NO129792B

NO129792B -

Info

Publication number: NO129792B
Application number: NO01714/70A
Authority: NO
Inventors: A Braendstroem; P Carlsson; S Carlsson; H Corrodi; B Lamm; L Ek; B Ablad
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1969-05-21
Filing date: 1970-05-05
Publication date: 1974-05-27
Also published as: FI55175B; ES379062A1; JPS5123488B1; CS167282B2; CA979460A; FR2044806B1; PL72300B1; PL97061B1; CH564514A5; JPS5247447B1; ES407663A1; SE372762B; AT310145B; PL94849B1; DE2020864B2; FI55175C; IE34201L; DK136527C; CH564512A5; CH562776A5

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye

fenoksy-hydroksypropylaminer for anvendelse

ved behandling av hjertesykdommer.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av nye p-alkoksy-alkoksy-substituerte fenoksy-hydroksypropylaminer .

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes ved behandling av hjertesykdommer. De nye forbindelser kan omdannes til farmakologisk preparat i doserings-enheter.

3-reseptorblokkerende midler som propanolol (I), alprenolol (II) og oksprenolol (III),

har vist gode terapeutiske effekter ved hjerte- og karsykdommer som angina pectoris, hypertoni, vasoregulatorisk neurosteni og visse former av arytmi.

Disse forbindelser har imidlertid vist seg å ha de ulemper at de ikke bare blokkerer hjertets 3-reseptorer, som fører til den terapeutiske effekt, men de blokkerer også 3-reseptorene i blodkar og bronkier. Dette kan føre til ikke ønskede bivirkninger hos pasienter som har manifest eller latent astma. En blokkering av 3-reseptorene i bronkiene kan i slike tilfeller føre til bronkos-pasme og astmaanfall. Av denne grunn er astma en kontraindikasjon ved behandling med 3-reseptorblokkerende stoffer som forbindelsene I, II og III ovenfor. Den reseptorblokkerende effekt på blodkar

ved disse forbindelser fører til et adrenalin, som utskilles fra binyrenes marg, har en ren pressoreffekt istedenfor den balanserende pressor-depressor-effekt som adrenalin har hos ubehandlede pasienter.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således nye forbindelser som har terapeutisk virkning ved hjertesykdommer uten å fremkalle komplikasjoner som skyldes 3-blokkade i bronkier og blodkar.

Forbindelser med disse egenskaper er tidligere kjent

fra norsk utlegningsskrift nr. 125.445 som bl.a. vedrører en forbindelse med formelen

Ved samrnenligningsforsøk viser det seg imidlertid at forbindelsene 1-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 og 1-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 fremstilt i henhold til oppfinnelsen var ca. seks ganger resp. to ganger mere aktive med hensyn til blokkering av den kronotrope og inotrope effekt hos isoprenalin enn overnevnte sammenlignings forbindelse kjent fra det norske utlegningsskrift. Da dessuten de to for bindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen stort sett var likeverdig med sammenligningsstoffet med hensyn til blokkering av isoprenalins blodtrykksenkende effekt og med hensyn til egen-effekten på hjertet, representerer de to forbindelser ifølge oppfinnelsen et fremskritt i forhold til den tidligere kjente teknikk.

De to forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formelen:

hvor R<2> er -CH^CH^OCH^ eller -CH2CH2OCH2CH2OCH3.

Da de ovenfor omtalte nye forbindelser inneholder et asymmetrisk karbonatom, eksisterer de i optisk aktive former, som kan spaltes i sine optiske antipoder med velkjente metoder som ved å danne salter med optisk aktive former av syrer som vinsyre, kamfer-10-sulfonsyre og dibenzoylvinsyre som spaltes ved fraksjo-nert krystallisasjon.

De p-alkoksyalkoksy-substituerte fenoksy-hydroksypro-pylaminene med formel IV og farmasøytisk tålbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav kan fremstilles ved

A) å omsette en forbindelse med formel

med en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formelen IV, hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning og X betyr

eller -CHOH-CH2-Hal,

hvor Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor,

eller

B) å omsette en forbindelse med formel V ovenfor med et amin med formelen

for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R og X har samme betydning som ovenfor,

eller

C) å alkylereen forbindelse med formel

hvor R har samme betydning^ som ovenfor, reduktivt ved hjelp av hydrogen og aceton for dannelse av en forbindelse med formelen IV D) å alkylere en forbindelse med formel ved reaksjon med en forbindelse med formelen Hal'for dannelse av en forbindelse med formelen IV, hvor R og Hal har samme betydning som ovenfor, eller E) hydrolyse av en forbindelse med formel

for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor og R 3 er en gruppe som kan spaltes av hydrolytisk, fortrinnsvis en acyl- eller en tetrahydropyranylgruppe, eller .

F) hydrolyse av en forbindelse med formel

ved hjelp av sterke alkalier eller sterke syrer for dannelse av en formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor, eller G) hydrolyse eller pyrolyse av en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor og R 4 og R 5 betyr hver et hydrogenatom, lavere alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, eller H) hydrolyse eller hydrogenolyse av en forbindelse med formel

for dannelsen av en forbindelse med formel IV, hvor R p har samme betydning som ovenfor og R^ er en beskyttelsesgruppe som en benzyl- eller acetylgruppe, eller

I) redusere en forbindelse med formel

fortrinnsvis ved hjelp av et komplekst alkalimetallhydrid for dan-neise av en forbindelse med formel IV, hvor R 2har samme betydning som ovenfor og A betyr -CHOH-CO- eller -CO-CH2-, eller J) hydrolyse av en forbindelse med formel

for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor, og R 7 er en lavere alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, fortrinnsvis en fenylgruppe, og når et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ønskes, omsettes den således dannede forbindelse med en egnet syre, hvorpå den racemiske blanding eventuelt overføres i sine optiske antipoder på i og for seg kjent måte.

Reaksjonen A ovenfor utføres fortrinnsvis i et høyt-kokende inert organisk oppløsningsmiddel som l,2,3j^-tetrahydro-naftalen, dekahydronaftalen, benzonitril, parafinolje eller klorerte, aromatiske forbindelser eller i smeltet tilstand ved en temperatur på 150 - 220°C, fortrinnsvis l80 - 200°C.

Ved klinisk anvendelse administreres forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen vanligvis oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytisk preparat inneholdende den aktive komponent enten som fri base eller som et farmasøytisk tålbart ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet eller sulfamatet i forbindelse med en farmasøytisk tålbar bærer. Bæreren kan være fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

1- isopropylamino- 3-( p- metoksyetoksyfenoksy)- propanol- 2.

1,2-epoksy-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propan (6 gram) oppløses i isopropylalkohol (25 ml) og blandes med isopropylamin (6 ml). Blandingen tilbakeløpskokes natten over, hvoretter den inndampes. Den således dannede base som krystalliserte ut, ble omrørt med litt petroleter og filtrert. Basen ble oppløst i eter og en oppløsning av klorhydrogengass i eter ble tilsatt til pH 5, idet hydrokloridet ble utfelt. Etter omkrystallisering fra metyletylketon fåes hydrokloridet av 1-isopropylamino-3~(p-metoksy-etoksyfenoksy )-propanol-2 (4,8 g) med et smeltepunkt på 92°C. Ekvivalentvekt: Funnet 320, beregnet 320.

1,2-epoksy-3~(p-metoksyetoksyfenoksy)-propan som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på følgende måte: p-benzyloksymetoksyetoksybenzen ble hydrert ved anvendelse av Pd/C som katalysator til det var opptatt beregnet H^-mengde som ga p-metoksyetoksyfenol som smeltet ved 100°C. p-metoksyetoksyfenolen ble deretter omsatt med epiklorhydrin som etter destillering ved redusert trykk ga 1,2-epoksy-3~(p-metoksy-etoksyfenoksy )-propan som koker ved 160 - 175°C ved 1 mm Hg-trykk.

Ved anvendelse av den metode som er omtalt i eksempel 1 ble det fremstilt følgende forbindelse i form av deres hydroklorider: Eksempel 2.

1-isopropylamino-3~(p-metoksyetoksyetoksyfenoksy)-propanol-2, olje, ekvivalentvekt: Funnet 375, beregnet 378.

Ved fremstilling av de ovennevnte forbindelser ble det anvendt følgende para-substituerte feny1-glycidyletere som utgangsmateriale. (I de tilfeller hvor det ikke er angitt kokepunkt destillerte ikke råproduktet, men ble anvendt direkte). p-etoksyetoksyfenylglycidyleter, kpQ Qg = 133 - l48°C, p-metoksyetoksyetoksyfenylglycidyleter, råproduktet ble anvendt.

Disse fenylglycidyletere ble fremstilt som angitt i eksempel 1 fra følgende tidligere ukjente fenoler fremstilt som angitt i eksempel 1 fra tilsvarende benzyloksybenzener: p-etoksyetoksyfenol, kpn , = 130 - 138°C,o

p-metoksyetoksyetoksyfenol, kp^ g = 150 - 155 C.

Eksempel 3-

Eksempel på metode B.

5 g 4-metoksyetoksyfenol, 100 ml epiklorhydrin og

0,5 ml piperidin ble oppvarmet på kokende vannbad i 10 timer. Blandingen ble deretter fordampet under nedsatt trykk og residuumet oppløst i kloroform og ekstrahert med saltsyre. Kloroformfasen ble vasket med HgO, tørkes o^ fordampes under nedsatt trykk. Residuumet som utgjordes av 3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-l-klorpropanol-2 ble oppløst i 20 ml isopropylalkohol og blandet med 10 ml isopropylamin samt oppvarmes i autoklav på kokende vannbad i 10 timer. Deretter ble blandingen fordampet og residuumet utrystet med en blanding av 2-normal NaOH og eter. Eterfasen ble tørket og fordampet under nedsatt trykk. Residuumet krystallisertes fra petroleter og således fåes l-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 med et smeltepunkt på 62°C. Basen ble overført til hydroklorid i henhold til eksempel 1. Hydrokloridets smeltepunkt var 92°C. Eksempel 4.

Eksempel på metode C.

En oppløsning av 20 gram p-isopropoksyetoksyfenylglyci-dyleter i 200 ml etylalkohol ble mettet med ammoniakk og blandingen oppvarmet i autoklav på kokende vannbad i 4 timer. Deretter ble det fordampet og residuumet oppløst i etylacetat hvoretter HC1-

gass ble innført i oppløsningen. Aminhydrokloridet som derved krystalliserte, ble frafiltrert og 5 g av dette oppløst i 50 ml metanol og 10 ml aceton. Oppløsningen avkjøltes til 0°C og ved denne temperatur ble det tilsatt 5 g natriumborhydrid porsjonsvis i løpet av 1 time. Ytterligere 2,5 ml aceton og 0,8 g natriumborhydrid ble tilsatt, oppløsningen ble holdt ved værelsetemperatur i 1 time hvoretter 150 ml f^O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter og eterfasen tørket over kaliumkarbonat og fordampet. Residuumet ble overført til hydroklorid ved at basen ble oppløst 1 etylacetat og HCl-gass innført. På denne måte fåes hydrokloridet av 1-isopropylamino-3~(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-

2 ou dets smeltepunkt var 92°C.

Eksempel 5-

Eksempel til metode D.

En oppløsning av 10 g p-metoksyetoksyfenylglycidyleter i 100 ml etanol ble mettet med ammoniakk og blandingen oppvarmet i en autoklav på kokende vannbad i 4 timer. Deretter ble det inndampet og residuumet oppløst i etylacetat og HCl-gass inn-ført hvorved aminohydrokloridet utkrystalliserte. Dette ble frafiltrert og oppløst i 70 ml etanol samt blandet med 10 ml iso-propylbromid og 12 g kaliumkarbonat. Blandingen ble deretter oppvarmet i autoklav ved 120°C i 10 timer idet etanolen ble avdampet og residuumet blandet med 100 ml 2-normal HC1 og 100 ml eter. Vannfasen ble skilt fra og gjort alkalisk med 2-normal NaOH og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket med kaliumkarbonat hvoretter HCl-gass ble innført. Derved utkrystalliserte hydrokloridet og dette ble frafiltrert og omkrystallisert fra metyletylketon. Derved fremkom hydrokloridet av l-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 med smeltepunkt 91°C.

Eksempel 6.

Eksempel til metode E.

En oppløsning av 8 g 3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-1-klorpropanol-2 (fremstilt ifølge eksemplet til metode B) i 15 ml

dihydropyran ble blandet med en knvisodd p-toluensulfonsyre. Derved steg temperaturen til 50°C og etter 30 minutter ved denne temperatur oppløstes blandingen i 100 ml etanol og 10 ml isopropylamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i autoklav på kokende

vannbad i 10 timer, hvoretter det ble inndampet og residuumet oppløst i etylacetat og blandet med oksalsyre samt fortynnet med eter. Derved utkrystalliserte oksalatet som ble skilt fra og omkrystallisert fra etanol/eter. Oksalatet ble blandet med 50 ml 2-normal HC1 og oppvarmet på vannbad i 15 minutter. Deretter ble det avkjølt og gjort alkalisk med NaOH og basen ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket og fordampet hvoretter residuumet ble oppløst i etylacetat og HCl-gass innført. Den derved dannede utfelling ble omkrystallisert fra metyletylketon idet det fremkom hydrokloridet av l-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 med et smeltepunkt på 90°C.

Eksempel 7-

Eksempel til metode F.

5>5 g 3~isopropyl-5-(p-metoksyetoksyfenoksymetyl)-oksazolidinon-2 ble oppløst i 60 ml alkohol samt blandet med en oppløsning av 9 g KOH i 15 ml H^O. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 3 timer. Deretter ble det fordampet og residuumet oppløst i 2-normal HC1 og ekstrahert med eter. Vannfasen bje gjort alkalisk med NaOH og ekstrahert med eter. Etter tørkning med kaliumkarbonat ble det innført gassformet HC1 idet utkrystallisert hydroklorid av l-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 ble oppnådd. Etter omkrystallisering fra metyletylketon hadde hydrokloridet et smeltepunkt på 90°C.

Eksempel 8.

Eksempel til metodene A og G.

4,5 g p-metoksyetoksyfenylglycidyleter ble oppløst i

50 ml tetralin og blandet med 5S7 g NjN^-diisopropylurinstoff og

20 g litiumhydroksyd hvoretter blandingen ble oppvarmet til 200°C

i 3 timer. Derved har N ' -_/"(metoksyetoksyfenoksy )-( 2-hydroksy_)_7-propy1-N',N-diisopropylurinstoff blitt dannet, som etter avkjøling ble fortynnet med 50 ml eter og blandingen utrystet med 100 ml 2-normal HC1. Ved hydrolysen avspaltes isopropylkarbaminsyre fra den tidligere dannede forbindelse. Vannfasen ble ekstrahert med eter, hvoretter den ble gjort alkalisk med NaOH og rystet med eter. Eterfasen ble vasket med vann, tørket og fordampet. Residuumet ble oppløst i etylacetat og hydrokloridet ble utfelt ved tilsetning av en oppløsning av HCl-gass i eter. Etter omkrystallisering fra metyletylketon fremkom hydrokloridet av l-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksypropanol)-2 med smeltepunkt 89°C.

Eksempel 9-

Eksempel til metode H.

0,46 g Na ble oppløst i 50 ml alkohol og oppløsningen blandet med 3j36 g p-metoksyetoksyfenol og 4,8 g 3-(N-benzy1-N-isopropylamino)-l-klorpropanol-2. Blandingen ble oppvarmet i autoklav på kokende vannbad natten over, hvoretter den ble filtrert og fordampet til tørrhet. Residuumet ble blandet med 100 ml 2-normal HC1 og ekstrahert med eter, hvoretter vannfasen ble gjort alkalisk med NaOH og rystet med eter. Eterfasen ble tørket og fordampet hvoretter residuumet ble oppløst i 200 ml alkohol og

nøytralisert med konsentrert HC1. Denne oppløsning ble blandet med 0,5 g Pd/C katalysator og hydrert ved atmosfæretrykk til det var opptatt beregnet mengde H2. Etter filtrering ble det fordampet til tørrhet og residuumet omkrystallisert fra metyletylketon, idet det fremkom l-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2-hydroklorid med et smeltepunkt på 92°C.

Eksempel 10.

Eksempel til metode J.

5 g N-isopropyl-N-/_—3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-2-hydroksy-propy_l/-karbaminsyreetylester ble blandet med 25 ml 2-normal HC1 og oppvarmet på vannbad i 2 timer. Etter avkjøling ble det ekstrahert med eter og vannfasen ble gjort alkalisk med NaOH

ot, ekstrahert med eter. Etter tørkning og fordampning samt omkrystallisering fra petroleumeter fremkom 1-isopropylamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanol-2 med et smeltepunkt på 62°C. Eksempel 11.

Oppdeling av l- isopropylamino- 3-( p- metoksyetoksyfenoksy)- propanol- 2 i optiske antipoder.

2,83 g fri base av 1-isopropylamino-3-(p-metoksy-etoksyf enoksy ) -propanol-2 og 1,73 g N-acetyl-L-leucin ble oppløst i 70 ml etylacetat. Den krystalliserende fraksjon har etter 3 om-25 o krystalliseringer fra etylacetat en l_ a_7^g^ = -62,5 (c = 1, H2O), smeltepunkt 125°C. Dette salt overføres ved alkalisering, ekstra-hering med eter og behandling med gassformet HC1 i hydrokloridet med et smeltepunkt på 110°C og CaJ<2>^^ -32° (c = 1, H20). På samme måte fåes den optiske antipode med N-acetyl-D-leucin som har /.~a_7p5 = +62,5° (c = 1, H20) og smeltepunkt 125°C. Farmakologiske undersøkelser.

Forbindelsene fremstilt i henhold til eksemplene 1-6 ble undersøkt på katt med hensyn til deres egeneffekt på hjertefrekvensen og deres blokkerende effekt på hjertefrekvens og vaso-dilatorisk effekt på perifere kar ved stimulering med isoprenalin. Blokkeringen av isoprenalinfremkalt relaksasjon på isolert trakeal-muskel fra marsvin ble bestemt. Akutt LD^q ble bestemt på mus.

Som referansestoff ble det anvendt alprenolol.

Katter som veide mellom 1,8 og 2,8 kg ble bragt til å sove med 30 mg pr. kg pentobartital natrium intraperential. Kattene var forbehandlet med reserpin, 5 mg pr. kg i.m. omkring 18 timer før eksperimentet. Bilateral vagotomi ble utført ved begynnelsen av eksperimentet.

Hjertefrekvensen ble registrert med Offner kardiotacho-meter som ble styrt av impulser fra EKG-komplekset. Det intra-arterielle middelblodtrykk ble registrert fra en carotisarter.

Den perifere motstand ble målt i et av kattens ben på følgende måte : Femoralisarterien til benet ble åpnet i lysken og benet perfundert med konstant hastighet med blodet fra arterien med en sigmamotot-pumpe. Strømningsmotstanden (trykket) i benet ble registrert med en trådtøyningsgiver tilsluttet distalt rundt pumpen. Sirkulasjonen i tassen ble avbrutt gjennom en ligatur rundt vristen. Intravenøst injisert isoprenalin øket hjertefrekvensen og nedsatte perfusjons-motstanden. En isoprenalindose som ga 70 - 80% av det maksimale kronotrope svaret ble bestemt. Denne dose (vanligvis 0,l^ug/kg) ble gjentatt deretter med 20minutters intervall. 10 minutter før hver isoprenalininjeksjon ble det administrert de prøvede stoffer intravenøst i 2 minutter med begynnelsen med en dose på 0,01 mg pr. kfei og med en fire gangers økning ved hver følgende dose. Egen-effekten av prøvestoffene ble bestemt. Den dose som fremkalte 50% blokkade av isoprenalinsvaret ble beregnet fra diagram hvor prosenten blokkert ble satt inn mot logaritmen for dosen.

Isolert trakealmuskulatur fra marsvin ble preparert i henhold til Timmerman o^ Scheffer (J. Pharm. Pharmacol. 1968, 20, 78) og montert i organbad inneholdende Krebs oppløsning ved en temperatur på 37°C. Kontraksjonene ble registrert isotonisk. Metakolin ble satt til badet for å tilveiebringe submaksimal kon-traksjon av musklene. En isoprenalindose som ga 60 - 70$ relaksasjon av maksimal kontraksjonen ble valgt. Etter gjentatte vaskinger og tilbakestilling av muskeltonus ble det tilsatt prøve-stof fet .

Etter 15 minutter ble det registrert effekten av den valgte isoprenalindose. Denne prosedyre ble gjentatt med økende doser av prøvestoffene og den dose av prøvestoffer som minsket effekten av isoprenalindosen til 50% av opprinnelig effekt ble bestemt (ED^q).

Resultatene er sammenfattet i følgende tabell.

Alle midler har en moderat egenstimulerende effekt på g<->reseptorene i hjertet. Når det gjelder blokkaden av hjertets 3-reseptorer var de 5 prøvestoffer 1,5-7 ganger mindre aktive enn alprenolol. Den perifere vaskulære betablokkerende aktivitet for de 5 prøvestoffer var 40 - 800 ganger lavere enn aktiviteten for alprenolol. I isolert trakeamuskel var prøvestoffene 70 - 250

ganger mindre aktive enn alprenolol.

Resultatene viser at de 5 prøvestoffene fremkalte en relativt sterkere blokkade av hjertets 3-reseptorer enn av glatte muskulaturens reseptorer. På grunn av sin kardioselektivitet kan prøvestoffene ventes å gi terapeutiske effekter ved hjertesykdom-

mer uten å fremkalle komplikasjoner p.g.a. 3-blokkade i bronkier og blodkar. Den moderate egenstimulerende aktivitet på 3-reseptorene minsker risikoen for å fremkalle hjerteinsuffisiens.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse for anvendelse ved behandling av hjertesykdommer og med formel

hvor R<2> er -CH^C^OCH^ eller -CH^H^CH^CH^CHj og farmasøytisk tålbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at man A) - omsetter en forbindelse med formel med en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor og X betyr eller -CHOH-CH^-Hal, hvor Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, eller B) omsetter en forbindelse med formel V ovenfor med et amin med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 og X har samme betydning som ovenfor, eller C) alkylerer en forbindelse med formel hvor R 2 har samme betydning som ovenfor, reduktivt ved hjelp av hydrogen og aceton for dannelse av en forbindelse med formel IV, D) alkylerer en forbindelse med formel ved reaksjon med en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R og Hal har samme betydning som ovenfor, eller E) hydrolyserer en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor og R^ er en gruppe som kan spaltes av hydrolytisk, fortrinnsvis en acyl- eller tetrahydropyranylgruppe, eller F) hydrolyserer en forbindelse med formel ved hjelp av sterke alkalier eller sterke syrer for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor, eller G) hydrolyserer eller pyrolyserer en forbindelse med formel til en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor, R og R hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, eller H) hydrolyserer eller hydrogenolyserer en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor og R^ er en beskyttelsesgruppe som en benzyl-eller acetylgruppe, eller I) reduserer en forbindelse med formel fortrinnsvis ved hjelp av et komplekst alkalimetallhydrid for dan-neise av en forbindelse med formel IV, hvor R p har samme betydning som ovenfor og A representerer -CHOH-CO- eller -CO-CHg-, eller J) hydrolyserer en forbindelse med formel for dannelse av en forbindelse med formel IV, hvor R 2 har samme betydning som ovenfor og R 7 er en lavere alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, fortrinnsvis en fenylgruppe, og, når det ønskes et farmasøytisk tålbart, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, omsetter den således dannede forbindelse med egnet syre, hvorpå den racemiske blanding eventuelt overføres i sine optiske antipoder på i og for seg kjent måte.