad XVIII. Wytwanzande 3-[3^clhloroH4- -^hydroksynS-iizopropyloamiinoproipotey/fenylloJpro- pionianu etylu.Zwliazek powyziszy wytwarzano stosujac poste¬ powanie opisane w przyfcladlzae I i uzywajac jako 65 zwiiajzfci wyjisciowe 10^5. g 3-<[i3^bh(loro-4-/2^3i-epoksy-15 prolpokisyHfenytloJipropdooiainu! etylu i 5'0 ml izopro- pyioaimiiny. Otrzymano 4,8 g ohilorowodiorku tytu¬ lowego zwiazku o temperaturze topnienia' 931—94"°C.Budowe ulstalono wylfeorzysitujjac wiidmo PMR i cie- ziair równowaznikowy* Przyki lad XIX. Wytwarzanie 3-i[4-/24i'ydro- klsy^izopropyloanilinopropote^ -propionianui izopropylu.Zwiazek powyzszy wytwarzano powtarzajac po¬ stepowanie dpdisiane w przykladnie XV i stosujac jako zwiazek wyjlsciowy 4,3 g 3-{4n/2-1hyidroksy^3- nizoipropyfoaimto nianui izopropylu. Wydaginosc 2^4 g. Tytulowy zwia¬ zek otrzymano w postaci oleistego pólsiiarczanu D yU/2; H2iS04A • Wspólczynnik zalamania swiatla n^ =• \LJ9X^ (Przyklad XX. Wytwarzanie 3-[3-fluoro-4V2- -hydToksy-3i-izopropyJ naanu etylu.IZwoazek powyzlszy wytwarzano stosujac poste¬ powanie opisane w przykladnie I i uzywajac jako zwiazki! wyjsciowe- lStt8 g 3n[3Kflliuoro-4-:yia,3<-epok&y^ propoksy/fenyllojpropionianu etylu oraz 100' ml izo- propyloaminy. Otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 81°'C. Wydaj¬ nosc 5J0 g, Budowe uisitallono wykorzystujac widmo PMIR i ciezar równowaznikowy.Przyklad XXI. Polstejpugajc jak w przyklar dzdie I otrzymano 3-i[l3HfluioroH4-/2J-4iydiriokisy--3i-IlIIrz. butyfloan^inopropoksyitf^ etylu stosu-' - jac 13,0 g 3H[8Hfluoro-4rV2!,3-epcteypro!^^ Hprqrioniian etylu i 20 ml Ililirzjbutyloaimiiriy jako zwiazki wyjlscliowe. Temiperatuira topniemiai pro¬ duktu wynosila 1|H8°IC /HO/. Strukture zwiajzfcu 'potwierdzono wykorzystujac widmo NMR. ^nzyklad XXII. Postepujac jak w przyklan dzie I otrzymano 3H[i3-allillo-4-i/*2-ihiydirokB!y-3'-iijzopi,'0- pyloaamnopropoksy/^enydollpropiianliaaij etylui o tem- fperaturze topoiendia 40f°C /zasada/. i P r z y k¦ l a d XXIII. Poddajac uwodornieniu zwia¬ zek wytworzony w sposób podany w przykla¬ dzie XXII otrzymano 3^[3-!lrz.-|propylo-4i-|/a-(hydro- ksyH34zqpropyIoaimlmopropok]g^ e- tylu'. Zwiazek finalny /zasada/ otrzymano w po- D sitaca. oileju o wspólczynniku zalamantiai swiatla- n™ = 1,825.Przyklad XXIV. 3-"[4n/!2Mhydrokisiy-3^izofpropy- loaffriinoprolpoksy^enylloJproipicHni fenylu otrzyma- no na drodze defoenzylaojii 3-t[4^/2-hydiroksy-3-N- -ibenzyloizopropyloaminopropoitó^ nu fenylu. Produkt koncowy /HG1/ otrzymano w (postaci oleju o wspólczynniku zalamania swiatla- '20 , , n D = ITJWL • Przyklad XXV. Poprzez defoenzylacje 3^{4-^ Jhydroksy-3i-iN4DenzyMzopyfloam^ lojpropiooianu femetyilu otrzymano 3H[4-/2-hydro- ksy^3nilzoipropylioammopropoksiy/^^ fe- netyki o temperaturze topnienia ao^-flfi^C /HO/.(Przyklad XXVI. Postepujac jak w przykla^ dztie I otrzymano 4i[4V2-nydlrokisy-l3-iiaopiixlpylO(anii- noprppokisy/fenyaolrjrppionian' Iirz. heptyilU w po- 5 823 16 sitaoi oleju o wspólczynniku* zalamania1 swiatla n , = ili,SH0 /HIC1/. 5 Z astr zeaenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- nfenok!9y^l-alkiloaminopropanoQu'-2 o wzorze 2, w io kjtórym R1 oznacza grupe izopropylowa lulb H-I-rz. ibutyllowa, R2 i R* oznaczaja atomy wodoru., R4 oznacza grupe aflkiilowa zawierajaca do 7 atomów wegla, giruipe ailkoksyadkiiilowa zawierajajca do 3 ato¬ mów wegla w kazdej reszcdle ailkilowej, grupe fe- l? nylowa lufo grupe aryloalitoilowa zabierajaca do 10 atomów wegla, R5 oznacza atom wodoru lub cihliorowica,, nizsza gruipe ailkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, nlizsiza grujpe aflkenylowa zawie¬ rajaca do 4 atomów wegla lub nizsza grupe alko- 20 kisylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, a zi oz¬ nacza liczbe calkowita 1 lub 2 oraz dopuisizczad¬ nych w terapii soli tych zwiazków,, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3,. w którym R5 ma uprzednio podane ztiaczeniie, -X1 i Z lacznie two- 25 nza grupe epokJsyj, a X* oznacza gruipe o wzo¬ rze 4, w kltórym R*r R* R4 ii n maja wyze} po¬ dane znaczenie lulb grupe dajajca sie przeksztalcic w grupe o wzoTize 4, taka jak grupa ohlorowco- metyflowa lub 2-chllorowcoetylowa, grupa- 2-ailfeo- 30 ksykarbonyloetylienowa lulb 3-ailkoksykaribonylopro- pylenowa, grupa karbokisy-iOCiHC^alkiilowai griupa o wzor.ze 6„ w którym Y oznacza grupe latwo od- sizczepialna lub grupa ketoestrowa, poddaje sie re- akcijli z amilna o wzorze R6 NHiR1,, w którym W 83 ma znaczenie podane upnzednio, a R9 oznacza altom wodoru lulb grupe odlszozepialna taka, jak grupa N-benzyll'Owa naisitepniie usuwa sie ewentiuatoie obecnie, przylaczone do atomu azotu) grupy amino¬ wej grupy odszczeplialline droiga katalitycznej re- 40 dukcjli wodorem ii/alibo ewentuaLnie przeksizitalca sie gnupe X2 w grupe o wzorze 4, w którym R2, R8 i R4 maija wyiznej podane znaczenie, podsta¬ wiajac grupe dhlorowcometylowa lub 2-cihlliorowco- etylowa estrem kwasu octowego lub propionowe- 48 go w obecnosci zaiS'ady, lub redukujac katalitycz¬ nie wodorem grupe 2-ailkoksykarbonyloetyllenowa lub 3-ailkctosykarbonyillopropylenowa, lufo estryf«ikiu- jac grupe kanboklsy idC^-iCaJarlflciilowaj, iub podlstawiai- j-ac gnupe latwo odisizczepliailna Y w grupie o wzo- 80 rze 6, lulb redukujac grupe ketoesltrowa, lub trans*- eisitryfikujac grujpe o wzorze 4, i/adlbo otrzymane miiesizanlmy ilzomerów rozdlzriella sie na czyste izo¬ mery, i/allbo mieszanliny racemiiczoe- rozdziela ^ie na czyste antypody optyczne, i/allbo otrzymane w wolne zaisady przeksztalca' sie w dopuszczalne w terapii sole* lufo otrzymane sole przeksztalca sie w woilne' zasady. 2. S|posÓb wedlug zasttrz. 1;, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje izoprqpylloamiiny z 3^[4^(2,3- oo -epoksypropofcsy)tfenylojpr'0pionianem propylu, 3^[4- - iksiyetylu, 4-l[4-|(l2,i3-epoksiyipropok«y)fen:ylo]masi^ etyllu, 4-i[4M(IA3^epofcsypropokjsy)tfenylo]maislanem Z- nmetoksiyetylu, 3H[4H(2J33-epoksyipropoksiy)fenylo]ipro- •8 pionianem izopropylu lub 4n[3-bromo-4H(2l,3- t135 823 (17 propotosyjifieaiylolimaisliajneim etyllu i otrzymane pro¬ dukty ewienrt?uiaHlnlie przeksztalca slie w ich dopu- szazadme w terapii sole. 3. Siposiób wedftug zasifcrz. 1, znamienny tym, ze proiwaidzi slie reakcje izoproipyloia.mtifliy z 3-[4- H(A3^epofcsypropofcsy)fe!n^^ metylu i otrzymamy produkt ewemtuallinde przefesEtailcia siie w jego dqpuisziczailina w terapii sól. 4. Sposób wedlug zaistmz. 1, znamienny tym, 18 ze prowadzi sie reakcje izopropyloamiiny z 3-{4- ^(2y3Hepoksiyp:opokisiy)(feaiylo]iproipioindaoeim etylu i "otrzymainy prodiulkft ewenituadinlie przekisiztailca sde w Jego dopuiS'ZCzailma w terajplii sól. 5. sposób wedlug zasta. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie reakcje izopropyloaimiiny z 3-[3- ^fhioro^H(!2j3^pc&syprqpok$^^ v etylu i otrzymany produkt ewenfouaOinte przekisztal- oa sde w jego dopuiszczaOma w terapii! sól. • . / % 0-CH2CHOHCH2NHR2 (R1)n WzóM V - (CH2)n- CCOOH R3 Wzór 5 0CH2CH0HCH2NHR1 V ? (CH2)n CC02R4 R3 Wzór 2 x1 X2-^^OCH2ÓHCH2Z R5 Wzór 3 F^cfeoccat • R3 Wzór 4 V -(CHz)nCCOY I R3 Wzór 6 R1NHCH2CHOHCH20 Yizór 7 * \ -CC00R* R5 Wzór 8 CHCOOR4 R2 R5 Wzór 9135 823 R7- CH^CCOOC^ + C^tOH ^^ R^CH^CCOOyV(yH^ R2 4 f^2 RL (CH2)nC- C- O- C- Rsl-?--0!=U R7- fCH2)n-CCOOR4 c ' I II !i U R3 O O R3 f ¥ R-(CH2)nBr+H-C-C-OR4 R7- (CH2)nC—COR4 R30 r3 o Schemat 1 r2 + f R7-(SynCO00H' + RfeH --^— R-CCH^CCOOR^ + Hp R3 R3 R7-CH=OCOOR4 —^ii---* R7-CH£HCOOR4 R2 R2 R7-(XH^XOOCH2CH^3^^ R?CHfH^00CH2CH^H3 Ó ^ • Schemat fcd.DN-3, zam. 283/87 Cena 130 zl PL