JPS5877846A - 新規な３−フエニル−１−インダンアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は顕著な精神薬物学的活性、中でも感情発作性活
性（ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃ　ａａｔｉｕｉｔｙ）を有
し且つ同時に低い度合いの隣ましくない削欠作用ｋ　示
ｔ　Ｉｌｒ　規な５−フェニル−１−インダンアミン化
合物、このインダンアミン化合物の製造方法、この化合
物全有効剤として含む薬学的組成物、及びこれらのイノ
ダンアミン化合物の１種を人類その他の哺乳動物に治療
上有効な菫で投薬することにより精神的疾病、中でも抑
うつ症の処置をする方法に関する。

本発明に従う新規な３−フェニル−１−インダンアミン
化合物は、下記式（１） （上式においてＲ１、Ｒ２、及びＨａはそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アル中ル基、低級アシコキシ基、１ドロ
キシル基、低級アル中ルメルカブト基、シアノ基、トリ
フルオ曹メチル基、アミノ基、アジルアｉ）基、低級ア
ルキルアミノ基、又轄ニド曹基を表わすが七〇＠Ｒ’ｌ
Ｒ”、及びＲ８は同時に水素であることはできず、そし
てＲ４とＲ５とはそれぞれ水素、場合に１リヒドロキシ
ル基で置換された低級アルキル又は低級アルケニル基、
場合により置換された５−６個の炭素原子を有する７ク
ロアルキル基又は場合により置換されたフェニル基を意
味し、そしてＲＩ＃′Ｘ水素又はヒドロキシル基を表わ
し、その除上記式のインダンアミン化合物中に存在する
如伺なるヒドロキシル基も場合により、２ないし２４個
の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸でエステル化され
ていてもよい）で表わされ、又本発明は更にこれらの化
合物の薬物学的に受容性のある酸付加塩をも包含する本
のである。

１−アミノ−３−フェニルインダン化合物のいくつかは
すでに鎮痛剤％槙痙削、及び冠動脈拡張剤として記述さ
れているＣ　’　Ａｃ１ｖ、Ｄｒｕｇ　Ｒａｍ”４　、
１７５−１８０（１φ６７）＃照。〕最近になって他の
１−アミノ−３−フェニルインダン化合物がドイツ特許
公開公報第２３３９７１５号に精神安定、化作用會有す
るとして記述されている。

本発明に従えは前記式（１１のインダンアミン化合物及
びこれらの薬物学的に受容性のある酸付加塩が１歯動物
のような試験動物に感情発作的様相を示し、そして試験
管内においてカテコールアミン吸収の極めて強力なイン
ヒビターであることが見出され丸。これらは５−Ｌドロ
キシトリプタミン（５−Ｈ’ｒ）、ト°−パミン（ＤＡ
）、及びノルアドレナリン（Ｎム）Ｋ対していずれ本効
果的な吸収インヒビターである。これらの効果はすべて
抑うつ症、中で４内因性抑うつ症の処嗜における喪好な
有効性を示唆するものである。

前記式（１）のインダンアミン化合物はシス型及びトラ
ンス型の幾何異性体として存在し、そしてその両方の異
性体において感情発作的活性が見出されているが、但し
その活性社しげしげ異った程度で現われる。これら幾何
異性体のそれすれはその上に光学活性的異性体として存
在し、そしてこれらの異性体もまた異った程度で感情発
作的活性を有してらる。

上述しえ異性体のすべては本発明の技術的範囲に包含さ
れるものである。また同様にこの技術分Ｗにおいてよく
知られたこれらの異性体の分離方法も本発明の技術的範
ｖＩＪＫよまれる。

繭述した低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキル
オキシ及び低級アルキャメルカブトの梧は１個ないし６
個の炭素原子ケ有し、好ましくは１個ないし６個の炭素
原子ｆ有するような基（分岐していてもまたは非分岐の
ものであってもよい）を意味する。

このような基の例としてはメチル基、エチル基ｓ　ｎ−
プロピル基、インヒビター、ｎ−ブチル基、１ｓｏ−ブ
チル基、Ｄ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポ午シ基、アルリル基、２−ブチル基
、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基等が挙げら
れる。

前記式においてＲ１、Ｒ１、およびＨＡの１つ以上がハ
ロゲンである場合にこれは好ましくけ塩素、臭素、オた
に弗素である。

薬物学的活性に関して最も好ましい前記式（１）の化金
物匝２つのグループに分けられ、その１方のグループは
ＤＡ、５−Ｈ丁及びＮムのいずれの吸収に対して４はと
んど同Ｓ＋ｔの強さのインヒビターとなるものであり、
そして４う１方のグループは５−Ｈテの吸収に対してＤ
Ａ又はＮムの吸収に対するよりもエフ強力表インヒビタ
ーとなるものである。

上記第１のグループに属する式（１）の化合物の好まし
い例は、この式にシいてＲ１がＨ又はメトキシｆ、　Ｒ
冨及びＨａが３．４−ジクロロを、Ｒ４がメチル基又は
エチル基を、ｌｊｌがＨ又はエチル基ｔ１そしてＲ＠が
Ｈを表わすトランス型異性体の化合物である。上記第２
のグループに属する化合物の好ましい例は、この式にお
いてＲ１がＨｆ、Ｒ冨とＲ８とが２，４−ジクロロ、Ｈ
及び４−ブロモ、またはＨおよび４−クロロを　Ｒ４が
ｕｌたはメチル基を、Ｒ１がメチル基ゲ、そしてＲ＠が
Ｈを表わすような化合物のシス型及びトランス型の異性
体である。

本発明はまた、無毒性の有機酸を用いて形成された前記
式（ｌ）の化合物の薬物学的に受容性のある塩類管も髄
含するものである。このような塩は当該技術分野におい
てよく知られた方法によって容易につくることができる
。即ちその塩基化合物を水性のｉＪ溶性の例えばアセト
ン又はメタノール等の溶剤中で計算量の有機酸又は無機
酸と反応させて得られた塩會＃縮し冷却して分離するか
、Ｘ線例えばエチルエーテル又はクロロホルムのような
水性不溶性の溶剤中で酸の過剰と反応させて所望の塩を
直接分離するようにして作るのである。

このような有機塩の例としては、ルイン酸、フマール酸
、安息香酸、アスコルビン酸、こは＜＊、じゆう酸、ビ
スメチレン−サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、マンデル酸
、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−ア
ミン安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホシ酸及び
テオフィリン酢酸、並びに例えば８−プロモーテオフィ
リンのような８−ハーゲンーテオフイリン類埠との曙が
挙げられる。無機虐め例としては塩酸、臭素酸、硫賓、
ス＃７ア建ン酸、燐酸及び硝酸との塩が挙げられる。も
ちろんこれらの塩は当該技術分野においてよく知られた
ように適当な塩の複分解による古典的方法によっても作
ることができる。゛前記式（１）の化合物並びにこの奄
の＼薬−学的に受容性のある酸付加塩は例えば錠剤、カ
プセル、勅末、シロップ、又は注射用の溶液の形で経口
的にも又は腸管外的にも投与することができる。

本発明は更に、前記式（１）の新規なイングツアミン化
合物を製造するに当轢、 （イ）　下記式（璽） （上式（璽）においてＲ１，Ｒ章、及びＲａは前記式（
１１におけると同じ意味を有し、そしてＸは・・ロゲン
、好ましくは塩素、父は一〇ＪＯ２Ｒを表わし、その除
ＲはＯＨ，又はｐ−）リル幕である）の化合物をＨＮＲ
４Ｒ’の式（こ＼ででとＲａとは前に定義したと同じ意
味を有する）のアミン化合物と反応させるか、又社 （ロ）　下記式（曹） のシッフ塩基を金属触媒、例えば木炭上ＫＩ！せたパラ
ジクム又Ｈｐｔｏ、　等の存在のもとて蝋元剤、例えば
ＭａＢ１４．又は水素により還元するか、ｔたは （ハ）下記式（Ｎ） （上式ＫｋｍテＲ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、　及ヒＲ’　
１４前に’ｉｌ義し九と同じ意味を有する）の化合物を
Ｒ６・Ｘ（こ−でＲ１及びＩは上に定義したと同じ意味
を有する）の化合物管用いてアルキル化するか、ｔたｑ
　％Ｆ・ＣＨＯのアルデヒドまたにＲａ　’　００・Ｒ
’ｌｌのケトン（こ＼でｔ′は場合によ抄置換された　
Ｒ１よりも少ない炭素原子を有するアルキル基又はアル
ケニル基ｔ、そシテＲ＠′及びＨｌＩはケト基の炭素原
子と一緒になって場合によ一置換された分岐状低級アル
中ル又はアルケニル基を形成する）あるいはカル　１ポ
ン酸・Ｍ＆ＢＨ，錯化合物を用いて還元的にアル中し−
ジ曹ンすることＫよ砂、又は に）下記式（Ｖ）゛ （上式Ｋ　ｂ　ｍ　”ＣＲ’　、　Ｒ冨、Ｒａ、Ｒ’、
＆　ヒＲ’　ｆｌ　ｉｌｌ　［定義し九と同じ意味を有
する）の化合物をＬ１ムＪ”４のような虐元剤で暑元す
るか、又扛（ホ）　下記式（■） （上式において、Ｒ１、Ｈａ、及びＨａは前に定義した
と同じ意味？肩する）のインダノン化合物￥ｒ？・ＮＨ
Ｒ’　（こ＼でＲ４とＲ−とは前に定義したと同じ意味
を有する）のアミンと、水素及び金員触媒の存在のもと
に反応させるか、又は （へ）　下記式（■） 〇 （上式においてＲＬ、、　Ｒａ及、びＲ６ａ前に定義し
えと同じ意味を有する）の化合物を下記式（上式におい
てＲ重及びｙは前に定義したと同じ意味を有し、セして
２１はＭＩハロゲン又はＬｉを表わす）のグリニャル試
薬又扛リチウム試薬と反応させ、次いで生じた錯化合物
を加水分解するか、又は （上式ＫｋＶｈＹ：、　Ｒ’　ａＲ”ｅＲ”　ｅＲ’、
及びＲ”　ｉｔ　＃Ｉｉに定義したと同じ意味を有する
）の化合物を還元するか、又は −下記式（Ｋ） （上式においてＲ１，Ｒ黛、　Ｒ”　、　Ｒ４及びＲ１
は前に定義したと同じ意味を有する）のインデン化合物
を還元するか、あるいは （す）　前記式（１）においてＲ１、Ｂｔ、及びＲ１の
中の１つがメトキシ基である化合物のメトキシ基を分解
して対応するヒドロキシ直換化合物を形成させ、 その上でこれらの反応によって形成させた鍵記式（１）
のインダンアミン化合１１１Ｉｔａ１１１の塩基の形で
、又は薬学的に受容性のある酸付加塩の形で分離し、そ
して所望の場合にはそれぞれの異性体に通常の方法で分
離し、その際史に１存在するヒドロキシル基はいずれも
場合によ秒随竜に、１ないし２４個の炭素原子を有する
脂肪族カルボン酸の反応性誘導体でエステ〃化ｆ’９こ
とよりなる、上記新規なインダンアミン化合物の製造方
法に％関する。

上述の新規化合物の製造方法を以下にプロセス説明図１
およびＩＫ會とめて示す。

プロセス説明図■ （Ｒ＠＝、＝Ｈ） プロセス説明図菖 （Ｒ’−０１１１ｏｒ　Ｈ） ＲＸ　　　　　ｌ（ｊ 上記方法クイ）は好ましくは前記式（創の化合物全低級
アルカノール、例えばエタノールのような適当な不活性
有機溶剤中で鋼鉄製オートクレーブ中で高温度において
適当なアミンと反応させることＫよって実施される。も
しそのアミン自身が充分に高い沸点を有している場合に
はこの反応は常圧において例えばアルコール又はトルエ
ンのような不活性溶媒の存在のもとて還流温ｆにおいて
実施することができる。本しＸが７１０ゲンである場合
には前記式（１）のインダンアミンはほとんどの場合ト
ランス型異性体をより多い量で含有する異性体混合物で
ある。もしＸが−０８０，Ｒである場合にはシス型異性
体の含有量が相当に高い異性体混合物が得られる。

方法（ロ）においては式ｃ璽）の化合物の喉元は好オし
くはアルカノ−髪、例えばメタノール又はエタノールの
ような不活性浴剤中で還元剤としてＮａＢＨ４を用いて
室幅において行われる。この方法はほとんど県らシス型
異性体を与える。

方法（ハ）においてはＲ３，Ｘの化合物との反応は好ま
しくは例えばアセトン、エーテル、エタノール等のよう
な不活性溶剤中で塩基の存在のもとＫ（過剰のアミン又
はアルカリ金属炭酸塩）遺流温１［において行われる。

方法ヒ１に従う還元的なアＡ／ｄＰレージ冒ンは好まし
くは式（ＩＶ）のアミンをアルカノール中でｐＩＩ６−
８において還元剤としてＮａＯ夏、　ＢＨ，、又はＨａ
ＢＨ，ｆ用いて室温でアルデヒド又轄ケトンと反応させ
るととによ９行われる。カルボン酸とＮａＢＨ４とケ用
いる還元的アルキレージｌンは本発明に従えばＭａｒｃ
−ｈｉｎ＊＄Ｋｚ　９　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ＠ｗ、（１９
７５）４０．５４５５に記述された如くに実施すること
ができる。メチル化は好ましくはホルムアルデヒド／ぎ
酸混合物を用いてＩＩｅｕｏｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｅｈ
　４４元によって行われる。

方法に）において轄式（ηのアミドの還元は好ましくは
例えば−１ムｌ１１４等の適当な還元剤を用いて例えば
ジエチルエーテルのような不活性＃！調剤中行われる。

方法ｍＫよれば式（ＶＤのインダノン、の還元的なアミ
ノ化は好ましくは不活性溶剤中で水素ガスを用い圧力の
もとで例えばラネーニッケル、木炭上に担持されたパラ
ジウム等のような適当な触媒を用いて高温度で行われる
。この方法によれば＃１とんど専らシス型異性体が得ら
れる。

方法（へ）においては式（■）の化合物の有礒金属試薬
との反応は好ましくはジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフランのような不活性溶剤中で還流温度において行わ
れる。引続いての加水分解は通常の方法で行われる。

方法（））においては式（■）のインダノールの還元は
好ましくは例えば酢酸のような溶剤中で適当な還元剤１
例えば沃化水素酸と＃燐との混合ＩａｌＪ尋を用いて行
われる。

方法力においては式（Ｋ）のインデンの還元は好ましく
はアルカノールの工うｌ不活性浴剤中で水嵩ガスの存在
のもとに例えば木炭上に担持されたパラジウムのような
金輌触媒會用いて低い圧力において行われる。この方法
ぼほとんど専らシス型異性体をもたらす。□　　　・方
法（す）において社メチル基の分解は好ましくは４８憾
＊度の臭化水素酸中で還流温度において、又は塩化メチ
レン中でトリ臭化はう素を用いて室温において又は低温
饗において行われる。

本発明に従う前記式（１）の新規化合物はすべて上記方
法（イ）によって作ることができ、その除得られた異性
体混合物は次いで適当な溶剤又は溶剤滉合物から分別結
晶によってそれぞれの異性体く分離することができる。

もし多量のシス型異性体を希望する時は方法（ロ）及び
（ト）によるのが好ましい。

前記式（１の、場合によ抄置換された種々のインダン化
合物並びにこれらから作られたインダノール化合＠（プ
ロセス説明図１ｍＭ）及び前記式（１）の中間生成物は
本山−人の洩在出纏中の曹−ロツバｌＦ＃奸粂約出願第
８１３００７ｆ１５．５号に記述された方法に従って作
られた。

下記第１・表に挙げたインダノン化合物及びインダノー
ル化合物はいずれも新規＃ｍ＊である。

第　　１　−＆ 前記式（１１のシック塩基灯好都合には前記式（ＶＢの
インダノン化合物を乾燥トルエン中で四塩化チタンの存
在のもとに０℃において第１級アミンと反応させること
によって作られる。

前記式＋７１のアミド化合物は前記式（ト）の第２級ア
ミンを塩基の存在のもとにれ化物と反応させることによ
って作られた。

前記式（至）の中間生成物は対応する３−プロモーイン
ダノン化合物を適当な溶剤、例えばエタノール中で低ｒ
ｉ１！度においてアミン化合物ト反応させることＫよっ
て作られた。

前記式（資）のインデン化合物はｍ釦式（■）のインダ
ノール化合物１＊当な脱水剤、例えば塩酸、酢酸、又扛
オキシ塩化燐等を用いてピリジン中で脱水することによ
って作られた。

前記式（１）のインダンアミン化合物中に存在するいず
れかの、又祉すべてのヒドロキシル基の。

場合によ９行われるエステル化性本発明に従えば好都合
に轄例えば酸ハロゲン化物、中でも酸塩化物、又は混合
無水物を含めて酸無水物のような１ないし２４個の炭素
原子を有する脂肪族カルＩン酸の反応性誘導体を用いて
行うことができる。特に適当な酸としては＃酸、プロピ
オン酸、デカン酸、パルミチン−及びベヘン１１１尋が
挙げられる。

前記式（１）のインダンアミン化合物を１１遣する方法
を以下において若干の実總例によ抄説明するが、これら
は本発明管制限するものと考えるべきではない。

例　　１ 方法（イ） 出発物質である１−クロロ−５−（５’、４’−ジクロ
ロフェニル）−インダノールのようにして作られた。１
１の乾燥トルエン中に４００ｆの５−　（ｓ、ａ′−ジ
クロロフェニル）−１−インダノールを溶解した溶液管
氷水中で冷却し、そして温度を５０℃以下に保ちながら
２００ｍのチオニルクロライドを加えた。この反応混合
物を室温において１５分間撹拌し、そして次［４０℃に
加熱してこのｆｆ１ｌｆに１時間保持した。この反応混
合物を氷水で処理し、炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、
そして無水の硫酸マグネシウムの上で乾燥した。ろ過し
て真空中で、Ｓ発させた後１−クロロ−５−（ｓ’、ａ
′−ジ）ロロフェニル）−インダンが得られ、このもの
はそれ以上精製することなく次の段階において使用され
た。

１００ｇの１−クロロ゛−５−（５’、４’−ジクロロ
フェニル）−イノダン及ヒエＪ　／　−ル中ノ５３嘔濃
度のメチルアミン溶液２００−の混合物管鋼鉄製オート
クレーブ中で１晩１００１０に加熱した。この反応混合
物を真空中で蒸発させ、そして得られえ油状物をエーテ
ル中に抽出したーこのエーテル抽出物を水で２度洗滌し
１次いで稀塩酸で抽出した。この酸抽゛出物を１０１の
苛性フープでアルカリ性にし、次いでエーテルで抽出し
た。このエーテル抽出物を水で洗滌し、無水の炭酸カリ
ウムの上で乾燥し、そして真空中で蒸発させえ、収量：
油状の粗生成−〇〇ＩＩ。

この油状物ｔ５００１１１のエタノール中に溶解し、こ
の溶ａｔアセトン中の飽和しゆう酸浴故で酸性にした。

得られたしゆう酸塩をろ過して２−メトキシエタノール
から２ｆ再結晶した。

このしゆう酸塩を通常の方法で塩酸塩に変えた。

ル）−１−インダンアミンが得られ、このもの〜融点は
２３０−２５２’Ｑであった（Ｌｕｌ？−００４−６）
。

０、Ｈ，Ｍ　の計算値：５Ｂ、４６％　４．９２チ　４
．２６％０、Ｈ，Ｎ　分析値：５８．３５％　４．９８
％　　４．２４憾上述のしゆう酸塩からの各母液Ｙｒ倉
ゎせた吃のを真空中で濃縮した。この濃縮液を塩基化合
物に変え、そしてトランス型異性体を塩酸塩として分離
した。酢酸エチル／エタノール／ニーｆｋ−６−ラ再結
晶した後で２０．９のトラｙｘ−ｗ−メチル−３−（３
′、４′−ジクロロフェニル）−１−インダンアミンが
得られ、このもの＼融点ａ１７７−１７９℃であった（
　Ｉ、ｕ１９−００５−Ｃ）。

０、Ｈ，Ｎ計算１ｆｚ：５Ｂ、４６ｔｌｂ　　４．９２
ｔｌｋ　　４．２６−０　、Ｈ、Ｎ分析値：　５８．１
２嗟　４．９７％　４．１７チ例　　２ 方法（０１ 出発物質であるｙ−メチル−５−（４’−フルオロフェ
ニル）−１−インダンイミ／は次のようにして作った。

４０６−の乾燥トルエン中に５２１ｉの５−（４′−フ
ルオロ７エエル）−１−インダノン及ｒｉｓａｌＩｌｏ
メチルアミンを溶解した溶液をドライアイス／アセトン
浴中で０Ｎ）Ｋ冷却し、そしてこれに１００ｗ１のトル
エン中に６−の４塩化チタン會溶堺した溶液をＯ′Ｏに
おいて滴加した。

この反応混合物管０℃において１時間、そして室温にお
いて１夜撹拌した。この反応混合物をろ過し、そして真
空中で蒸発させて２５．９のＮ−−メチル−墨−（４′
−フルオロメチル）−１−インダンアミンを得たがこの
ものはそれ以上精製することなく次の綾階にお−て用い
らｎた。

１１１１ｍＤＩ−メチル−３−（４’−フルオロ７エ二
ル）−１−インダンアミンの２５９を５００−のメタノ
ール中に溶解した溶液に１２Ｉｉのほう水素化ナトリウ
ム管氷浴中で冷却しながらいくつかの小さな部分に会社
て添加した。この反応混合物を室温において１８１間撹
拌し、次いで真空中で蒸発させ友、寿られえ油状物を２
００−の２肩　ＭａＯＲで旭理し、次にエーテルで抽出
し−た−このエーテル相を水で洗滌し、そして２Ｎのメ
タンスルホン酸で抽出した。この酸抽出物を１０１苛性
ソーダでアルカリ性Ｋ　ｌ、てエーテルで抽出した。こ
のエーテル抽出物を塩水で洗滌し、無水の炭酸カリウム
の上で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。得られた油
状物をアセトン中に溶解し、そしてエーテル中の飽和塩
化水素溶液で酸性にした。

結晶性の塩酸塩をろ過し、そしてメタノ−ルーア七トン
から再結晶して純粋なシス−Ｎ−メチル−５−’（４’
−フルオロフェニル）−１−インダンアミンの塩酸塩が
１５１ｉの収量で得られた。融点２５７−２５８℃（Ｌ
ｕ１９−１０８−ａ）。

０１Ｍ計算［：６９，１８％　　６．１８ｓ　５．０４
１！０１１１分析値：　６９，１５４　６．１Ｂｄｌ　
　４，９ｆ１例　　３ 方法ｅ１ 出発物質であるトランス−Ｎ−メチル−３−（５−クロ
ロフェニル）−１−（ンダンアミンは鍵記例１＃ＩＣ従
って作った。

１０ＪＩｏＭ−メチル−！５−（Ｓ−クロロフェニル）
−１−インダンアミン塩酸塩と、３４嘔濃ｆホルムアル
デヒド７ｍと、及び５０−のぎ酸との混合物を３時間還
流加熱しえ、この反応混合物を氷の上ＫＲし込んで１０
Ｍ苛性ソーダで雀いアルカリ性にした。その塩基化合物
をエーテルで抽出し、そして稀塩酸で抽出し、この塩基
化合物を苛性ソーダ溶液で遊離させ、そしてエーテルで
再抽出することによってｆｗ製した。

このエーテル相を乾燥して真空中で蒸発させ九得られた
油状物をアセトン中に＃！鴫し、そしてエーテル中の飽
和塩化水嵩溶液で酸性にした。

得られた塩酸塩ｔアセトン／メタノール（１゜１）から
再結晶して６．５１のトランス−Ｌｌｌｌ〜ジメチル−
５−（５−りｇロフェニル）−１−インダンアミン塩酸
塩１得たがこのもの％ｈ融点は２０１−１０２℃であっ
た。

０、Ｈ０菖計算値：６４．２５噛　４．２５４　４．５
５４ｃ、Ｅｌ、ｉｔ分析ｉｌｌ：６５，８２％　６，２
（１４，５５噛例　　４ 方法（１ 出発物質であるＮ−アセチル−Ｎ〜メチル−３−（Ｓ’
−クロロ−４′−フルオロフェニル）−１−インダンア
ミンは次のようｆして作った。

７ｇのトランス−Ｎ−メチル　ｓ　−（ｓ’−クロロ−
４′−フルオロフェニル）−１−インダンアミン塩酸塩
〔ｉｌｌ紀り法（１１に従い作らｎた：Ｌｕ１８−ｏｓ
ｓ−ｃ）ｔ２００ｍＬのエーテルと２００−の水中に１
０９の炭酸カリウム倉溶鴫した浴融とが入れられて匹る
分ｓ１斗中に加えた。この混合物１＃４＊な２相が得ら
ｎるまで礪とうし、そのＦで６−のアセチルクロライド
倉添加した。

この混合物ｆ　Ｃ３，の発生が停止トーするまで伽とう
した。それらの各相を分難して一啼相に１箇の１＠で抽
出し１ｍ階１−１そして領水の９嘴マグネシウムの上で
乾燥した。ろ過して真空中で蒸発させえ後７．５１の粗
製のトランス−ミーアセチル−薦−メチル−ｓ　−（ｓ
’−りｐロー４′−フルオロフェニル）−１−インダン
アミンカ得うれ、このものはそれ以上精製することなく
次の段階で使用した。

２０Ｇ艷のエーテル中に溶解した７、５Ｉの祖ｌｌ０）
ランス−Ｎ−アセチル−に−メチル−３−（３′−クロ
Ｅｌ−４’−フルオロフェニル）−１−インダンアミン
Ｋｌｌの水素化リチウムアルミ二り五を加えた。この混
合物を還流の−とに２時間加熱し、ターで水で加水分解
した。ろ過した後その塩基性化合物をそのエーテル相か
ら稀塩酸で抽出し、その上でこの塩基性化分−を、１０
Ｍ　苛性ソーダで遊離させ、エーテルで抽出し、無水の
炭酸カリウムの上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で蒸
発させ友、′４ｓられた油状物を酢酸エチル中に溶解し
、セしてアセトン中の飽和しゆう酸溶液で酸性にした。

このしゆう酸塩をろ過し乾燥して純粋なトランス−Ｎ−
エチル−翼＝メチル−５−（５’−クロロ−４′−フル
オロフェニル）−インダンアミンがしゅうｅ塩として３
Ｉの収量で得られた。融点：９７−９９℃（Ｌｕ　１９
−１０５−ｏ） ０、、Ｈ，Ｎ計算＊：６０．１８嗟　５４９１６　５．
５４−〇、Ｈ８Ｍ分析値：６０ｊｂ４悌　５．４４憾　
３．４２嗟例　　５ 方法（へ） ダンアミン 出発物質であるＮ、Ｎ−ジメチル−３−オキソ−１−イ
ンダンアミンは次のようにして作った。

エタノール中の４０１＃ｉ［のジメチルアミン溶液６０
０ｅ＋ｌを氷／食塩混合物中で冷却し、そして５０　Ｊ
ｕｌの酢酸エチル中に治鴫した２７０Ｉｏ３−プロモー
１−インダン７１５−１ｏｔ）において添加した。この
文応混合物を室温において１５分間撹拌し、６Ｃいて真
空中で蒸発させた。得られた油状物をエーテル中に溶解
しそしてその塩基化合物を稀塩酸による抽出、ＩＯＮ、
苛性ソーダによる塩基の遊離及び塩化メチレンによる抽
出によって精製した。有機相の無水のＸ、ａＯ，の上で
乾燥させ、そして真空中で蒸発させて２５０１１の油状
物を得た。この油状物全石油エーテル中に溶解し、この
ものから１９６ｇのＮ、Ｍ−ジメチル−３−オキソ−１
−インダンアミンが得られた（融点：　５０−５２℃）
。

エーテル中に溶解した３−クロロ−４−フルオ關フェニ
ル！グネシク人ブロマイドの溶液１６５１１１０５−ク
ロ１２−４−フルオロ−ブロモベンゼンと７．４ｊＯマ
グネシウムリボンとから１４（１−のエーテル中で作っ
た。これに４４９（）Ｊｌｌ−ジメチル−５−オキソ−
１−インダンアミンを溶液として加え、そしてその反応
混合物を還流し亀から２時間加熱した。この反応混合物
管氷水及び塩化アンモニウムを用いて加水分解し、そし
てエーテルで抽出した。その有機相を京で洗滌し、無水
のＭｐ８０．の上で・乾燥し、そして真空中で蒸発させ
た。得られた油状物全エーテル中に溶解し、そしてその
塩基化合物は稀酢酸による抽出、ＩＯＮ苛性ソーダによ
るこの塩基化合物の遊離、及びエーテル、による抽出に
よって精製した。この有機相全無水のＫＨＣＯ＠の上で
乾燥し、そして真空中で蒸発させて６６９の油状物を得
た。この油状物をヘキサン中に溶解し、そして冷却して
５５９の粗製のＮ、Ｎ　−ジ）ｆｐｙ−ｓ−Ｃｓ−ｐフ
ロー４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−イ
ンダンアミン（融点９４−９６℃）ｆｔ得た。

このもの＼１５１１をアセトン中でしゆう酸塩に変える
ことによって精製し、そしてこのもの＼エタノール／エ
ーテル（１：１）からの再結晶によってＩＯ，５Ｊｉｌ
の精製したしゅう酸塩が得られた。このものを塩基化合
物に戻し、これを石油エーテルから結晶させて７．５ｇ
の純粋なＮ。

ｙ−ジメｆルー５−（５〜クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−１−インダンアミンを得たがこ
のものは融点９８−Ｉ　００℃を有した（　Ｌｌｌ　１
９−１１’４　）。

０、ＩＩ、Ｉ計算値：６６．１７憾　５．６２咲、４．
５８１１１Ｑ、Ｈ０１１分析値：　６６．５８４　５．
５９１Ｇ　　４．４９１１＋同様にして置１Ｍ−ジメチ
ル−５−（５，４−ジクロロフェニル）−５−とドロ、
キシ−１−４７ダンアミンを作ったがこのものは融点１
１７−１１９ｖを有した（Ｌｕ１？−０５４）。

例　　６ 方法（）） インダンアミン ５９ＯＮ、ｍｌ−ジメチル−３−（６−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキン−１−インダンア電
ンと、４０−の酢酸と、３°ａｍの５７−饋変塩酸と、
”ｌの赤燐と、及び１．５−の水との混合物を４時間還
流のもとに加熱した。この反応混合物をろ過し、氷の上
に流し込み、そして濃アンモニア水を用いて塩基性にし
た。その塩基化合物をエーテルで抽出し、そして稀酢酸
による一出、ＩＱＮ苛性ソーダ溶液によるこの塩基化合
物の遊離及びエーテルによる抽出によって精製した。こ
のエーテル抽出物を無水の炭酸カリウムを用いて乾燥し
、セして真空中で蒸発させて４ｇの粗製の塩基化合物を
得た。このものを酢酸エチル中に溶解し、そしてこれに
エーテル中の塩化水素飽和溶液を加えた。

得られた塩酸塩全冷蔵庫中で１夜結晶化させ。

それによＩｊ　Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−（５−クロロ−
４−フルオロフェニル）−１１ンダンアミンのシス及び
トランス異性体の塩酸塩の１合物５．７１が得られた（
　Ｌｕ　１９−１　（１０−ｃ及びＬｕ１？−１０１−
ｃ）。

この輿性体温合物はシス鴨性体ニドランス異性体の比率
２：１ｔ−有する〔テＬＣ：標準として方法（哨（工抄
作った純粋のＬｕ１９−１００−０及びＬｍ−１９−１
０１−ａを用イタ）。

例　　７ 方法− 出発物質であるＮ、Ｍ−ジメチル−５−（３−タロ費−
４−フルｔＣｌフェニル）−１−（ンデ／ア建ン轄次の
ようにして作った。

１１ｆ）Ｍ、Ｍ−フメチに−５−（５−りａａ　−４−
フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−インダンア
ミンを４０１１１１の濃塩酸及び２（１＋ｇｌの酢酸中
Ｋｌｌ解した溶液管還流しなから２？間加熱した。この
反応混合−を真空中で蒸発乾−させ、そして酢酸エチル
で処理して４゜５　ｐ　）Ｎ。

Ｎ−ジメチル−５−（５−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−１−インデンアミン塩酸塩１得たが、との゛もの
は融点１！５８−１４０℃１に有した。

４０ｄのエタノール中の２．Ｉ　ＩｉのＮ、Ｎ−ジメチ
ル−５−（５−／クロー４−フルオロフェニル）−１−
インダンアミン塩酸塩に対して１９の５憾Ｐａ１０　ｔ
−加え、そしてこの混合物をＰａｒｒ懐置中で５気圧に
おいて１．５時間水素化した。

ろ過して真空中で蒸発源せた後にその塩酸塩全酢酸エチ
ルで処理して１．４ｇの純粋なシス−Ｎ。

Ｎ−ジメチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−１−インダン゛ｒミン塩嘴塩ヲ得＆（Ｌｕ　１９
−１０１−ｃ）。融点ｉ１８９−１９１℃であった。

例　　８ ５Ｉの３−　（３，４−ジフルオａ　７　ｘ　ニル）　
−１−インダノンと、２５ｄのメタノ−髪と、２５ｇの
メチルアミノと、及び１ｇのラネーニッケルとの混合物
ｆ５０気圧５０℃において５時間水素化した。ろ過して
蒸発させた後に得られた油状物を酢酸エチル中に溶解し
−、そしてエーテル中の塩化水素飽和ｆ＃液で酸性にし
た。得られた塩酸塩をア七トンから再結晶して３ｇのシ
ス−Ｎ−メチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−インダンアミｙ　（Ｌｕ　１？−１０４−０）が
得られ、こめもの□＼融点は２４０−２４５℃であつえ
。

０、Ｈ，Ｉ計算値：６４．９１７％　５．４６４　４．
７４％Ｑ、１１０Ｍ分析値：　６４．８４’ｌｓ　　５
，４ｄ％　　４．６８１を例！ 方法（す） トランス−１１，Ｎ−ジメチル−５−（５，４−ジク四
−フエエル）−６−メドキシー１−イ／ダンアζノ塩鹸
塩〔前記例１の方法（イ〉に従い作製した〕の５．９　
ｆｉと、及び４８９＆濃度の臭素酸の１００＠ｌとの協
会物１ｍ流のもとに５．５時間加熱し友。このｉｎｉを
真空中で蒸発させ、そしてその残渣をエタノール及びエ
ーテルで処理し、そして結晶化して４．２　ｊＦの表題
の化合物１得た。

メタノール／エーテルから２Ｉｆ再結晶した後に５．２
７７のトランス−Ｎ、Ｍ−ジメチル−５−（Ｓ。

４−’）ｌエル７エエル）−６−とドロ＊シー　１−イ
ンダンアミン塩酸塩が得られた。

融点：２１７−２２１℃（Ｌｕ２０−０！１１−Ｂ　）
。

０、ＨＪ計算値：　５０．６４％　　４．５１１　３．
４８１Ｑ、’１１０Ｍ分析＠：　５０．３４１１　４，
４１１％　　５．５９１例　　１　α 例１に記載したように作製した（＋）　−）う／スーＮ
−メチター５−　（５，４−ジクロロ７エ二ル）−１−
インダンアミン（Ｌｕ　１９−００５）の１８．８ｇ’
ｔ５０ｄの酢酸エチルに溶解した溶液に、２０ｄの酢酸
エチル中に溶解した６ｇの（引−ｏ、ｏ’−ジペ／シイ
ルー〇−酒石酸水加物の溶液１加えた。室温で結晶化さ
せｆｃ後１６１１の（ト）−ｏ、ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−４石酸塩（融点１６９−１７０℃）が得られた。メ
タノール／／ 酢酸エチルから再結晶した後に１５ｇが得られた（＃１
点１４９−１７０℃）。この塩を塩基化合物に戻した。

〔α）Ｄ−＋ｚ４．４ａ５　（０−４，０９゜Ｃ１，Ｏ
Ｒ）。その塩基化合物ｔアセトン中に溶解してエーテル
中の、飽和Ｈｏｌ溶液を添加することによって塩酸塩に
変えた。この塩喉塩をメタノ−ル／アセトンから再結晶
して５．５ｇの（＋）−トランス−藺−メチＡ−−５−
（５，４−ジクロロフエニ＃）−１−インダンアミン塩
酸塩を得たが、これは融点１８４−１１５５ｖを示した
（Ｌｕｚｏ−ｏ４２−ａＬ Ｏ０組璽計算値：５＆４４慢　４．９２嗟　４．２６嗟
０、Ｈ，Ｍ夷掬値：　５Ｂ、８７４　４．８８（ｉ　　
４．２５％上記（４−）　−ｏ、ｏ’−ジベンゾイル−
Ｄ−酒石酸塩０分離操作からの最初のる液を塩基性化合
物に変えた。この塩基性化合物８．７Ｎ）？２０蛾の酢
酸エチルに溶解してその上で５．６ｇの（−）−ｏ、ｏ
’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水相＠を加ええ、結晶化
の後７Ｉの（−）　−ｏ、ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−温
石酸塩が得らｔｌこのものは融点１７Ｍ−１７４℃會示
した。この塩を元の塩基化合物に変化させた。（ｇ〕Ｄ
＝ｓ−２５，５６°（Ｃ−３、・５、ｏｍ、ｏｎ　）。

この塩基化合ｗｅアセトンに溶解してエーテル中の飽和
ＨＱＩ　ｍｌ液を加えることによって塩酸塩Ｋｇえ、そ
れによってｓｇの（−）　−）　？ンスーＮ−メチルー
３−　（３，４−ジクロロフェニル）−１−インダンア
ミン塩＃ＩＪ［が得られ、とのもの＼融点ｑ１８２−１
８５℃であツタ（Ｌｕ２０−０４５−ｅ）。

０、Ｈ，ｍｌ計算値：’５２Ｌ１６唾　４．９２％　４
．２６−〇、　Ｈ０Ｍ実測値：５１１ｊ１５嗟　４．９
４％　４．２７一本発明に従って作ら、れた前記式（１
）の化合物を下記第２表に挙げる。

近年抑うつ症が異った種々の神経系における変化に関係
するかも知れないということが主張されている。従って
前記式（Ｉ）のインダンアンン化合物を信頼性のある標
４試験方法で試験管内においてＤム吸収抑止性、５−Ｈ
Ｔ吸収抑止性及びＨム吸収抑止性についてテストした。

生体テストにおけると同様にテトラベナジンで誘起され
九眼瞼下垂に対する拮抗作用及び５−ＨＴＰの増強作用
を採用した。

すべてのテストにおいて前記式（Ｉ）のインダンアンン
化合物はドーパミン、ノルアドレナリン及び５−ＨＴの
いずれの作用性神経に対しても増強効果（ｐｏｔ＠ｎｔ
ｉａｔｉｎｇ　ｅｆｆｓａｔ）を有することが示されて
いる。これと対照的にコリン作動性の神経系に対しては
伺等の効果も示さない。

抗抑うつ症作用についてのよ抄非特異的なテストにおい
て、アポモルヒネの増強作用及び電□ 気シ曹ツクで誘起された全オけいれんに対する拮抗作用
中神経発詐薬（Ｎ＠ｕｒ０１・ｐｔｉｃｓ）に′よって
誘起され九カタレプシーに対する拮抗作用と同様Ｋｉ＃
記式（■）のインダンアンン化合物も同様に活性を示す
。

上に概略説明し丸薬物学的テストにおける活性は前記式
（Ｉ）のインダンア（ン化合物が人類を含めて哺乳動物
におけるすべての種類の抑うつ症の処置において有効で
あるであろうということを示唆するものであや、また同
時に抗コリン作用性効果がない丸めに従来公知の抗抑う
つ症剤に固有の重大な副次作用がないということを示唆
するものである。

これらのテストは下記のように記述される。

テトラベナジン眼瞼下垂 マクロロン（Ｍａｏｒｏｘｏｎ）の篭１１ｇ２０日ねず
み、雄、１８−２５ｇ 施薬及び操作 テスト物質は―ｊ定され九１靜脈内ＬＤ５゜′のり。

％及びｙ−の各投薬量で腹膜内（１−ｐ）　Ｋ投与する
。

不溶性物質の場合には１腹膜内ＬＤ、。′のそれぞれＯ
＊　Ｖｓ　ｅ　’ｋ　＊　３’ｉ瀧ａの投薬量を用いる
。各投薬水準についてそれぞれ３匹の２０日ねずみを用
いる。テスト物質を投与してから６０分の後４゜卸／ｋ
ｇの量でテトラベナジンを腹膜内に注射する。眼瞼下垂
をこのテトラベナジンの投与から５０分後に測定し、そ
の際次の計画尺度を用いる。０ヰ正常の眼の状態、１＝
％閉じた眼の状態、２＝イ閉じた眼の状態、５；％閉じ
た眼の状態、及び４；完全に閉じた眼の状態。眼瞼下垂
はマクロロン篭を３回傾斜させてから３０秒の後に測定
する。この傾斜は実験動瞼が篭の床に沿ってスライドす
る如くに行う。

実験の結果は対象群（ＱＯｎｔｒＯｘ　）の評価値に基
づいて計算した眼瞼Ｆ′画の評価値の防止率を−で表わ
して配縁する。もし対象群についての下垂の測定値が１
０以下の場合にはその試験は除いてもう１直中９直す。

記録はオンライン操作として行うことも可能である。

５−　ＨＴ促進作用 マクロロン篭■型 ２０日ねずみ、雄、１Ｂ−２３，！ｉ／施薬及び操作 テスト物質をそれぞれ１０．１０．２．５．０．６５及
びＯＷｌ峙の投薬量で腹膜内又は経口的に投与する。

それぞれの投薬水準に対して３匹の２０日ねずみを用い
る。鐘高投薬水準の一方のグループはその化合物自身の
作用の標準群（ｃｏｎｔｒｏｘ　）として用ｉる。もし
この群が下記の症状の幾つかを示す時はそのテスト化合
物のより低い投与量を用いて繰り返さなければならない
。テスト物質の投与から３０分後に１００ｍ９／Ｊｃ９
の量で５−ＨＴＰを静脈内に投与する（注射時間５−１
０秒ルミの５−１ｆＴＰ投与の後に被験動物は影響を受
けることなく留まる。もし実験動物が５−ＨＴの再吸収
を阻止する物質であらかじめ処理されていた場合には５
−ＨＴＰ症候群が現われる。これは次の症候によって特
徴付けられる。（１）興奮、（２）震せん、及び（３）
後肢の外転。

５−ＨＴＰの投与の後に実験動物を１５分間−祭し、そ
して各動物に対して現われた各症候についてそれぞれ１
点を与える。このようにして３匹の２０日ねずみよりな
る１群に対する最高得点は９となる。実験′の結果は次
の分数値、即ち％、％・・・・・％、ｌで表わされ、こ
こで０．１．２・・・・・８．９は１群当りの投薬後“
の得点数である。

での抑止作用 ｏ−ｙｙト、１８０−２２０．９ ０［（リモルのナイアラミド（Ｎｉａｌａｍｉｌ・）を
含有する０、５２モルの蔗糖 ｏ　Ｋｒ＠ｂｓ−Ｒｌｎｇｅｒの燐酸塩バッファ、ｐＨ
７，４（ＮａＯＪ１２２ンリモル、［Ｏｊ４．８モル、
’　Ｏａ　ＯＪ＊　９７２マイクロモル、Ｍｇ８０４１
．２１ミリモル、ＨａｔＨＰＯｉ　１２−７　＜リモル
、ＮｉＬＨ２ＰＯ４２−９７（リモル、ＩＤＴム−Ｍ〜
１６２！イクロモル、グルコーズ１０．１（すモル、ア
スコルビ／酸１１４ζリモル、使用の１０分前に純酸素
により１１素処理する）。

０（リボアフイｋｆｉ　−（ＨＡＷＰＯ２５００、ｏ、
４５μ） ０５−ヒドロキシＣＧ−’Ｈ）　）リプタミン　クレア
チミンサルフエー　）　＝　”Ｈ−５−ＨＴ　、比放射
ぎ３約１００１／ミリモル（ムｍ＠ｒｓｈａｍのＴｈｅ
　Ｒａｄｉｏ−ｏｈ＠ｍ１ａａｌ　Ｏ・ｎｔｒ・） ＯＴｈ０１ｌ＆−ティシュ−グラインダー、クリアラン
スｔ　０．００４−’−０，ＯＤ　６インチ操作 ラット七Ｉ［ｉＣ打撃を加えて殺し、放血する。

脳を手早く取出して血液をすすぎ、そして冷たい板の上
に置・く。小脳、脳橋及び延髄を除去する。残余の脳を
１ミリモルのナイアランドの含まれ九〇、５　（ｕモル
の水冷され九蔗糖の４０体積中で温和に均質化する（ガ
ラステフロンホモジナイザ）、遠心分離（ｄｏＯＧ、１
０分間及び２５０００　Ｇ’、５５分間、４ｊ）によっ
てＰ２７ラクシ曹ン（神経連接体シラクション）が得ら
れ、これをｐＨ７，４の修正Ｋｒ＠ｂｓ−Ｒ１ｎｇｅｒ
燐酸順緩衝液の４０体積中に懸濁させる。

氷の上で上記神経連接体懸濁液の２−００μｍに対して
テスト物質を含むｐＨ７，４の修正Ｋｒ＠ｂｓ−Ｒ１ｎ
ｇ＠Ｆ燐酸塩緩衝液５７００　Ｒ４をｒえる。３７むで
５分間予備熟成し九後１００μｍの１Ｈ−５−ＨＴ　（
試料中の最終濃度＝１０１０モル）ヲ加え、そして各試
料を５７むにおいて゛１ｏ分間熟成させる。この熟成は
各サンプルを真空のもとてぼりポアフィルターを通して
ろ過し、そして！＝中ングされてぃなニ５−ＨＴの１０
マイクロモルを含む５−の緩衝液で洗浄することにより
終了する。各フィルターを１−のセロソルブ中で可溶化
し友後、１０−のインスタジェル（）ｎｓｔａｇ・１）
を加えそしてその放射能を液体シンｆレニシ１７計数に
よって測定する。’Ｍ　−５−ＪＩＴの非４Ｉ異的な結
合及び受動的移送は対象試料を５７むモなくて氷の上で
熟成することによって決定−する、全ての実験は三重に
実施する。全部の対象試料の平均値を計算する。

各試料の測定した。ｐｍ値をセずログのグ９７用紙の上
にテスト物質の磯度に対してプロットし、非常によく合
致する８字型の曲線が描かれる。工０５０の値を吸収が
対象糾、料中の吸収値マイナス、水冷試料における吸収
値の：、ｏ％になる濃度として決、定する。

”Ｈ−Ｂムの試験管内における線状神経連接体中への吸
収 ０ツツト、１８０−２２０＃ ｏ［（リモルのナイアラ建ドを含む０．５２モル１）＠
糖 （Ｉ　Ｋｒ＠ｋｌ＠−Ｒ１ｎｇ＠ｒ燐繊塩緩衝液、ｐＨ
７，４（ＭａＯＪ１２２（リモル、［０７４，，８ミリ
モル、０ａ０４９７２！イクロモル、Ｍｇ８０４１，２
ミ゛リモル、Ｍａ２ＨＰＯ４１２，７ミリ％／ｌ／、Ｍ
ａｌｌ、ＰＯ４５，０＜リモル、ｊｌｌＤτムーＭａｔ
　１６２マイクロモル、アスコルビン１１１．１４モル
、グルコース１０，１使用の１０分前に純酸素で酸素処
理する）。

Ｏ建すポアフイル）　−　（　ＨＡＷＰＯ　２　５　０
　０、０．４５μ） ・３，４　−　ジヒドロキシフェニルエチルアミン（　
ｘ：ｆルー　１　−　”Ｈ　（Ｎ）　）　＝ｘ　”Ｈ−
ＤＡ、比放射能的１１ＳＯ１／（リモｓｔ　（Ｍｇｗ　
Ｉｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｏｌｓａｒ）ｏ　ＴｈＯ脇亀−テ
ィシュ−グラインダー、クリアランス：０．００４−０
．０Ｏ＋６インチ 操作 ラットを頭に打撃を加えて殺し、放血し、そして脳ｔ−
取出す、この脳を予め冷却し九ガラス板の上にのせ、そ
して２つの線状体を切り開き、そ１てハンドホモジナイ
ザーを用いてテア０ン乳捧で１ミリモルのナイアラミド
の含まれ九〇、！Ｓ　＜　９モルの水冷蔗糖の４０体積
中で温和に均質化する。遠心分離（４００Ｇ、１０分間
及び２５０００Ｇ、５５分間、４む）によってＰ２７９
クシＭン（神経連接体フラクシヨン）カ得られ、そして
これをｐ）１７．４の修正Ｋｒｅｌ）Ｉ−Ｒ１Ｊ１ｇ＠
ｒ燐酸塩緩衝液の４０体積中に懸濁させる。この神経連
接体７ツクシ冒ンの２００μ４に対して氷の上でテスト
化合物を含む修止Ｋｒ＠ｂａ−Ｒ１Ｋ１ｇ＠ｒ燐酸塩緩
衝１％［３７００μｍｆ：加える。３７むにおいて５分
間予備熟成させた後１００μｍの８Ｈ−ＤＡ（最終濃度
１２．５ナノモル）−を加え１そして各試料を５７Ｃに
おいて５分間熟成させる。

試料を真空のもとて建すボアフィルターを通してろ過し
、！−キングされてｖｈ＆いＤＡの１ｏマイク四モルを
含む５−の緩衝液で洗浄するととによって熟成を終了さ
せる。各フィルターを１１１１ＩＯ−に冑ソルプ中で可
溶化し九後、その放射能をインスタジエル１０１ｄの添
加の後に液体シンチレーシ曹ン針数によって測定する。

’Ｈ−ＤＡの非特異的な結合は対象試料を５７ｔの温度
のかわｔ）Ｋ氷の上で熟成することによって測定する。

全ての実施は三重に行なわれる。

全部の対象試料及び水冷試料の平均値を計算する。各サ
ンプルの測定ｃｐｍ値をセミ・ログのグ９７用紙の上に
テスト化合物濃度に対してプロットし、非常によく合致
するＳ字型の曲線が描かれる。ＸＱＳＱＯ値を吸収が〔
対象試料の吸収値〕−〔水冷試料の吸収値〕の５０９６
になる濃度として決定する。

試験管内での神経連接体への’Ｈ−１−Ｎムの吸収の抑
制 Ｏラット、１８０−２２０．ｐ ｏ１ｔリモルのナイアラ！イドを含有する０、５２モル
のシェークは−ズ Ｏｍ　７．４の、Ｋｒ＠ｂｍ−ＲＬｎｇ＊ｒ燐酸−緩衝
液（Ｎａ０Ｊ１２２ンリモＡ／、ＫＯＪ　４．８２ミリ
モル、０ａＯＪ２９７２１イク四モル、Ｍ５８０４１．
２１　ミリモル、１〜ＨＰＯ４１２，７ミリモル、Ｎａ
Ｈ，ＰＯ４２，９７ミリモル、ＪＩｉＭム−Ｎａ２１６
２マイクロモル、グルコーズ１０．１１　’Ｊモル、ア
スコルビン酸１．１４ンリモル、使用の１０分前に純酸
素を用いて酸素処理する）。

０ミリポアフィルタ−（ＨＡＷＰｏ　２５０　Ｇ、０．
４５μ） Ｏノルエピネフリンレボ−（ｙ、ａ　−’ｎ　（Ｎ））
　−”Ｈ−１−ＭＡ、比放射能：約５ＤＯ１／ｉ９モｋ
（Ｎ・貰　ｊｌｔｎｇｌａｎａ　　Ｎｕｃｌｅａｒ）ｏ
　Ｔｈ０ＩＩＩＬ−ティクニーグラインダー、クリアラ
ンス；０．００４−ｏ、ｏｏ６インチ 操作 ラットを斬首して殺し、そして放血する。脳を連中かに
取出して血液をすすぎ・そして冷たｉ基剤中に入れる１
両方から後−葉皮質組織を取り除いてこれをナイアｊ−
ｒイド１ミリモルの含まれ％Ｄ、５２モルの水冷シュー
クローズ４０体積中に温和に均質混合する（ガラステフ
ロンホモジナイず）、遠心分離（４００Ｇ、１０分間及
び２５００Ｇ、５５分間、４む）によってＰ、フラクシ
ヨン（神経連接体７オクシヨン）が得られ、そしてこれ
をｐＨ７，４の修正Ｋｒ＠ｂａ−Ｒ１ｎｇ＠ｒ　ｆｌｌ
ｌｊｔＲ塩緩衝液の２ｓ体積中に懸濁させる。

この神経連接体懸濁液の２００μ４に氷の上゛閂、テス
ト物質の含まれ九ｐｉ（７，４の修正Ｋｒ＠Ｉ）！ｌ−
Ｒ１！Ｉｇ＠ｒ燐酸塩緩衝液３７００＃Ｊｔ加、する。

３７Ｃにおいて５分間予備熟成させた後、１００μｍの
一−ム（試料中でＯ蝋終濃度＝１０ナノモル）を加え、
そして各試料を５ｙＳにおいて５０分間熟成する。この
熟成又は培養は各サンプルを真５ＩＯもとで（リポアフ
イルターをｍルてろ過し、！−キングされて−ない１−
Ｎムの１０マイク四モルを會む５−の緩衝液で洗浄する
ことによって停止させる４１１ｍの七闘ソルプ中で各フ
ィルターを可溶化し先後１０１Ｌのインスタジエル、ル
ーマジエル（−鳳ａｇ亀１）文はピコフルオル１　！Ｉ
　（Ｐｉｏｏｆｌｕｏｒ　１５）を加え、そして放射能
を液体／ンチレー／：Ｉン計数によって測定する。１Ｈ
−１−Ｎムの非％異的表結合及び受動的移送は対象試料
をＬｕ５−００３−　ｏの１０マイクロモルを用いて熟
成することによって測定する。

全ての実験は三回実施する。

全ての対象試料及びＬｕ５−００！ｌ試料の平均を計算
する。

各試料について測定し喪ａｐｍ［を片対数のグラフ用紙
の上にテスト物質の製置に対してプロットし、そして極
めて良好に合致するＳ字型の曲線が描かれる。ｌ０５０
の値をその吸収の値が対象試料における吸収値マイナス
Ｌｕ５−００５の試料における吸収の値の５０％となる
ｌｌＩ＆として求める。

下記第Ｓ図において、前記式（１）において１１゜Ｒ１
及びＲＭが共に水素であり、Ｒ４とＲ６とが共にメチル
基であり、セしてＲ６が水素であるような化合物のそれ
ぞれシス型及びトランス型の異性体であるとζろのＬｕ
１９−０２５−　ａ及びＬｕ１９−０２６−〇と本発明
に従う檜々の化合物とを比較してあり、そして更にこれ
らを公知の抗抑うつ症剤であるアミトリブチリン及びノ
ンフェンシンとも比較しである。

以上のテストの結果は下記第３表にまとめて示す。

前記式（りの各化合物及びそれらの無毒性酸付加塩は人
類を含めて種々の動物、例えば犬、膳、馬、羊畔に径口
的にも又は腸管外的にも投与することができ、そして例
えば錠剤、カプセル、粉末、シ關ツブの形、あるいは注
射用の通常の滅菌溶液におｉても使用することがで龜る
。

人間に対する投与においても結果は非常に満足的であり
九。

前記式（Ｉ）の各化合物は、例えば錠剤又はカプセルの
ような単位投薬形態でそれぞれの投薬単位量中に上記各
化合物の一種類の無毒性酸付加塩が遊離のア建ン化合物
として計算して約０．１０から約１００ダまで、丸だし
最も好重しくは約５〜５０ダまでの量で含まれていて１
日轟ＩＯ総合投薬量が通常的１．０〜約ＳＯＯダとなる
ように径口的に投薬するのが最も便利である。各個別の
場合における正確な個々の投薬量並びに１日幽九抄投与
量はもちろん医者の指示のもとに確立された医学上の原
理に従って決定されるものである。

錠剤を作る場合には有効成分はほとんどの場会例工ばコ
ーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、タルカム、ステアリン
酸！グネシク＾、ゼラチン。

ツクドーズ、ガ五類等のような通常的な錠剤補助剤と１
会して用いる。

前記式（！）の化金物がエステル、好ましくはデカン酸
エステル、パル叱チン酸エステル、ある−はベヘン酸エ
ステルとである場合には、その配置物は注射用の油状Ｓ
＊であるのが有利であり、そしてこのようなｉｎｉはエ
ステル化されて％Ａ＆い対応的な化合物と比較し九場合
にしばしば非常に長時間持続する効果を有するｔのであ
る。

有効成分としてトランス−菖−メチル−５−（１，４−
Ｎ？ＩＩ閘ツエエル）−１インダンア擢ン（簡単の丸め
にＬｕｌ？　−００５−ｏと記載する）を會む配置物の
典型的な処方例は次の通りである。

Ｘ１１１１’Ｐ−００５−＜１　　　　　　　　　５　
１１％Ｊラクトーズ　　　　　　　　　　１８　ダ馬鈴
薯でんぷん　　　　　　　　２７　ダナツカ費−ズ　　
　　　　　　　５８１ｖソルビトール　　　　　　　　
　　！１　■タルカム　　　　　　　　　　　　５　■
ゼラチン　　　　　　　　　　　　２９ポビドン（Ｐｏ
マ１ａｏｎ）　　　　　　　　１　１ａ＆ステアリン酸
！グネシクム　　　　０．５■Ｌｕ１？−００５−ａ　
　　　　　　　　ｓｏ　Ｗ９ラクトーズ　　　　　　　
　　　１６　ダ馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　４５ｗ
９ナツカ胃−ズ　　　　　　　　１０４　Ｗ９ソルビト
ール　　　　　　　　　　６　階タルカム　　　　　　
　　　　　　　９　ダゼツチン　　　　　　　　　　　
　４　ダポビドン　　　　　　　　　　　　墨　叩ステ
アリン酸マグネシクム　　　　０．６り（３）　１４当
た９下記を含むシロップに１？　−００５−ａ　　　　
　　　　　　　１０　　　１ｋｔｌソルビトール　　　
　　　　５００　　■トラメカント　　　　　　　　　
７　　■ダリセロール　　　　　　　５０　　　＃メチ
ルーバラバ／　　　　　　１　　岬プ寵ビル−パラバン
　　　　　０．１　　呼エタノール　　　　　　　　　
　ｏ、ｏ　ｏ　ｓ−水　　　　　　　　　　　　　　合
わせて１−にする（４）１−画先り下記を含む注射用溶
液Ｌｕ１？　−００５−ｏ　　　　　　　　５　　　　
Ｑ酢酸　　　　　　　　　　　　１．９　確滅曹水　　
　　　　　　　　　合計して：１１Ｉ＆にする、１′ （５）１１１４ＭＡ九妙下記を含着する注射用溶液、１
１１．１１１．１１．１２．７１、。１．ｏ、１、−一
一一一　　　　　　　　ぷ−−−１−を−一一−Ｌｕｌ
？　−００５−ｏ　　　　　　　　　　　１０　　　　
ｊ％ｌｌノルビトール　　　　　　　　４２．９　ダ酢
酸　　　　　　　　　　　　０．４　Ｂ　ダか性ノーダ
　　　　　　　　　２２　　呼滅曹水　　　　　　　　
　　　合計して１ＷｉＬとする他Ｏ％Ａ　ｈ　＆る薬学
的な錠剤か補助剤ももしそれらがその有効成分と相客性
がある限り使用すゐことが可能である。そして追加的鎖
成分及び薬剤形態ＦＡ現在感情症剤として用いられてい
る例えばアミトリブチリン、ノルトリブチリ／又はイ電
プツ電ン等のそれと同様であることがで寝る。

前記式（１）の化合物及びそれらの無毒性酸付加塩と他
の有効成分、特に他の神経症薬剤、感情症剤、トランキ
ライず−、沈痛剤等との組合わせも本発明の技術的範囲
内に包含されるものである。

胱に述べ丸ように前記式（１）の化合物を酸付加塩の形
で分離する場合にはこの＃は好ｔＬ、＜は少なくとも通
常の治療用投薬量において無毒性であって且つ県学的に
受容性のあるアニオンを含むように選ぶのが良い、この
好ましい群に含まれる代表的な塩類は、塩酸塩、臭素酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、重酒石酸塩、及びマレイン酸塩である。他の種々
の酸も同様に適当であって所望の場合に使用することが
できるであろう。

千れらの例としては、７！−ル酸、安息香酸、アス麿ル
ピン酸、ζはく酸、ナリチル酸、ビスメチレンナリチル
酸、プロピオン酸、グル：１ノ酸、りんご歇、マｐン酸
、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、
バルンチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンス
ルホン酸、及びステアリン酸等であり、これらも酸付加
塩を形成する酸として使用することができる。

本発＠に従う化合物を遊離の塩基の形で分離す為ことが
望宜しい場合には、これはその分離しえ塩又は分離され
てｉない塩を水に溶解し、適当なアルカリ性物質で処理
し、七〇＠遊離され九遊離塩基化合物を適当な有機溶剤
で抽出し、この抽出液を乾燥し、そして乾固するまでｌ
Ａ発す為か、又は分別的に蒸留して遊離の塩ｊｒ牲ア（
ンを分離するような、通常の方法に従って行なうことが
できる。

本発明はまえ、人間を含めて種々の動物の或種の生理学
的−精神的な、抑うつ症等を含む異常状態の発現を生き
ている動物の体内に適当な量の前記式（りの化合物又は
このものの無毒性酸付加塩を投与することによって軽減
し、緩和し、鎮静し、又は抑止するための方法をも包含
するものである。このための適当な投与量は各投与単位
において体重１ｋｇ当り約０．００１１ｖから約１０雫
まで種度であり、そして日量では体重１＃当り約ｏ、ｏ
　ｏ　ｓダから約７■までであろう。

本発明がこの明細書に記述し、また示した夫々の具体的
な化合物中配合物或いは操作方法に限定されるものでな
いことを理解すべきであり、！ＩＩＡ諌技術の熟達者に
はそれらの種々の修飾或いは等価物は画然自明である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　下記の構造式（１） （但し上式にお匹てＲ１、Ｈｌ、及びＲ１はそれぞれ水
   嵩、ハロゲン、低級アル中ル基、低級アルコキシ基、ヒ
   ドロキシル基、低級アルキルメルカグト基、シアノ基、
   トリフにオロメチル基、ア建）基、アシルアミノ基、低
   級アルキルア建ノ基、又はニトロ基ｔａわすが、但しＨ
   ｉ、Ｈ黛、及びＨａ　が同時に水素であることはできず
   、またかとＲ１とはそれぞれ水素、場合ＫＸＩＩ）ヒド
   ロキシル基で置換された低級アルキル又は低級アルケニ
   ル基、場合により置換された３−６個の炭素原子を有す
   るシクロアルキル基、又扛場合により゛置換されたフェ
   ニル基を意味し、セしてｙは水素又はヒドロキシル基を
   表わし、その際上記式のインダンアミン化合物中に存在
   する如何なるヒドロキシル基も場合によ砂随意に２ない
   し２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸でエステ
   ル化されている）ｔ−有する新規な３−フェニル−１−
   インダンアミン化合物並びＫそれらの薬学的に受容し得
   る酸付加塩。 （２）　　式（１３においてＲ１が水素又はメトキシ基
   であり、Ｒ１とＨｓ　　とはそれぞれ３位置及び４位置
   に結合されている塩素であ抄、計がメチル基又はエチル
   基であ抄、Ｒ１が水素又はエチル基であってＲ・が水素
   である化合物のトランス型異性体である、上記特許請求
   の範囲第１項に従う化合物。 （５）　　式（１）においてＲ１が水素であり、Ｒ２が
   ２−クロロ又は水素であり、Ｒ１がクロロ父はプロモで
   あや、かが水素又はメチル基であ抄、Ｖがメチル基であ
   り、セしてＲ・が水素である、前記特許請求の範囲第１
   項に従う化合物。 （４）　　前記特許請求の範囲第１項に従う化合物とし
   ての、菖−メチル−５−（Ｓ、４−ジクロロフェニル）
   −１−インダンアミン、このもの〜異性体及びそれらの
   薬学的に受容性のある酸付加塩。 （５）　　前記特許請求の範囲第１項に従う化合物とし
   ての、Ｎ、Ｍ−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェ
   ニル）−１−インダンアミン、このもの＼真性体、及び
   それらの薬学的に受容性のある酸付加塩。 （ｄ）　　前記特許請求の範囲第１項に従う化合物どし
   ての、Ｎ、Ｍ−ジメチル−５−（２，４−ジクロロフェ
   ニル）−１−インダンアミン、仁のもの一異性体、及び
   それらの薬学的に受容性のある酸付加塩。 （力　前記特許請求の範囲第１項に従う化合物としての
   、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｓ　−（ａ’−ブロモフェニル）
   −１−インダンアミン、このもの＼異性体、及びそれら
   の薬学的に受容性のある酸付加塩。 （８１下記の構造式（１） （但し上式においてＲ１、Ｈｌ、及びＲ１はそれぞれ水
   素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
   ドロキシル基Ｓ　低級７Ａｌｊ’メルカプト基、シアノ
   基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アシルアミノ基
   、低級アルキルアミノ基、又はニトロ基會六わすが、但
   しＲ１、％、及びＨａが同時に水素であることはできず
   、また−とＲ１とはそれぞれ水素、場合によ秒ヒドロキ
   シル基で置換された低級アルキル交は低級アルケニル基
   、場合によす置換されたＳ−６個の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、又は場合によ抄置換されえフェニル基
   管意味し、そしてＲ＠は水亀又はヒドロキシル基を表わ
   し、その際、王妃式のインダンアミン化合物中に存在す
   る如何なるとドロ中シル基も場合によ砂随童に２ないし
   ２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン峻でエステル
   化されている）を有する新規なＳ−７エールー１−イン
   ダンアミン化合物又はそれらＯ薬学的に受容し得る酸付
   加塩が治療上効果的な量で薬学的担体または佐薬と共に
   含まれている薬学的組成物。 （９）　　投薬単位置当９活性成分が０．１−１００〜
   の量で存在する、上記時、ｆ！Ｆｌｉｌｌ求の範囲第８
   項に従う薬学的組成物。 （但し上式においてＲ１、Ｈｌ、及びＲ１はそれぞれ水
   素、）・ロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ヒドロキシル基、低級アルキＶメルカプト基、シアノ基
   、トリフルオロメチル基、アミノ基、アシルアミノ基、
   低級アルキルアミノ基、又はニトロ基を侵わすが、但し
   Ｒ１、Ｒ１及びＨａが同時に水素であることはできず、
   またＲ４とＲ“とはそれぞれ水素、場合によりヒドロキ
   シル基で置換された低級アルキル又は低級アルケニル基
   、場合によし置換された３−６個の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、／又は場合により置換されたプエニル
   基を意味し、そしてＲ＠に水素又はヒドロキシル基會表
   わし、その際上記式のインダンアミン化合物中に存在す
   る如何なるヒドロキシル基も随意に：２ないし２４個の
   炭素原子を有する脂肪族カルボン酸でエステル化されて
   いることができる）を有する新規なる３−フェニル−１
   −インダンアミン化舎物ヲ製造するに当り、 （イ）　下記式（璽： 〔但し上式（１）　においてＲ１，Ｒ冨、及びＨａ社前
   記式（１）におけると同じ意味を有し、そしてＸはハロ
   ゲン又は−０８０！Ｒｆ表わし、その際ＲはＯＨｓ又は
   Ｐ−）リル基である〕の化合蟻を１ＩＨＲ４Ｒ１の式（
   こ＼でＲ４とＲ６とは前に定義したと同じ意味を有する
   ）のアミン化合物と反応させるか、又は 仲）　下記式（１） のシッフ塩基を金属触媒、例えば木炭上に載せたパラジ
   ウム又はｐｔｏ、等の存在のもとでＭａＢｌｌ　４又は
   水素のような還元剤により還元するか、または Ｃ→　下記式（Ｗ） （上式においてＲ１、Ｒ”　、　Ｒ３、及ＯＲ′は前に
   定義したと同じ意味ｔｉする）の化合物をＲ１・Ｘ（こ
   ＼でＲ１及びＸは上に定義したと同じ意味含有する）の
   化合物ｔ−用いてアル、キル化するか、またｔ’ｆｆＲ
   ”・ＯＨＯのアルデヒドまたはｐ’−ｃｏ・Ｒ’ｌｌの
   ケトン（こ＼でＲＩ′はＲＩよりも少ない炭素原・子を
   有する場合により置換されたアルキル基又はアルケニル
   基を、そしてＲ＠′皮びＲ？　Ｉはケト基の炭素原子と
   一緒になって分岐鎖状の、場合によ一置換された低級ア
   ルキル又はアルケニル基を形成する）あるいはカルボン
   酸・ＮａＢＨ。 錯化合物を用いて還元的にアル中し−ショ゛　ンするこ
   とにより、又は に）下記式ｆｆ） （上式においてＲ１，Ｒ冨Ｈａ　、　Ｒ４及びＲＩは前
   に定義したと同じ意味を有する）の化合物ｆ　ＬｉムＪ
   Ｔ’４のような還元剤で還元するか、又は （ホ）　下記式（埴） （上式において１１　、　Ｒ１，及びＨ＆は前に定義し
   たと同じ意味を有する）のインダノン化合物をＲ４・Ｉ
   Ｉ）ＩＲ“（こ＼で酬とＲ１とは前に定義したと同じ意
   味ケ有する）のアミンと、水素及び金属触媒の存在のも
   とに反応させるか、又は （へ）下記式（■） （上式においてＲ１、Ｒ’及びＲ１は萌に定義したと同
   じ意味ｔ−１ｆする）の化合物音下記式（上式において
   Ｒ２及びＲ１は前に定義したと同じ意味を有・し、・そ
   してＸ’ｑＭｐハロゲン又はＬｉＹｔ表わす）のグリニ
   ャル試薬又はリチウム試薬と反応させ１次いで生じた錯
   化合物を加水分解するか、又扛 （ト）　　下記式（■） （上式においてＲ１，Ｒ冨、Ｒ島、Ｒ４，及びＲ１は前
   に定義したと同じ意味を有する）の化合物を還元するか
   、又は （７）　下記式（Ｋ） （上式Ｋ　＊　イテＲ’　、　Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ
   ’　、及びＲ’ｔ［ＩＫ定義したと同じ意味を有する）
   のインデン化合物を暑元するか、あるいれ υ）　前記式（１）　においてＲ弓Ｒ冨、及びＨａの中
   の１つがメトキシ基である化合物のメトキシ基を分解し
   て対応するヒドロキシ置換化合物を形成させ、 その上で、これらの反応によって形成された前記式（１
   ）のインダンアミン化合物全遊離の塩基の形で、又は薬
   学的ｉＣ受容性のある酸付加塩の形で分離し、そして所
   隣の場合Ｋｌｒｌそれぞれの異性体に通常の方法で分離
   し、その際、存在するいづれのヒドロキシル基も場合に
   ょ抄随意に１ないし２４個の炭素原子を有する脂肪族カ
   ルボン酸の反応性誘導体でエステル化されることよりな
   る、上記新規なインダンアミン化合物の製造方法。