NO149034B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer Download PDF

Info

Publication number
NO149034B
NO149034B NO791841A NO791841A NO149034B NO 149034 B NO149034 B NO 149034B NO 791841 A NO791841 A NO 791841A NO 791841 A NO791841 A NO 791841A NO 149034 B NO149034 B NO 149034B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
hydroxy
formula
group
hydrogen
Prior art date
Application number
NO791841A
Other languages
English (en)
Other versions
NO791841L (no
NO149034C (no
Inventor
Franz Ostermayer
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO791841L publication Critical patent/NO791841L/no
Publication of NO149034B publication Critical patent/NO149034B/no
Publication of NO149034C publication Critical patent/NO149034C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-alkylerte aminoalkoholer.

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme N-alkylerte aminoalkoholer med formel:
hvori Ar betyr fenyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 hydroksygrupper, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-furyl eller 2- eller 3-tienyl, n betyr tallene 0 eller 1, og Alk betyr en alkylenrest med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatornet og oksygenatomet, eller hvis n betyr 0, nitrogenatornet og fenylresten er adskilt fra hverandre med minst 2 karbonatomer, samt deres salter.
Gruppen med formel:
er bundet til et karbonatom i en rest Ar og kan innta en hvilken som helst av de mulige stillinger. I en med en hydroksygruppe substituert fenylrest står nevnte gruppe fortrinnsvis i 4-stilling. Resten med formel:
kan substituere salicylamidringen i enhver ønskelig av de mulige stillinger.
Alkylen Alk kan være rettlinjet eller for-grenet og er f.eks. 1,2-etylen, 1,2-, 2,3- ellerl,3-propylen, 1,4- eller 2,4-butylen, eller 2-metyl-2,4-butylen, idet fortrinnsvis det med nitrogenatomet forbundne karbonatom er for-grenet .
Salter av forbindelse med formel I er i første rekke syreaddisjonssalter og spesielt farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter med egnede uorganiske syrer, som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske eller heterocyk-liske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, furo-druesyre, benzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, sali-cylsyre, fenyleddiksyre, embonsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, 4-klor-benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklohexylaminsulfonsyre.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det med de frie forbindelser og blant deres salter også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
De nye forbindelser har verdifulle farmakolo-giske egenskaper. Hovedvirkningen av de nye forbindelser består i en stimulering av kardiale (3-reseptorer som f.eks.
lar seg påvise på hjerte som positiv, inotrop eller positiv chronotrop virkning. Således bevirkes i konsentrasjoner fra ca. 0,3 mg/ml på isolerte marsvinforgårder en økning av frekvens og konsentrasjonskraft.
Den positive inotrope og chronotrope virkning lar seg også påvise in vivo (narkotisert katt) som økning av den maksimale trykkøkningshastighet i venstre ventrikel (dp/ dt) og hjertefrekvens fra ca. 0,3 pg/kg intravenøst. Enkelte forbindelser viser derved en tydelig foretrukket inotrop virkning. De nye forbindelser bevirker dessuten en blokade av adrenergisk ct-reseptorer som f. eks. kan vises fra ca.
100 mg/ml som hemming av noradrenalinkonsentrasjonen på isolerte sædledere på rotter. I de nye forbindelser bevirkes dessuten en blodtrykksenkning som kan vises fra ca. 0,003 mg/kg etter i.v. applikasjon på narkotisert katt. Noen av de nye forbindelser viser en tydelig foretrukket stimulering av 3^-reseptoren av hjertet overfor 32~resePtoren i blodkar og
trachea og er følgelig å anse som kardioselektive 3-stimulatorer.
De nye forbindelser kan således anvendes som |3-stimulatorer, spesielt som positivt inotropt virksomme midler til behandling av herteinsuffisiens, alene eller i kombinasjon med andre preparater, som f.eks. hjerteglyco-sider.
Forsøksberetning
Følgende forbindelser ble undersøkt for å undersøke deres stimulerende virkning på f3-edrenerge reseptorer : I. a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyl-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol med smp. 152-154°
II a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksyfenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-benzylalkohol med smp. 149-151°
III a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-4-hydroksybenzylalkohol
IV ot - [ N- [ 2 - (3-karbamoyl-4-hydroksyf enoksy) -
etyl]-aminometyl]-benzylalkohol
V a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-4-hydroksybenzylalkohol
VI a-[N-[2-(4-karbamoyl-3-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-4-hydroksybenzylalkohol
VII (R)-(-)-a-N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol
VIII a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-1-metyletyl]-aminometyl]-3-pyridinmetanol.
Forsøksmetodikk
a) Positiv inotrop og chronotrop effekt på isolert 5?§ESYi!}£2£2å£^
Marsvin av begge kjønn av vekt på 250-4 50 g ble intraperitorealt (1,5 g/kg) narkotisert med uretan og forgården montert i et organbad. På høyre spontantslående og på de venstre med konstant frekvens av 2,5 Hz elektrisk irriterte forgårder ble frekvensen av høyre og kontraksjons-krafte av venstre forgård registrert kontinuerlig (isomet-risk kontraksjon under 0,5 g diastolisk forspenning). Organbadet inneholder ml Krebs-Henseleit-oppløsning av 32°C, oksygenert med en blanding av 95% 02 og 5% C02. Tilset-ningen av stoffene foregikk kumulativt.
b) Positiv inotrop og chronotrop effekt og påvirkning av fei2^££Yls}S§£_Eå_2å£3S2tisert_katt
Katter av begge kjønn ble narkotisert med "Nembutal" (35 mg/kg i.p. +5 mg/kg/t i.v.) og bilateralt vagotomert. En mikrotiptrykktransducer (Miller C 350/5F) ble skjøvet gjennom høyre A karotis inn i venstre ventrikkel. Følgende måleparametre ble registrert kontinuerlig: venstre-ventikulære trykk, dP/dt i venstre ventrikkel, midlere arterielle blodtrykk (høyre A. axillaris) og hjertefrekvens. Forbindelsene ble administrert intravenøst i stigende doser til maksimal effekt. Ved slutten av forsøket ble det gitt økende doser av DL-isoproterenol-sulfat i.v. inntil opp-nåelse av maksimal effekt. Stoffenes maksimalvirkninger ble uttrykt i % av isoproterenolmaksimum og dosene for halvmaksimal virkning (ED^-q) bestemt.
De nye forbindelser med formel I fremstilles på i og for seg kjent måte. Man kan f.eks. få dem idet en forbindelse med formel: omsettes med en forbindelse med formel:
hvori en av gruppene Z-^ og Z2 betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr en primær aminogruppe, og X^ betyr hydrokse eller X^ og Z^ sammen betyr en epoksygruppe og Z2 betyr en primær aminogruppe, og Ar, Alk og n har ovennevnte betydninger, og/eller hvis ønsket en dannet fri forbindelse overføres i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse og/eller hvis ønskelig en dannet isomerblanding oppdeles i de isomere eller et dannet racemat i antipodene.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z^ resp. Z2 er en med en sterk syre, spesielt en sterk uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klor-, brom-eller jodhydrogensyre, eller svovelsyre, eller en sterk organisk syre, spesielt en sterkt organisk sulfonsyre som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre,
4-metylfenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre, forestret hydroksygruppe, og betyr i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenyl-sulfonyloksy.
Ovennevnte reaksjon gjennomføres på i og for seg
kjent måte, idet man spesielt ved anvendelse av et utgangsmateriale med en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, fortrinnsvis arbeider i nærvær av et basisk middel, som en uorganiske base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller
-hydroksyd, eller et organisk basisk middel, som et alkalimetall-laverealkanolat og/eller et overskudd av den basiske reaksjons-deltager og vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -2 0°C
til ca. +150°C, i et åpent eller lukket kar og/eller i en inert-atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Utgangsstoffet med formel II eller III er kjent og
kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan en forbindelse med formel Ar-H, hvor eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper kan være beskyttet med en beskyttelsesgruppe, f.eks. en av de følgende omtalt halogenacetyleres med et halogenacetylhalogenid, f.eks. kloracetylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre f.eks. aluminiumklorid, etter Friedel-Crafts metode ved et karbonatom av resten Ar og i den således dannede Ar-halogenacetyl-forbindelse, f.eks. reduseres ved behandling med et egnet hydridreduksjonsmiddel, karbonylgruppen til karbinolgruppen, hvis ønskelig kan halogen Z^ omdannes f.eks. ved behandling med ammoniakk eller et egnet derivat herav, som hexametylentetramin og spaltning av den dannede forbindelse med fortynnet mineralsyre, eller ved omsetning med et alkalimetallsalt av ftalimid og spaltning av den dannede N-ftalimid-forbindelse, f.eks. med hydrazin til den primære aminogruppe Z-j_. Utgangsstof fet med formel II, hvori X-^ og Z-^ sammen betyr epoksy, kan f.eks. fåes ved cyklisering av en forbindelse med formel II, hvori X^ betyr hydroksy og Z-^ en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. klor eller metansulfonyl-oksy, ved hjelp av alkaliske reagenser, f.eks. en blanding av fortynnet natronlut og tetrabutylammoniumklorid i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. metylenklorid. Utgangsstoffer med formel III kan f.eks. fåes ved omsetning av et hydroksysalicylamid med et til betydningen av Alk svarende dihalogenalkan, f.eks. et klor-brom-eller dibromalkan i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel som et alkalifcarbonat. Disse omsetningen foretas på vanlig måte, idet ved hydroksygruppen stående be skytte 1sesgrupper avspaltes samtidig
eller som omtalt nedenfor.
Forbindelser med formel I kan videre fremstilles
idet i en forbindelse med formel:
hvori Ar-j^har sarane betydning som Ar, eller betyr en rest Ar som er substituert med 1 til 2 til hydroksy overførbare grupper, X.>,
X3 og X^ betyr hver hydrogen, eller en med hydrogen erstattbar substituent og X,- betyr hydrogen , eller X4 og Xc;
betyr sammen en toverdig, med tre hydrogenatomer erstattbar rest med den forholdsregel at minst en av restene X^, X^ og X^ er forskjellige fra hydrogen ,eller i det minst Ar^ betyr en rest Ar som er substituert med 1-2 til hydroksy overførbare grupper , eller i det minste X4 og X5 betyr sammen en toverdig med to
hydrogenatomer erstattbar rest, eller i et salt herav erstattes de fra hydrogen forskjellige <X>2, X3 eller X4 og X^ med hydrogen og/eller i en rest Ar^ tilstedeværende substituert hydroksy overføres i fritt hydroksy, og hvis ønsket gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
Avspaltningen av gruppene X2, X^ eller X^ eller
hver gang X2 og X^ eller X^ og X^ sammen, samt de i en rest Ar-j_ tilstedeværende hydroksy-substituenter foretas ved hjelp av solvolyse, som hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduksjon innbefattende hydrogenolyse.
En spesielt egnet avspaltbar gruppe X 3 og X^, samt hydroksy-beskyttelsesgrupper i en rest Ar^ er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryl-laverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-polyfenyl- eller 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituenter, spesielt fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl, som metyl, eller laverealkoksy som metoksy, og i første rekke benzyl. En gruppe X^ og spesielt X2 og X^, samt hydroksy-beskyttelsesgrupper i en rest Ar^ kan også være en solvolytisk,
som hydrolytisk eller acidolytisk, videre en reduktiv, innbefattende hydrogenolytisk avspaltbar rest, spesielt en tilsvarende aceylrest som en acylrest av en organisk karboksylsyre, f.eks. laverealkanoyl, som acetyl, eller aroyl, som benzoyl, videre acyl-resten av en halvester av karbonsyre, som laverealkoksykarbonyl,
f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert.-butyloksy-karbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eventuelt substituert 1-f enyllaverealkoksyk-arbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl eller difenyl-metoksykarbonyl, eller aroylmetoksykarbonyl, f.eks. fena-cykloksykarbonyl, videre en eventuelt substituert 1-polyfenyl-laverealkylgruppe, hvori substituenten, i første rekke av fenyldelen f.eks. har den ovennevnte betydning og i første rekke betyr trityl.
En ved hjelp av X2 og X3 og/eller X4 og X5 sammen dannet avspaltbar rest er i første rekke en hydrogenolytisk avspaltbar gruppe, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkyliden hvori substituenten, spesielt av fenyldelen, f.eks. kan være laverealkyl eller laverealkoksy, og spesielt benzyliden, samt solvolytisk, spesielt hydrolytisk spaltbare grupper, som laverealkyliden, f.eks. metylen eller isopropyliden, eller 1-fenyl-laverealkyliden, hvis fenyldel eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller laverealkoksy, som metoksy, spesielt benzyliden eller cykloalkyliden, f.eks. cyklopentyliden eller cyklohexyliden.
I form av salter anvendbare utgangsstoffer anvendes
i første rekke i form av syreaddisjonssalter, f.eks. med mineral-syrer, samt med organiske syrer.
Hydrogenolytisk avspaltbare rester X2, X^ og/eller X^, spesielt eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgrupper, videre også egnede acylgrupper, som eventuelt substituert 1-fenyl-laverealkoksykarbonyl, samt med gruppene X2 og X^ > samt X^ og Xj-dammen dannede eventuelt substituerte 1-fenyllaverealkyliden-grupper, samt i en rest av Ar-^ tilstedeværende hydroksy-beskyttelsesgrupper av denne type kan avspaltes ved behandling med katalytisk kativert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en nikkelkatalysator som Raney-nikkel, eller en egnet edelmetallkata-lysator.
Hydrolytisk avspaltbare grupper X2, X3 og/eller X^ som acrylrester av organiske karboksylsyrer f.eks. lavere alkanoyl og halvestere av karbonsyre, f.eks. laverealkoksykarbonyl, videre f.eks. tritylrester, samt med resten X2 og X3 og/eller X^ og X^ sammen dannede laverealkyliden-, l-fenyl-l^verealkyliden- eller cykloalkylidengrupper samt i en rest Ar^ tilstedeværende hydroksy-beskyttelsesgrupper av denne type, kan alt etter typen av slike rester avspaltes ved behandling med vann under sure eller basiske betingelser, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, som klorhydrogen-eller svovelsyre, eller et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat eller et amin som isopropylamin.
Acidolytisk avspaltbare rester X2, X^ og/eller X^ og/eller hydroksybeskyttelsesgrupper i en rest Ar^ er spesielt visse acylrester av halvestere av karbonsyre, som f.eks. tert.-laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert difenylmetoksy-karbonylrester, videre også tert.-laverealkylrester, disse kan avspaltes ved behandling med egnede sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt med halogen, spesielt fluor, substituert laverealkankarboksylsyrer, i første rekke med trifluoreddiksyre
(hvis nødvendig, i nærvær av et aktiverende middel som anisol)
samt med maursyre.
Med reduktivt avspaltbare rester X2, X^ og/eller X^ og/eller hydroksybeskyttelsesgrupper i en rest Ar^ forstås også slike grupper som avspaltes ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel (spesielt med et reduserende metall eller eft reduserende metallforbindelse). Slike rester er spesielt 2-halogenlaverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, som f.eks. kan avspaltes ved behandling med et reduserende tungmetall som sink, eller med et reduserende tungmetallsalt, som et krom(II)salt, f. eks. -klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en organiske karboksylsyre, som maursyre eller eddiksyre, eller av vann.
Beskyttelsesgrupper som står ved en rest Ar^ eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper tilsvarer de ovenfor nevnte og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper innen rammen av fremgangsmåten avspaltes samtidig med andre grupper, eller etterpå i en adskilt fremgangsmåteforholdsregel.
Ovennevnte reaksjon gjennomfares vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, idet egnede reaksjonsdeltagere samtidig også kan virke som sådanne og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming f.eks. i et åpent eller lukket kar og/eller i atmosfæren av en inertgass f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene med formel IV lar seg oppnå på i og for seg kjent måte, idet det i en forbindelse med formel Ar-^-H omsettes med et halogenacetylhalogenid, f.eks. kloracetylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid ifølge Friedel-Crafts fremgangsmåte, karbonylgruppen i den således dannede eller på annen vanlig måte dannede Ar^-halogenacetylforbindelse reduseres f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid til karbinolgruppen og den dannede forbindelse omsettes med et amin med formel:
hvori X^ har den angitte betydning, og X^ eller X4 og X^ sammen er forskjellige fra hydrogen.
Man kan videre f.eks. redusere den'Schiff1 ske base som dannes ved omsetning av en forbindelse med formel:
med en karbonylforbindelse med formel: hvori R betyr en til alkylenresten Alk svarende, en fra oksygenatomet resp. fenylresten med minst et karbonatom adskilte karbonyl-gruppering inneholdte alkylrest, og X4 eller X^ og X5 sammen betyr de angitte beskyttelsesgrupper med et borhydrid f.eks. natriumborhydrid til forbindelser med formel IV. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydrerings-katalysator, f.eks. en platina-på-kul1-katalysator. Karbonyl forbindelser med formel (IVc) kan igjen fåes ved omsetning av en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel R-Hal (IVe), hvori R har ovennevnte betydning, og en forbindelse (IVe) fe.ks. betyr et halogenketon,
f.eks. fluoraceton på vanlig måte.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes, idet i en forbindelse med formel
hvori Xg betyr en reduserbar gruppe med formel
-CH = N - Alk - (Va) resp. -CH2~N = Al^ (Vb) eller
-C(<=>X7) - N(Xg) - Alk - (Vc) resp.
-CH2-N(Xg) - C(=X7)-Alk2 - (Vd) eller en gruppe
-CH2-N (Xg) -Alk- (Ve), idet Alk-j^ betyr den til en rest Alk svarende alkyl-ylidenrest og Alk2 betyr en i en til nitrogenatomet bundet metylengruppe forkortet rest Alk, X^ betyr okso- eller tioksoresten og Xg betyr hydrogen eller en under betingelsen for reduksjon av Xg og/eller Y med hydrogen erstattbar rest, og Y betyr en rest med formel -CO- (Vf) eller -CH(OXg)- (Vg), hvori Xg har ovennevnte betydning, Ar2 betyr en rest Ar, har imidlertid eventuelt i stedet for en eller to hydroksygrupper en eller to grupper OXg, hvori Xg har ovennevnte betydning, og n betyr 0 eller 1,
idet alltid X^ er en reduserbar gruppe Va til Vd og/eller Y er en karbonylgruppe Vf, reduseres denne eller disse grupper og i samme arbeidsgang erstattes de for hydrogen forskjellige grupper Xg med hydrogen, og hvis ønskelig gjennomføres de ekstra fremgangsmåtetrinn.
En hydrogenolytisk avspaltbar gruppe Xg er i første rekke en ot-aryllaverealkylgruppe, som en eventuelt substituert 1-fenyllaverealkylgruppe, hvori substituentene f.eks. kan være laverealkoksy, som metoksy, og helt spesielt benzyl.
Beskyttelsesgrupper som står på de hydroksygrupper som eventuelt substituerer resten Ar2 tilsvarer de foran for Xg nevnte og ved hjelp av de omtalte metoder avspaltbare og med hydrogen erstattbare grupper, idet slike grupper iløpet av den omtalte fremgangsmåte avspaltes samtidig med andre grupper eller etterpå i et adskilt fremgangsmåtetrinn.
Utgangsstoffer med formel V med en gruppe Xfi av formel Vb kan også foreligge i den isomere form av ringtautomeren med formel:
hvori Alk-j tilsvarer betydningen av Alk-^ og oksygen- og nitrogenatomet er bundet til samme karbonatom.
En alkyl-ylidengruppe Alk^ er f.eks. metin eller etyl-yliden, mens en alkylidengruppe Alk2 f.eks. betyr metylen, etyliden eller 1-metyl-etyliden.
Reduksjonen av nitrogen-karbon-dobbeltbindingen i utgangsstoffer med formel V, som som Xg inneholder en gruppe Va eller Vb, mens Ar2, Y, Xg og n har den under formel V angitte betydning (eller i de isomere forbindelser med formel Vg oksygen-karbon-nitrogen-bindingen) til nitrogen-karbon-enkeltbinding kan foregå på kjent måte, f.eks. ved behandling med katalytisk aktivert hydrogen som hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, f.eks. en nikkel-, platina- eller palladiumkatalysator, idet hydrogenolytisk avspaltbare grupper Xg samtidig avspaltes og erstattes med hydrogen; eller man arbeider med et egnet hydridreduksjonsmiddel, som et alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid. I alle tilfelle reduseres samtidig med gruppen Va eller Vb også hvis til stede en karbonylrest Y til hydroksymetylen-resten, og ved anvendelse av hydridreduksjonsmiddel kan også ved oksygenet bundne acylrester av karboksylsyren, som f.eks. eddiksyre, foreligge som rester Xg og avspaltes i samme arbeidsgang.
Reduksjonen av karbonylgruppen Y i utgangsstoffene
med den generelle formel V, som som rest Xg inneholder en gruppe Ve, mens Ar2, Xg og n har den under formel V angitte betydning
kan foregå på den måte som i det foregående er angitt for reduksjonen av gruppene Va og Vb, idet igjen ved den katalytiske hydro-genering kan tilsvarende rester Xg avspaltes hydrogenolytisk.
Spesielt egnet til reduksjon av forbindelser med formel V med en gruppe med formel Ve eller Vd og de under formel V angitte betydninger av Ar2, Y og n er hydridreduksjonsmidler som f.eks. natriumborhydrid eller diboran. Samtidig med reduksjonen av en gruppe Vc eller Vd foregår reduksjonen av en karbonylgruppe Y, hvis den er tilstede, samt avspaltningen av ved oksygen bundne acylrester av karboksylsyrer som f.eks. eddiksyre, som rester Xg. På den annen side er det ved begrensning av reduksjonsmiddelmengden og egnet valg av reduksjonsbetingelser å sørge for at den aromatisk bundne karboksamidgruppe ikke reduseres. Grupperingene med formel Ve og Vd, hvori Xy hver gang betyr en tioksogruppe, omdannes ved reduktiv avsvovling, f.eks. ved behandling med en hydrogeneringskatalysator som Raney-nikkel til grupperingen med formel -Cf^-NH-Alk-. Ovennevnte reduksjonsreaksjon gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert opp-løsningsmiddel, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20° til ca. +150°C, og/eller i et lukket kar under trykk og/eller i en inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Et utgangsmateriale med formel V kan fremstilles på
i og for seg kjent måte, eventuelt in situ, dvs. under betingel-sene for den omtalte fremgangsmåte. Således kan en forbindelse med formel A^-H (Vi) acetyleres med et eddiksyrehalogenid- eller anhydrid i nærvær av en Lewis-syre og i det dannede mellomprodukt omdannes acetylgruppen deretter f.eks. ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, som selendioksyd, til glyoksyloylgruppen. En slik glyoksylforbindelse eller hvis ønskelig et egnet derivat herav, f.eks. et acetal, kan omsettes deretter med et amin med
formel:
til et utgangsprodukt med formel V med gruppen Xg av formel Va hvori Y betyr karbonylgruppen. Videre kan en forbindelse med formel (Vi) halogenacetyleres med et halogenacetylhalogenid, f.eks. kloracetylklorid i nærvær av en egnet Lewis-syre, f.eks. aluminiumklorid, etter Friedel-Crafts metode til den tilsvarende A^-kloracetyl-forbindeIse, hvori således eller på annen vanlig måte dannet halogenacetylforbindelse reduseres ved behandling med et egnet hydridreduksjonsmiddel karbonylgruppen til karbinolgruppen, og halogenatomet omdannes ved behandling med ammoniakk eller et egnet derivat herav som hexametylentetramin og spaltning av det dannede reaksjonsprodukt med fortynnet syre, f.eks. vandig saltsyre, i den primære aminogruppe. Ved omsetning av det således dannede mellomprodukt med formel: med en karbonylforbindelse med formel:
kan man komme til utgangsstoffet med formel V med en gruppe X,
av formel (Vb). En modifisering av denne omsetning består i at man i det på forhånd omtalte mellomprodukt utveksler halogenatomet, i stedet for å utveksle det ved behandling med ammoniakk etc. med den primære aminogruppe, ved omsetning med en 1-aryl-laverealkylamin, f.eks. benzylamin eller et di-(1-aryl-laverealkyl)-amin f.eks. dibenzylamin utveksler mot en tilsvarende 1-aryl-laverealkylamino resp. di-(1-aryllav erealkyl)-amino-gruppe og om-setter den dannede forbindelse, f.eks. den tilsvarende dibenzyl-aminoforbindelse med oksoforbindelsen med formel (VI) under de reduserende betingelser for fremgangsmåten. Herved anvender man som reduksjonsmiddel i første rekke katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydrogeneringskatalysator eller en blanding herav, som et palladium- og/eller nlatinakataly-sator. Under slike reaksjonsbetingelser avspaltes hydrogenolytisk avspaltbare grupper Xg, f.eks. benzylgruppen, den .eventuelt tilstedeværende karbonyl reduseres til karbinolgruppen og samtidig nitrogen-karbon-dobbelbindingen til tilsvarende nitrogen-karbon-enkelbinding.
Oksoforbindelser med formel (VI) igjen, hvori n betyr 1, er f.eks. oppnåelig ved omsetning av en dihydroksyforbindelse med formel:
med en halogenalkanon-forbindelse av ovennevnte formel R-Hal (IVe), f.eks. kloraceton, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel f.eks. kaliumkarbonat, eller en organisk base som trietylamin.
Utgangsprodukter av formel V med en gruppe Xg av formel Vc eller Vd kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet f.eks. en formylforbinde Ise med formel Arn-CHO (Vn) omsettes med cyanhydrogen og i det således dannede cyanhydrin-mellomprodukt hydrolyseres cyan-gruppen til karboksylgruppen, f.eks. under sure betingelser. Den således eller over mellomtrinnet imidklorid, imido]avereaikylester og laverealkylester dannede Ar2~2-hydroksy-eddiksyre omsettes deretter i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f. eks. et karbodiimid, som dicyklohexylkarb<*>odiimid med et amin med formel (Vj), hvoretter man får et utgangsmateriale med formel V med gruppen Xg av formel (Vc).
Videre kan man ved omsetning av en forbindelse med formel Vk med en forbindelse med formel:
hvori Hal betyr halogen og spesielt klor, får et utgangsmateriale med formel (V) med gruppen Xg av formel (Vd). Man kan videre i den ovennevnte Ar2-kloracetylforbindelse utveksle kloret, f.eks.
ved omsetning med hexametylentetramin mot den primære aminogruppe og omsette en således dannet forbindelse med en halogenforbindelse med formel (Vo). I et således dannet utgangsprodukt av formel V med en gruppe Xg av formel Vd og hvori Y betyr karbonylgruppen, kan man samtidig redusere karbonylgruppen til karbinolgruppen og den alifatisk bundne karbamoylgruppe til gruppen med formel:
-CI-U - N - Alk -
H
f.eks. ved hjelp av et hydridreduksjonsmiddel, spesielt diboran.
De nye forbindelser med formel I kan likeledes fåes idet en forbindelse med formel:
.o-x.
hvori Ar^ har betydningen Ar eller en rest Ar, som er substituert med 1-2 ved hjelp av ammonolyse til hydroksy ^overførbare grupper,
Xg betyr hydrogen eller en ved hjelp av ammonolyse avspaltbar gruppe, eller et reaksjonsdyktig derivat av en av de i formel VI definerte karboksyl syrer, omsettes med ammoniakk og samtidig avspaltes eventuelt tilstedeværende rester Xg og erstattes med hydrogen.
Hydrolytisk og spesielt ammonolytisk avspaltbare
rester Xg er acylrester av organiske karboksylsyrer, som f.eks. aroyl som benzoyl eller lavereaikanoyl, som acetyl.
Reaksjonsdyktige derivater av de i formel VI definerte karboksylsyrer er f.eks. halogenider, som klorider eller bromider, videre azider, samt syreanhydrider spesielt blandede syreanhydrider med f.eks.•laverealkankarboksylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre, laverealkoksyalkankarboksylsyrer, som 2-metoksy-eddiksyre. Reaksjonsdyktige derivater med formel VI er spesielt estere, f.eks. med lavere alkanoler som metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, videre med aryllaverealkanoler, f.eks. eventuelt med laverealkyl, f.eks. metyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy substituerte benzylalkoholer, eller fenoler, som eventuelt er aktivert med egnede substituenter, f.eks. med halogen, f.eks. 4-halogen, som 4-klor, laverealkoksy f.eks. 4-laverealkoksy som 4-metoksy, 4-nitro- eller 2,4-dinitro, som f.eks. 4-klorfenol, 4-metoksyfenol, 4-nitro- eller 2,4-dinitrofenol, videre med cykloalkanoler som f.eks. cyklopenteno1 eller cyklohexanol, som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl. Omsetningen gjennom-føres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, f.eks. i temperaturområdet fra ca. -10° til +50°C i et lukket kar.
Utgangsstoffene med formel VI lar seg danne på i og
for seg kjent måte, idet en forbindelse med formel Ar-^-COCH^ bromeres, karbonylgruppen i den således dannede Ar^-halogenacetylforbindelse reduseres til karbinolgruppen, f.eks. ved hjelp av diboran, og denne omsettes med et amin med formel:
hvori Xg har den angitte betydning, eller et reaksjonsdyktig derivat herav. Man kan også omsette Ar^-halogenacetyl-forbindelsen med aminet med formel Via og deretter omdanne karbonyl til karbinol-g ruppen.
Man kan videre redusere den Schiff'ske hase som er dannet ved omsetning av en forbindelse med formel:
med en karbonyl forbinde Ise med formel: hvori R tilsvarer alkylresten inneholdende en karbonylgruppe tilsvarende en alkylenrest Alk med et borhydrid, f.eks. natriumborhydrid. Reduksjonen kan også foregå ved hjelp av aktivert hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platina-på-kul1-katalysator. Karbonyiforbindelser med formel (VIc) på sin side, hvori n betyr 1, kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formel: med en forbindelse med formel R-Hal (IVe), hvori Hal betyr halogen, spesielt klor, på i og for seg kjent måte. Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man de nye forbindelser i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattede form av deres salter, idet de nye forbindelser eller salter herav også kan foreligge som hemi-, mono-sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med basiske midler, som alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -hydrogenkarbonater eller ioneutvekslere, overføres i de frie forbindelser, På den annen side kan dannede frie baser danne syre-addis jonssalter med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med de nevnte syrer, idet det til deres fremstilling anvendes spesielt slike syrer som egner seg til dannelse av farmasøytisk godtagbare salter.
Disse eller andre salter, spesielt syreaddisjonssalter av de nye forbindelser, som f.eks. oksalater eller perklorater kan også tjene til rensing av de dannede frie baser, idet man over-fører de frie baser i saltene, adskiller og renser disse og fra saltene igjen frigjør basene.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller hvis de minst inneholder to asymmetriske karbonatomer også som racematblandinger. Utgangsstoffene kan også anvendes som optiske antipoder.
Dannede racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av de diastereoisomere på kjent måte oppdeles, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering, i de to stereoisomere (diastereomere) racemater.
Dannede racemater lar seg etter i og for seg kjente metoder oppdele i antipodene, f.eks. ved omkrystallisering av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikro-organismer eller ved omsetning med et med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktivt stoff, spesielt syrer, og oppdeling av den på denne måte dannede saltblanding, f .eks. på grunn av forskjellige oppløseligheter i de diasteromere salter, hvorav de frie antipoder kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige, optisk aktive syrer, er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-o-toluen-vinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfon-syre, glutaminsyre, asparaginsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryter fremgangsmåten på ett eller annet trinn, eller hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelser, eller hvor en reaksjons-komponent eventuelt foreligger i form av dets salt.
Hensiktsmessig anvender man for gjennomføringen av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangs stoffer som fører til de innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og særlig til de spesielt omtalte eller fremhevede sluttstoffer. Utgangsstof fene er kjent, eller kan hvis de er nye fåes etter i og for seg kjente metoder, som ovenfor, f.eks. analogt de i eksemplene omtal te.
Nye utgangsstoffer omfattes likeledes av oppfinnelsen. Oppfinnelsen vedrører også mellomproduktet som oppnås ved fremgangsmåten. De nye forbindelser kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder en farmakologisk virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med farmasøy-tisk anvendbare bærestoffer som egner seg til enteral, f.eks.
oral eller parenteral administrering og kan være uorganiske eller organiske, faste eller flytende. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dextrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerol og/eller smøremidler, f.eks.
kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyrer eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorbsjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av parenteral administrerbare preparater eller infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner,
idet disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-,- stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppi '/■'.i'1.' ;i tter- foniu die re .- salter ril regulering av det osmotiske tryKl; oa/sl loe pu Tf ere. Do foreliggende farmasøytiske pre<p>arater som ir-'.'..", «inskefc kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer- fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av ..-ar];;]:-; o'i * n c e ■ q ranu.lerings-, dragerings-, oppløsnings-
I v v':t! isc:v:l vovircmgangsmåter og inneholder fra ca. 0rl% til U;0t t.V ca. 50% lyofilisater inntil i.00* av
.-ar-, avhenge av forskjellige fahuorsr. som vvv;>; '• ] -.. '..••.>:':-.-■. ■-..Våer c .<./■-.■ i i.-- r individuell tilstand, i<t;>'r-ev v.;. -v 'v: L; ■ i. ~ creres daglj.g ved oral j;ip] It avs edsdy r ca 70 kg , fortrinnsvis mellom
Oppfinnelsen skai forklares nærmere ved hjelp av
noen eksempler.
E ksempel 1
En oppløsning av 40 g rått a/N-,/2-(2 , 3-dihydro-2 , 2-dimetyl-4-okso-4H-l, 3-benzoksazin-6-yloksy) -l-metyletyl/-aminometyl/-benzylalkohol i 450 ml metanol blandes med 100 ml isopropylamin og kokes 1^ time under tilbakeløp. Etter inndamping av reaksjonsblandingen blir det tilbake et skum som oppløses varmt i minst mulig isopropanol. De dannede krystaller frasuges etter flere dagers henstand og som er en blanding av diasteromere av a-/N-/"2- (3-karbamoy 1-4 -hydroksy- f enoksy) -l-metyl-etyl_7-aminometyl7_ benzylalkohol med et smelteintervall på ca. 12 0-150°C. Ved fraksjonert omkrystallisering fra isopropanol får man de rene enantiomere-par som smelter ved 166-168°C resp. 152-154°C.
Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte:
a) Etter den av Irvine et al., Synthesis 1972, 568 omtalte metode overføres 2,5-dihydroksy-benzamid under anvendelse av et overskudd av aceton til 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benz°oksazin-4-on av smp. 215-216°C. b) 70 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benz-oksazin-4-on omrøres under tilbakeløp i 400 ml acetonitril med 100 g kaliumkarbonat og 32 ml kloraceton i 30 timer. Etter tilsetning av ytterligere 3,2 ml kloraceton oppvarmes reaksjonsblandingen iløpet av ytterligere 15-20 timer. Den enda varmere reaksjonsblanding filtreres, residuet vaskes med aceton og de forenede filtrater inndampes. Det krystallinske residu omkrystalliseres fra toluen og gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-oksopropoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smp. 125-126°C. c) En oppløsning av 26,6 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on og 14,6 g
a-(aminometyl)-benzylalkohol i 450 ml metanol hydrogeneres ved normalbetingelser under tilsetning av 50 mg konsentrert svovelsyre og 4 g platina-på-kull-katalysator til opptak av 1 mol-ekvivalent hydrogen. Den etter frafiltrering av katalysatoren dannede opp-løsning som inneholder den rå «\-/N-/2-{ 2 , 3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-l,3-benzoksazin-6-yloksy)-l-metyl
etyl/-aminometyl/-benzylalkohol hydrolyseres uten
f»
opparbeidelse.
d) Den i Eks. 1 anvendte forbindelse kan også fåes analogt eks. 2c) ved reduksjon ved hjelp av natriumborhydrid av den Schiffske base som dannes fra det ifølge Eks. lb) dannede keton og a-(aminometyl)-benzylalkohol.
Eksempel 2
18 g rå a-/N-/2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-1, 3-benzoksaz in-7-yloksy) -l-metyl-etyl7-aminometyl//-benzylalkohol oppløses i 100 ml isopropanol, blandes med 50 ml isopropylamin og kokes ±h time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fordeles etter inndampningen mellom 50 ml 2-n. saltsyre og 100 ml eter, vannfasen adskilles, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk-oppløsning og ekstraheres tre ganger med hver gang 150 ml etylacetat.
Etter inndampning får man et skum som krystalliserer etter tilsetning av isopropanol. Man får ct-/N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-f enoksy) -l-metyletyl7-aminometyl_7-benzylalkohol som diastereomer blanding av smelteintervall 140-156°C. Ved fraksjonert krystallisering fra metanol får man de to enantiomere par av smp. 171-173°C resp. 149-151°C.
Utgangsstoffet fåes på følgende måte:
a) Av 2,4-dihydroksy-benzamid får man analogt Eks. la) 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smp. 249-251°C. b) Analogt Eks. lb) får man av 168 g 2,3-di-hydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on, 3 05 g kaliumkarbonat og 88 ml kloraceton i 1,2 liter acetonitril ved koking i 28 timer og etterfølgende opparbeidelse av 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on av smp. 160-162°C (fra isopropanol). c) En blanding av 13,0 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy) -4H-1,3-benzoksazin-4-on og 6,9 g a-(aminometyl ) -benzylalkohol kokes med 100 ml etanol i 5 timer under tilbakeløp. Under isavkjøling og omrøring tilsetter man derpå 5,7 g natriumborhydrid porsjonsvis og rører derpå ved væreIsetemperatur natten over. Under
isavkjøling spaltes deretter det overskytende natriumborhydrid med 2-n. saltsyre (ca. 75 ml) og reaksjonsblandingen inndampes. Den vandige fase gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning,
og det utfelte produkt ekstraheres to ganger med hver gang 500 ml etylacetat.
Det ved inndampning dannede rå a-/N-^2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-okso-4H-l,3-benzoksazin-7-yloksy)-1-metyl-etyl/- aminometyiy-benzylalkohol hydrolyseres uten videre rensing.
Eksempel 3
En blanding av 25/4 g a-(aminometyl)-benzylalkohol
og 11,1 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-brometoksy)-4H-1,3-benz-oksazin-4-on smeltes og omrøres 3 timer i et bad av 130°C. Etter avkjøling oppløser man reaksjonsblandingen i 50 ml isopropanol og fortynner med ca. 50 ml etylacetat, idet det utkrystalliserer
- -/V-/"2- f 3-k-3rbamoy 1-4--hyd rok -ny- f enokay] o ty 3 /-:»:»:• 1./ .' mv ■■ y \ - alkohol av airip. L72-17-i°C. Etl.cr c-m^ryt,:. al. 1 i ssri.-iq r ra 30') ml etanc.<1>. dinelter: produktet ved 174-175°C
Utgangsmatoriaiet frc-imstill?s på 'iølgor.dci måte*
ci) En blanding av 48,7! y 2 , 3 • di hydrc- ' l, 2--. r m---tyl-6 - hydrr.!. i=----^M-■, '--!:;en"oks^:'i.n- !-on. '■ c <j J-..-'' ■ uin.'-.;. ■1bo:::.i c; i'- jQ v*!
: <;> i-. v.."if. i a-; '-.okt-3 ur.i<p>i omrøring o.j t- i "._>..'.!,.•.■
'' i?r \- ..•.<■■' r !3 j;.'-'!::' 'and i r.-; r.-.'-. ;v'" ;\- ■ a '• ' . ivi: ■ .-:'ilo* !■•*!•■ •■;..-■■■..,<■,-. dir.!: ' ■ ■■ • ■ • '■. :<'■ ■■ ■; : ~> •■■
ii / i sampe - --.
En oppløsning av 15 g rått N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl/-N-(2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-benzylamin i 150 ml metanol hydrogeneres under normale betinqelser ved tilsetning av 3 g palladium-på-kul1-katalysator (5%^ inntil still-
stand. Katalysatoren frafiltreros, oppløsningsmidlet avdampes,og residuet omkrystalliseres fra isopropanol. Man får ■ -(4-karbamoyl-3-hydroksy-f enoksy) -otyl/-aminometyl/-henzylalkohol med smp. 141-142°C. Forbindelsen danner ct hydroklorid med smp. 240-242°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) 16,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on omsettes analogt Eks. 3a) med 84 ml
1.2- dibrometan. og gir 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on av smp. 156-158°C (fra isopropanol)....
b) 53 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(2-brometoksy)-4H-1.3- benzoksazin-4-on og 94 g benzylamin kokes under
omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og den organiske fase inndampes ved maks. 5 0°C.
Det således dannede N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl^-benzylamin danner en olje,
hvis hydroklorid smelter ved 252-254°C (fra metanol).
c) En blanding av 11,0 g fenyletylenoksyd, 9,2 g N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy) -etylJ7-benzylamin og
100 ml isopropanol kokes 10 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet utrøres med 50 ml hexan. Den i hexan uoppløselige olje består i
det vesentlige av N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyJ^-N-(2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-benzylamin som hydrogeneres i rå tilstand.
Eksempel 5
En oppløsning av 13,0 g ct-(aminometyl)-3-pyridin-metanol og 26,5 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on i 400 ml metanol hydrogeneres ved 3 0°C og normalt trykk under tilsetning av 0,1 ml kons. svovelsyre og 1 g platina-på-kull-katalysator (5%). Inntil opptak av den beregnede mengde hydrogen er det nødvendig med 2 ytterligere tilsetninger på hver gang 1 g resp. 2 g av samme katalysator. Etter katalysa-torens frafiltrering has 50 ml isopropylamin til filtratet, dette kokes 1 time under tilbakeløp og inndampes. Residuet, et mørke-brunt skum, oppløses i 50 ml metanol, blandes med 6,1 g fumarsyre og oppvarmes til oppløsning. Etter lengere tid utkrystalliserer a-/N-/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -l-metyl-etyl^-aminometyl/- 3-pyridinmetanol som nøytralt fumarat av smp. 192-196°C (sintrer fra 187°C), hvori det ene enantiomerpar er sterkt anriket (ca. 80%).
E ksempel 6
Analogt den i Eks. 5 omtalte fremgangsmåte, imidlertid under anvendelse av 13,0 g a-(aminometyl)-2-pyridinmetanol får man det rå a-/N-/-2-( 3-karbamoyl-4 -hydroksy-f enoksy >-l -me tyl-etyl/-aminometyl_7-2-pyridinmetanol som brun olje. Det danner et nøytralt fumarat (fra metanol), som smelter ved 147-165°C og er en blanding av de diastereomere.
E ksempel 7
En oppløsning av 15,2 g 4-benzyloksy-a-/N-,/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyiy-aminometyl_7-benzylalkohol 1 500 ml metanol hydrogeneres ved normale betingelser i nærvær av 2 g palladium-på-kull-katalysator (5%) inntil opptak av 1 mol-ekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Det gjenblivende skum fordeles mellom 300 ml etylacetat og 50 ml kaliumbikarbonat-oppløsning, den organiske fase adskilles, tørkes og inndampes. Det således dannede rå a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl_/-aminometyl J- A-hydroksybenzyl-alkohol danner med den ekvivalente mengde fumarsyre i metanol et. nøytralt fumarat, som etter lengere tid krystalliserer fra aceton som diastereomerblanding, smp. 185-195°C. Ved fraksjonert krystal-1 i se ring fra metanol, kan det herav fåes et enhetlig enantiomerpar av smp. 209-212°C (under spaltning).
Utgang smate rialet fremstil1e s på f ø1g e n d e roåte:
a) En oppløsning av 9,6 g 2,3-dihydro~2,2-dime tyl-6-(2~ okso-propoksy)-4 H-l, 3-benzoksazin.-4-on og 9,37 g
4-benzyloksy--i-( aminometyl)-benzylalkohol "i 250 ml metanol hydrogeneres analogt. Eks..1. til opptak av en ekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningen kokes etter tilsetning av 4 0 ml isopropylamin i 1 time under tilbakeløp. Ved inndampning av reaksjonsblandingen får man 4-benzyloksy-a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyletyl/-aminometyl-benzylalkohol som krystallinsk masse som kan hydrogeneres uten ytterligere rensing.
Eksempel 8
'En oppløsning av 26,8 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid og 17,6 g a-(aminometyl)-benzylalkohol i 4 50 ml metanol hydrogeneres under normale betingelser etter tilsetning av 0,32 g konsentrert svovelsyre og 3 g platina-på-kull-katalysator (5%)
til opptak av 1 molekvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, oppløsningsmidlet avdampes og det således dannede rå a - /N- £l - (3-karbamoy 1-4-hydroksy-f enoksy) -l-metyl-etyl/-aminometyl_/_ benzylalkohol oppløses varmt i minst mulig metanol, oppløsningen avkjøles og podes med krystaller av det høyeresmeltende enantiomerpar. De etter flere dagers henstand dannede krystaller av smp. 160-163°C gir etter en ytterligere krystallisasjon fra metanol det ene rene enantiomerpar av smp. 166-168°C. Fra den første moderlut isoleres etter avdampning av oppløsningsmidlet ved fraksjonert krystallisasjon under anvendelse av etylacetat resp. isopropanol det laveresmeltende enantomer-par av smp. 152-154°C.
Det som utgangsmateriale nødvendige 5-(2-okso-propoksy) salicylamid fremstilles på følgende måte: a) 74 g rå, ifølge Eks. lb) dannet 2,3-dihydro-2,2-dime-tyl-6-(2-okso-propoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on oppvarmes i en blanding av 150 ml dioksan og 450 ml 2-n. saltsyre i 45 minutter på vannbad. Oppløsnings-midlet avdampes og det krystallinske residu utdrives med vann og suges deretter fra. Ved omkrystallisa-sjon fra isopropanol får man 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid med smp. 152-154°C.
E ksempel 9
En oppløsning av 8,0 g R-(-)- a-(aminometyl)-benzy1-alkohol og 12,2 g 5-(2-oksopropoksy)-salicylamid i 220 ml metanol hydrogeneres og opparbeides analogt Eks. 8. Ved nøytralisasjon av den rå base med 5-n. saltsyre i metanol får man etter omkrystallisering fra metanol-eter hydrokloridet av R-(-)-a-/N-/2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl7-aminometyl/-benzylalkohol som ren enantiomer med smp. 180-184°C /qt/^ -31 - 1° (1% i metanol).
Fra moderluten krystalliserer ved inndampning en blanding av de diastereomere med smp. 165-180°C.
Ek sempel 10
En oppløsning av 7,2 g 4-benzyloksy-a-/N-/2-(3-karbamoy1-4-hydroksy-fenoksy)-etyiy-aminometyl/-benzylalkohol i 200 ml metanol hydrogeneres i nærvær av palladium-på-kull-katalysator (5%) analogt Eks. 7. Ved inndampning av den filtrerte oppløsning får man rått a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl_7-aminometyl/-4-hydroksybenzylalkohol som etter omkrystallisering fra metanol-isopropanol smelter ved 194-196°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En blanding av 21 g a-(aminometyl)-4-benzyloksy-benzylalkohol og 12 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on omrøres i 1 time i et oljebad av 130°C. Reaksjonsblandingen fordeles mellom 500 ml etylacetat og 50 ml 2-n. vandig ammoniakkoppløsning, den organiske fase adskilles, inndampes og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 4-benzyloksy-ct-/N-/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl7-aminometyl7-benzylalkohol med smp. 160-162°C.
E ksempel 11
En smeltet blanding av 5,0 g 6-(2-brometoksy)-salicylamid og 13,0 g a-(aminometyl)-benzyl-alkohol omrøres i 1 time i et bad på 13 0°C. Den ennu varme reaksjonsblanding oppløses i 250 ml etylacetat, oppløsningen vaskes i rekke følge med 50 ml mettet kaliumbikarbonat-oppløsning, 100 ml vann og 100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over manges iumsu1 fat og inndampes. Residuet oppløses varmt i 3 0 ml etanol, hvorav det ved avkjøling utkrystalliseres \-/N-/"2-(2-karbamoy1-3-hydroksy-fenoksy)-etyl^-aminometyly-benzylalkohol med smp. 122-123°C. Forbindelsen danner et hydroklorid av smp. 190-191°C (fra metanol-isopropanol ) .
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) En blanding av 23,0 g 2,6-dihydroksybenzamid, 20,7 a kaliumkarbonat og 28,2 g 1,2-dibrometan omrøres i
300 ml acetonitril 2-3 timet: under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres ennu varm, filtratet inndampes oq residuet omkrystalliseres fra litt metanol.
Man får 6-(2-brometoksy)-salicylamid av smp. 120-121°C.
Eksempel 12
16,6 g rått N-/1-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-propyl_7-N- (2-hydroksy-2-f enyl-etyl) -benzylamin hydrogeneres analogt Eks. 4 og opparbeides. Man får ved omkrystallisering fra isopropanol a-/?J-/^3- (4-karbamoyl-3-hydroksy-f enoksy) -propyl/- aminometyl7-benzylalkohol med smp. 208-210°C.
Utgangsmaterialet fremstilles over følgende trinn:
a) En blanding av 38,6 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on, 55,2 g kaliumkarbonat, 47,2 g l-brom-3-klor-propan og 600 ml aceton kokes 24 timer under tilbakeløp. Ved filtrering, inndampning av filtratet til 1/3 av det opp-rinnelig volum og avkjøling får man 7-(3-brompropoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on med smp. 111-113°C. b) 13,6 g av denne forbindelse oppvarmes sammen med 3 2 g benzylamin under omrøring i 1\ time ved 100°C. Opparbeidelse på base analogt Eks. 4b) og avdestillering av overskytende benzylamin i høyvakuum gir etter omkrystallisering av residuet fra toluen N-/3-{4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-propyl/-benzylamin med smp. 131-135°C). c) En oppløsning av 12,7 g N-/3-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-propyl7-benzylamin og 7,6 g fenyl-etylenoksyd
i 80 ml isopropanol kokes 16 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, fordeles mellom av hver 100 ml 6-n. saltsyre og eter, den vandige fase adskilles og denne gjøres alkalisk med 2-n. ammoniakk-oppløsning. Det således dannede N-/3-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy) -propyl_7-N- (2-hydroksy-2-fenyl-etyiy-benzylamin isoleres ved ekstrahering med etylacetat og debenzyleres som råprodukt.
E ksempel 13
En oppløsning av 1,7 g rå a-/N-/2-(3-karbometoksy-4- hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etylJ7-aminometyl7-benzylalkohol i 10 ml dioksan blandes med 2 0 ml kons. ammoniakk-oppløsning og hensettes 60-70 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og oppløses i 75 ml etylacetat og vaskes med 10 ml mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Ved inndampning av den organiske fase får man den rå a-/N-(2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-etyl/-aminometyl_7-benzylalkohol som diastereoisomere blandinger i form av en olje, som krystalliseres fra litt etylacetat og er identisk med det f.eks. i Eks. 1 dannede produkt; Smp. 120-140°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En oppløsning av 3,4 g 2,5-dihydroksybenzosyremetyl-ester, 4,0 g trietylamin og 2,8 g kloraceton i 40 ml acetonitril
kokes 16 timer under tilbakeløp. Etter tilsetning av 1,4 g kloraceton og 1,3 g trietylamin, kokes reaksjonsblandingen ytterligere 5 timer og inndampes deretter, residuet oppløses i 50 ml toluen, oppløsningen vaskes med 10 ml vann, deretter med 10 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning og kromatograferes over 200 g silicagel. De med toluen først eluerte fraksjoner inneholder 5- (2-okso-propoksy)-salicylsyremetylester som omkrystalliseres fra isopropanol og smelter ved 8 0-82°C.
b) En oppløsning av 0,8 g a-(aminometyl)-benzylalkohol og 1,2 g 5-(2-oksopropoksy)-salicylsyremetylester i 40 ml metanol
hydrogeneres analogt Eks. 8.
Ved filtrering og inndampning får man rå a-/ y\-/ 2-(3-karbome tok sy-4 -hydroksy- f enoksy) -l-metyl-etylJ7-aminometyl/"-benzylalkohol som gulaktig olje som videreforarbeides rå.
Eksempel 14
En oppløsning av 13,4 g fenylglyoksal og 19,6 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid i 100 ml metanol oppvarmes 1 time
under tilbakeløp og blandes deretter under omrøring og isavkjøling porsjonsvis med 7 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved ca. 20°C, spaltes under isavkjøling med 2-n. saltsyre og filtreres. Filtratet inndampes, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstraheres med etylacetat.
Det ved inndampning dannede råprodukt omkrystalliseres fra etanol, idet man får a- 7N-/"2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyiZ-aminometylZ-benzylalkohol med smp. 174-175°C.
a) Det som utgangsmateriale nødvendige 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid med smp. 140°C får man analogt Eks. 21
ved katalytisk debenzylering av 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid ved hjelp av 5%-ig palladium-på-kull-katalysator i metanol.
Eksempel 15
Analogt Eksempel 3 får man ved smelting av 5/0 g a-(aminometyl)-2-pyridinmetanol og 2,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl7-aminometyl/-2-pyridinmetanol med smp. 169-170°C (fra etanol-metanol).
Eksempel 16
En blanding av 0,96 g fenyl-etylenoksyd og 2,1 g 4-(2-amino-propoksy)-salicylamid kokes i 25 ml 2-propanol i 15 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes derpå, fordeles mellom 10 ml vann og 100 ml etylacetat og den organiske fase vaskes tre ganger med vann. Ved tørking over magnesiumsulfat og inndampning av den organiske fase får man rå a-/N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-1-metyl-ety L7-aminometyl7-benzylalkohol som omkrystalliseres analogt Eks. 2 og på denne måte gir de to enantiomere par av smp. 171-173°C resp. 149-151°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En oppløsning av 25 g 2,3-dihydror2,2-dimetyl-7-(2-okso-propoksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on i 500 ml
metanol has etter tilsetning av ca. 5 g Raney-nikkel katalysator i en autoklav og deretter påpresses ammoniakk-gass inntil trykket utgjør 5 bar. Derpå hydrogeneres ved 50°C og 100 bar hydrogentrykk inntil stillstand. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndampning av oppløsningen får man det rå 4-(2-aminopropoksy)-salicylamid, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 185-187°C.
Eksempel 17
En blanding av 7,0 g a-(aminometyl)-2-furan-metanol
og 7,5 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksa-zin-4-on smeltes og omrøres i 1 time i et bad av ca. 110°C. Til den ennu varme reaksjonsblanding has 50 ml isopropanol og 2 ml kons. ammoniakkoppløsning, blandingen kokes 5 minutter, filtreres og avkjøles. Etter opparbeidelse får man a-,/N-/_2-(3-karbamoyl-4- hydroksyfenoksy)-etyl/-aminometyl7-2-furanmetanol med smp. 169-171°C.
Eksempel 18
En blanding av 2,7 g a-(aminometyl)-2-tiofenmetanol
og 3,6 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-brometoksy)-4H-1,3-benzoksa-zin-4-on omrøres sammen med 2 ml trietylamin i 1 time i et bad av 100-110°C. Reaksjonsblandingen fordeles mellom 100 ml etylacetat og 10 ml 2-n. vandig kaliumbikarbonat-oppløsning, den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvoretter man får rå a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-amino-metyl/-2-tiofen-metanol som krystallinsk masse, som etter omkrystallisering fra litt isopropanol smelter ved 158-161°C; gjentatt omkrystallisering øker smeltepunktet til 171-172°C.
Eksempel 19
En oppløsning av 14,1 g S-(+)-a-(aminometyl)-benzylalkohol og 21,5 g 5-(2-okso-propoksy)-salicylamid i 400 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 0,26 g kons. svovelsyre over 2 g platina-på-kul1-katalysator (5%) analogt Eks. 8 og opparbeides. Det som skum dannede inndampningsresidu krystalliserer fra etylacetat som diastereomer-blanding av smp. 146-161°C. Ved fraksjonert krystallisering fra isopropanol får man en ren enantiomer av 5- (+)-cx-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-l-metyl-etyl7-aminometyiy-benzylalkohol av smp. 160-162°C. Ved nøytralisering av den ved den fraksjonerte krystallisering dannede basiske moderlut med metanolisk saltsyre og fraksjonert krystallisering av hydrokloridet fra metanol får man den andre enantiomere som hydroklorid med smp. 181-183°C. Begge enantiomere som hydroklorider viser samme spesifikke dreining /q/j?^ = +33 -1° (C = 1, metanol), adskiller
13
seg imidlertid i deres C-NMR-spektre.
Eksempel 2 0
En oppløsning av 8,7 g 4-benzyloksy-a-/N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl7-aminometyl7-benzylalkohol i 100 ml dioksan hydrogeneres under tilsetning av 2 g palladium-på-kull-katalysator (5%) under normale betingelser inntil opptak av 1 ekvivalent hydrogen. Det utfelte produkt bringes i oppløsning etter tilsetning av 200 ml metanol ved oppvarming, katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes. Ved omkrystallisering fra isopropanol får man krystallinsk a- jN- fe-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etylj7-aminometyl7-4-hydroksy-benzylalkohol med smp. 181- 182°C. a) Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt Eks. 10a) under anvendelse av 7-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on. Den således dannede 4-benzyloksy-a-/N-/2-(4-karbamoyl-3-hydroksy-fenoksy)-etyl7-aminometyl7-benzylalkohol smelter ved 181-183°C.
Eksempel 21
En oppløsning av 45 g rå a-/N-benzyl-N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl7-aminometyl7~t>enzylalkohol i 500 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 5 g palladium-på-kull-katalysator (5%) analogt Eks. 4 og opparbeides. Man får a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-ety \ 7~aminometyl7-benzylalkohol med smp. 174-175°C (fra etanol). Metansulfonatet smelter ved 182- 183°C (fra metanol.).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En suspensjon av 60 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on i 110 ml benzylamin oppvarmes under omrøring i 3 0 minutter i et bad av 80°C. Reaksjonsblandingen innstilles deretter under isavkjøling med konsentrert saltsyre til ca.
pH 3 og hensettes til krystallisering. Etter 4 timer avsuges krystallene, vaskes med hver gang 100 ml vann og etylacetat og tørkes. Det således dannede rå 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid-hydroklorid smelter ved 214-216°C. Den derav frigjorte base smelter ved 107-108°C (fra etylacetat-eter).
b) En oppløsning av 13,2 g fenyletylenoksyd og 28,6 g 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid i 100 ml
isopropanol oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp.
Ved avdampning av oppløsningsmidlet får man rå a-/N-benzyl-N-/^-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyly^-aminometylZ-benzylalkohol som olje, som kan anvendes til debenzylering uten ytterligere rensing.
Eksempel 22
En blanding av 13,7 g a-(aminometyl)-benzylalkohol
og 9,4 g 6-(3-brompropoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benz-oksazin-4-on oppvarmes i 45 minutter under omrøring i et bad av 120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, blandes med 250 ml etylacetat og oppløsningen vaskes i rekkefølge 2 ganger etter hverandre med hver gang 50 ml vandig, mettet kaliumbikarbonat-oppløsing, vann og mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residu oppløses i litt isopropanol og nøytraliseres med en oppløsning av saltsyregass i metanol (rundt 5-n.) Man får således a-<7>N-/~3-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-propyl/-aminometyl7-benzylalkohol som hydroklorid av smp. 189-192°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En blanding av 9,7 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on, 41 g 1,3-dibrom-pro-pan og 10,4 g kaliumkarbonat omrøres 2\ time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med toluen, filtreres og filtratet inndampes. Til residuet has 200 ml eter og frafiltreres fra utfelt slam. Gjentatt inndampning og utrivning med 50 ml petroleter gir 14 g rått 6-(3-brom-propoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on som krystallinsk masse. Etter omkrystallisering fra litt petroleter smelter produktet ved 115-118°C.
E ksempel 2 3
En oppløsning av 13,9 g rå a-/N-benzyl-N-/3-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenyl)-propyl7-aminometyly7-benzylalkohol i 150 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 1,4 g palladium-på-kull'-katalysator (5%) under normalbetingelser inntil stillstand av hydrogenopptaket.
Ved filtrering av oppløsningen, inndampning og utrivning med
eter får man et faststoff, som etter omkrystallisering av litt isopropanol er a-/N-/l-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenyl)-propyl/- aminometyl^-benzylalkohol av smp. 151-153°C.
Utgangsstoffene kan fåes på følgende måte:
a) 3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre overføres over det med klormaursyremetylester dannede blandede anhydrid med benzylamin til 3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid med smp. 115-116°C. b) Fra natriumsaltet av 3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid og karbondioksyd fåes ved en temperatur på 180°C iløpet av 4 timer og et trykk på 55 bar under betingelser for kolbe-syntese 3-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid av smp. 180-181°C. c) Ved forestring av 3-(3-karboksy-4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid med en blanding av metanol og kons. svovelsyre i 48-timers koking under tilbake-løp fåes 3-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid med smp. 139-140°C (fra etylacetat) . d) Omsetning av 3-(3-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl)-propionsyre-N-benzylamid med benzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat i aceton som oppløsningsmiddel gir iløpet av 15-timers koking under tilbakeløp 3-(4-benzyloksy-3-metoksykarbonyl-fenyl)-propionsyre-N-benzylamid som gulaktig'olje. e) Ved selektiv reduksjon av amidgruppene i 3-(4-benzyloksy-3-metoksykarbonyl-fenyl)-propionsyre-N-benzyl-amid ved hjelp av diboran i tetrahydrofuran iløpet av 48 timer ved en temperatur av 20-25°C fåes N-/3-(4-benzyloksy-3-metoksykarbonyl-f enyl) -propy!l_7-benzylamin, som som råprodukt ved hjelp av hydrogen i nærvær av palladium-på-kull-katalysator (50%) i metanol som oppløsningsmiddel ved en temperatur på 15-20°C overføres til N-/~3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-propyl/- be.nzylamin med smp. 75-77°C (fra isopropanol). f) En oppløsning av 27 g N-/3-(4-hydroksy-3-metoksykarbonyl-fenyl)-propyl7-benzylamin i 100 ml dioksan blandes med 200 ml kons. ammoniakk og hensettes 3-4 dager ved 20-30°C. Reaksjonsblandingen inndampes, fordeles mellom vann og etylacetat og den organiske fase adskilles. Vanlig opparbeidelse gir 14,5 g rått N-/3-karbamoyl-4-hydroksy-fenyl)-propyl/- benzylamin som oTje, som videreforarbeides uten ytterligere rensing. g) En oppløsning av 8,5 g rått N-/3-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenyl)-propyl/-benzylamin og 10 g fenyl-etylenoksyd i 100 ml isopropanol kokes 8 timer under tilbakeløp og inndampes deretter. Det oljeaktige residu befris ved utrøring med petroleter for overskytende fenyletylenoksyd. Den i petroleter tungt oppløselige rå, oljeaktige a-/N-benzyl-N-/3-(3-karbamoy 1-4 - hydroksyfenyl) - propylyT-aminometyl7'-benzylalkohol videreforarbeides uten ytterligere rensing som råprodukt.
E ksempel 2 4
En oppløsning av 31 g rått N- f2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-N^72-(3,5-dibenzyloksyfenyl)-2-hydroksy-etyly7-benzylamin i 300 ml metanol hydrogeneres under normalbetinge 1-ser over 6 g palladium-på-kull-katalysator (5%) til opptak av 3 molekvivalenter hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og residuet oppløses i 200 ml isopropanol. Filtre-
ringen over kiselgel og inndampning av filtratet gir a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-aminometyl/-3,5-dihydroksy-benzylalkohol som brunaktig skum, hvorfra etter omkrystallisering fra etylacetat/metanol den rene forbindelse fåes med 1/4 med krystallvann og smp. 203-205°C. Forbindelsen karakteriseres ved følgende signal i protonkjerne-resonansspektrum i hexade terodimetylsulfoksyd som oppløsningsmiddel: Kjemisk forskyvning: 2,74(d,2H) 3,0(t,2H) 4,05(t,2H) 4,5(t,lH) 6,l(d,lH)
6,24(d,2H) 6,8(d,lH) 7,05(g,lH) 7,47(d,lH).
Utgangsstoffet kan fremstilles på følgende måte:
a) En oppløsning av 20,6 g w-brom-3,5-dibenzyloksy-aceto- fenon i 300 ml aceton blandes porsjonsvis under omrøring med 28,6 g 5-(2-benzylamino-etoksy)-salicylamid og reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsetemperatur. De utfelte krystaller frasuges,
og filtratet inndampes, hvoretter man får rått a)-/JN-/2- (3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy) -etoksy-etyl_7~ benzylamino-3,5-dibenzyloksy-acetofenon.
b) En oppløsning av 3 9 g av det dannede råprodukt i en blanding av hver 200 ml etanol og metanol, blandes
i avstanden på 2-3 timer fire ganger med hver gang 3 g natriumborhyclrid og omrøres deretter natten over.
Under isavkjøling innstilles blandingen ved inndryp-ning av 2-n. saltsyre til pH 4 og inndampes deretter. Inndampningsresiduet blandes med 200 ml vann, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakkoppløsning og ekstraheres med 400 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes, hvoretter man får N-/2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl/-N-/2-(3,5-dibenzyloksy-fenyl)-2-hydroksy-etyl7-benzylamin som tyktflytende råprodukt som videreforarbeides som sådann.
Eksempel 2 5
En suspensjon av 21,9 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid, 36,0 g a-(brommetyl)-benzylalkohol og 30 g kaliumbikarbonat i 240 ml etanol oppvarmes i 15 timer under omrøring under til-bakeløp. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres og inndampes. Inndampningsresiduet fordeles mellom 300 ml etylacetat og 100 ml vann, den organiske fase adskilles, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Residuet oppløses varmt i minst mulig etanol og bringes til krystallisering, hvoretter man får a-/^N-/2-(3-karbamoyl- 4-hydroksy-f enoksy) -etyl/-aminometyl/-benzylalkohol med smp. 174-175°C (fra etanol).
E ksempel 26
En suspensjon av 14,5 g fenyletylenoksyd og 19,6 g
av det ifølge Eks. 14a) dannede 5-(2-amino-etoksy)-salicylamid i 50 ml isopropanol kokes 30 minutter under tilbakeløp. Etter av-kjøling krystalliserer det ut etterhvert a-/N-/2-(3-karbamoyl-4-
hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol, som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 174-175°C.
Eksemp_el_2 7
En oppløsning av 4,5 g 5-(2-amino-2-metylpropoksy)-salicylamid og 3,1 g 2-fenyloksiran i 40 ml dioksan kokes 16 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet avdampes deretter under nedsatt trykk, residuet oppløses i 20 ml 2-n saltsyre og ekstraheres med 50 ml eter. Vannfasen adskilles, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og den frigjorte base ekstraheres med 200 ml etylacetat. Vanlig opparbeidelse gir et lyst skum, hvorav det ved omkrystallisering fra isopropanol fås a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-1,1-dimetylety1]-aminometyl]-benzylalkohol av smeltepunkt 121-123°C. Det danner et nøytralt fumarat av smeltepunkt 209-210°C (fra metanol).
På analog måte vil man under anvendelse av (R)-2-fenyloksiran få (R)-(-)-a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-1,1-dimetyl-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol som gulaktig olje.
Det som utgangsmaterial nødvendige 5-(2-amino-2-metylpropoksy)-salicylamid fremstilles på følgende måte: a) Etter den av Irvine et al., Synthesis 1972, 568 omtalte metode overføres 2,5-dihydroksy-benzamid under anvendelse av et overskudd av aceton til 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-1,3-benzooksazin-4-on av smeltepunkt 215-216°C. b) En blanding av 84,3 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-1,3-benzooksazin-4-on, 144,2 g metansulfonsyre-(2-metyl-2-nitropropy1)-ester og 121 g tørr kaliumkarbonat i 440 ml dietylenglykol-dimetyleter omrøres 9 timer i et bad av ca-150°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på 4000 ml vann og ekstraheres med 3000 ml etylacetat. Det ved inndampning av den organiske fase dannede olje oppløses i 250 ml dioksan og blandes med ca. 750 ml 2-n saltsyre til sur reaksjon. Oppløsningen holdes 1 j time ved 80-100°C, inndampes derpå under nedsatt trykk til halvt volum og ekstraheres tre ganger med hver gang 500 ml etylacetat. De forende organiske faser vaskes med 200 ml vann, deretter med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og endelig med mettet koksaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den således dannede mørkebrune olje kromatograferes på 500 g kiselgel. Ved eluering med eter får man krystallinsk 5-(2-metyl-2-nitropropoksy)-salicylamid av smeltepunkt 145-148°C.
c) 11,5 g 5-(2-metyl-2-nitropropoksy)-salicylamid hydrogeneres i 150 ml metanol ved 40-50°C og 80 bar over 5 g Raney-nikkel
inntil stopping av hydrogenopptak. Ved filtrering og inndampning av reaksjonsblandingen får man rått 5-(2-amino-2-metyl-propoksy)-salicylamid som etter lengere henstand krystalliserer fra isopropanol og smelter ved 115-117°C.
Eksempel_28
En oppløsning av 23 g rå (R)- a-[N-benzyl-N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol i 230 ml metanol hydrogeneres under tilsetning av 5 g palladium-på-kullkatalysator (5%) inntil opptak av 1 mol-ekvivalent hydrogen under normale betingelser. Deretter frafiltreres katalysatoren, vaskes med metanol og de forenede metanoliske oppløsninger inndampes under nedsatt trykk. Det krystallinske inndampningsresidu omkrystalliseres fra metanol og gir (R)-(-)-a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl ] -benzylalkohol av smeltepunkt 166-172°C, [a]D = 23° +_ 1°
(c = 0,6% i metanol).
Ved anvendelse av (S)- a-[N-benzyl-N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol som utgangsmaterial får man (S)-(+)-a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol av smeltepunkt 166-172°C
[a] = +23°C + 1° (c = 0,6% i metanol).
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En suspensjon av 60 g 6-(2-brometoksy)-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzoksazin-4-on i 110 ml benzylamin oppvarmes under omrøring i 30 minutter i et bad av 80°C. Reaksjonsblandingen innstilles derpå under isavkjøling med konsentrert saltsyre på ca. pH 3 og hensettes til krystallisering. Etter 4 timer frasuges krystallene, vaskes med hver gang 100 ml vann og etylacetat og tørkes. Det således dannede rå 5-(2-benzyl-aminoetoksy)-salicylamid-hydroklorid smelter ved 214-216°C. Den derav frigjorte base smelter ved 107-108°C (fra etylacetat-eter).
b) En oppløsning av 7,2 g (R)-2-fenyloksiran og 14,3 g 5-(2-benzylaminoetoksy)-salicylamid i 100 ml isopropanol oppvarmes
22-24 timer til kokning under tilbakeløp. Den ved inndampning av oppløsningen dannede (R)-a-[N-benzyl-N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol videreforarbeides som sådan.
Eksemp_el_29
En blanding av 5,8 g a-(aminometyl)-benzylalkohol og 6,6 g 2,3-dihydro-2,2-dimety1-6 -(4-brombutoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on smeltes i et oljebad av 120-130°C, og smeiten omrøres 1 time ved denne temperatur. Etter avkjøling til 50-60°C oppløses reaksjonsblandingen i minst mulig isopropanol, oppløsningen filtreres under tilsetning av kiselgel og av-kjøles. Det krystalliserer på denne måte a-[N-[4-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-butyl]-aminometyl]-benzylalkohol som hydrobromid av smeltepunkt 154-155°C.
Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte:
a) En suspensjon av 96,5 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazin-4-on og 76 g kaliumkarbonat i
300 ml 1,4-dibrombutan omrøres 5 timer i et bad av 120-130°C. Reaksjonsblandingen filtreres og overskytende 1,4-dibrombutan avdestilleres ved ca. 1 torr. Det krystallinske residu utdrives med eter og frasuges. Man får således rått 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-brombutoksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on av smeltepunkt 139-142°C som er tilstrekkelig rent for den videre omsetning.
Eksemgel_3 0
En oppløsning av 2,0 g 5-(2-aitiinoetoksy)-salicylamid i 30 ml dioksan blandes med 1,6 g (R)-2-fenyloksiran og oppvarmes 3 timer under tilbakeløp til kokning. Etter avdampning av oppløsningsmidlet utdrives residuet med 30 ml eter, og den eteruoppløselige del oppløses i minst mulig metanol. Etterhvert utkrystalliserer (R) - (-) -ot-[N-[2 - (3-karbamoy 1-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 166-172°C.
Ved anvendelse av (S)-2-fenyloksiran som utgangsstoff får man tilsvarende (S)-(+)-a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol av smeltepunkt 166-172°C, [a] = +23° + 1° (c = 0,6% i metanol).
Det som utgangsstoff nødvendige 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid kan fåes som følger: a) Det som utgangsmaterial nødvendige 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid får man ved katalytisk debenzylering av 5-(2-benzylaminoetoksy)-salicylamid ved hjelp av 5%-ig palladium-på-kullkatalysator i metanol under normalbetingelser.
Etter avsluttet hydrogenopptak frafiltreres fra katalysatoren og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvoretter man får 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid av smeltepunkt 140°C.
Eksemp_el_31
I en oppløsning av 2,7 g rå a-[N-[2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyliden]-iminometyl]-benzylalkohol i 40 ml etanol innføres under isavkjøling porsjonsvis 0,8 g natriumborhydrid og reaksjonsblandingen omrøres 3 timer ved 20-30°C. Under isavkjøling spaltes reaksjonsblandingen med 2-n saltsyre og inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet gjøres alkalisk med ammoniakkoppløsning (10%-ig) og' ekstraheres 3 ganger hver gang med 100 ml etylacetat. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndampning fåes en olje som etter omkrystallisering fra metanol gir a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol av smeltepunkt 174-175°C.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
a) En oppløsning av 9,65 g 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-hydroksy-4H-1,3-benzoksazin-4-on og 9,1 g allylbromid i 150 ml acetonitril omrøres under tilsetning av 10,3 g tørr kaliumkarbonat 5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varmt, filtratet inndampes og de gjenblivende krystaller frasuges etter utdrivning med eter. Det således dannede rå 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-6-(l-propen-3-yloksy)-4H-l,3-benzoksazin-4-on smelter ved 137-138°C. b) En oppløsning av 4,7 g 2,3-dihydro-2,2-dimety1-6-(1-propen-3-yloksy)-4H-1,3-benzoksazin-4-on i en blanding av 50 ml dioksan og 15 ml vann blandes under omrøring med ca. 20 mg osmiumtetroksyd. Etter 15 minutter tilsettes porsjonsvis 8,6 g natriummetaperiodat, idet temperaturen øker til 45°C. Etter 2 timer filtreres reaksjonsblandingen, filtratet inndampes og residuet fordeles mellom 20 ml vann og 200 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, tørkes over natriumsulfat og inndampes og den dannede olje kromatograferes på 100 g kiselgel. Ved eluering med etylacetat og inndampning fåes (2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4H-1,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd av smeltepunkt 153-163°C. c) En oppløsning av 1,64 g .•>-(aminometyl) -benzylalkohol og 2,23 g (2,3-dihydro-2,2-dimety1-4H-1,3-benzoksazin-4-on-6-yloksy)-acetaldehyd i 20 ml vannfri etanol kokes 3 timer under tilbakeløp. Ved inndampning av den dannede oppløsning får man den rå - [N-f 2-( 3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etyliden]-iminometyl]-benzylalkohol som videreforarbeides som sådan.
Eksemgel 32
En suspensjon av 37,6 g av kaliumsaltet av 4-metylfenylsulfon-•-syre og 36,0 g a-(brommetyl)-benzylalkohol i 210 ml dimetyl-formamid omrøres på kokende vannbad i 4 timer, idet det etterhvert utskiller seg kaliumbromid som fin utfelling. Man inn-damper reaksjonsblandingen best mulig på rotasjonsfordamper, hvoretter man får rå a-(4-metylfenylsulfonyloksymetyl)-benzylalkohol. Hertil setter man 21,9 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid, 30 g kaliumbikarbonat og 300 ml etanol og opp-varmer reaksjonsblandingen i 16 timer under omrøring og til-bakeløp. Etter opparbeidelse analogt eksempel 3 får man a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-ety1]-aminometyl]-benzylalkohol av smeltepunkt 174-175°C (omkrystallisert fra etanol).
Eksempel_33
Inn i en oppløsning av 19,6 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid
i 140 ml dietyleter fører man karbondioksyd inntil oppløs-ningsmidlet for den største del er forflyktiget. Det dannede salt oppvarmes med 14,5 g fenyletylenoksyd og 35 g isoamylalkohol i 1 time ved 90-100°C. Etter avkjøling tilsetter man 100 ml petroleter, frasuger den dannede utfelling som er a-[N-[2-(3-karbamoy1-4-hydroksyfenoksy)-etyl]-aminometyl]-benzylalkohol som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 174-175°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-alkylerte aminoalkoholer med formel:
    hvori Ar betyr fenyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 hydroksygrupper, 2- eller 3-pyridyl, 2- eller 3-furyl eller 2- eller 3-tienyl, n betyr tallene 0 eller 1, og Alk betyr en alkylenrest med 2-5 karbonatomer, idet nitrogenatomet og oksygenatornet, eller hvis n betyr 0, nitrogenatomet og fenylresten er adskilt fra hverandre med minst 2 karbonatomer,
    samt deres salter, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
    omsettes med en forbindelse med formel
    hvori en av gruppene Z-^ og Z_ betyr en reaks jonsdyktig forestret hydroksygruppe og den andre betyr en primær aminogruppe,
    og X-^ betyr hydroksy, eller X^ og Z-^ sammen betyr en epoksy-1 gruppe og Z-y betyr en primær aminogruppe, og Ar, Alk og n har ovennevnte betydninger, eller b) i en forbindelse med formel:
    hvori Ar^ har samme betydning som Ar eller betyr en rest Ar som er substituert med 1-2 hydroksygrupper som er substituert med hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkyl, X^, og X^ betyr hver hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar a-aryllaverealkylgruppe og X5 betyr hydrogen, eller X4 og X,. betyr sammen hydrogenolytisk spaltbart laverealkyliden med den forholdsregel at minst en av restene X2, X^ og X^ er forskjellig fra hydrogen, eller i det minste Ar1 betyr en rest Ar som er substituert med 1-2 hydroksygrupper som er substituert med hydrogenolytisk avspaltbart a-aryllaverealkyl eller i det minste X4 og Xj. betyr sammen hydrolytisk spaltbart laverealkyliden eller i et salt herav, spaltes en a-aryllaverealkylgruppe X2, X3 eller X4 og/eller i en rest Ar-^ spaltes tilstedeværende hydroksy substituert med a-aryllaverealkyl ved hjelp av hydrogenolyse, eller av X^ og X^ sammen dannet laverealkyliden avspaltes ved hjelp av hydrolyse og erstattes med hydrogen, eller c) i en forbindelse med formel:
    hvori Xg betyr en reduserbar gruppe med formlene 1 -CH=N-Alk (Va) resp. -CH2-N=Alk1- (Vb) eller -C(=X7)-N(Xg)-Alk- (Vc), resp. -CH2"N(Xg)-C(=X?)-Alk2~ (Vd) eller en gruppe -CH2-N(Xg)-Alk- (Ve), idet Alk^ betyr en til en rest Alk svarende alkyl-ylidenrest, og Alk2 tilsvarer en med et til nitrogenatomet bundet metylengruppe forkortet rest
    ' Alk, X-, betyr okso- eller tioksoresten og Xg betyr hydrogen eller en a-aryllaverealkylgruppe, og Y betyr en rest med formel -CO- (Vf) eller -CH(OXg)- (Vg), hvori Xg har ovennevnte betydning, Ar2 tilsvarer en rest Ar, har imidlertid, eventuelt i stedet for en eller to hydroksy, en eller to grupper j OXg, hvori Xg har ovennevnte betydning, og n betyr 0 eller 1,
    idet alltid Xg er en reduserbar gruppe Va til Vd og/eller Y er en karbonylgruppe (Vf), reduseres denne eller disse grupper og i samme arbeidsprosess erstattes de fra hydrogen forskjel-
    lige grupper Xg ved hjelp av reduksjon med hydrogen, eller d) en forbindelse med formel:
    hvori Ar.j har betydningen av Ar eller betyr en rest Ar som er substituert med 1-2 hydroksygrupper som er substituert med en acylrest av en organisk karboksylsyre, Xg betyr hydrogen eller en acylrest av en organisk karboksylsyre, omsettes i form av et syreanhydrid eller ester med ammoniakk og samtidig avspaltes eventuelt tilstedeværende rester Xg ved hjelp av ammonolyse og erstattes med hydrogen,
    og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse og/eller hvis ønsket, oppdeles en dannet racematblanding i de to stereoisomere (diastereomere) racemater eller et dannet racemat i de optiske antipoder.
NO791841A 1978-06-05 1979-06-01 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer NO149034C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH613678 1978-06-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO791841L NO791841L (no) 1979-12-06
NO149034B true NO149034B (no) 1983-10-24
NO149034C NO149034C (no) 1984-02-01

Family

ID=4304840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791841A NO149034C (no) 1978-06-05 1979-06-01 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4460580A (no)
EP (1) EP0005848B1 (no)
JP (1) JPS54163543A (no)
KR (4) KR840000926B1 (no)
AR (3) AR229022A1 (no)
AT (1) ATE511T1 (no)
AU (1) AU522483B2 (no)
CA (1) CA1124241A (no)
CY (1) CY1256A (no)
DD (1) DD144050A5 (no)
DE (1) DE2961669D1 (no)
DK (1) DK229879A (no)
ES (1) ES481238A1 (no)
FI (1) FI791727A (no)
GB (1) GB2026474B (no)
GR (1) GR74057B (no)
HK (1) HK15585A (no)
HU (1) HU182019B (no)
IL (1) IL57471A (no)
MY (1) MY8500690A (no)
NO (1) NO149034C (no)
NZ (1) NZ190632A (no)
PL (5) PL117155B1 (no)
PT (1) PT69723A (no)
SG (1) SG45884G (no)
ZA (1) ZA792748B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0021840B1 (en) * 1979-06-29 1983-08-31 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them
DD157796A5 (de) * 1979-12-04 1982-12-08 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols
JPS5726653A (en) * 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
GR74992B (no) * 1980-08-13 1984-07-12 Ciba Geigy Ag
JPS57185243A (en) * 1981-05-08 1982-11-15 Ciba Geigy Ag Substituted 2-aminoethanol
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3608290A1 (de) * 1986-03-13 1987-09-24 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3621775A1 (de) * 1986-03-13 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1287061C (en) * 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
DE3627663A1 (de) * 1986-08-14 1988-03-03 Bayer Ag Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
US5108363A (en) * 1988-02-19 1992-04-28 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
JPH0466934A (ja) * 1990-07-04 1992-03-03 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5232948A (en) * 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ATE312347T1 (de) * 1991-08-23 2005-12-15 Nps Pharma Inc Screening-verfahren für kalzium-rezeptor aktive verbindungen
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5208252A (en) * 1992-07-24 1993-05-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Aminoethylthiophene derivatives
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO1995019336A1 (de) * 1994-01-12 1995-07-20 Iovis Biomedical And Pharmaceutical Consultants Phenylethanolaminether und ihre verwendung als beta-adrenorezeptor-agonisten
DE122005000033I2 (de) 1994-10-21 2006-11-23 Nps Pharma Inc Kalzium-Receptor aktive Verbindungen
PT907631E (pt) 1996-05-01 2003-10-31 Nps Pharma Inc Compostos inorganicos activos como receptores de ioes
KR100380520B1 (ko) * 2000-09-08 2003-04-23 한국화학연구원 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체
WO2003090251A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Koninklijke Philips Electronics N.V. Luminescent screen
US7538141B2 (en) * 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
MX2012010364A (es) * 2010-03-08 2013-02-26 Univ Tennessee Res Foundation Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos y usos de los mismos.
ITMI20122221A1 (it) * 2012-12-21 2014-06-22 C4T S C A R L Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende
CN104008939B (zh) * 2014-06-19 2016-05-11 苏州普京真空技术有限公司 一种耐用电子枪灯丝

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1178400A (en) * 1966-12-13 1970-01-21 Delalande Sa Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation.
DE1543538A1 (de) * 1966-12-30 1976-02-05 Degussa Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer aminoalkohole
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
GB1301134A (en) * 1970-07-18 1972-12-29 Pfizer Ltd SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES
GB1398738A (en) * 1972-12-05 1975-06-25 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
US4082772A (en) * 1975-04-18 1978-04-04 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1124241A (en) 1982-05-25
GB2026474B (en) 1982-07-14
ZA792748B (en) 1980-06-25
KR830000679A (ko) 1983-04-18
AU4773679A (en) 1979-12-13
FI791727A (fi) 1979-12-06
KR830000681A (ko) 1983-04-18
EP0005848B1 (de) 1981-12-30
DE2961669D1 (en) 1982-02-18
MY8500690A (en) 1985-12-31
HU182019B (en) 1983-12-28
CY1256A (en) 1984-11-23
NO791841L (no) 1979-12-06
DK229879A (da) 1979-12-06
PL116529B1 (en) 1981-06-30
NO149034C (no) 1984-02-01
PL216090A1 (no) 1980-03-24
GR74057B (no) 1984-06-06
PT69723A (de) 1979-07-01
US4460580A (en) 1984-07-17
KR830000680A (ko) 1983-04-18
JPS54163543A (en) 1979-12-26
PL116612B1 (en) 1981-06-30
SG45884G (en) 1985-03-08
HK15585A (en) 1985-03-15
DD144050A5 (de) 1980-09-24
PL117158B1 (en) 1981-07-31
GB2026474A (en) 1980-02-06
NZ190632A (en) 1984-07-06
AR229951A1 (es) 1984-01-31
PL116597B1 (en) 1981-06-30
IL57471A (en) 1982-11-30
AU522483B2 (en) 1982-06-10
KR840000926B1 (ko) 1984-06-29
ATE511T1 (de) 1982-01-15
PL117155B1 (en) 1981-07-31
AR229022A1 (es) 1983-05-31
ES481238A1 (es) 1980-02-16
AR229581A1 (es) 1983-09-30
EP0005848A1 (de) 1979-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO149034B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer
US4310527A (en) Etherified hydroxy quinazolone compounds
US4034106A (en) Alkanolamine derivatives
NO151743B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 3-amino-1,2-propandiol
CZ285994B6 (cs) Arylalkylaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto arylalkylaminy obsahující
CA1129421A (en) 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and processes for their preparation
NO169485B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater
NO168582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater
HU198444B (en) Process for production of derivatives of minopropanol and medical compositions containing them
CA2018307A1 (en) Halogen substituted diphenylsulfides
WO1997010822A1 (en) SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
US4141987A (en) 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives
HU192090B (en) Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
NO132835B (no)
CA1209142A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO773125L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 1-amino-2-hydroksy-3-heterocykloksypropan
EP0476935A1 (en) New indol and indoline derivatives
NO141608B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
IE49176B1 (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
NO312763B1 (no) 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem
NO790409L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye foretrete hydroksybenzodiheterocykler
EP0045964A1 (de) Derivate des 3-Amino-1,2-propandiols