PL117158B1 - Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola - Google Patents
Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola Download PDFInfo
- Publication number
- PL117158B1 PL117158B1 PL1979222398A PL22239879A PL117158B1 PL 117158 B1 PL117158 B1 PL 117158B1 PL 1979222398 A PL1979222398 A PL 1979222398A PL 22239879 A PL22239879 A PL 22239879A PL 117158 B1 PL117158 B1 PL 117158B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- group
- reduced
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-alkilowanych pochodnych 2-amino- etanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewen¬ tualnie grupa hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, fury- 5 Iowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, i Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2,-5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami io wegla, oraz ich soli.Grupa o wzorze la jest zwiazana z atomem wegla w rodniku Ar i moze zajmowac dowolne z mozliwych polozen. W podstawionym grupa hydroksylowa rodniku fenylowym podana grupa 15 zaijimiuje korzystnie polozenie-4.Rodnik o wzorze Ib moze podstawic pierscien tego salicyioamidu w kazdym dowolnym z mozli¬ wych polozen. iRodnik alkilenowy Alk moze byc prostolancu- 20 chowy lub rozgaleziony i stanowi np. rodnik 1,2-etylenowy, 1,2-, 2,3- lub 1,3-propyilenowy, 1,4- lub 2,,4-buitylenowy lub 2Hmetylo-2,4-butylenowy, przy czym zwiazany z atomem azotu atom wegla korzystnie jest rozgaleziony. 25 Grupa pdrydylowa jest grupa 2r, 3- liuib 4-piry- dylowa, a grupa tienylowa jest grupa 2- lub 3-tienylowa.Solami zawiazków o wzorze 1 sa przede wszyst¬ kim sole addycyjne z kwasami, a zwlaszcza farma- w kologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addy¬ cyjne z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi, takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi lub heterocyklicz¬ nymi kwasami karboksylowyimi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, poropionowy, bursztynowy, gldkolowy, mlekowy, jablkowy, wino¬ wy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumaro¬ wy, pirogronowy, benzoesowy, antoni!owy, 4-hydroksybenizoesowy, salicylowy, fenylooctowy, embonowy, metanoisulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosuilfonowy, etyleinosulfonowy, 4 - chlorotaenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalemosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksyilo- aminosulfonowy.Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w Wiolnej postaci i w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem rozaiimiec pod pojeciem wolnych zwiazków i pod pojeciem soli ewentualnie tez im odpowiadajace sole lub wolne zwiazki. Te nowe zwiazki miaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Glówne dzialanie tych nowych zwiazków polega na stymulacji sercowych recepto- rów-|3 i moze byc dowiedzione np. na sercach jako dodatnie dzialanie inotropowe i dodatnie dzialanie chronoitropowe. I tak w stezeniach od okolo 0,3 ng/rnl wywoluje sie w wyizolowanym przed- 117 158117 158 3 siionku swinki marskiej wzrost czestosci ti sily skorczu.Dodatnie dzialanie inotropowe i ohronotropowe mozna stwierdzic tez in vivo (uspione koty) jako podwyzszenie maksymalnej predkosci wzrostu i cisnienia w lewej komorze [dip/dt i czestosci ude¬ rzen serca przy dawice dozylnej od okolo 0,3 imgykg.Poszczególne zwdazki wykazuja przy tym wyraznie korzystne dzialanie inotropowe.INowe zwiazki powoduja nadto blokade adrener- io gicznych receptorów-a, która mozna np. od ckclo 100 ng/ml wykazac jako zahamowanie skurczu noradrenalinowego na wyizolowanym nasieniowo- dzie szczura. Nowe zwiazki 'wywoluja ponadto obnizenie cisnienia tetniczego krwi, które mozna w wykazac o,d dajwki okolo 0*003 mg/kg po zaapliko¬ waniu dozylnym na uspionych kotach. Niektóre % nowych zwia^kjw wykazuja wyraznie korzystne stymulowanie receptorów-pj serca w porównaniu z receptorami-02 w naczyniach krwionosnych a# i tchawicy, a w nastepstwie tego nalezy je trakto¬ wac .jako kardioselektywne stymulatory-^.Nowe zwiazki mozna zatem stosowac jako sty- mudatoiry-P, zwlaszcza jako dodatnio inotropowe czynne srodki do leczenia niewydolnosci serca,, 25 same lub w polaczeniu z -innymi preparatami, ta¬ kimi jak glikozydy nasercowe.Podane kolejnymi numerami 1—10 oznakowane zwiazki, zbadano w celu okreslenia ich stymulu¬ jacego dzialania na adrenergiczne receptory-^: 30 1. alkohol a-{N-[l2^(3-kaTbamoilo-4-hydroksyife- noksyM-Jwetyfloeitylo]-am,mometylo}-ibenzylowy o tempertuirze topiueniia 152—d|54°C 2. alkohol a-[N-[2-<4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-.l'-metyloetylo]-aminomeitylo]-.benzylowy o tern- «• peraturze topnienia 149—il!51°C; 3. alkohol a-[N-02-K34flanbamoilo-4-hydToksyfe- noksy)-l-metyloetylo]-amiiriometylo]-4-ihydjrolksy- benzylowy; 4. alkohol a-[N-(i2-<3-karbamioilo-4-ihydroksyfe- «o noksy)-ejtylo]-aminometylo]-be»njzylowy; 5. alkohol a-[iN-[l2H(3-kairbamoilo-4-hydroksyfe- noksy)-etylo]-aminomeitylo]-hy.droksyJbenzylowy; 161. alkohol a-[.N-.[!2-X4-karbamoiflo-3-hydTck:3yfe- noksy)^etylo]-aminometylo]-4-hydroksybenzyIlowy; « 7. ailkohol ksyfenoksyj-etylol-aminometylo^benzylowy; 8. alkohol (N-[2r ksy)-l-metyloetylo}-ammometyloM!3-pirydyl'Oi[-mety- lowy; w 0. alkohol a-[N-[2-i(4-karibamoilofenoksy-etylo]- -amiinonietylo]^^ydTOlksyibeiizylowy, znany z przy¬ kladu 5 ze strony 17 opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2135 678; 10. siarczan Dlrizioproterenolu* znany zwiazek standarowy.Ola powyzszych zwiadków przeprowadzono omó¬ wione nizej próby a) i b). a) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty na wyizolowanym przedsionku serca swinki mor¬ skiej: Swinki morskie obu plci o ciezarze 2150—4)50 g kazda uspiono przez dootrzewnowe wstrzykniecie Uiretan'u w dawce I,i5 g/kg, a przedsionki serca ustawia sie w kapieli narzadu. Na przedsionku w 00 prawym, bijacym samorzutnie i na przedsionku lewym, elektrycznie pobudzanym ze stala czestos¬ cia 2,5 Hz, nieprzerwanie rejestrowano czestosc uderzen prawego przedsionka i sile skurczu lewego przedsionka (skurcz izometryczny wobec 0,5 g przednapiecia rozkurczowego). Kapiel narzadu za¬ wierala 50 mi roztworu Krebs^a-Henseieil^a o tern. perafcurze 32°C, utlenionego mieszanina 95% D2 i 5°/o C02. Dodawanie substancji nastepowalo ku¬ mulacyjnie. Wyniki zestawiono w tablicy 1. (b) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty oraz wywieranie wplywu na cisnienie tetnicze krwi u uspicnydh kotów: Koty obu plci uspiono za pomoca „NeimibutaTuR (35 mg/kg dootrzewnowo +5 mgykg/h dozylnie) i przecieto im obustronnie nerw bledny. Mikro. tyipowy przetwornik cisnienia (o nazwie Miller C 350/5F) wsuniieito przez prawa teitnice szyjna do lewej komory serca:. Nieprzerwanie rejestrowano nastepujace parametry pomiarowe: cisnienie w le¬ wej komorze, dP/dft w lewej komorze, srednie tetnicze cisnienie krwi (prawa tetnica pachowa.) i czestosc uderzen serca. Zwiaizki dozylnie apliko¬ wano w rosnacych dawkach az do osiagniecia efektu maksymalnego. Na zakonczenie prób dozyl¬ nie podawno rosnace dawki siarczanu DL-izopro- terenolu az do osiagniecia efektu maksymalnego.Maksymalne dziialanie substancji wyrazono w pro¬ centach maksymalnego dziatlania izoproterenoilu i okreslono dawki powodujace polowe dzialania maksymalnego (fiD^).Wyniki zebrano w tablicy 2.W przypadku a) na wyizolowanych przedsionkach serca swinek morskich inotropowa skutecznosc wyszczególnionych w tablicy 1, wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku substancji nr 1—»8, odpo¬ wiadajaca ilorazowi odwrotnosci danych stezen ECM jest okolo 40—200 krotnie silniejsza niz sku¬ tecznosc substancja porównawczej nr 9. Rozmiar inotropowej stymulacji przez substancje nr 3, 5 i 6 jest silniejszy lub równy dzialaniu pelnej stymu¬ lacji spowodowanej przez izoproterenol.Clhronotropowa skutecznosc badanych zwiazków jest 10—300 krotnie silniejsza niz skutecznosc sub¬ stancji porównawczej nr i9, natomiast rozmiar chronofcropowej stymulacji jest dla czesci nowych zwiazków podobny, a dla drugiej czesci nowych zwiazków nieco wyzszy niz dla substancji porów¬ nawczej nr 9.Substancja porównawcza n korzystniejsza stymulacje receptorów chronotropo- wych, co widoczne jest z ilorazu skutecznosci chronotropia: inotroptia = 2.11. To samo dotyczy nowych zwiazków nr 1\—4. W przeciwienstwie do tego zwiazki nr 5, 7 i 8 maja zrównowazony iloraz skutecznosci, zas zwiazek nr 6 wykazuje nawet korzystna stymulacje inotropowa, co wynika z ilorazu skutecznosci chronotropda: inotropia -!l:3, (W przypadku próby b) na uspionych kotach inotropowa skutecznosc {wzrost dP/dtmax) wy¬ szczególnionych w tablicy % wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku substancji nr IM* i 8 jest 3-^30 krotnie silniejsza, zas cluronotropowa skutecznosc 5—450 krotnie silniejsza niz w przyrUnra S « Tablica 1 Dzialanie na sila skurczu i czestosc uderzen wyizolowanych przedsionków serca swinki moirskdeij Zwiazek 1) 2 3 5 6 7 B 9 10 1 Wzrost sily sIciitcziu (= dodatnio inotropowe .dzialanie) skutecznosc (EC50; ogtoJD 0,7 1,5 0,3 (1,2 0,4 11,13 1^5 0,6 60 1,0 relatywny rozmiar dzialania w */• dzialania izoproterenolu**) 55 5f5 100 40 100 i85 80 00 85 100 Wzrost czejstotliwosci uderzen. (=, dodatnio ohironoitropowe (dzialanie) skutecznosc (EC50; ngAnil)*) 0,2 0,5 0,6 o$ 2*2 0,8 30 0,7 relatywny rozmiar dzialania w */o dzialamia izoproterenolu**) 70 100 80 100 IlOO 80 m 75 100 Iloraz skutecznosci chronotrropia: inotropia 4:1 '331 Bil 4:3 EM fl:l a:i *) EC^ = stezenie, które powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoproterenohi — lOO10/© Tablica 2 Dzialanie na maksymalna predkosc wzrostu cisnienia w lewej komorze serca. dP/dt max, na czestosc uderzen serca i na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów Zwiazek 1 2 3 A 5 6 IB 9 DL-izo- proterenol Wzrost dP/dtmax skutecznosc (ED50, ng/kg dozylnie)*) 0,2 0,3 0,03 0,3 0,04 0,2 0,2 1 0,07 relatywny rozmiar dzialania w °/o dzialania izoprotere- nolu**) noo IlOO 100 100 1100 tioo ilOO 100 100 Wzrost czestotliwosci uderzen serca skutecznosc (ED50, ng/kg dozylnie)*) 0,4 005 0,6 0,05 i 1,4 0,3 7,5 0,00 relatywny rozmiar (dzialania w °/o dzialania izoprotere- nolu**) 100 100 100 ,70 aoo 100 ¦, aoo aoo l'0O (Spadek cisnienia tetniczego krwi skutecznosc {ED^, ng/kg dozylnie)*) 1 0,3 3 5 —120 relatywny rozmiar dzialania w •/• dzialania ' izoprotere- nolu**) 50 70 W 50 1 90 80 30 66 100 *) EDgo1" dawka, która powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoproterenolu = 100°/d 1 Li ' . ' " i i u. i i i ¦ i i .i »i i ¦ padku sufostamcjli porównawczej na: 9. Rozmiar • dzialan na serce jest w przypadku wszystkich fradanych zwiaizków jednakowy -odpowiada dzia¬ laniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izq- proterenol . v • ZwiiazM nr 4 i nr 6, a takze substancja porów¬ nawcza nr 9 wykazuja silniejsza skutecznosc od¬ nosnie wzrostu dP/dtmax niz odmosinie wzrostu czestosci uderzen. Dawki niezbedne dla obnizenia cisnienia tetniczego krwii w przypadku wszystkiich badanych zwiazków, za wyjatkiem izoprotercnolu, sa" wyraznie Wyzsze niz dafwtki" skotecznie dziala¬ jace na,., serce, z czego wyniika, ze zwiazki te w przeciwienstwie do izoproteranolu dzialaja kardioseiektywnie. Jako dalszy przejaw kardiose- lektywnej czynnosci badanych zwiazków nalezy uznac okolicznosc, ze rozmiar za ich pomoca osiagnietego spadku ciisnienia tetniczego krwi" jest mniejszy od powodowanego., przez iizoproteirenol.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki nr 1—8 nieoczekiwanie wykazuja wiec w oibu ukladach prób znacznie silniejsze dodatnio inatropowe /i dodatnio chronotropowe dzialanie niz fznana, strukturalnie do nich podobna substancja porównawcza nr 9, a poza tym od chemicznie z nimi niespokrewnionej, prawie jednakowo dzia¬ lajacej substancji odniesienia, tj. od rlzoproteirenolu, róznia sie wyraznie lepsza kardioselektywnascia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza siie szcze¬ gólnie korzystnie .omówione w przykladach zwiazki o wzorze 1 lufo-ton sole, zwlaszcza ich farmako¬ logicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposo¬ bem analogicznym do znanych metod. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Xx oznacza dajaca sie zre¬ dukowac grupe o wizorze 2a lub 2ib, przy czym Aflkj oznacza rodnik alkilidemowy, odpowiadajacy rodnikowu Alk, Y oznacza rodnik o wzorze 2c lulb 2ti, w którym X4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe i-fenyloalkilowa o h—7 atomach wegjla w nizszym rodniku alk LIowym i o rodniku fenyHowym ewentualnie podstawionym przez nizsza grupe l alkilowa lufo alkoksylbwa o 1—7 atomach wegla, .Ar2. odpowiada rodnikowi Ar, lecz ewen¬ tualnie zamiast jednej lufo dwóch grup hydroksy¬ lowych zawiera jedna lufo djwie grupy OX4, w któ¬ rym X4 ma wyzej podane znaczenie, a n oznacza liczbe zero lufo 1, przy czym stale X1 stanowi da¬ jaca sie redukowac grupe o wzorze 2a lufo 2fo i/lufo Y stanowi grupe karbonylowa o wzorze 2c, lufo w soli tego zwiiaizku, redukuje sie te lufo te grupy 'równoczesnie odiszczepiajac rózniace sie od wodoru grupy X4 i wymieniajac je na wodór, a otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól lufo. otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek i/lufo otrzy¬ mana mieszanine, racemiczna ewentualnie rozdriela sie na oba diaistereoizomeryczne racematy lufo otrzymany racesmat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól addycyjna z kwa*.: -Hydrogenolitycznie odszczeirtialna grupa X4 jest przede wszystkim nizsza grupa a-aryloalkilowa, taka jak ewentualnie'. podstawiona nizsza grupa l-fenyloalkilowa, w której podstawnikami moga s byc np. nizsza grupa alkoksylowa, takie jak grupa metóksylówa, a zwlaszcza grupa benzylowa.Grupy zabezpieczajace, które stoja przy grupach hydroksylowych, podstawiajacych rodnik Ar2. od¬ powiadaja poprzednio dla grupy X4 podanym, za io pomoca omówionych metod odszczepialnym i na wodór wymiienialnym grupom, przy ozym gr.upy takie odszczepiaja sie w trakcie omawianego po¬ stepowania równoczesnie z innymi grupami albo w nastepnej kolejnosci w odrebnym etapie po. i* stepowania, Alkilidenowa grupa Alk^ jest np. grupa mety- nowa lub etylilidenowa^ natomiast alkilidenowa grupe Adk2 stanowi np. grupa metylenowa, etyli- denowa lub 1-metyloetyiidenowa. 2P Red-ukcja podwójnego wiazania azóit-wegiel w suibsbraAacfo o wzorze 2, które jako Xx zawieraja grupe o wzorze 2a lufo 2b, a natomiast dla Ar2, Y, X4 i n maja znaczenie podane pnzy omawianiu wzoru 2» do pojedynczego wiazania azot-wegiel 25 moze nastepowac w znany sposób, np. dziialajac katalitycznie zcktywowanym wodorem, takim jak wodór w obecnosci odpowiedmtiego katalizatora uwodornienia, np. w obecnosci katalizatora z niklu, platyny lufo palladu, przy cizym równoczesnie od- 30 szczepia sie hydrogenoliiitycznie odszczepialne grupy X4 i wymienia je na wodór, albo postepowanie, prowadzi sie za pomoca odpowiedniego wodorko- wego srodka redukcji, takiego jak bromowodorek metalu alkalicznego, np. borowodorek sodowy, Si Równiez we wszystkich przypadkach równoczesnie z grupa 2a lufo 2ib redukuje sie, jesli jest obecna, grupa karbonylowa Y do gTupy hydroksymetyle- nowej. Powyzsze reakcje red.ukcjli przeprowadza . sie w znany sposób, zwykle w obecnosci obojet- 40 nego rozpuszczalnika i w razie koniecznosci chlo¬ dzac lub ogrzewajac, np. w temperaturze od okofc —20°C do okolo +.150°C, i/lufo w zamknietym na¬ czyniu pod cisnieniem i/lufo w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu. 45 iSuihstrait o wzorze 2 mozna wytwarzac w zna¬ ny sposób, ewentualnie in situ, to jest w warun¬ kach omawianego postepowania. I tak (mozna zwiazek o wzorze 2e acetylowac halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu octowego w obecnosci kwa&u 50 Lewis'a, a w otrzymanym produkcie posrednim mozna nastepnie grupe acetylowa np. dziialajac odpowiednim utleniaczem^ takim jak dwutlenek selenu, przeksztalcic w gruipe glioksyloilowa. Taki zwiazek glioksylowy lub ewentualnie jego odpo- 55 wienia poohoidna, taka jak acetal mozna nastepnie • poddawac reakcji z amina o wzorze 2f, otrzymujac zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 z grupa Xx ,o wzo¬ rze 2a, w którym to zwiazku symbol Y stanowi grupe karbonylowa.Dalej zwiazek o wzorze 2e mozna chlorowco- acetylowac halogenkiem chlorowcoacetylu, np. 'chlorkiem chloroacetylu, w obecnosci odpowied¬ niego kwaisu Lewtis^a, np. chlorku glinowego, me¬ toda F«riedel-Crafts'a do odpowiedniego zwiazku « Ax5-chloroacetylOiwega, w taki lub w inny znany» sposób -otrzymanym zwiazku cMorówcoacetylowym mozna dzialajac odpowiednim wodorkowym srod¬ kiem redukcyjnym zredukowac grupe karbonylowa do grupy karbinolowej, a-atom chlorowca mozna dzialajac amoniakiem lub jego odpowiednia po¬ chodna, np. szesciometylenoczteroamina, i rozkla¬ dajac utworzony produkt reakcji rozcienczonym kwasem, np, wodnym roztworem kwasu solnego, przeksztalcic w pierwszorzedowa grupe aminowa.Droga reakcji tak otrzymanego produktu posred¬ niego o wzorze 2g ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 2h mozna uzyskac siuibstraty o wzorze 2 z grupa Xj o wzorze 2fc. Modyfikacja tych reakcji polega na tym, ze w poprzednio omówionym pro¬ dukcie posrednim atom chlorowca, zamiast droga traktowania amoniakiem i)td. wymieniac go na pierwszorzedowa grupe aminowa, poddaje sie reakcji z nizsza 1-aryloalkiloamina, np. z benzylo- amina, lub z nizsza dwunCl-aryloalMo)-amina, np. z dwubenzyloamlina, wymieniajac go na odpo¬ wiednia ninsza grupe 1-aryloalkiloamrinowa lub dwu-(l-aryfloalkilo)-aminowa i otrzyimiany zwiazek, np. odpowiedni zwiazek dwubenzyloaminowy pod¬ daje sie reakcji z ketazwliazMem o wzorze 2h w redukujacych warunkach postepowania. Przy tym jako reduktor stosuje sie przede wszystkim katalitycznie zaktywowany wodór, np. wodór w obecnosci.katalizatora uwodornienia z metalu ciezkiego lub jego mieszaniny, np. katalizatora palladowego i/lub platynowego.- W takich warun¬ kach reakcji odszczepiaja slie hydrogenoliltycznie odszczepialne grupy X4, np. grupy benzylowe, ewentualnie obecna grupa karbonylowa redukuje sie do grupy karbinolowej,-. a równoczesnie pod. w6jne wiazanie azot-wegiel redukuje sie do odpo¬ wiedniego wiazania pojedynczego azot-wegiel.Ketozwiazki o wzorze 2h, w którym n oznacza liczbe 1, otrzymuje sie np. na drodze reakcji zwiazkudwuhydrokisylowego o wzorze 2 i ze zwiaz¬ kiem chlorowcoaikanoinowym o wyzej objasnio¬ nym wzorze R-Hal, np. z chdoroacetonem, w obec¬ nosci alkalicznego srodka kondensacyjnego, takiego jak weglan potasowy* lub zasady organicznej, ta¬ kiej jak itrójetyloamina.¦W zaleznosci od warunków postepowania i sub_ stratów otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1 w wolnej postaci lub w postaci ich soli* przy czym te nowe zwiazki lub ich sole moga wystepo¬ wac jako pólwodziany, jednowodziany, seskwiwo- dzuany lub wielowodziany. Sole addycyjne tych nowych zwiazków z kwasami mozna w znany spo¬ sób, np. dzialajac srodkami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki, wejgilany lub wodroweglany me¬ tali alkalicznych lub jonity, przeprowadzac w wol¬ ne zwiazki. Poza tym moga otrzymane wolne zasady itworzyc sole addycyjne z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, np. z omówionymi kwasami, przy czym do wytwarzania tych soli stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie. Te lub inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, takie jak szczawia¬ ny lub nadchlorany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przepro¬ wadzajac te wolne zasady w sole, oddzielajac 158 II i oczyszczajac te sole, oraz uwalniajac z tych soli ponownie zasady.(Nowe zwiazki moga zaleznie od doboru substra- tów i drogi postepowania wystepowac jako enalh- * cjomery lub racematy, a jesli zawieraja te zwiazki co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to moga wystepowac jako mieszaniny racemticzne.Substraty mozna tez stosowac w postaci enancjo- merów. i« Otrzymane mieszaniny racemiczne mozna na podstawie fizykochemicznych róznic diastereoizo- merów rozdzielac w znany sposób, np. droga chro^ niatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji, na oba stereoizomeryczne (diaisterecliizomeryczme) ra*- ii cematy.Otrzymane racematy mozna znanymi metodant! rozszepiac na enancjomery, np. na drodze pree- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, na drodze obróbki odpowiednimi mitoroorga- 2© nizmami lub na drodze reakcji z optycznie czyrma substancja, zwlaszcza z kwasem, tworzaca sole ze zwiazkiem raceimicznym, i rozdzielenia tak otrzy¬ manej mieszaniny soli, np. na podstawie róznych rozpuszczalnosci, na sole diastereoizomerytzne, u z których uwalnia sie wolne enancjomery dzia¬ lajac odpowiiednim srodkiem.Szczególnie rozpowszechnionymi kwasami optycz¬ nie czynnymi sa np. odmiany D- i L- kwasu wino¬ wego, dwu-o-toluenowinowego, jablkowego, migda- 30 lowego, kamforosullfonowego, glutaminowego, asparaginowego i chtinowego. Korzystnie wyodreb- nia sie bardziej czynny z obu enancjomerów.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez te warianty postepowania, w których skladnikfi reak- h cji stosuje sie ewentualnie w postaci ich solk Celowo do przeprowadzenia reakcji wedlug wy¬ nalazku stosuje sie takie substraty, które pro¬ wadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu produktów koncowych, a zwlszcza do spe- 48 cjalnie opisanych i wyróznionych produktów kon¬ cowych. Substraty te sa znane lub, jesli sa nowe, moga byc otrzymane znanymi metodami, podanymi wyzej luib np. analogicznymi do podanych w przy¬ kladach. 45 (Nowe zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastoso¬ wanie w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych farmakologicznie czynna ilosc sub¬ stancji czynnej, ewentualnie razem z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi nosnikami, które nadaja m sie do podawania dojelitowego, np. doustnego, lub pozajelitowego i moga byc nieorganiczne lub orga¬ niczne, stale lub ciekle. I tak stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe, które zawieraja sub¬ stancje czynna razem z rozrzedzalnikami, np. w laktoza, deksfcroza, sacharoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub z gliceryna i/lub ze srodkami po¬ slizgowymi, np. ziemia okrzemkowa, talkiem, kwa¬ sem stearynowym lub jego sodami, takimi jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub z glikolem 90 polietylenowym.Tabletki moga równiez zawierac (rodki wiajzace, np. glinokrzemian magnezu, s^pfele, takie jak skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, metylocelu- 95 loze, sól sodowa karboksymetyUoceiulozy i/luib po-miii ii 12 lwinylopiirolidoini, a w .razie potrzeby srodki^ roz- kruszajace np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy, i/lub miesza¬ niny pieniace, lub srodki absorpcyjna, barwniki:, substancje smakowe i slodzace.Nawe . zwiiazki farmakologicznie czynne , moina stosowac w postaci preparatów podawanych poza- jelitowo lub w postaci roztworów do wstrzykiwan.Takie roztwory sa korzystnie izotonicznymi wod¬ nymi roztworami lub zawiesinami, przy czym te mca?na wytwarzac . przed uzyciem, np. w przy¬ padku liofilizowanych preparatów, które zawieraja sama substancje czynna lub razem z nosnikiem, np. mannitem. iFireparaty farmaceutyczne moga byc wyjalo¬ wione i/lub moga zawierac substancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, wspólrozpuszczalniki, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/luto substan¬ cje buforowe. Te preparaty farmaceutyczne, które w razie potrzeby moga zawierac dalsze substancje farmakologicznie czynne, s£ ©rzadza sie w znany sposób^ np. za pomoca tradycyjnych sposobów mieszania^ granulowania, dr azelkowania, roztwa¬ rzania lub liofilizowania, i zawieraja cne okolo 0,1*—!100°/o, zwlaszcza okolo 1—50°/a, a liofilizaty naweit do 100% substancji czynnej.Dawkowanie moze zalezec od róznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i indywidualny stan. I tak calodzienne dawki w przypadku aplikowania stalocieplnym o ciezarze okolo 70 kg wynosza korzystnie okolo 0,005—0,1 g.Podane przyklady objasniaja blizej wynalazek, przy czyim temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 28,8 g 5-<2i-ketopro- poksy)-salkylam)idtu i 17,6 g alkoholu a- tyilo)-benzylowego w 450 ml metanolu uwodornia sie po dodaniu 0,3-2 g stezonego kwasu siarkowego i 3 g katalizatora (5?/©) platynowego na nosniku weglowym do wchloniecia 1 równowaznika molo¬ wego wodoru w warunkach normalnych. Kataliza¬ tor odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuje sie, a tak otrzymany surowy alkohol a-{N-{2r(3-karba- mjoilo-4-hydroksyfenoksy )h1-metyloetylol-aminome- tyloj.-^benzylowy rozpuszcza sie w mozliwie nie¬ wielkiej ;ftos^i metanolu na goraco, roztwór chlodzi sie^ . i zaszczepia tays^talamii pary enancjomerów powyzszej temperaturze /toprAienia. Z otrzymanych C9- kilkudn^wym -_ oo^^waeiiiu krysztalów o tem- CerattUiTze topnienia 160^68° uzyekuje sie po ko¬ lejnej kryjstalizacji z metanolu czysta pare enan. cjcinrierów a temperaturze- topnienia ' 165^^158°.Z pierwszego lugu macierzystego p& odparowaniu rozpuslczalnika wyodrebnia - sie pare enancjome¬ rów o rwiszej terniperaturze topnienia IdCL^oA? Q& drodze frakcjonowanej krystalizacji stosujac octan etylowy lub iz^puropanol.Jako substfat potrzebny * 5-i(2-ketopiropaksy)-sali- cylamid wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) 74 g swowego* na c&oidze ireakcji 70 g 2*3 dwu - WOi^ix^-dfwi^^^ zyny z 3£ rnl chlJsftoacetoilU w 400 ml acetonitry- lu. w ciagu 30 godzin ogrzewania w temperaturze 10 15 90 25 10 35 40 45 50 55 60 2,3-diwuwodioro-2,2rfciwumetyto -4HHl,3-benz€ksazynonu-4 ogrzewa sie w miesza¬ ninie 150 ml dioksanu i 450. mil 2n kwasu solnego w ciagu 45 mijnut na lazni wodnej. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a krystaliczna pozostalosc rozciera sie z woda, po czym odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowanki z izopropanolu otrzymuje sie 5-(2-ketopropokisy)^alicylamiid o tem¬ peraturze topnienia 15i2—iXv54°.Przyklad II. Roztwór 8,0 g alkoholu R-(-)-a- -(aminomeitylo)-benzyiowego i 12,2 g 5-42-ketopro- poksy-salicyloamidu. w 220 ml metanolu, analo¬ gicznie jak w przykladzie I, uwodornia sie i pod¬ daje obróbce. Po zobojetnieniu surowej zasady 5« kwasem solnym w metanolu i po przekrytstaiieo- waaiiu z ukladu metanol-eter etylowy otrzymuje sie chlorowodorek alkoholu Rn(-)-a^N-l2^*katfoa- moiLo-4-hydToksyf enoksy)-H-metyloetyio]-amiriome- tylo]-benzyiowego w postaci czystego enanciomeTU o itemperatuirze topnienda ISOj—d84° i o skr^caliiosci [a]5°— —31 ±1° (ltyo w metanolu). Z lugu macie¬ rzystego po zatezeniu wyjkrystalizowuje mieszanina diastereoizoimerów o temperaturze topnienia hm—aso?.Przyklad III. Roztwór 13,4 g fenyloglioksalu i 19,6 g 5-{2-aminoetofcsy)-salicylamiidu w 100 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszajac i chlodzac w lodzie zadaje sie porcjami 7 g borowodorku sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w temperaturze okolo 20°, chlodzac w lodzie rozklada za pomoca 2n kwasu solnego i saczy. Ptrzesacz zateza sie, alka- lizuije stezonym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym.Produkt surowy* otrzymany po odparowaniu, krystalizuje sie z etanolu, po czym otrzymuje alkohol a-[N-{2-(^-ka.rbamoilo-4-hydroksyfenoksy)- -etylo]-aminoeitylo]-tbenzy3owy o temperaturze top¬ nienia 174^175°.Jako substrait potrzebny 5-<2-aminoe,toksy)-sali- cylamid o temperaturze topnienia 140° otrzymuje sie na drodze katalitycznego odbenzylowaniia 5- -{2-.benzyloaminoetoksy)-saiicylamidu w metanolu za pomoca 5%-wego katalizatora palladowego na nosniku weglowym. iPr-zyklad IV. Roztwór 14,1 g alkoholu S-<+)- -a- propoksy)-salicylamiidu w 400 ml metanoliu uwo¬ dornia sie wobec dodatku 0,26 g stezonego kwasu siarkowego nad 2 g katalizatora (5%) platynowego na nosniku weglowym analogicznie jak w przy¬ kladzie VIII i poddaje obróbce. Otrzymana, po od¬ parowaniu pozostalosc o postaci pianki krystali¬ zuje z octanu etylowego jako mieszanina diastereo- izomerów o temperaturze topnienia 146—1610.(Na drodze frakcjonowanej krystalizacji z izopro¬ panolu otrzymuje sie czysty enancjomer alkoholu S-{ 4-)-a-^^[a-<3-karbamoilo-4-hy!droksylenoksy)-tl- -metyloefcylo]-ammometylo]-benzyiowego o tempe¬ raturze topnienia 160—162°.Na drodze zobojetnienia otrzymanych podczas frakcjonowanej krystalizacji lugów macierzystych metanolowym roztworem kwasu solnego i frakcjo- wfzenia pod chlodnica zwrotna o4xzymanego w nawanej krystalizacji chlprowodorkiu z metanolu117158 13 14 otrzymuje sie druigii enancjomer w postaci chloro, wodorku o temperaturze 1&1M1830. Oba enancjo- mery w postaci chlorowodorku wykazuja jedna¬ kowa skrecalnosc wlasciwa ta]o°° =+33° ±1° (C=ll, metanol), jednak róznia sie swoim widmem magnetycznego rezonansu jadrowego.Przyklad V. Postepujac analogicznie jak w przykladach I^IV i stosujac odpowiednie sub- straty, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) alkohol a^^a^-i-ka^banioiillCHS^iydroksyfe- noksyH -meltyioetyflo]-aaninome w postaci mieszaniny diasterepizomerów o zakresie temperatury topnienia 140—tt\56°, przy czyni przez frakcjonowana krystalizacje z metanolu otrzymuje sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnie¬ nia 171—173° lub o temperaturze topnienia 149—asa0; b) ailkohol a4N-{i2H(4-karbamo-ilo-3-hyidroksyfe- noksy)^tjdlol-aminometylo]-benzylowy o tempera¬ turze topnienia 141—442° (z izoporopanolu), który tworzy chlorowodorek o temperaturze topnienia 240—242?; e) < a^iN-(2-<3^karibamoiLo-4-hytdroksyfenoksy)- -l-metyiioetylo]Haniinometylo]-i[i3-pirydylo]-metanol w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnienia 192M196° (spieka sie od temperatury 187°), w którym przewaza zawartosc jednej pary enancjomerów (~80p/a, z metanolu); d) alkohol a-[N-(fl-(34carbamoilo-4-hyidroksyfe- noksy)-il-metyloetyilo]-amlinometylo]-4-hydrok!sy- benzylowy, który z polowa równowaznikowej ilosci kwasu fiimarowego w metanolu tworzy obojetny fuimaran, krystalizujacy po dluzszym czasie z ace¬ tonu w postaci mieszaniny diastereoizomerów o temperaturze topnienia l»8i5—r195°, z niej zas na drodze frakcjonowanej krystalizacji z metanolu mozna otrzymac jednorodna pare enancjomerów o temperaturze topnienia 20ft-H212° (z rozkladem); e) alkohol a-IN-fa-(3-kaiibamoilo-4-hydiioksyfe- noksy)-etylo]-a'minometyloH-hydro(ksyibenzyllowy o temperaturze topnienia 194^-196° po przekrysta- lizowaniu z ukladu metanol-izopropanol; f) alkohol a-[N-[2-(2-karbamoilo-3-hydroksyfe- noiksy)-etyio]-ami;nometylo]-benzylowy p tempera¬ turze topnienia 122MH230 (z etanolu), który tworzy chlorowodorek o temperatorze topnienia 190^-491° (z ukladu metanol-izopropanal); g) alkohol a-{iN-[3-1<4-karbamoilo-3-hydnoksyfe- nokisy)-propylo]-amanometyilo]Hbenzylowy o tempe¬ raturze topnienia 206—210° (z izopropanolu); h) a-[N-[2-<3-karbamod31o-4-hydroksyfenoksy)-e,ty- lo]-aminometylo]-[2-pirydylo]-metanol o temperar turze topnienia 169r-ll70o (z ukladu etanol-meta- nod); i) alkohol a-[N-[2-(4-karbamodlo*3-hydxoksyfe- noksy-a-metyloetylo]-aminometylo]-benzyilowy, z którego po przekrystaiizowaniu z metanolu otrzy¬ muje sie obie pary enancijomerów o temperaturze topnienia 171—173p lub 149^1'5H°; i) a-{N-{2-<3-kairbamoilo-4-hydroksyifenoksy)-ety- loJ-aminometyilol-12-ifjurylol-metanol o temperaturze topnienia 169—'171° (z izopropanolu); k) a-[N-[2-(3-kaxbamoillo-4-hydroksyifenoksy)-ety- lo]-ahiinometylo]-{2-tiienyllo]-mettanol w postaci kry. gtaUcznej masy, która po przetarysitajizowaniu z niewielkiej ilosci izopropanolu wykazuje tem¬ perature topnienia Ise^-HGl0, a po .ponownym prze¬ krystaiizowaniu wykazuje podwyzszona tempera¬ ture topnienia 171—17l20; z; 5 1) krystaliczny alkohol a-fN-{2H(4-ka-nbanioiloH3- -hydroksytfenokisy)-etylio]-ammonietylo]-4-hydroklsy- benzylowy o temperaturze topnienia 181^102° (z izopropanolu); m) alkohol a-[N-(3-(3-katbainodito-4-hydróksyfe- io noksy)-pxopylo]-amincmeltylo]-benzylowy w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 139—d9|20 (z metanolu); n) alkohol a-[iN-(3-<3-ka^bamoillo-4r4iyidToksyle- nylo)^propylo]-aminometyilo]-lbenzylowy o tempera- u turze topnienia 151;—tLJ5i30; (z niewielkiej ilosci izo¬ propanolu); o) alkohol a-{N-{i2^(3-karibamoilo-4Hhy)droksyfe- noksy)-etylo]-aminomeitylo]-3^-dwuhydroksyibenzy- lowy w postaci brunatnej pianki. Zwiazek ten so w sulfotlenku szesciodeuterodwumeltylowym jako rozpuszczalniku charakteryzuje sie nastepujacymi sygnalami w widmie protonowego rezonansu ja¬ drowego: przesuniecie chemiczne: 2,74 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,5 (t, 1H), M (id, 1H), 6,24 tt (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (g, 1HX 7,47 (id, 1H); p) ailkohol a-{jN-{i^3-karlbamoiilo-4^hydirokisyfe- noksy)-l4ndwumetyloetylo]-anidnometylo]-benzyio- wy o temperaturze topnienia 121—1120° i o tempe- raiturze topnienia obojetnego fumaranu 209—019° 30 Oz metanolu); q) alkohol (R)-(-)-a-CN-(i2-(3-karbamoilo-4-ihydr<)- ksyfenoksy)-etylo]-amiinometylo]jbenzyilowy o tern. peratuiTze topnienia 16$—1712° i o skrecataosci [a]D= -23 ±i° (06°/o w metanolu); 35 r) alkohol (S)^<+-a-(N-{2-|(3-ka[rbamoilo-4-hydlro- ksyfenoksy)-etylo]-amiinometyilo]HbenzyIlowy o tem¬ peraturze topnienia 1B6—172° i o staecalnosici [a]D = +23 ±1° (0,tfVo w metanolu); s) alkohol a-[N-{4^<3-karbamoilo-4-ihydroksyfe- aq noksy)-!butylo]-aminometyio]-benzyiowy w postaci bromowodorku o temperaturze topnienia 164—Hi5i50. 49 50 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-aikilowanych pochodnych 2-am£noetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie gnupa hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, a Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2)—<5 atomach wegla, przy czym altom azotu i atom tlenu, lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzielone co naj¬ mniej 2 atomami wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzotrze 2, w którym Xx ozna¬ cza dajaca sie zxedukowac grupe o wzorach 2a lufo ab, przy czym Alkj oznacza rodnik alkiJLilidenowy, odpowiadajacy rodnikowi Alk, Y oznacza rodnik o wzorze 2c lub 2|d, w którym X4 oznacza aJtom 80 wodoru lub nizsza grupe l-fenyloalkilowa o 1—7 atoniach wegla w nizszym rodniku alkilowym i o rodniku fenylowym ewentualni podstawio¬ nym przez nizsza grupe alkilowa lub aikoksylowa o 1—7 atomach wegla, Ar2 odpowiada rodnikowi * Ar, lecz ewentualnie zamiast jednej lub dwóch117 158 15 grup hydroksylowych zawiera jedna lub dwie grupy OX4, w których X4 ma wyzej podane zna¬ czenie, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym Xx zawsze stanowi dajaca sie redukowac* grupe o wzorze 2a lub 2b i/lub Y sitamowi grupe karbo- 5 nylowa o wzorze 2c, lub w soli tego zwiazku, redukuje sie te lub te grupy równoczesnie odszcze- piajac rózniace sie cd wodoru grupy X4 i wymie¬ niajac je na wodór, a otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub ostrzy- 10 msna sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/Lub otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba. diastereoizame- ryczne racematy lub otrzymany Tacemat ewentual¬ nie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwia_ 15 zek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, nieto¬ ksyczna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca katalitycznie za- 20 ktywioiwanego wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora z niklu, z platyny lub z palladu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 redukcje prowadzi sie za pomoca wodorkowego srodka redukcyjnego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca borowodorku so¬ dowego. 3° .OH Ar-CH-CH2-N-^k-(0)n-f<.C0NH< OH U w Wzór 1 /OH -CH-CH2-N-AlK0)n-^C0NHa OH H h/zór la 16 Ar-CH-CHrN-Alk-(0)n- OH k h/zór Ib /OH Ar2-Y-Xr(0)rr^C0NHE Wzór 2 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 5-i(2Hkeitoproipoksy)-1salicylamidu i alkoholu -(aiminometyioj-benzylowego utworzona zasade Schiffa redukuje sie. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 5-(i2Hkeitoproipoksy)-isalicylatmidu i alkoholu R-0- -a-ammametyio)-lbenzyloweigo utworzona zasade Schiffa redukuje sie. 8. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze z fenyloiglioksalu i 5n(2-aimli)noeitok!sy)-salicylaimiidiu utworzona zasade Schiffa redukuje sie. 0. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z alkoholu S-<+)-a- i 5-(,2-«ketopropokEy)-isalacylo;;m'idu utworzona za¬ sade Schiffa redukuje sie. ilO. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze z 4-hyidToksyfeinyloglioksaliU i 4-(2-aminoeitoksy)- salicylamidu utworzona zasade Schiffa redukuje sie. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 4-(2-ketopropoksy)HsaJicylaimidu i alkoholu a-CamanometyloJ-benzylowego utworzona zasade Schiffa redukuje sie. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 5-<2-ketoipropoksy)-sallicylamiidu i alkoholu 4-hydroksy-a-(aminometylo)^benzylowego utworzo¬ na zasade Schiffa redukuje sie. 0 u -c- YizQr2c ox< I -CH- Wzór2d Ar*r-H Yi&rZt HEN-Alk-(0)n—-ri Wzór 2f Arz-CH-CH2-NH, OH Wzór 2g OH CONH 0-XA O-Alk^COn—^CONH Wzór 2h CH=N-Alk- M.Zór 2a CHa-N =Alk, h'Zór 2b H0x/0H YycoNHj Wzór 2L LZGrai. Z-d Nr 2 — 927/82 90+20 egz. A4 Cmm 45 li PL PL PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-aikilowanych pochodnych 2-am£noetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie gnupa hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, a Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2)—<5 atomach wegla, przy czym altom azotu i atom tlenu, lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzielone co naj¬ mniej 2 atomami wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzotrze 2, w którym Xx ozna¬ cza dajaca sie zxedukowac grupe o wzorach 2a lufo ab, przy czym Alkj oznacza rodnik alkiJLilidenowy, odpowiadajacy rodnikowi Alk, Y oznacza rodnik o wzorze 2c lub 2|d, w którym X4 oznacza aJtom 80 wodoru lub nizsza grupe l-fenyloalkilowa o 1—7 atoniach wegla w nizszym rodniku alkilowym i o rodniku fenylowym ewentualni podstawio¬ nym przez nizsza grupe alkilowa lub aikoksylowa o 1—7 atomach wegla, Ar2 odpowiada rodnikowi * Ar, lecz ewentualnie zamiast jednej lub dwóch117 158 15 grup hydroksylowych zawiera jedna lub dwie grupy OX4, w których X4 ma wyzej podane zna¬ czenie, a n oznacza liczbe zero lub 1, przy czym Xx zawsze stanowi dajaca sie redukowac* grupe o wzorze 2a lub 2b i/lub Y sitamowi grupe karbo- 5 nylowa o wzorze 2c, lub w soli tego zwiazku, redukuje sie te lub te grupy równoczesnie odszcze- piajac rózniace sie cd wodoru grupy X4 i wymie¬ niajac je na wodór, a otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub ostrzy- 10 msna sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/Lub otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba. diastereoizame- ryczne racematy lub otrzymany Tacemat ewentual¬ nie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwia_ 15 zek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, nieto¬ ksyczna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca katalitycznie za- 20 ktywioiwanego wodoru.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora z niklu, z platyny lub z palladu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 redukcje prowadzi sie za pomoca wodorkowego srodka redukcyjnego.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca borowodorku so¬ dowego. 3° .OH Ar-CH-CH2-N-^k-(0)n-f<.C0NH< OH U w Wzór 1 /OH -CH-CH2-N-AlK0)n-^C0NHa OH H h/zór la 16 Ar-CH-CHrN-Alk-(0)n- OH k h/zór Ib /OH Ar2-Y-Xr(0)rr^C0NHE Wzór 2
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 5-i(2Hkeitoproipoksy)-1salicylamidu i alkoholu -(aiminometyioj-benzylowego utworzona zasade Schiffa redukuje sie.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 5-(i2Hkeitoproipoksy)-isalicylatmidu i alkoholu R-0- -a-ammametyio)-lbenzyloweigo utworzona zasade Schiffa redukuje sie.
8. Sposób wedlug zastrz. ii, znamienny tym, ze z fenyloiglioksalu i 5n(2-aimli)noeitok!sy)-salicylaimiidiu utworzona zasade Schiffa redukuje sie. 0.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z alkoholu S-<+)-a- i 5-(,2-«ketopropokEy)-isalacylo;;m'idu utworzona za¬ sade Schiffa redukuje sie. i10.
10. lO. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze z 4-hyidToksyfeinyloglioksaliU i 4-(2-aminoeitoksy)- salicylamidu utworzona zasade Schiffa redukuje sie.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 4-(2-ketopropoksy)HsaJicylaimidu i alkoholu a-CamanometyloJ-benzylowego utworzona zasade Schiffa redukuje sie.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z 5-<2-ketoipropoksy)-sallicylamiidu i alkoholu 4-hydroksy-a-(aminometylo)^benzylowego utworzo¬ na zasade Schiffa redukuje sie. 0 u -c- YizQr2c ox< I -CH- Wzór2d Ar*r-H Yi&rZt HEN-Alk-(0)n—-ri Wzór 2f Arz-CH-CH2-NH, OH Wzór 2g OH CONH 0-XA O-Alk^COn—^CONH Wzór 2h CH=N-Alk- M.Zór 2a CHa-N =Alk, h'Zór 2b H0x/0H YycoNHj Wzór 2L LZGrai. Z-d Nr 2 — 927/82 90+20 egz. A4 Cmm 45 li PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH613678 | 1978-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL117158B1 true PL117158B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=4304840
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979216090A PL116529B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222400A PL116597B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222398A PL117158B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola |
| PL1979222397A PL117155B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola |
| PL1979222399A PL116612B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979216090A PL116529B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222400A PL116597B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979222397A PL117155B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola |
| PL1979222399A PL116612B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460580A (pl) |
| EP (1) | EP0005848B1 (pl) |
| JP (1) | JPS54163543A (pl) |
| KR (4) | KR840000926B1 (pl) |
| AR (3) | AR229581A1 (pl) |
| AT (1) | ATE511T1 (pl) |
| AU (1) | AU522483B2 (pl) |
| CA (1) | CA1124241A (pl) |
| CY (1) | CY1256A (pl) |
| DD (1) | DD144050A5 (pl) |
| DE (1) | DE2961669D1 (pl) |
| DK (1) | DK229879A (pl) |
| ES (1) | ES481238A1 (pl) |
| FI (1) | FI791727A (pl) |
| GB (1) | GB2026474B (pl) |
| GR (1) | GR74057B (pl) |
| HK (1) | HK15585A (pl) |
| HU (1) | HU182019B (pl) |
| IL (1) | IL57471A (pl) |
| MY (1) | MY8500690A (pl) |
| NO (1) | NO149034C (pl) |
| NZ (1) | NZ190632A (pl) |
| PL (5) | PL116529B1 (pl) |
| PT (1) | PT69723A (pl) |
| SG (1) | SG45884G (pl) |
| ZA (1) | ZA792748B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| ZA803879B (en) | 1979-06-29 | 1981-06-24 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds, processes for their preparation and their use |
| DD202692A5 (de) * | 1979-12-04 | 1983-09-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols |
| JPS5726653A (en) * | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| DE3026534A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-03-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
| GR74992B (pl) * | 1980-08-13 | 1984-07-12 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS57185243A (en) * | 1981-05-08 | 1982-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-aminoethanol |
| US4466965A (en) * | 1982-07-26 | 1984-08-21 | American Hospital Supply Corporation | Phthalazine compounds, compositions and use |
| FR2543139B1 (fr) * | 1983-03-22 | 1985-08-16 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3608290A1 (de) * | 1986-03-13 | 1987-09-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3621775A1 (de) * | 1986-03-13 | 1988-01-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1287061C (en) * | 1986-06-27 | 1991-07-30 | Roche Holding Ltd. | Pyridine ethanolamine derivatives |
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| DE3627663A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
| US5108363A (en) * | 1988-02-19 | 1992-04-28 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| JPH0466934A (ja) * | 1990-07-04 | 1992-03-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| US5232948A (en) * | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| ATE313321T1 (de) * | 1991-08-23 | 2006-01-15 | Nps Pharma Inc | Kalzium-rezeptor aktive verbindungen |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US5208252A (en) * | 1992-07-24 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aminoethylthiophene derivatives |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| AU1533495A (en) * | 1994-01-12 | 1995-08-01 | Byk Nederland Bv | Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists |
| RU2195446C2 (ru) | 1994-12-08 | 2002-12-27 | Эн-Пи-Эс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения, обладающие активностью в отношении рецептора кальция (варианты), фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты) |
| WO1997041090A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Inorganic ion receptor-active compounds |
| KR100380520B1 (ko) * | 2000-09-08 | 2003-04-23 | 한국화학연구원 | 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 |
| EP1500126A1 (en) * | 2002-04-22 | 2005-01-26 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Luminescent screen |
| US7538141B2 (en) * | 2004-03-23 | 2009-05-26 | Alan Daniel Brown | Compounds for the treatment of diseases |
| WO2011112243A2 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-15 | The University Of Tennessee Research Foundation | Beta -adrenergic receptor agonists and uses thereof |
| ITMI20122221A1 (it) * | 2012-12-21 | 2014-06-22 | C4T S C A R L | Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende |
| CN104008939B (zh) * | 2014-06-19 | 2016-05-11 | 苏州普京真空技术有限公司 | 一种耐用电子枪灯丝 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
| DE1543538A1 (de) * | 1966-12-30 | 1976-02-05 | Degussa | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer aminoalkohole |
| US4012444A (en) * | 1969-07-08 | 1977-03-15 | Allen & Hanburys Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof |
| GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
| GB1398738A (en) * | 1972-12-05 | 1975-06-25 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| US4082772A (en) * | 1975-04-18 | 1978-04-04 | American Home Products Corporation | Thiophene ethanolamines |
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
-
1979
- 1979-05-30 FI FI791727A patent/FI791727A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 DD DD79213267A patent/DD144050A5/de unknown
- 1979-06-01 CA CA328,929A patent/CA1124241A/en not_active Expired
- 1979-06-01 NO NO791841A patent/NO149034C/no unknown
- 1979-06-01 CY CY1256A patent/CY1256A/xx unknown
- 1979-06-01 NZ NZ190632A patent/NZ190632A/en unknown
- 1979-06-01 DK DK229879A patent/DK229879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-01 DE DE7979101724T patent/DE2961669D1/de not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT79101724T patent/ATE511T1/de active
- 1979-06-01 EP EP79101724A patent/EP0005848B1/de not_active Expired
- 1979-06-04 PL PL1979216090A patent/PL116529B1/pl unknown
- 1979-06-04 PL PL1979222400A patent/PL116597B1/pl unknown
- 1979-06-04 HU HU79CI1940A patent/HU182019B/hu unknown
- 1979-06-04 PL PL1979222398A patent/PL117158B1/pl unknown
- 1979-06-04 ZA ZA792748A patent/ZA792748B/xx unknown
- 1979-06-04 KR KR7901814A patent/KR840000926B1/ko active
- 1979-06-04 GB GB7919470A patent/GB2026474B/en not_active Expired
- 1979-06-04 PL PL1979222397A patent/PL117155B1/pl unknown
- 1979-06-04 PT PT69723A patent/PT69723A/pt unknown
- 1979-06-04 PL PL1979222399A patent/PL116612B1/pl unknown
- 1979-06-04 ES ES481238A patent/ES481238A1/es not_active Expired
- 1979-06-04 AU AU47736/79A patent/AU522483B2/en not_active Ceased
- 1979-06-04 IL IL57471A patent/IL57471A/xx unknown
- 1979-06-05 GR GR59274A patent/GR74057B/el unknown
- 1979-06-05 JP JP6952479A patent/JPS54163543A/ja active Pending
-
1980
- 1980-12-17 AR AR283670A patent/AR229581A1/es active
- 1980-12-17 AR AR283668A patent/AR229022A1/es active
- 1980-12-17 AR AR283669A patent/AR229951A1/es active
-
1982
- 1982-03-12 KR KR1019820001066A patent/KR830000679A/ko unknown
- 1982-03-12 KR KR1019820001067A patent/KR830000680A/ko unknown
- 1982-03-12 KR KR1019820001068A patent/KR830000681A/ko unknown
- 1982-06-24 US US06/391,814 patent/US4460580A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-23 SG SG458/84A patent/SG45884G/en unknown
-
1985
- 1985-03-07 HK HK155/85A patent/HK15585A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY690/85A patent/MY8500690A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL117158B1 (en) | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola | |
| PT95790A (pt) | Processo para a preparacao de compostos aromaticos aminados | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| HUT61727A (en) | Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| RU2345061C2 (ru) | Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты | |
| RU1830063C (ru) | Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL79309B1 (pl) | ||
| IE75379B1 (en) | Aminosulfonyl urea ACAT inhibitors | |
| US5356925A (en) | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates | |
| AU598485B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| EP1245561B1 (en) | N-substituted benzyl or phenyl aromatic sulfamides compounds and the use thereof | |
| SU1333236A3 (ru) | Способ получени производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| PT96863A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo uteis como agentes anti-hipertensivos | |
| US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
| EP0132267B1 (en) | Aromatic amines | |
| WO1994022845A1 (en) | Benzothiazole compound, process for producing the same, and use thereof | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2109723C (en) | Benzothiadiazine derivative | |
| PL90714B1 (pl) | ||
| AU2003200066B9 (en) | Amine Derivatives of Oxo- and Hydroxy-substituted Hydrocarbons | |
| EP2172458A1 (en) | Pyrazolone derivative | |
| US4616029A (en) | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| NZ200923A (en) | Cystine derivatives and pharmaceutical compositions containing such |