Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-alkilowanych pochodnych 2-amino¬ etanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentu¬ alnie grupe hydroksylowa jedno lub dwukrotnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, furylo- wy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, i Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu, lub, w przy¬ padku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli.Grupa o wzorze la jest zwiazana z atomem we¬ gla w rodniku Ar i moze zajmowac dowolne z moz¬ liwych polozen. W podstawionym grupa hydroksy¬ lowa rodniku fenylowym podana grupa zajmuje ko¬ rzystnie polozenie — 4.Rodnik o wzorze Ib moze podstawiac pierscien tego salicyloamidu w kazdym dowolnym z mozli¬ wych polozen.Rodnik alkilenowy Alk moze byc prostolancu- chowy lub rozgaleziony i stanowi np. rodnik 1,2-ety- lenowy, 1,2-, 2,3- lub 1,3-propylenowy, 1,4- lub 2,4- -butylenowy lub 2-metylo-2,4-butylenowy, przy czym zwiazany z atomem azotu wegla korzystnie jest rozgaleziony.Grupa pirydylowa jest grupa 2-, 3- lub 4-piry- dylowa .Grupa furylowa jest grupa 2- lub 3-fury- lowa, a grupa tienylowa jest grupa 2- lub 3-tieny- Iowa.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim 10 15 25 30 sole. addycyjne z kwasami, a zwlaszcza farmakolo¬ gicznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi, takimi jak v kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siar¬ kowy lub fosforowy, albo z odpowiednimi organicz¬ nymi alifatycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycz¬ nymi lub heterocyklicznymi kwasami karboksylo- wymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówko¬ wy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbino¬ wy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, benzoeso¬ wy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, embonowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfono- wy, 4-chlorobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftaleinosulfonowy, sulfamilowy lub cykloneksylo- aminosulfonowy.Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci ich soli na¬ lezy zgodnie z sensem i celem rozumiec pod poje¬ ciem wolnych zwiazków i pod pojeciem soli ewen¬ tualnie tez im odpowiadajace sole lub wolne zwiazki.Te nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Glówne dzialanie tych nowych zwiaz¬ ków polega na stymulacji sercowych receptorów — ip i moze byc dowiedzione np. na sercach jako do¬ datnie dzialanie inotropowe i dodatnie dzialanie chronotropowe. I tak w stezeniach od okolo 0,3 ng/ 116 612116 612 /ml wywoluje sie w wyizolowanym przedsionku swinki morskiej wzrost czestosci i sily skurczu.Dodatnie dzialanie inotropowe i chronotropowe mozna stwierdzic tez in vivo (uspione koty) jako podwyzszenie maksymalnej predkosci wzrostu cis- 5 nienia w lewej komorze (dp/dt) i czestosci uderzen serca przy dawce dozylnej okolo 0,3 u£/kg. Poszcze^ gólne zwiazki wykazuja przy tym wyraznie ko¬ rzystne dzialanie inotropowe. Nowe zwiazki powo^ duja nadto blokade adrenergicznych receptorów io — a, która mozna np. od okolo 100 jjig/ml wykazac jako zahamowanie skurczu noradrenalinowego na wyizolowanym nasieniowodzie szczura.Nowe zwiazki wywoluja ponadto obnizenie cis¬ nienia tetniczego krwi, które mozna wykazac od 15 dawki okolo 0,003 mg/kg po zaaplikowaniu dozyl¬ nym na uspionych kotach.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja wyraznie korzystne stymulowanie receptorów — (3L serca w porównaniu z receptorami — i(32 w naczyniach 20 krwionosnych i tchawicy, a w nastepstwie tego na¬ lezy je traktowac jako kardioselektywne stymula¬ tory — |3.Nowe zwiazki mozna zatem stosowac jako stymu¬ latory — (3, zwlaszcza jako dodatnio inotropowe 25 czynne srodki do leczenia niewydolnosci serca, sa¬ me lub w polaczeniu z innymi preparatami, takimi jak glikozydy nasercowe.Podane nizej ,kolejnymi numerami 1—10 oznako¬ wane zwiazki zbadano w celu okreslenia ich sty- 30 murujacego dzialania na adrenergiczne receptory 1. alkohol 1a-,[N-[2-/3/karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-1-metyloetylo]-aminometylo] -benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 152—154°C; 35 2. alkohol a-[N-[2-/4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy/-l-metyloetylo]-aminometylo]-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C; 3. alkohol a-[N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-1-metyloetylo] -aminometylo]-4-hydroksyben- 40 zylowy; 4. alkohol a-[N-[-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-etylo] -aminometylo]-benzylowy; 5. alkohol a-[N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-etylo]-aminometylo]-hydroksybenzylowy; 6. alkohol a-[N-[2-/4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy/-etylo]-aminometylo] -4-hydroksybenzyIowy; 7. alkohol /R/-/-/-a[N-[2-/3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy/-etylo]-aminometylo] -benzylowy; 8. alkohol [N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-1-metyloetylo]-aminometylo]n[3-pirydylo] -me¬ tylowy; 9. alkohol -aminometylo]-4-hydroksybenzylowy, znany z przy¬ kladu 5 ze strony 17 opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2135678; 10. siarczan DL-izoproterenolu, znany zwiazek standardowy .Dla powyzszych zwiazków przeprowadzono omó- . wione nizej próby a) i b). a) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty na wyizolowanym przedsionku serca swinki mors¬ kiej: Swinki morskie obu plci o ciezarze 250—450 g kazda uspiono przez dootrzewnowe wstrzykniecie Uretan'u w dawce 1,5 g/kg, a przedsionki serca ustawia sie w kapieli narzadu. Na przedsionku pra¬ wym, bijacym samorzutnie i na przedsionku le¬ wym, elektrycznie pobudzanym ze stala czestoscia 2,5 Hz, nieprzerwanie rejestrowano czestosc ude¬ rzen prawego przedsionka i sile skurczu lewego przedsionka (skurcz izometryczny wobec 0,5 g przednapiecia rozkurczowego). Kapiel narzadu za¬ wierala 50 ml roztworu Krebs'a-Henseleit'a o tem¬ peraturze 32°C, utlenionego mieszanina 95% 02 i 5% COs. Dodawanie substancji nastepowalo kumulacyj¬ nie-. Wyniki zestawiono w tabeli I. b) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty oraz wywieranie wplywu na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów:: Koty obu plci uspiono za pomoca Nembuta- l'u® (35 mg/kg dootrzewnowo + 5 mg/kg/h dozyl- Dzialania na sile skurczu i Tabela I czestosc uderzen wyizolowanych przedsionków serca swinki morskiej Zwiazek 1 2 3 4 5 6 ¦ 7 8 9 1° 1 Wzrost sily skurczu (= dodatnio inotropowe dzialanie) skutecznosc (EC50, ng/ml)* 0,7 1,5 0,3 1,2 0,4 1,3 1,5 0,6 60 1,0 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoproterenolu** 55 55 100 40 100 85 30 30 85 100 Wzrost czestosci uderzen (= dodatnio chronotropowe dzialanie skutecznosc (EC50, ng/ml)* 0,2 0,5 0,1 0,6 0,3 3,5 2,2 0,8 30 0,7 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoproterenolu** 70 85 100 80 100 100 80 60 75 100 Iloraz skutecz¬ nosci chronotro- pia : inotropia 4|1 3j:l 3*1 . 2:1 1:1 1:3 1:1 1:1 -21:1 1:1 | *) EC50 = stezenie, które powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoproterenolu = lL00%116 612 nie) i przecieto im obustronnie nerw bledny. Mi- krotypowy przetwornik cisnienia (o nazwie Miller C 350/5F/ wsunieto przez prawa tetnice szyjna do le¬ wej komory serca. Nieprzerwanie rejestrowano nas¬ tepujace parametry pomiarowe: cisnienie w lewej komorze, dP/dt w lewej komorze, srednie tetnicze cisnienie krwi (prawa tetnica pachowa) i czestosc uderzen serca. Zwiazki dozylnie aplikowano w ros¬ nacych dawkach az do osiagniecia efektu maksy¬ malnego.Na zakonczenie prób dozylnie podawano rosnace dawki .siarczanu DL-izoproterenolu. az do osiagnie¬ cia efektu maksymalnego. Maksymalne dzialania substancji wyrazono w procentach maksymalnego dzialania izoproterenolu i okreslono dawki powo¬ dujace polowe dzialania maksymalnego '(Ep50).Wyniki zebrano w tabeli II. 10 15 nosci, zas zwiazek nr 6 wykazuje nawet korzystna stymulacje inotropowa, co wynika z ilorazu sku¬ tecznosci chronotropia : inotropia = 1:3.W przypadku próby b) na uspionych kotach ino¬ tropowa skutecznosc (wzrost dP/dtmax) wyszczegól- j nionych w tablicy 2, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku substancji^ nr 1—6 i 8 jest 3—30 krotnie silniejsza, zas chronotropowa skutecznosc 5—150 krotnie silniejsza niz w przypadku substan¬ cji" porównawczej nr 9. Rozmiar dzialan na serce jest w przypadku wszystkich badanych zwiazków jednakowy i odpowiada dzialaniu pelnej stymula¬ cji spowodowanej przez izoproterenol.Zwiazki nr 4 i nr 6, a takze substancja porów¬ nawcza nr 9 wykazuja silniejsza skutecznosc od¬ nosnie wzrostu dP/dtmax niz odnosnie wzrostu czestotliwosci uderzen.¦'.-.¦ TabelaII * Dzialanie na maksymalna predkosc wzrostu cisnienia w lewej komorze serca dP/dtmax, na czestosc uderzen serca i na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów ' Zwiazek 1 2 3 4 5 6 8 9 DL-izopro- terenol Wzrost dP/dtmax skutecznosc (ED^, ng/kg dozylnie)* 0,2 0,3 0,03 0,3 0,04 0,2 0,2 " 1 0,07 relatywny rozmiar dzia¬ lania w % dzialania izo¬ proterenolu** 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Wzrost czestosci uderzen,1 serca skutecznosc (ED60, ng/kg dozylnie)* 0,4 0,5 0,05 0,8 0,05 1,4 0,3 7,5 0,09 relatywny rozmiar dzia-^ lania w % dzialania izo¬ proterenolu** 100 100 100 70 100 100 100 100 100 Spadek cisnienia tetniczego krwi skutecznosc • (EDM, ng/kg dozylnie)* 3 1 0,3 3 ~1 5 — ~120 0,04 relatywny rozmiar dzia¬ lania w % dzialania izo¬ proterenolu** 50 - 70 60 50 90 80 30 60 100 45 *) EDM = dawka, która powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny Izoproterenolu = (100% W przypadku próby a) na wyizolowanych przed¬ sionkach serca swinek morskich inotropowa sku¬ tecznosc^wyszczególnionyeh w tablicy 1, wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku substancji nr Ir—8, odpowiadajaca ilorazowi odwrotnosci danych stezen ECM jest okolo 40—200 krotnie silniejsza niz skutecznosc substancji porównawczej nr 9. Roz¬ miar inotropowej stymulacji przez substancje nr 3, 5 i 6 jest silniejszy lub równy dzialaniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izoproterenol.Chronotropowa skutecznosc badanych zwiazków jest 10—300 krotnie silniejsza niz skutecznosc subs¬ tancji porównawczej nr 9, natomiast rozmiar chro- notropowej stymulacji jest dla czesci nowych zwiaz¬ ków podobny, a dla drugiej czesci nowych zwiaz¬ ków nieco wyzszy niz dla substancji porównawczej nr »/ Substancja porównawcza nr 9 wykazuje lekko korzystniejsza stymulacje receptorów chronotropo- wych, co widoczne jest z ilorazu skutecznosci chro¬ notropia : inotropia ™ 2:1. To samo dotyczy nowych zwiazków nr 1—4. W przeciwienstwie do tego zwiaz¬ ki nr 5, 7 i 8 maja zrównowazony iloraz skutecz- 55 Dawki niezbedne dla obnizenia cisnienia tetnicze¬ go krwi w przypadku wszystkich, badanych zwiaz¬ ków, z wyjatkiem izoproterenolu, sa wyraznie wyz¬ sze niz dawki skutecznie dzialajace na serce, z. cze¬ go wynika, ze zwiazki te w przeciwienstwie do izo¬ proterenolu dzalaja kardioselektywnie. Jako dalszy przejaw kardioselektywnej czynnosci badanych .zwiazków nalezy uznac okolicznosc, ze rozmiar za ich pomoca osiagnietego spadku cisnienia tetnicze¬ go krwi jest mniejszy od powodowanego przez izo¬ proterenol.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki nr 1—8 nieoczekiwanie wykazuja wiec w obu ukladach prób znacznie silniejsze dodatnio ino- tropowe i dodatnio chronotropowe dzialanie niz znana, strukturalnie do nich podobna substancja porównawcza nr 9, a poza tym od chemicznie z ni¬ mi niespokrewnionej, prawie jednakowo dzialaja¬ cej substancji odniesienia, tj. od izoproterenolu, róznia sie wyraznie lepsza kardioselektywnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szcze¬ gólnie korzystnie omówione w przykladach zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, zwlaszcza ich farmakolo-116 612 8 gicznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem analogicznym do znanych metod.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym ArA ma znaczenie podane dla Ar albo oznacza taka grupe Ar, która jest podstawiona jedna lub dwiema nizszymi gru¬ pami alkanoiloksylowymi lub alkoksykarbonyloksy- lowymi o co najmniej 7 atomach wegla, albo jedna lub dwiema grupami trójfenylometoksylowymi, kazdy z symboli X2, X3 i/lub X4 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkanoilowa lub alkoksykar- bonylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, albo X2 i X8 i/lub X4 i X5 razem tworza nizsza grupe alkili- denowa o 1—7 atomach wegla, nizsza grupe 1-feny- loalkilidenowa o 1—7 atomach wegla w nizszym rodniku alkilidenowym i o rodniku fenylowym ewentualnie podstawionym przez nizsza grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa o 1—7 atomach wegla, lub tworza grupe cykloalkilidenowa, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli X2, Xs i X4 ma zna¬ czenie inne niz atom wodoru, albo przynajmniej Arj oznacza taka grupe Ar, która jest podstawiona jedna lub dwiema nizszymi grupami alkanoiloksy¬ lowymi lub alkoksykarbonyloksylowymi o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla albo jedna lub dwiema gru¬ pami trójfenylometoksylowymi, albo przynajmniej X2 i X8 razem lub X4 i X5 razem tworza nizsza gru¬ pe alkilidenowa o 1—7 atomach wegla, nizsza gru¬ pe 1-fenyloalkilidenowa o 1—7 atomach wegla w nizszym rodniku alkilidenowym i o rodniku fenylo¬ wym ewentualnie podstawionym przez nizsza gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o 1—7 atomach wegla, lub tworza grupe cykloalkilidenowa, albo w soli te¬ go zwiazku, zdefiniowane wyzej dla symboli X2, Xs, X4 lub X5, albo dla X2 i X8 razem, albo dla X4 i X5 razem, grupy zabezpieczajace odszczepia sie za po¬ moca hydrolizy i wymienia na wodorya otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadzax sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine race- miczna ewentualnie rozdziela sie na oba diastereo- izomeryczne racematy lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery.Substraty dajace sie stosowac w postaci soli sto¬ suje sie przede wszystkim w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, np. z kwasami mineralnymi oraz z kwasami organicznymi.Hydrolitycznie odszczepialne grupy X2, Xs i/lub X4, takie jak rodniki acylowe organicznych kwasów karboksylowych, np. nizsze rodniki alkanoilowe i pólestrów kwasu weglowego, np. nizsze grupy al- koksykarborfylówe, nadto np. grupy trytylowe, oraz przez rodniki X2 i X8 i/lub X4 i X5 razem utworzone nizsze rodniki alkilidenpwe lub 1-ienyloalkilideno- we lub rodniki cykloalkilidenowe oraz tego rodzaju obecne w rodniku Art grupy zabezpieczajace grupe hydroksylowa mozna w zaleznosci od charakteru ta¬ kiego rodnika odszczepiac dzialajac woda w wa¬ runkach kwasnych lub zasadowych, np. w obec¬ nosci kwasu mineralnego, takiego jak kwas chloro¬ wodorowy lub siarkowy, albo w obecnosci wodoro¬ tlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub meta¬ lu ziem alkalicznych, albo w obecnosci aminy, ta¬ kiej jak izopropyloamina.Acydolitycznie odszczepialnymi rodnikami X2, X8 i/lub X4 i/lub grupami zabezpieczajacymi w rodni- 5 ku Ari grupe hydroksylowa sa zwlaszcza pewne rodniki acylowe pólestrów kwasu weglowego, takie jak nizsza grupa Ill-rz.-alkoksykarbonylowa lub ewentualnie podstawione grupy dwufenylometoksy- karbonylowe, nadto tez nizsze rodniki III-rz,-alki- io lowe. Mozna je odszczepiac dzialajac odpowiednimi mocnymi organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak podstawione chlorowcem, zwlaszcza flu¬ orem, nizsze kwasy alkanokarboksylowe, przede wszystkim dzialajac kwasem trójfluorooctowym 15 (w razie potrzeby w; obecnosci srodka aktywujacego, takiego jak anizol), oraz kwasem mrówkowym.Grupy zabezpieczajace, stojace przy ewentualnie obecnych w rodniku Arx grupach hydroksylowych, odpowiadaja poprzednio omówionym, za pomoca po¬ danych metod odszczepialnym i na wodór wymie¬ nialnym grupom, przy czym grupy te odszczepia sie w trakcie omawianego postepowania równoczesnie z innymi grupami albo w nastepnej kolejnosci w odrebnym etapie postepowania.Powyzsze reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika, lub mieszaniny rozpusz¬ czalnikowej, przy czym ich role moga spelniac tez odpowiednie skladniki reakcji, i w razie potrzeby chlodzac i ogrzewajac, np. w otwartym lub zamknie¬ tym naczyniu i/lub w atmosferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu.Substraty o wzorze 2 mozna otrzymac znanym sposobem, polegajacym na tym, ze zwiazek o wzorze Ar^H poddaje sie reakcji Friedel-Crafts'a z halo¬ genkiem chlorowcoacetylu, np. chlorkiem chloro- acetylu, w obecnosci odpowiedniego kwasu Lewis'a, np. chlorku glinowego, w tak otrzymanym lub w inny, znany sposób otrzymanym zwiazku Ari-chlo- rowcoacetylowym redukuje sie grupe karbonylowa do grupy karbinolowej, np. za pomoca borowodorku sodowego, i otrzymany zwiazek poddaje, sie reakcji z amina o wzorze 2a, w którym X8 ma podane zna¬ czenie, a X4 lub X4 i X5 razem maja znaczenie róz¬ niace sie od wodoru.Nadto mozna np. zasade Schiffa utworzona na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2b ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 2c, w którym R oznacza odpowiadajacy alkilenowemu rodnikowi Alk i za¬ wierajacy ugrupowanie karbonylowe oddzielone od atomu tlenu lub od rodnika fenylowego przez co najmniej jeden atom wegla, a X4 lub X4 i X5 razem oznaczaja jedna z podanych grup zabezpieczaja¬ cych, redukowac borowodorem, np. borowodorkiem sodowym do zwiazku o wzorze 2. Redukcja ta mo¬ ze tez nastepowac za pomoca zaktywowanego wo¬ doru w obecnosci katalizatora uwodornienia^ np. katalizatora platynowego na nosniku weglowym.Zwiazki karbonylowe o wzorze 2c mozna otrzy¬ mywac tezj w znany sposób na drodze reakcji zwiaz- 60 ku o wzorze 2d ze zwiazkiem o wzorze R-Hal, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a zwiazek o wzorze R-Hal stanowi np. chlorowcoketon, taki jak chloroaceton.- W zaleznosci od warunków postepowania i subs- 65 tratów otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1 w 20 25 30 35 40 45 50 55116 612 10 wolnej postaci lub w postaci ich soli, przy czym te nowe zwiazki lub ich sole moga wystepowac jako pólwodziany, jednowodziany, seskwiwodziany lub wielowodziany.Sole addycyjne tych nowych zwiazków z kwasami 5 mozna w znany sposób, np. dzialajac srodkami za¬ sadowymi, takimi jak wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub jonity, przeprowadzac w wolne zwiazki. Poza tym moga otrzymane wolne zasady tworzyc sole addycyjne io z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, np. z omówionymi kwasami, przy czym do wytwarza¬ nia tych soli stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farmakologicznie. 15 Te lub inne sole, zwlaszcza sole addycyjne no¬ wych zwiazków z kwasami, takie jak szczawiany lub nadchlorany,,mozna tez wykorzystac do oczysz¬ czania otrzymanych wolnych zasad, przeprowadza¬ jac te wolne zasady w sole, oddzielajac i oczysz- 20 czajac te sole, oraz uwalniajac z tych soli ponow¬ nie" zasady.Nowe zwiazki moga zaleznie od doboru substra- tów i drogi postepowania wystepowac jako enan- cjometry lub racematy, a jesli zawieraja te zwiazki 25 co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to moga wystepowac jako mieszaniny racemiczne.Substraty mozna tez stosowac w postaci enancjo- merów.Otrzymane mieszaniny raeemiczne mozna na pod- 30 stawie fizykochemicznych róznic diastereoizomerów rozdzielac w znany sposób, np. droga chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji, na oba stereoizo- meryczne (diasteroizomeryczne) racematy.Otrzymane racematy mozna znanymi metodami 35 rozszczepiac, na enancjomery, np. na drodze prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal-' nika, na drodze obróbki odpowiednimi mikroorga¬ nizmami lub na drodze reakcji z optycznie czynna substancja, zwlaszcza z kwasem, tworzaca sole ze 40 zwiazkiem racemicznym i rozdzielenie tak otrzyma¬ nej mieszaniny soli, np. na podstawie róznych roz¬ puszczalnosci, na sole diastereoizomeryczne, z któ¬ rych uwalnia sie wolne enancjomery dzialajac od¬ powiednim srodkiem. 45 Szczególnie rozpowszechnionymi kwasami optycz¬ nie czynnymi sa np. odmiany D- i 1- kwasu wino¬ wego, dwu-o-toluenowinowego, jablkowego, mig¬ dalowego, kamforosulfonowego, glutaminowego, asparginowego i chinowego. Korzystnie wyodrebnia 50 sie bardziej czynny z obu enancjomerów.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez te warianty postepowania, w których skladniki reakcji stosuje sie ewentualnie w postaci ich soli.Celowo do przeprowadzenia reakcji wedlug wy- 55 nalazku stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu pro¬ duktów koncowych, a zwlaszcza do specjalnie opi¬ sanych i wyróznionych produktów koncowych.Substraty te sa znanej1 lub, jesli sa nowe, moga byc 6& otrzymane znanymi metodami, podanymi wyzej lub np. analogicznymi do podanych w przykladach.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastoso¬ wanie w postaci preparatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych farmakologicznie czynna ilosc.substan- 65 cji czynnej, ewentualnie razem z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami, które nadaja sie do po¬ dawania dojelitowego,- np.s doustnego, lub pozaje¬ litowego i moga byc nieorganiczne lub organiczne, stale lub ciekle.I tak stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatyno¬ we, które zawieraja substancje czynna razem z roz-' rzedzalnikami, np. z laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub z gliceryna i/lub ze srodkami poslizgowymi, np ziemia okrzemkowa, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami, ta¬ kimi jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub z^glikolem polietylenowym.Tabletki moga równiez zawierac srodki wiazace, np. glino^rzemian magnezu, skrobie, takie jak skro¬ bia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzal¬ ki wodnej, zelatyne, tragakant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopi- rolidon, a w razie potrzeby srodki rozkurczajace, np, skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy, i/lub mieszaniny pieniace, lub srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slodzace.Nowe zwiazki farmakologicznie czynne mozna sto¬ sowac w postaci preparatów podawanych pozajeli- towo lub w postaci roztworów do wstrzykiwan. Ta¬ kie roztwory sa korzystnie izotonicznymi wodnymi roztworami lub zawiesinami, przy czym te mozna wytwarzac przed uzyciem, np. w przypadku liofili¬ zowanych preparatów, które zawieraja sama subs¬ tancje czynna lub razem z nosnikiem, np. manni¬ tem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowio¬ ne i/lub moga zawierac substancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, wspólrozpuszczalniki, sole do regulowa¬ nia cisnienia osmotycznego i/lub substancje bufo¬ rowe.Te preparaty farmaceutyczne, które w razie po¬ trzeby moga zawierac dalsze substancje farmakolo¬ gicznie czynne, sporzadza sie w znany sposób, np. za pomoca tradycyjnych metod mieszania, granu¬ lowania ,drazetkowania, roztwarzania lub liofilizo¬ wania, i zawieraja one okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50% a liofilizaty nawet do 100% subs¬ tancji czynnej.Dawkowanie moze zalezec od róznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i in¬ dywidualny stan. I tak calodzienne dawki w przy¬ padku aplikowania stalocieplnym o ciezarze okolo 70 kg wynosza korzystnie okolo 0,005—0,1 g.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek, przy czym temperature w przykladach poda¬ no w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 40 g surowego alkoholu a-i[N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4-keto-4H- -l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-l-metyloetylo]-amino- metylo]-benzylowego w 450 ml metanolu zadaje sie 100 ml izopropyloaminy i ogrzewa w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot-1 na. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pozosta¬ je pianka, która na goraco rozpuszcza sie w mozli¬ wie niewielkiej ilosci izopropanolu;,:, Utworzone krysztaly po kilkudniowym odstawie¬ niu Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem,11 a stanowia one mieszanine diastereoizomerów alko¬ holu a-[N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksyM- -metyloetylo]-aminometylo]-benzylowego o prze¬ dziale temperatury topnienia 120—150°G.Na drodze frakcjonowanego przekrystalizowania z izopropanolu otrzymuje sie czyste, pary enancjo- "merów, o temperaturze topnienia 166—168° lub ©temperaturze topnienia 152—154°.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) Metoda opisana przez Irvine'a i wspólpracow¬ ników w Synthesis 1972, 568, przeprowadza sie 2,5- v -dwuhydroksybenzamid, stosujac nadmiar acetonu, w 2,3-dwuwodoro-2;2-dwumetylo-6-hydroksy-4H- -l,3^benzoksazynon-4 o temperaturze topnienia 2157-216°. b) 70 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-6-hydro- ksy-4H-l,3-benzoksazynonu-4 miesza sie w 400 ml acetonitrylu z 100 g weglanu potasowego i 32 ml chloroacetonu w ciagu 30 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu dalszej ilosci 3,2 ml chloroacetonu ogrzewa sie mieszanine reakeyjna w ciagu dalszych 15—20 godzin. Jeszcze ciepla mieszanine reakcyjna saczy sie, pozostalosc gruntownie przemywa sie acetonem,! a zlaczony prze¬ sacz odparowuje sie.Krystaliczna pozostalosc, przekrystalizowuje sie z toluenu, otrzymujac 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumety- lo-6/2-ketopropoksyMH-l,3-benzoksazynon-4- o tem¬ peraturze topnienia 125—126°. c) Roztwór 26,6 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo- -6-/2-ketopropoksy/-4H-l,3-benzoksazynonu-4 i 14,6 g alkoholu tanolu, dodajac^ 50 mg stezonego kwasu siarkowego i 4 g katalizatora platynowego na nosniku weglo¬ wym, uwodornia sie do wchloniecia 1 równowazni¬ ka molowego wodoru w warunkach normalnych.Po odsaczeniu katalizatora otrzymany .roztwór, za¬ wierajacy alkohol a-[N-i[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwu- metylo-4-keto-4H-1,3-benzoksazyny1-6-oksy/-1-me¬ tyloetylol-aminometylo]-benzylowy, hydrolizuje sie bez dalszej obróbki. d) Zwiazek, stosowany w przykladzie I, mozna otrzymac analogicznie jak w przykladzie lic) za po¬ moca borowodorku sodowego na drodze redukcji zasady Schiffa, wytworzonej z alkoholu benzylo¬ wego i z ketonu otrzymanego wedlug przykaldu Ib).Przykladu. 18 g surowego alkoholu a-[N-|[2- -/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4-keto-4H-l,3-ben- zoksazynyl-7-oksy/-1-metyloetylo]~aminometylo]- -benzylowego rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu, zadaje sie 50 ml izopropyloaminy w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakeyjna pod odparowaniu rozdziela sie miedzy warstwy 50 ml 2n kwasu sol¬ nego i 100 ml eteru etylowego, warstwe wodna od¬ dziela sie, alkalizuje stezonym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylowego.Po odparowaniu otrzymuje sie pianke,, która jo dodaniu izopropanolu krystalizuje. Otrzymuje sie alkohol a-IN-|i-/4Jkarbamóilo-3-hydroksylenoksy/- -1-metyloetyloI-aminoetylo]-benzylowy w postaci mieszaniny diastereoizomerów o przedziale tempera¬ tury topnienia 140—156°. ^ Na drodze frakcjonowanej krystalizacji metanolu 6 612 12 otrzymuje sie obie pary enancjomerów o tempera¬ turze topnienia 171—173° lub o temperaturze topnie¬ nia 149—150°.Substraty wytwarza sie w sposób omówiony nizej. 5 a) Analogicznie jak w przykladzie la), z 2,4-dwu- hydróksybenzamidu otrzymuje sie 2,3-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-7-hydroksy-4H-l,3-benzoksazynon-4 o temperaturze topnienia 249—251°. b) Analogicznie jal?w przykladzie Ib) z 166 g 2,3- 10 -dwuwodoro-2,2-dwumetylo-7-hydroksy-4H-l,3- -benzoksazynonu-4, 305 g weglanu potasowego i 8& ml chloroacetonu w 1,2 litra acetonitrylu na drodze ogrzewania do wrzenia w ciagu 20 godzin i nastepnej obróbki otrzymuje sie 2,3-dwuwodoro- 15 -2,2-dwumetylo-7-/2-ketopropoksy/-4H-l,3-benzo- * ksazynon-4 o temperaturze topnienia 160—162° (z izo¬ propanolu). c) Mieszanine 13,0 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumety- lo-7-/2-ketopropoksy/-4H-l,3-benzoksazynonu-4 20 i 6,9 g alkoholu a-/aminometylo/-benzylowego ogrze¬ wa sie ze 100 g etanolu w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Chlodzac w lodzie i mieszajac, do calosci dodaje sie porcjami 5,7 g borowodorku sodowego, po czym miesza sie w 25 temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Chlodzac w lodzie rozklada sie nastepie nadmiar borowodor¬ ku sodowego iloscia okolo 75 ml 2n kwasu solnego, a mieszanine reakcyjna zateza sie. Warstwe wodna alkalizuje sie stezonym roztworem amoniaku, a wy- 30 tracony produkt dwukrotnie ekstrahuje sie porcja¬ mi po 500 ml octanu etylowego.Przez. odparowanie otrzymany, czerwono zabar¬ wiony alkohol a-[N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwume- tylo-4-keto-4H-l,3-benzoksazynyl-7-oksy/rl-metylo- 35 etylol-aminometylo]-benzylowy poddaje sie hydroli¬ zie bez dalszego oczyszczania.Przyklad III. Mieszanine 25,4 g alkoholu a-/ /aminometyloZ-benzylowego i 11,1 g 2,3-dwuwodoro- -2,2-dwumetylo-6-/2-borometoksy/-4H-l,3-benzoksa- *o zynonu-4 stapia sie i miesza w ciagu 3 godzin na lazni o temperaturze 130°. Po ochlodzeniu rozpusz¬ cza sie mieszanine reakcyjna w 50 ml izopropanolu i rozciencza okolo 50 ml octanu etylowego, przy czym wykrystalizowuje . alkohol a-[N-;[2-/3-karba- 45 moilo-4-hydroksyfenoksy/-etylo]-aminometylo]- -benzylowy o temperaturze topnienia 172—174°. Po przekrystalizowaniu z 300 ml etanolu produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 174—175°.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. 50 a) Mieszanine 48,2 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumety- lo-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazynonu-4, 70 g we¬ glanu potasowego i 250 ml 1,2-dwubromoetanu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Brzeczkowata mieszani- M ne reakcyjna ekstrahuje sie 3—4 krotnie porcjami po 1 litrze metanolu na goraco, polaczone ekstrakty metanolowe odparowuje sie, a pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 55 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-6-/2-bromoetoksyA w -4H-l,3-benzoksazynonu-4 o temperaturze topnienia 196—195Q.Pr zy klad IV. Roztwór 13,0 g a-/aminometylo/- -3-pirydynometanolu i 26,5 g 2,3-dwuwodoro-2,2- -dwumetylo-6-/2-ketopropoksy/-4H-l,3-benzoksa- m zynonu-4 w 400 ml metanolu uwodornia sie wobec116612 13 U dodatku 0,1 ml stezonego kwasu'siarkowego i 1 g katalizatora (5%) platynowego na nosniku weglo¬ wym w temperaturze 30° pod cisnieniem normal¬ nym. Dla wchloniecia obliczonej ilosci wodoru po¬ trzebne sa 2 dalsze dawki po 1 g lub dawka 2 g .5 tego samego katalizatora. Po odsaczeniu tego ka¬ talizatora do przesaczu dodaje sie 50 ml izopropylo- aminy, ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 goófziny i odparowuje.Pozostalosc, ciemnobrunatna pianke, rozpuszcza io sie w 50 ml metanolu, zadaje 6,1 g kwasu fumaro- wego i ogrzewa az do rozpuszczenia. Po uplywie . dluzszego czasu wykrystalizowuje moilo-4-hydroksyfenoksy/-1-metyloetylo]-aminome- tylo]-3-pirydynometanol w postaci obojetnego fu- 15 maranu o temperaturze topnienia 192—196° (spieka sie od temperatury 187°), silnie wzbogaconego (~80%) w jedna pare enancjomerów.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV, lecz stosujac 13,0 g a-/aminometylo/-2-pirydyno- 20 metanolu, otrzymuje sie surowy a-[N-[2-/3-karba- moilo-4-hydroksyfenoksy/-1-metyloetylo]-aminome- tylo]-2-pirydynometanol w postaci brunatnego ole¬ ju. Tworzy sie obojetny fumaran (z metanolu), wy¬ kazujacy temperature topnienia 147—165° i stano- 25, wTacy mieszanine diastereoizomerów.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie III, na drodze stopienia 5,0 g a-/aminometylo/-2-pi- rydynometanolu i 2,2 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwume- tylo-6-/2-bromoetoksy/-4H-l,3-benzoksazynonu-4 30 otrzymuje sie a-[N-I2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfe-- noksy/-etylo]-aminometylo]-2-pirydynometanol o temperaturze topnienia 169—170° (z ukladu etanol- -metanol).Przyklad VII. Mieszanine 7,0 g.a-/aminomety- 35 lo/-2-furanometanolu i 7,15 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwu- metylo-6-/2-bromoetoksy/-4H-l,3-benzoksazynonu-4 stapia sie i miesza w Ciagu 1 godziny na lazni o tem¬ peraturze okolo 110°. Do jeszcze cieplej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 ml izopropanolu i 2 ml 4& stezonego roztworu amoniaku, mieszanine te ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 5 minut, saczy i pozostawia do ochlodzenia. Po obróbce otrzymuje sie a-i[N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfe- noksy/-etylo]-aminometylo]-2-furanometanol o tem- A5 peraturze topnienia 169—171°.Przyklad VIII. Mieszanine 2,7 g a-/amihome- tyio/-2-tiofenometanolu i 3,6 g 2,3-dwuwodóro-2,2- -dwumetylo-6-/2-bromoetoksy/-4H-l,3-benzoksazy- nonu-4 miesza sie razem z 2 ml trójetyloarainy w 50 ciagu 1 godziny na lazni o temperaturze 100—110°.Mieszanine reakcyjna rozdziela sie miedzy warstwy 100 ml octanu etylowego i 10 ml 2n wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu potasowego, warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad siafezanem magnezu w i odparowuje, po czym otrzymuje sie surowy a-{N- - [2-/3-karbamoilo-4rhydroksyfenoksy/-etylo] -amino- metylo]-2-tiofenometanol w postaci krystalicznej masy, która po przekrystalizowaniu z niewielkiej ilosci izopropanolu wykazuje temperature topnienia f° 158—161°. Po'ponownym przekrystalizowaniu tem¬ peratura topnienia wzrasta do 171—172°.Przyklad IX. Mieszanine 13,7 g alkoholu a-/aminometylo/-benzylowego i 9,4 g 6-/3-bromopra- poksy/-2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4H-l,3-ben- 65 zoksazynonu-4 mieszajac ogrzewa sie w ciagu '45 minut na lazni o temperaturze 120°. Mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie, zadaje 250 ml octanu etylowe¬ go, a roztwór dwukrotnie przemywa sie kolejno porcjami po 50 ml wodnego masyconego roztworu wodoroweglanu potasowego, 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci izopropanolu i zobojetnia roztworem gazowe¬ go chlorowodoru w metanolu (okolo 5n). Tak otrzy¬ muje sie alkohol fenoksy/-propylo]-aminometylo]-benzylowy w pos¬ taci chlorowodorku o temperaturze topnienia 189— —192°.Substrat wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) Mieszanine 9,7 g 2,3-dwuwodoro-2,2-dwumety- lo-6-hydroksy-4H-l,3-benzoksazynonu-4, 41 g 1,3- dwubromópropanu i 10,4 g weglanu potasowego mie¬ sza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna roz-- ciencza sie toluenem, saczy, a przesacz odparowuje. .Do pozostalosci dodaje sie 200 ml eteru etylowego i odsacza wytracona warstwe blotna.Po ponownym odparowaniu i rozcieraniu z 50 ml eteru naftowego otrzymuje sie 14 g surowego 6-/3- -bromopropoksy/-2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo- 4H-l,3-benzoksazynonu-4 w postaci krystalicznej masy. Po jej przekrystalizowaniu z niewielkiej ilos¬ ci eteru naftowego produkt wykazuje temperature topnienia 115—118°. ~ Przyklad X. Postepujac analogicznie jak w przykladach I—IX i stosujac odpowiednie substraty otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) alkohol a-[N-[2-/4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy/-etylo]-aminometylo]-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 141—142°, którego chlorowodorek wy¬ kazuje temperature topnienia 240—242°; b) alkohole a-[N- [2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno¬ ksy/-l-metyloetylo]-amiriometylo]-4-hydroksyben¬ zylowy, który z polowa równowaznikowej ilosci kwasu w metanolu tworzy obojetny fumaran, krys¬ talizujacy po dluzszym czasie z acetonu w postaci - mieszaniny diastereoizomerów o temperaturze top¬ nienia 185—195°, z niej zas na drodze, krystalizacji frakcjonowanej z metanolu mozna otrzymac jedno¬ rodna pare enancjomerów o temperaturze topnienia 209—212° (z rozkladem); * .". . c) chlorowodorek alkoholu R-/-/- moilo-4-hydrbksyfenoksy/-1-metyloetylo]-aminome- tylo]-benzylowego w postaci czystego enancjonieru o temperaturze topnienia 180—184° (z ukladu me- tanol-eter'etylowy) i o skrecalnosci [a]2^ =—31 ±1° (1% w metanolu); d) alkohol noksy/-etylo]raminometylo] -4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 194—196° po przekrystali- i zowaniu z ukladu metanol-izopropanol; e) alkohol a-[N-[2-/2-karbamoilo*3-hydroksyfeno¬ ksy/-etylo]-aminometylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 122—123°, którego chlorowodorek wykazu¬ je temperature topnienia 190—191° (z ukladu meta¬ nol-izopropanol); f) alkohol a-{N-[3-/4-karbamoilo^3-hydroksyfeno-15 7 ksy/-propylo]-aminometylo]-benzylowy o tempera¬ turze topnienia 208—210° (z izopropanolu)*. g) surowy produkt, który po przekrystalizowaniu z octam/etylowego otrzymuje sie w postaci miesza¬ niny diastereoizomerów o temperaturze topnienia 146—161°.Na drodze frakcjonowanej krystalizacji z izopro- panolu otrzymuje sie czysty emancjomer alkoholu S-/+/-a4N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy/-l- metyloetylo]-aminometylo]-benzylowego o tempera¬ turze topnienia 160^162°.Przez zobojetnienie otrzymanego po frakcjonowa¬ nej krystalizacji, zasadowego lugu macierzystego metanolowym roztworem kwasu solnego i przez frakcjonowana„krystalizacje chlorowodorku z meta¬ nolu otrzymuje sie drugi enancjomer w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 181—183°.Oba enancjomery w postaci chlorowodorków wyka¬ zuja jednakowa skrecalnosc wlasciwa '[a]2^1 = + 33 ±1° (c=l, metanol), róznia sie jednakze pod wzgle¬ dem widma 13C-MRJ; h) alkohol a-[N-[2-/4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy/-etylo] -aminometylo] -4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 181—182° (z izopropanolu); i) alkohol rt[N^[3/3Hkarbamjoilo-4-hydroksyfenylo/- -propylo] -aminometylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 151—153° (z malej ilosci izopropanolu); j) alkohol a-[N-[2-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-etylo]-aminometylo]-3,5-dwuhydroksybenzylo- wy w postaci brunatnej pianki. Zwiazek ten w sul- fotlenku szesciodeuterodwumetylowym jako roz¬ puszczalniku charakteryzuje sie nastepujacymi syg- nlami w widmie protonowego rezonansu jadrowego: przesuniecie chemiczne: 2,74 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,5; (t, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,24 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (g, 1H), 7,47 k) alkohol a-[N-[2-/3-karbamoiló-4-hydroksyfeno- ksy/-1,1 -dwumetyloetylo] -aminometylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 121—123° i o temperaturze topnienia obojetnego fumaranu 209—210° (z meta¬ nolu); 1) alkohol /R/-/-/-a-[N-i[2-/3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy/-etylo/-aminometylo]-benzylowy o tempe¬ raturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [a]D= =—23 ±1° (0,6% w metanolu); m)- alkohol /S/-/+/-a-[N-[2-/3-karbamoilo-4-hy- droksyfenoksy/-etylo] -aminometylo] -benzyIowy o temperaturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [ n) alkohol a-[N-[4-/3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy/-butylo]-aminometylo]-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 154—155°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych po¬ chodnych 2-aminoetanólu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie grupe hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydy¬ nowy, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub X, a Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2—5 ato¬ mach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu, lub w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik feny¬ lowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atoma- B 612 16 mi wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze w zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym ArA ma znaczenie podane dla Ar albo oznacza taka grupe Ar, która jest pod¬ stawiona jedna lub dwiema nizszymi grupami alka- 5 noiloksylowymi lub alkoksykarbonyloksylowymi o co najwyzej 7 atomach wegla, albo jedna lub dwie¬ ma grupami trójfenylometoksylowymi,; kazdy z sym¬ boli X2, X8 i/lub X4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkanoilowa lub alkoksykarbonylowa o co io najwyzej 7 atomach wegla, albo X2 i X8 i/lub X4 i X5 razem tworza nizsza grupe alkilidenowa o 1—7 atomach wegla, nizsza grupe 1-fenyloalkilidenowa o 1—7 atomach wegla w nizszym rodniku alkilide- nowym i o rodniku ewentualnie podstawionym przez 15 nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—7 ato¬ mach wegla, lub tworza grupe cykloalkilidenowa, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli X2, X8 i X4 ma znaczenie inne niz atom wodoru, albo przynajmniej ArL oznacza taka grtdpe Ar, która 20 jest podstawiona jedna lub dwiema nizszymi grupa¬ mi alkanoiloksylowymi lub alkoksykarbonyloksylo¬ wymi o co najwyzej 7 atomach wegla albo jedna lub dwiema grupami trójfenylometoksylowymi, aibo przynajmniej X2 i X8 razem lub X4 i X5 razem two- 25 rza nizsza grupe alkilidenowa o 1—7 atomach we¬ gla, nizsza grupe 1-fenyloalkilidenowa a 1—7 ato¬ mach wegla w nizszym rodniku alkilidenowym i o , rodniku fenylowym ewentualnie podstawionym przez nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—7 30 atomach wegla, lub tworza grupe cykloalkilidenowa, albo w soli tego zwiazku, zdefiniowane wyzej dla symboli X2, X^X4 lub X5, albo dla X2 i X8 razem, albo dla X4 i X5 razem, grupy zabezpieczajace od- szczepia sie za pomoca hydrolizy i wymienia na wo- 35 dór, a otrzymany wolny zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzyma¬ na mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na; oba diastereoizomeryczne racematy lub otrzyma¬ no ny racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjo¬ mery i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopusz¬ czalna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 hydrolize prowadzi sie dzialajac woda w warunkach kwasnych lub zasadowych. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci kwasu nieor¬ ganicznego. bo 4. Sposób weldug zastrz. 2, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca, wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem al¬ kalicznych. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 65 hydrolize prowadzi sie za pomoca izopropyloaminy. . 6. Sposób* wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-[N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4- -keto-4H-l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-l-metylóetylo]- -aminometylo]-benzylowy hydrplizuje sie. 60 7. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol * a-[N-![2-/2,3-dwuwodoró-2,2-dwumetylo-4- -keto-4H-l,3-benzoksazynyl-7-oksy/-l-metyloetylo]- -aminómetylo]-benzylowy hydrolizuje sie. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 alkohol a-[N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4- \116 612 17 i -keto-4H-l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-etylo]-amino- metylo]-benzylowy hydrolizuje sie. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, a-[N-(2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4-keto-4H -1,3-benzoksazymyl-6-óksyf-1nmetyloetylo] -amino- metylo]-[3-pirydylo]-metanol hydrolizuje sie. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, a-[N-([2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4-keto-4H -l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-l-metyloetylo]-amino- metylo]-[2-pirydylo]-metanol hydrolizuje sie. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, a-[N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4-keto-4H- -l,3-bcnzoksazynyl-6-oksy/-etylo]-aminometylo]- -[2-furylo]-metanol hydrolizuje sie. 12. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, a-[N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4-keto-4H- l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-etylo]-aminometylo]-[2- -tienylo]-metanol hydrolizuje sie. ze ze ze 18 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-[N-[3-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4- -keto-4H-l,3-benzoksazynol-6-oksy/-propylo]-ami- nometylo]-benzylowy hydrolizuje sie. 5 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4- _-keto-4H-l,3-benzoksazynyl-7-oksy/-l-metyloetylo]- -aminometylo]-4-hydrbksybenzylowy hydrolizuje sie. io 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-[N- [2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-4- -keto-l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-l-metyloetylo]- -aminometylo] -4-hydroksybenzylowy hydrolizuje sie. ze 15 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol /R-/-/-a- [N- [2-/2,3-dwuwodoro-2,2-dwumety- lo-4-keto-4H-l,3-benzoksazynyl-6-oksy/-etylo]-ami- nometylo]-benzylowy hydrolizuje sie.OH '2-'f--^-(0)n-Q-C0NH2 OH H Ar-CH-CH2-N-Alk- H Wzór 1 OH -CH-CH2-N-Alk-(0) n-C5-C0NH OH H Wzór 4a Ar-CH-CH2- N-Alk-(0) „-.OH H Wzór /6.Aq-CH-CH2-N-Alk-(0)n^c^H_X5 ox2 x3 Wzór 2 o-x4 HN-Alk-(O)rrQ^C0NH-X5 I X3 Wzór 2a116 612 Ar,-CH-CH2-NH2 i 0X2 Wzór 2b o-x4 Wzór 2C HO _v°"X4 ^-C0NH-X.Wzór 2cf LDA. Zakl. 2. Zam. 672/82. 95 egz.Cena 100 zl PL PL