Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenaksyhy- droksypropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub III-rzed. buty¬ lowy, a R2 oznacza grupe o wzorze -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OC2H3, -CH2CH2OCH/CH3/2 , -CH2CH2OCH2 CH2OCH3 lub -CH2CH2CH2OCH3. W zakres wy¬ nalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania do¬ puszczalnych farmokologicznie, nietoksycznych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Zwia¬ zki o wzorze 1 i ich sole sa wysoce przydatne jako srodki do leczenia schorzen serca.Znane srodki do blokowania ^-receptorów, takie jak propranolol o wzorze 2, alprenolol o wzorze 3 i oksprenolol o wzorze 4 sa wprawdzie skuteczne przy leczeniu schorzen sercowych i naczyniowych, ta¬ kich jak dusznica bolesna, nadcisnienie, nerwica na¬ czyniowa i pewne odmiany niemiarowosci, ale wada ich jest to, ze blokuja nie tylko ^-receptory serca, co daje efekt leczniczy, lecz takze i ^-receptory naczyn krwionosnych i oskrzeli, co moze wywolywac niepo¬ zadane skutki uboczne u pacjentów cierpiacych ró¬ wnoczesnie na otwarta lub utajona astme. W tych przypadkach bowiem blokowanie ^-receptorów oskrzeli moze powodowac skurcze oskrzeli i ataki astmy. Z tych tez wzgledów nie nalezy stosowac zwiazków o wzorze 2, 3 i 4 w przypadkach, gdy pa¬ cjent cierpi na astme. Blokowanie receptorów na¬ czyn za pomoca tych znanych zwiazków prowadzi do tego, ze adrenalina oddzielona z rdzennej czesci nad- 2 nercza wywiera dzialanie wylacznie presyjne, za¬ miast zrównowazonego dzialania presyjnego i depre¬ syjnego, jakie adrenalina wywiera u pacjentów, któ- rjrm nie podano srodków blokujacych.Zwiazki o wzorze 1 nie maja tych wad i moga byc korzystnie stosowane jako srodki lecznicze. Zwiazki te zawieraja asymetryczny atom wegla, to tez wyste¬ puja w optycznie czynnych odmianach, które mozna rozdzielac,na optyczne antypody za pomoca znanych metod, na przyklad dzialajac optycznie czynnymi kwasami takimi jak kwas winowy, kamforowo-sul- fonowy, dwubenzoilowinowy itp.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, wytwarza sie w ten sposób, ze fenolan o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza kation, korzystnie kation metalu alka¬ licznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze X—CH2—NHR1, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze -CHOH-CH2-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru. Otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w nietoksyczna sól addycyjna z kwasem, poddajac go w znany sposób reakcji z odpowiednim kwasem.Preparaty lecznicze zawierajace zwiazki o wzorze 1 stosuje sie doustnie, doodbytniczo lub w postaci zastrzyków. Preparaty te zawieraja skladnik czynny w postaci wolnej zasady lub w postaci dopuszczal- 94 84994 849 nej w lecznictwie, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, takim jak kwas solny, mlekowy, octowy, sulfaminowy itp. Oprócz skladnika czynnego prepa¬ raty te zawieraja znane nosniki stale, pólstale lub ciekle. Mozna tez substancje czynna umieszczac w § kapsulkach. Preparaty te zawieraja 0,1—05% wago¬ wych, a zwlaszcza 0,5—20% wagowych substancji czynnej w przypadku preparatów do iniekcji i 2— 50% wagowych tej substancji w przypadku prepa¬ ratów do podawania doustnego. 19 Przyklad I. 6 g l,2-epoksy-3-/p-metoksyetoksy- fenoksy/-propanu rozpuszcza sie w 25 ml izopropa- nolu, dodaje 6 ml izopropyloaminy i mieszanine utrzymuje w stanie weenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin i nastepnie odparowuje. Pozo- 15 stala krystalizujaca zasade miesza sie z niewielka iloscia eteru naftowego, i odsacza, osad rozpuszcza w eterze i do roztworu; wprowadza gazowy chloro¬ wodór az do otrzymania wartosci pH 5. Wytracany chlorowodorek przekrystalizowuje sie z ketonu me- 20 tyloetylowego, otrzymujac 4,8 g czystego chlorowo¬ dorku l-izopropyloamino-3-/p-metoksyetoksyfeno- ksy/-propanolu-2 o temperaturze topnienia 92°C. Cie¬ zar czasteczkowy zwiazku obliczony z wzoru wynosi 320 i ciezar czasteczkowy produktu ustalony anality- 25 cznie wynosi równiez 320. l,2-epoksy-3-/p-metoksyetoksyfenoksy/-propan uzy¬ ty jako produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten spo¬ sób, zdk-benzyloksymetoksyetoksybenzen uwodarnia a'je w TOecnosci palladu na weglu az do wchloniecia 30 obliczonej ilosci wodoru. Otrzymany p-metoksy- etoksyfenol o temperaturze topnienia poddaje sie re¬ akcji z epichlorohydryna i po przedestylowaniu pro¬ duktu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie l,2-epoksy-3-^/p-metoksyetoksyfenoksy/-propan o tern- 35 peraturze wrzenia 160—175°C/1 mm Hg.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki-: chlorowodorek l-iikopropyloammo-3-/p-etoksyeto- ksyfenoksy/-propanolu-2 o temperaturze topnienia 40 94°C i ciezarze czasteczkowym znalezionym 338, pod¬ czas gdy wzorowi odpowiada ciezar 334. chlorowodorek 1-dzopropyloamino-3-/p-izopropo- ksyetoksyfenoksy/-propanolu-2 o temperaturze top¬ nienia 90°C i ciezarze czasteczkowym znalezionym 45 i obliczonym wedlug wzoru wynoszacym 348, chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-/p-metoksy- etoksyetoksyfenoksy/-propanolu-2 w postaci oleju, znaleziony ciezar czasteczkowy wynosi 375, a obli¬ czony wedlug wzoru 378, chlorowodorek 1-izopropylo- & amino-3nP-me4»ksypropoksyfenoksy/-piropanolu-2 o temperaturze topnienia i ciezarze czasteczkowym 350, podczas gdy wzorowi odpowiada ciezar czastecz¬ kowy 348.W celu wytworzenia tych zwiazków jako produk- 55 ty wyjsciowe stosuje sie nastepujace podstawione w pozycji para etery fenyloglicydylowe: eter p-etoksyetoksyfenyloglicydylowy o temperatu¬ rze wrzenia 133—148°C pod cisnieniem 0,08 mm Hg, eter p^zopropoksyetoksyfenyloglicydylowy o tern- M peraturze wrzesnia 142—152°C/0,35 mm Hg, eter p-metoksyetoksyetoksyfenyloglicydylowy w postaci produktu surowego i eter p-metoksypropoksyfenyloglicydylowy równiez w postaci produktu surowego. Etery te wytwarza 65 sie w sposób opisany w przykladzie I z nieznanych dotychczas pochodnych fenolu, wytworzonych w spo¬ sób opisany w przykladzie I z nastepujacych ben- zyloksybenzenów: p-etoksyetoksyfenol o temperaturze wrzenia 130— 138°C/0,35 mm Hg, p-izopropoksyetoksyfenol uzyty w postaci produk¬ tu surowego, p-metoksyetoksyetoksyfenol o temperaturze wrze¬ nia 150—155°C/0,6 mm Hg, p-metoksypropoksyfenol o temperaturze wrzenia 140—150°C/0,015 mm Hg.Przyklad II. 0,46 g sodu rozpuszcza sie w 50 ml alkoholu i do roztworu dodaje 3,3 g p-metoksy- etoksyfenolu i 4,8 g 3-/N-benzyIo-N-izopropyloami- no/-l-chloropropanolu-2. Mieszanine ogrzewa sie w autoklawie na lazni parowej w ciagu okolo 12 go¬ dzin, a nastepnie przesacza i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z 100 ml 2 n kwasu solnego, ekstrahuje eterem, faze wodna alkaffizuje wodorotlenkiem sodowym i wytraca z eterem. Wy¬ ciag eterowy suszy sie i odparowuje, pozostalosc roz¬ puszcza w 200 ml alkoholu i zobojetnila stezonym kwasem solnym. Do roztworu dodaje sie 0,5 g pal¬ ladu na weglu i uwodarnia pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym az do wchloniecia obliczonej ilosci wodoru.Mieszanine odsacza sie, przesacz odparowuje do su¬ cha i pozostalosc przekrystalizowuje z ketonu me- tyloetylowego, otrzymujac chlorowodorek 1-izopro- pyloamino-3-/p-metoksyetoksyfenoksy/-propanolu-2 o temperaturze topnienia 92°C.Przyklad HI. 2,83 g 3-izopropyloamino-3-/p- -metoksyetoksyfenoksy/-propanolu-2 w postaci wol¬ nej zasady i 1,73 g N-acetylo-1-leucyny rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu. Krystalizujacy produkt prze¬ krystalizowuje sie trzykrotnie z octanu etylowego, otrzymujac sól wykazujaca [a]^ •=—62,5°. (c = l, H20) i temperature topnienia 125°C. Sól te alkalizuje sie i esktrahuje eterem i traktuje gazowym chloro¬ wodorem, otrzymujac chlorowodorek o temperaturze topnienia 110°C i [a]^ «=—32 (c=l, H20). W po¬ dobny sposób otrzymuje sie optyczny antypod sto¬ sujac N-acetylo-D-leucyne. Produkt ten wykazuje M365,= + 62»50 (c=l, HO) i temperature topnie¬ nia 125°C.Przyklad IV. Preparat w postaci syropu za¬ wierajacego w 100 ml 2 g substancji czynnej wy¬ twarza sie stosujac nastepujace skladniki: chlorowodorek 1-izopropyloammo-3-/p-metoksyeto- ksyfenoksy/-propanolu2 2,0 g sacharyna 0,6 g cukier 30,0 g gliceryna 5,0 g substancja zapachowa 0,1 g etanol96% 10 ml woda destylowana do 100 ml Cukier, sacharyne i substancje czynna rozpuszcza sie w 60 ml goracej wody, a nastepnie chlodzi, dodaje gliceryne i roztwór substancji zapachowej w etanolu, po czym dopelnia sie woda do objetosci 100 ml.W podobny sposób wytwarza sie preparaty stosu¬ jac inne zwiazki o wzorze 1.Przyklad V. 250 g chlorowodorku 1-izopropylo- amino-3-/p-etoksyetoksyfenoksy/-propanolu miesza94849 6 sie z 175,8 g cukru mlekowego, 169,7 g skrobi ziem¬ niaczanej i 32 g koloidalnej krzemionki. Mieszanine zwilza sie 10% roztworem zelatyny i granuluje na sicie 12 mesz. Po wysuszeniu granulat miesza sie z 160 g skrobi ziemniaczanej, 50 g talku i 2,5 g ste¬ arynianu magnezowego i z otrzymanej mieszaniny wytwarza 10 000 tabletek zawierajacych po 25 mg substancji czynnej. Tabletki moga miec rowki ulat¬ wiajace rozlamywanie ich i stosowanie mniejszych ilosci substancji czynnej.Przyklad VI. Z mieszaniny 250 g chlorowodor¬ ku 1-izopropyloamino-3-/p-metoksyetoksyfenoksy/- -propanolu, 175,9 g cukru mlekowego i alkoholowego roztworu 25 g poliwlinylopirolidonu wytwarza sie granulat, który nastepnie suszy sie i miesza z 40 g skrobi ziemniaczanej, 25 g talku, 2,50 g stearynianu magnezowego i z mieszaniny formuje 10 000 dwu¬ stronnie wypuklych tabletek. Tabletki te najpierw powleka sie 10% roztworem szellaku w alkoholu, a nastepnie wodnym roztworem zawierajacym 45% sa¬ charozy, 5% gumy arabskiej, 4% zelatyny i 0,2% bar¬ wnika. Do posypywania stosuje sie sproszkowany cu¬ kier. Powloke wykoncza sie za pomoca 66% syropu cukrowego i 10% roztworu wosku karnauba w czte¬ rochlorku wegla.Przyklad VII. 1 g chlorowodorku 1-izopropylo- amino-3-/p-etoksyetoksyfenoksy/-propanolu-2, 0,8 g chlorku sodowego i 0,1 g kwasu askrobinowego roz¬ puszcza sie w destylowanej wodzie tak, aby otrzymac 100 ml roztworu. Roztworem tym, który w 1 ml za¬ wiera 10 mg substancji czynnej, napelnia sie ampulki i sterylizuje w temperaturze 120°C w ciagu 20 mi¬ nut.Badania farmakologiczne. Zwiazki wytworzone w sposób opisany w przykladzie I badano w celu okre¬ slenia ich wplywu na liczbe skurczów serca i blo¬ kade reakcji na chronotropowe i obwodowe rozsze¬ rzanie naczyn powodowane przez izoprenaline u ko¬ tów. Okreslano równiez blokade rozluznienia powo¬ dowanego w wyizolowanej tchawicy swinki mor¬ skiej. Poza tym obliczono dawke LD^ dla myszy, przy czym jako substancje porównawcza stosowano alprenol.Koty o masie ciala 1,8—2,8 kg usypiano za pomoca dawki 39 mg soli sodowej pentabarbitalu na 1 kg masy ciala podawanej dootrzewnowo. Na okolo 18 godzin przed uspieniem podawano kotom sródmie- sniowo rezerpine w ilosci 5 mg/kg i przed rozpo¬ czeciem doswiadczen przecinano kotom obustronnie nerw bledny. liczbe skurczów serca rejestrowano za pomoca kardiotachometru Offnena, uruchomionego^ za pomoca aparatu do elektrokardiografii. Rejestro¬ wano przecietne cisnienie krwi w tetnicy szyjnej za pomoca przekaznika stopnia naprezenia. Jedna z tetnic udowych otwarto w okolicy pachwiny i do no¬ gi wprowadzano krew ze stala predkoscia za po¬ moca specjalnej pompy. Cisnienie krwi w nodze re¬ jestrowano za pomoca przekaznika stopnia polaczo¬ nego z cewnikiem w miejscu najbardziej oddalonym od pompy. Lape wylaczono z obiegu krwi przewia¬ zujac mocno wokolo stawu skokowego. Za pomoca dozylnie wstrzykiwanej izoprenaliny zwiekszono liczbe skurczów serca i zmniejszono cisnienie krwi wlewanej udowo. Okreslono wielkosci dawki izopre¬ naliny powodujacej 70—80% maksymalnej reakcji chromotropowej. Dawki te wynoszace przewaznie 0,1 mikrogramu/kg, powtarzano co 20 minut, a 10 minut przed kazdym wstrzyknieciem izoprenaliny po¬ dawano dozylnie w ciagu 2 minut badane substancje, rozpoczynajac od dawki 0,01 mg/kg i zwiekszajac ka¬ zda nastepna czterokrotnie. Okreslono wplyw badanej substancji na liczbe skurczów serca, przy czym daw¬ ke powodujaca 50% blokady reakcji na izoprenaline okreslano przez interpolacje z wykresu podajacego wielkosc dawek i procent blokady.Tchawice swinek morskich preparowano metoda Timmermana 1 Scheffera (J. Pharmacol. 1968, 20, 78) i sporzadzano ich zawiesine w roztworze Krebs'a w temperaturze 37°C, rejestrujac iteotonicznie skurcze.Do kapieli dodawano metacholine, w celu spowodo¬ wania prawie maksymalnego naprezenia miesni i ustalono wielkosc dawki izoprenaliny, powodujacej 60—70% maksymalnego rozluznienia. Po przemyciu i przywróceniu pierwotnego naprezenia miesni doda¬ wano substancje badana i po uplywie 15 minut no¬ towano skutek, jaki powoduje okreslona dawka izo¬ prenaliny. Czynnosci te powtarzano stosujac rosna¬ ce dawki badanych substancji i okreslano wielkosci dawki tych substancji powodujacej zmniejszenie skutku powodowanego przez izoprenaline do 50% skutku poczatkowego. Wyniki prób podano w ta¬ blicy.Wyniki podane w tablicy swiadcza o tym, ze wszy¬ stkie badane substancje maja umiarkowana wlasci¬ wosc ^-pobudzajaca, natomiast zdolnosc blokowania ^-receptorów sercowych jest w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku 1,5—7 razy mniejsza, a zdolnosc ^-blokowania w stosunku do naczyn obwodowych 40—800 razy mniejsza niz alprenolu. W próbach z izolowana tchawica zwiazki o wzorze 1 sa 70—250 razy mniej aktywne nfrz al¬ prenol.Wyniki te dowodza, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku powoduja stosunkowo sil¬ niejsza blokade ^-receptorów sercowych niz recep¬ torów miesni gladkich ze wzgledu na ich selekty¬ wnosc, zwiazki o wzorze 1 moga wywolywac skutki terapeutyczne przy schorzeniach sercowych bez ró¬ wnoczesnego powodowania komplikacji powodowa¬ nej jff-blokada w naczyniach krwionosnych i oskrze¬ lach. Niewielka wlasciwosc ^-pobudzajaca tych zwiazków zmniejsza ryzyko zahamowania dzialal¬ nosci serca. oznacza grupe o wzo¬ rze -CH2CH2OCH3, -CHaCIfcOCaHs, -CH2CH2OCH/ /CH3/2, -CH2CH2OCH2CH2OCH2 lub -CH2CH2CH2 OCH3, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych tych zwiazków, z kwasami, znamienny tym, ze fenolan o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza kation, korzystnie kation metalu alka¬ licznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze X—CH2—NHR1, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 5 lub 40 45 50 55 6094 849 7 Tablica Badany zwiazek Alprenol l-izopropyloamino-3-/p-meto- ksyetciksyfeooksy/-propanol-2 1-izopropyloamino-3-/p-etoksy- etoksyfenoksy/-propanol-2 1-izopropyloamino-3-/p-izopro- poksyfenoksy/-propanol-2 1-izopropyloamino-3-/p-meto- ksyetoksyetoksyfenoksy/-propa- nol-2 l-izopropyloamino-3-/p-meto- ksypropoksyfenoksy/-propa- nol-2 l-III-rzed.butyloamino-3-/p- -metoksypropoksyfenoksy/-pro- panol-2 | Kot traktowany wstepnie Aktywnosc wlasóiwa w % maksymalnej reakcji skur¬ czów serca na izoprenaline 28 18 . /^-blokada liczba skurczów serca ED^ w mg/kg" 0,1 0,2 0,15 0,3 0,7 0,3 0,6 rezerpina ^-blokada odpornosc naczyn obwodo¬ wych ED50 mg/k© 0,05 16 40 20 2 Tchawica. swinki morskiej //-blokada ED5e jug/kg 0,03 4,0 4,0 3,0 10 8,0 2,0 Myszy LiDM w mg/kg 100 275 225 175 400 160 120 | grupe o wzorze -CHOH-CH2-Hal, w którym Hal sie w znany sposób reakcji z kwasem w celu otrzy- oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, po czym 30 mania dopuszczalnej w lecznictwie, nietoksycznej otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje soli addycyjnej.94 849 0-CH,-CH-CH,-NHR1 i2 ^' i ^i 12 ^^ OH 0-R2 Wzóri 0-CH2-CH-CH2-NHeH(CH3)2 ^-^^ OH Nzw l OH o-ch2-ch-ch2-nhch(ch3)2 CH2 Crl==Cn2 mór394 849 OH O -CHj- bl-CHjr-NHCH(CHj)2 0-CH2-CH=CH2 WzÓfA O Wzór 5 OH o-r Wzór 6 PZG Bydg., zam. 2334/77, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL