PL72300B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych, podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksy-hydroksypropyloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksyhydro- ksypropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub lll-rzed. butylowy, a R2 oznacza grup* o wzorze -CH2CH2OCH9, -CH2CH2OC2H5, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH2CH2CH2OCH3 lub -CH2CH2CH2OCH3. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwa¬ rzania dopuszczalnych farmakologicznie, nietoksycznych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole sa wysoce przydatne jako srodki do leczenia schorzen serca.Znane srodki do blokowania /3-receptorów, takie jak propranolol o wzorze 2, alprenolol o wzorze 3 i oksprenolol o wzorze 4 sa wprawdzie skuteczne przy leczeniu schorzen sercowych i naczyniowych, takich jak dusznica, bolesna, nadcisnienie, nerwica naczyniowa i pewne odmiany niemiarowosci, ale wada ich jest to, ze blokuja nie tylko 0-receptory serca, co daje efekt leczniczy, lecz takze i ^-receptory naczyn krwionosnych i oskrzeli, co moze wywolywac niepozadane skutki uboczne u pacjentów cierpiacych równoczesnie na otwarta lub utajona astme. W takich przypadkach bowiem blokowanie 0-receptorów oskrzeli moze powodowac skurcze oskrzeli i ataki astmy. Z tych tez wzgledów nie nalezy stosowac zwiazków o wzorach 2,3 i 4 w przypadkach, gdy pacjent cierpi na astme. Blokowanie receptorów naczyn za pomoca tych znanych zwiazków prowadzi do tego, ze adrenalina oddzielana z rdzennej czesci nadnercza wywiera dzialanie wylacznie presyjne, zamiast zrównowazone¬ go dzialania presyjnego i depresyjnego, jakie adrenalina wywiera u pacjentów, którym nie podano srodków blokujacych.Zwiazki o wzorze 1 niemaja tych wad i moga byc korzystnie stosowane jako srodki lecznicze. Zwiazki te zawieraja asymetryczny atom wegla, totez wystepuja w optycznie czynnych odmianach, które mozna rozdzielac na optyczne entypody za pomoca znanych metod, na przyklad dzialajac optycznie czynnymi kwasami, takimi jak kwas winowy, kwas kamforowo-10-sulfonowy, kwas dwubenzoilowinowy itp.2 72 300 Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze -CHOH-CH2-THaVw którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o wzorze 5, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze H2 H-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w nietoksyczna sól addycyjna z kwasem, poddajac go w znany sposób reakcji z odpowiednim kwasem.Reakcje zwiazku o wzorze 5 ze zwiazkiem o wzorze 7 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym o wysokiej temperaturze wrzenia, takim jak 1,2,3,4-ozterowodoronaftalen, dziesieciowodoro- naftalen, nitryl kwasu benzoesowego, olej parafinowy lub chlorowane zwiazki aromatyczne, albo bez rozpuszczal¬ nika w stanie stopionym, w temperaturze 150-220°C, a korzystnie 180-200°C.Preparaty lecznicze zawierajace zwiazki o wzorze 1 stosuje sie doustnie, doodbytniczo lub w postaci zastrzyków. Preparaty te zawieraja skladnik czynny w postaci wolnej zasady lub w postaci dopuszczalnej w lecznictwie, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem takim jak kwas solny, mlekowy, octowy, sulfaminowy itp.Oprócz skladnika czynnego preparaty te zawieraja znane nosniki stale, pólstale lub ciekle. Mozna tez substancje czynna umieszczac w kapsulkach. Preparaty te zawieraja 0,1—95% wagowych, a zwlaszcza 0,5—20% wagowych substancji czynnej w przypadku preparatów do injekcji i 2-50% wagowych tej substancji w przypadku prepara¬ tów do podawaniadoustnego. l Przyklad I. 6 g 1,2-epoksy-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanu rozpuszcza sie w 25 ml izopropano- lu, dodaje sie 6 ml izopropyloaminy i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin i nastepnie odparowuje. Pozostala krystalizujaca zasade miesza sie z niewielka iloscia eteru naftowego i odsacza, osad rozpuszcza w eterze i do roztworu wprowadza gazowy chlorowodór az do otrzymania wartosci pH 5. Wytracony chlorowodorek przekrystalizowuje sie z ketonu metyloetylowego, otrzymujac 4,8 g czystego chlorowodorku 1-izopropyloamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-própanolu-2 o temperaturze topnienia 92°C.Ciezar czasteczkowy zwiazku obliczony z wzoru wynosi 320 i ciezar czasteczkowy produktu ustalony analitycz¬ nie wynosi równiez 320. 1,2-epoksy-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propan uzyty jako produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, ze p-benzyloksymetoksyetoksybenzen uwodarnia sie w obecnosci palladu na weglu az do wchloniecia obliczonej ilosci wodoru. Otrzymany p-metoksyetoksyfenol o temperaturze topnienia poddaje sie reakcji z epichlorohydry- na i po przedestylowaniu produktu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,2-epoksy-3-(p-metoksyetoksy- fenoksy)-propan o temperaturze wrzenia 160-175°C/1 mmHg. ( W sposób analogiczny do opisanego przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-etoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 94°C i ciezarze czasteczkowym znalezionym 338, podczas gdy wzorowi odpowiada ciezar 334, chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-izopropoksyetoksyfenóksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia 90°C i ciezarze czasteczkowym znalezionym i obliczonym wedlug wzoru wynoszacym 348. chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-metoksyetoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 w postaci oleju, znale¬ ziony ciezar czasteczkowy wynosi 375, a obliczony wedlug wzoru 378, chlorowodorek 1-izopropyloamino-3-(p-metoksypropoksyfenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia i ciezarze czasteczkowym 350, podczas gdy wzorowi odpowiada ciezar czasteczkowy 348.W celu wytworzenia tych zwiazków jako produkty wyjsciowe stosuje sie nastepujace podstawione w pozycji para etery fenyloglicydylowe: eter p-etoksyetoksfenylogiicydyIowy o temperaturze wrzenia 133—148 C pod cisnieniem 0,08 mm Hg. eter p-izopropoksyetoksyfenyloglicydylowy o temperaturze wrzenia 142—152°/0,35 mm Hg, eter p-metoksyetoksyetoksyfenyloglicydylowy w postaci produktu surowego i eter p-metoksypropoksyfenyloglicydylowy równiez w postaci produktu surowego.Etery te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z nieznanych dotychczas pochodnych fenolu, wytworzonych w sposób opisany w przykladzie I z nastepujacych benzyloksybenzenów: p-etoksyetoksyfenol o temperaturze wrzenia 130-138°C/0,35 mm Hg, p-izopropoksyetoksyfenol uzyty w postaci produktu surowe¬ go, p-metoksyetoksyetoksyfenol o temperaturze wrzenia 150-155°C/0,6 mm Hg, p-metoksypropoksyfenol o temperaturze wrzenia 140-150°C/0,015 mm Hg.Przyklad II. Mieszanine 5 g metoksyetoksyfenolu, 100 ml epichlorohydryny i 0,5 ml piperydyny ogrzewa sie na wrzacej lazni wodnej wciagu 10 godzin, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie i ekstrahuje kwasem solnym. Roztwór chloroformowy plucze sie woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc skladajaca sie z 3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-1-72 300 3 chloropropanolu-2 ozpuszcza sie w 20 ml izopropanolu z dodatkiem 10 ml izopropyloaminy i ogrzewa w autokla¬ wie we wrzacej kapieli wodnej w ciagu 10 godzin.Nastepnie odparowuje sie mieszanine i pozostalosc wytrzasa z mieszanina 2 n roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodowego z eterem. Faze eterowa suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 1-izopropyloamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propa- nol-2- o temperaturze topnienia 62°C. Zasade te przeprowadza sie metoda opisana w przykladzie I w chlorowo¬ dorek, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 92°C.Przyklad III. 2,83 g 3-izopropyloamino-3-(p-metoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 w postaci wodnej zasady i 1,73 g N-acetylo-L-leucyny rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu. Krystalizujacy produkt przekrystalizo¬ wuje sie trzykrotnie z octanu etylowego, otrzymujac sól wykazujaca [ajlis = —62,5°, (c = 1, H2Q) i temperatu¬ re topnienia 125°C. Sól te alkalizuje sie i ekstrahuje eterem i traktuje gazowym chlorowodorem, otrzymujac chlorowodorek o temperaturze topnienia 110°C i [a\lls = -32 (c = 1 f H20). W podobny sposób otrzymuje sie optyczny antypod stosujac N-acetylo-D-leucyne. Produkt ten wykazuje [a]!i 5 = +62,5° (c = 1,. H20) i tempera¬ ture topnienia 125°C.Przyklad IV. Preparat w postaci syropu zawierajacego w 100 ml 2 g substancji czynnej wytwarza sie stosujac nastepujace skladniki: chlorowodorek 1 -izopropyloamino-3-(p- metoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2 2,0 g sacharyna 0,6 g cukier 30,0 g gliceryna 5,0 g substancje zapachowe 0,1 g etanol96% 10 ml woda destylowana do 100 ml.Cukier, sacharyne i substancje czynna rozpuszcza sie w 60 ml goracej wody, a nastepnie chlodzi, dodaje gliceryne i roztwór substancji zapachowej w etanolu, po czym dopelnia sie woda do objetosci 100 ml.W podobny sposób wytwarza sie preparaty stosujac inne zwiazki o wzorze 1.Przyklad V. 250g chlorowodorku 1-izopropyloamino-3-(p-etoksyetoksyfenoksy)-propanolu miesza sie z 175,8 g cukkru mlekowego, 169,7g skrobi ziemniaczanej i 32 g koloidalnej krzemionki. Mieszanine zwilza sie 10% roztworem zelatyny i granuluje zna sicie 12 mesz. Po wysuszeniu granulat miesza sie z160g skrobi ziemniaczanej, 50 g talku i 2,5 g stearynianu magnezowego i z otrzymanej mieszaniny wytwarza 10000 tabletek zawierajacych po 25 mg substancji czynnej. Tabletki moga miec rowki ulatwiajace rozlamywanie ich i stosowa¬ nie mniejszych ilosci substancji czynnej. i Przyklad VI. Z mieszaniny 250 g chlorowodorku l-izopropyloamino^-lp-metoksyetoksyfenoksy)- propanolu, 175,9 g cukru mlekowego i alkoholowego roztworu 25 g poliwinylopirolidonu wytwarza sie granulat, który nastepnie suszy sie i miesza z 40 g skrobi ziemniaczanej, 25 g talku, 2,50 g stearynianu magnezowego i z mieszaniny formuje 10000 dwustronnie wypuklych tabletek. Tabletki te najpierw powleka sie 10% roztworem szellaku w alkoholu, a nastepnie wodnym roztworem zawierajacym 45% sacharozy, 5% gumy arabskiej, 4% zelatyny i 0,2% barwnika. Do posypywania stosuje sie sproszkowany cukier. Powloke wykancza sie za pomoca 66% syropu cukrowego i 10% roztworu wosku karnauba w czterochlorku wegla.Przyklad VII. 1g chlorowodorku 1-izopropyloamino-3-(p-etoksyetoksyfenoksy)-propanolu-2, 0,8g chlorku sodowego i 0,1 g kwasu askorbinowego rozpuszcza sie w destylowanej wodzie tak, aby otrzymac 100 ml roztworu. Roztworem tym, który w 1 ml zawiera 10 mg substan ji czynnej, napelnia sie ampulki i sterylizuje w temperaturze 120°C w ciagu 20 minut.Badania farmakologiczne. Zwiazki wytworzone w sposób opisany w przykladzie I badano w celu okreslenia ich wplywu na liczbe skurczów serca i blokade reakcji na chronotropowe i obwodowe rozszerzanie naczyn powodowane przez izoprenaline u kotów. Okreslano równiez blokade rozluznienia powodowanego w wyizolowa¬ nej chawicy swinki morskiej. Poza tym obliczono dawke LD50 dla myszy, przy czym jako substancje porównawcza stosowano aIprenol.Koty o masie ciala 1,8—2,8 kg usypiano za pomoca dawki 30 mg soli sodowej pentabarbitalu na 1 kg masy ciala, podawanej dootrzewnowe Na okolo 18 godzin przed uspieniem podawano kotom sródmiesniowo rezerpine w ilosci 5 mg/kg i przed rozpoczeciem doswiadczen przecinano kotom obustronnie nerw bledny.Liczbe skurczów serca rejestrowano za pomoca kardiotachometru Offnera, uruchomianego za pomoca kardiota- chometru Offnera, uruchomionego na pomoca aparatu do elektrokardiografii. Rejestrowano przecietne cisnienie krwi w tetnicy szyjnej za pomoca przekaznika stopnia naprezenia. Jedna z tetnic udarowych otwarto w okolicy4 72 300 pachwiny i do nogi wprowadzono krew ze stala predkoscia za pomoca specjalnej pompy. Cisnienie krwi w nodze rejestrowano za pomoca przekaznika stopnia polaczonego z cewnikiem w miejscu najbardziej oddalonym od pompy. Lape wylaczono z obiegu krwi przewiazujac mocno wokolo stawu skokowego. Za pomoca dozylnie wstrzykiwanej izoprenaiiny zwiekszono liczbe skurczów serca i zmniejszono cisnienie krwi wlewanej udowo.Okreslono wielkosci dawki izopenaliny powodujacej 70-80% maksymalnej reakcji chromotropowej. Dawki te wynoszaca przewaznie 0,1 mikrograma/kg, powtarzano co 20 minut a 10 minut przed kazdym wstrzyknieciem izoprenaiiny podawano dozylnie w ciagu 2 minut badane substancje, rozpoczynajac od dawki 0,01 mg/kg i zwiekszajac kazda nastepna czterokrotnie. Okreslano wplyw badanej substancji na liczbe skurczów serca, przy czym dawke powodujaca 50% blokady reakcji na izoprenaline okreslano przez interplacje z wykresu podajacego wielkosc dawek i procent blokady.Tchawice swinek morskich preparowano metoda Timmermana i Scheffera (J. Pharm, Pharmacol. 1968,20, 78) i sporzadzano ich zawiesine w roztworze Kraba'a w temperaturze 37°C, rejestrujac izotonicznie skurcze. Do kapieli dodawano metacholine, w celu spowodowania prawie maksymalnego naprezenia miesni i ustalono wielkosc dawki izoprenaiiny, powodujacej 60-70% maksymalnego rozluznienia. Po przemyciu i przywróceniu pierwotnego naprezenia miesni dodawano substancje badana i po uplywie 15 minut notowano skutek, jako powoduje okreslona dawka izopenaliny. Czynnosci te powtarzano stosujac rosnace dawkki badanych substancji i okreslano wielkosc dawki tych substancji powodujacej zmniejszenie skutku powodowanego przez izoprenaline do 50% skutku poczatkowego. Wyniki prób podano w nastepujacej tablicy.Wyniki podane wtablicy swiadcza o tym ze wszystkie badane substancje maja umiarkowana wlasciwosc 0-pobudzajaca, natomiast zdolnosc blokowania preceptorów sercowych jest w przypadku zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku 1,5—7 razy mniejsza a zdolnosc ^-blokowania w stosunku do naczyn obwodowych 40—800 razy mniejsze niz alprenolu. W próbach z izolowana tchawica zwiazki o wzorze 1 sa 70—250 razy mniej aktywne niz alprenoi.Wyniki te dowodza, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja stosunkowo silniejsza blokade ^-receptorów sercowych niz receptorów miesni gladkich ze wzgledu na ich selektywnosc, zwiazki o wzorze 1 moga wywolywac skutki terapeutyczne przy schorzeniach sercowych bez równoczesnego powodowa¬ nia komplikacji powodowanej 0-blokada w naczyniach krwionosnych i oksrzelach. Niewielka wlasciwosc ^-pobu¬ dzajaca tych zwiazków zmniejsza ryzyko zahamowania dzialalnosci serca. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksyhydroksypropyloamino ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub lll-rzed.butylowy, a Ra oznacza grupe o wzorze -CH2CH2OCH3, -CHaCHjOC^Hs, -CH2CH2OCH(CH3}-CH2CH2OCHiCHaOCH3 lub -CH2CH2CH2OCH3, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami z n a m i e n n,y t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze -CHOH-CH2-Hal# w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie w znany sposób, reakcji z kwasem w celu otrzymania dopuszczalnej w lecznictwie, nietoksycznej soli addycyjnej.

2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych p-alkoksyalkoksyfenoksyhydroksypropyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowylub lll-rzed.butylowy, a R2 oznacza grupe o wzorze -CH2CHa0CH8, -CHaCHaOCjHs, -CHaCH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 lub -CHaCHaCH2OCH3, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych, nitoksycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X,oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze -CHOH-CH£-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze Ha N-R1 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze I ewentualnie poddaje sie w znany sposób reakcji z kwasem w celu otrzymania dopuszczalnej w lecznictwie, nietoksycznej soli addycyjnej.72 300 5 Tablica Badany zwiazek Alprenol 1-izopropyloamino-3-(p-metoksy- etoksyfenok$y)-propanol-2 1 -izopropyloamino-3-(p-etoksy- etoksyfenoksy)-propanol-2 1-izopropyloamino-3-(p-izopropoksy- etoksyfenok$y)-propanol-2 1 -izopropyloamino-3-(p-metoksyetoksy- etoksyfenoksy)-propanol-2 1-izopropyloamino-3-(p-metoksypro- pok$yfenoksy)-propanol-2 1-lll-rzed.-butyloamino-3-(p-metoksy- propoksyfenoksy)-propanol-2 Kot traktowany wstepnie Aktywnosc wlasciwa w % maksymalnej rekacji skur¬ czów serca na izoprenaline 20 30 28 20 18 25 10 ^blokada liczba Skórczów seroa ED50 w mg/kg 0,1 0,2 0,15 0,3- 0,7 0,3 0,6 rezerpina 0-blokada odpornosc naczyn Tchawica swinki morskiej obwodowych /3-blokada ED50 w mg/kg 0,05 16 40 15 <20 , 2 10 Mg/kg 0,03 4,0 4,0 3,0 <10 8,0 2,0 Myszy LD56 w mg/kg 100 275 225 175 400 160 120 . 0-CH2-CH-CH2 - NHR1 OH 0-R' Wzór 1 p-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2 OH Wzór 2 OH I 0-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2 CH2-CH-CH2 Wzór 372 300 OH I p-CH2-CH-CH2-NHCH(CH3)2 0-CH2-CH = CH2 R1- Wzór U o-ch2 - x l\ y • 2 O-R Wzór 5 -CH — CH2 V Wzór 6 - NH - C - NH - R1 II 0 Wzór 7 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL