PL117155B1 - Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola - Google Patents
Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola Download PDFInfo
- Publication number
- PL117155B1 PL117155B1 PL1979222397A PL22239779A PL117155B1 PL 117155 B1 PL117155 B1 PL 117155B1 PL 1979222397 A PL1979222397 A PL 1979222397A PL 22239779 A PL22239779 A PL 22239779A PL 117155 B1 PL117155 B1 PL 117155B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- aminomethyl
- hydroxyphenoxy
- reacted
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych .pochodnych 2-aminoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza niepodstawiony lub grupa hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, pirydylowa, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1 i Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzie¬ lone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli.- Grupa o wzorze la jest zwiazana z atomem wegla w rodniku Ar i moze zajmowac dowolne z mozli¬ wych polozen. W podstawionym grupa hydroksylo¬ wa rodniku fenylowym podana grupa zajmuje ko¬ rzystnie polozenie — 4.Rodnik o wzorze Ib moze podstawiac pierscien tego salicyloamidu w kazdym dowolnym z mozli¬ wych polozen.Rodnik alkilenowy Alk moze byc prostolancucho- wy lub rozgaleziony i stanowi np. rodnik 1,2-etyle- nowy, 1,2-, 2,3- lub 1,3-propylenowy, 1,4- lub 2,4- -butylenowy, lub 2-metylo-2,4-butylenowy przy czym zwiazany z atomem azotu atom wegla korzystnie jest rozgaleziony.Grupa pirydylowa jest grupa 2-, 3- lub 4-pirydy- lowa, Grupa furylowa jest grupa 2- lub 3-furylowar a grupa tienylowa jest grupa 2- lub 3-tienylowa.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza farmakologie^ nie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z od- 15 20 25 powiednimi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi lub heterocyklicznymi kwasami kar- boksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gliko- lowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, a- skorbinowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, benzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy,, salicylowy, fenylooctowy, embonowy, metanosulfo- nowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, ety- lenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy, tolueno- sulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cy- kloheksyloaminosulfonowy.Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiaz¬ kami w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem rozumiec pod pojeciem wolnych zwiazków i pod pojeciem soli ewentualnie tez im odpowiedajace sole lub wolne zwiazki.Te nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Glówne dzialanie tych nowych zwiazków polega na stymulacji sercowych receptorów-0 i moze byc dowiedzione np. na sercach jako dodatnie dzia¬ lanie inotropowe i dodatnie dzialanie chronotropowe.I tak w stezeniach od okolo 0,3 ng/ml wywoluje sie w wyizolowanym przedsionku swinki morskiej; wzrost czestosci i sily skurczu.Dodatnie dzialanie inotropowe i chronotropowe mozna stwierdzic tez in vivo (uspione koty) jako 117 155117 155 podwyzszenie maksymalnej predkosci wzrostu cis¬ nienia w lewej komorze (dp/dt) i czestosci uderzen serca przy dawce dozylnej od okolo 0,3 ^g/kg.. Po¬ szczególne zwiazki wykazuja przy tym wyraznie ko¬ rzystne dzialanie inotropowe.Nowe zwiazki powoduja nadto blokade adrener- gicznych receptorów-a, która mozna np. od okolo 100 ng/ml wykazac jako zahamowanie skurczu nor- adrenalinowego na wyizolowanym nasieniowodzie szczura.Nowe zwiazki wywoluja ponadto obnizenie cisnie¬ nia tetniczego krwi, które mozna wykazac od dawki okolo 0,003 mg/kg po zaaplikowaniu dozylnym na uspionych kotach.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja wyraznie korzystne stymulowanie receptorów-^i serca w po- równanilu z receptorami-02 w naczyniach krwionos¬ nych i tchawicy, a w nastepstwie tego nalezy je traktowac jako kardioselektywne stymulatory-(|3.Nowe zwiazki mozna zatem stosowac jako stymu- latory-j3, zwlaszcza jako dodatnio inotropowe czynne srodki do leczenia niewydolnosci serca, same lub w polaczeniu z innymi preparatami, takimi jak gliko¬ zydy nasercowe.Podane nizej, kolejnymi numerami 1—10 oznako¬ wane zwiazki zbadano w celu okreslenia ich sty¬ mulujacego dzialania na adrenergiczne receptory-p: 1. alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 152—154°C; 2. alkohol a-{N[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo)-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C; 3. alkohol «{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzy- lowy; 4. alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -benzylowy; 5. alkohol tt-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo] -aminometylo} -hydroksybenzylowy; 15 20 30 35 40 6. alkohol a-{N-[2-(4-karbamoalo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -4-hydroksybenzylowy; 7. alkohol (R/-/-)-a- {N- [2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo] -aminometylo}-benzylowy; 8. alkohol {N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aiminometylo} -[3-pirydylo] -me¬ tylowy; 9. alkohol a-{N^[2-(4jkarbamoilofenolcsy)-etylo]- -aminometylo}-4-hydroksybenzylowy, znany z przy¬ kladu 5 ze strony 17 opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DDOS nr 2 135 678; 10. siarczan DL-izoproterenolu, znany zwiazek standardowy.Dla powyzszych zwiazków przeprowadzono omó¬ wione nizej próby a) i b). a) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty na wyizolowanym przedsionku serca swinki morskiej: Swinki morskie obu plci o ciezarze 250—450 g kaz¬ da uspiono przez dootrzewnowe wstrzykniecie Ure- tan'u w dawce 1,5 g/kg, a przedsionki serca ustawia sie w kapieli narzadu.Na przedsionku prawym, bijacym samorzutnie i /na przedsionku lewym, elektrycznie pobudzanym ze stala czestoscia 2,5 Hz, nieprzerwanie rejestro¬ wano czestosc uderzen prawego przedsionka i sile skurczu lewego przedsionka (skurcz izomeryczny wo¬ bec 0,5 g przednapiecia rozkurczowego). Kapiel na¬ rzadu zawierala 50 ml roztworu Krebs'a-Henselit'a o temperaturze 32°C, utlenionego mieszanina 95% Oz i 5% CO2. Dodawanie substancji nastepowalo ku¬ mulacyjnie. Wyniki zestawiono w tabeli I. b) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty oraz wywieranie wplywu na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów: Koty obu plci uspiono za pomoca NembutaFu® (35 mg/kg dootrzewnowo +5 mg/kg/h dozylnie i przecieto im obustronnie nerw bledny. Mikrotypo- wy przetwornik cisnienia (o nazwie Miller C 350/5F) wsunieto przez prawa tetnice szyjna do lewej ko¬ mory serca. Nieprzerwanie rejestrowano nastepujace Tabela I Dzialania na sile skurczu i czestosc uderzen wyizolowanych przedsionków serca swinki morskiej Zwiazek lf 2: 3 4 5 6 7 8 9 10 Wzrost sily skurczu (= dodatnio inotropowe dzialanie) skutecznosc (EC50, ng/ml) * 0,7 1,5 0,3 1,2 0,4 1,3 1,5 0,6 60 1,0 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoproterenolu ** 55 55 100 40 100 85 30 30 85 100 Wzrost czestosci 1uderzen (= dodat- nio chronotropowe dzialanie) skutecznosc (EC50, ng/ml)* 0,2 0,5 0,1 0,6 0,3 3,5 2,2 0,8 30 0,7 relatywny roz^ miar dzialania w % dzialania izoproterenolu ** 70 85 100| 80 100 100 80 60 731 100 Iloraz skutecznosci chronotropia: inotropia 4:1 3:1 3 :1 2:1 1:1/ 1 :3 1:1 1 :V 2:1)' 1 :li *) EC« = stezenie, które powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalnego izoproterenolu = 100%117 155 parametry pomiarowe: cisnienie w lewej komorze, dP/dt w lewej komorze, srednie tetnicze cisnienie krwi (prawa tetnica pachowa) i czestosc uderzen serca. Zwiazki dozylnie aplikowano w rosnacych dawkach az do osiagniecia efektu maksymalnego.Na zakonczenie prób dozylnie podawano rosnace dawki siarczanu DL-izoproterenolu az do osiagniecia efektu maksymalnego. Maksymalne dzialanie sub¬ stancji wyrazono w procentach maksymalnego dzia¬ lania izoproterenolu i okreslono dawki powodujace polowe dzialania maksymalnego (ED50). Wyniki ze- bcano w podanej nizej tabeli II. tropowa skutecznosc (wzrost dP/dtmax) wyszczegól¬ nionych w tablicy 2, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku substancji nr 1—6 i 8 jest 3—30 krotnie silniejsza, zas chronotropowa skutecznosc 5—150-krotnie silniejsza niz w przypadku substancji porównawczej nr 9/ Rozmiar dzialan na serce jest w przypadku wszy¬ stkich badanych" zwiazków jednakowy i odpowiada dzialaniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izo- proterenol.Zwiazki nr 4 i nr 6, a takze substancja porów¬ nawcza nr 9 wykazuja silniejsza skutecznosc od- T a b e 1 a II Dzialania na maksymalna predkosc wzrostu cisnienia w lewej komorze serca dP/dtmax, na czestosc uderzen serca i na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów Zwiazek 1 21 * 3 ' 4 5 6 8 ¦ 9 DL-izopro- terenol Wzrost dP/dtmax skutecznosc (ED50, nc/kg dozylnie) * 0,2 053 0.03 . 0,3 0,04 0,2 0,2 1 0,07 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoprotere¬ nolu ** ' 100 ^ 100 100 100 100 100 100 < 100 100 Wzrost uderzen serca skutecznosc (ED50; ng/kg dozylnie) * 0,4 0,5 0,05 0,8 0,05 1,4 0,3 7,5 : 0,09 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoprotere-. . nolu **< 100 100 100 70 100 100 100 100 100 Wzrost cisnienia tetniczego krwi skutecznosc 1 (ED50, ng/kg dozylnie) * 3i 1 0,3 3 ~1 5 — ~120 0,04 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoprotefe- nolu ** 50 70 60 • " 50 90 80 30 | 60 100 | *) EDM = dawka, która powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoproterenolu = 100% W przypadku próby a) na wyizolowanych przed¬ sionkach serca swinek morskich inotropowa skutecz¬ nosc wyszczególnionych w tabeli I, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku substancji nr 1—8, od¬ powiadajaca ilorazowi odwrotnosci danych stezen EC50 jest okolo 40—200-krotnie silniejsza niz skutecz¬ nosc substancji porównawczej nr 9.Rozmiar inotropowej stymulacji przez substancje nrSS, 5 i 6 jest silniejszy lub równy dzialaniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izoproterenol.Chronotropowa skutecznosc badanych zwiazków jest 10—300 krotnie silniejsza niz skutecznosc sub¬ stancji porównawczej nr 9, natomiast rozmiar chro- notropowej stymulacji jest dla czesci nowych zwiaz¬ ków podobny, a dla drugiej czesci nowych zwiazków nieco wyzszy nizjlla substancji porównawczej nr 9.Substancja porównawcza nr 9 wykazuje lekko ko¬ rzystniejsza stymulacje receptorów chronotropowych, co widoczne jest z ilorazu skutecznosci chronotropia: inotropia = 2 :1. To samo dotyczy nowych zwiaz¬ ków nr 1—4. W przeciwienstwie do tego zwiazki nr 5, 7 i 8 maja zrównowazony iloraz skutecznosci, zas zwiazek nr 6 wykazuje nawet korzystna stymu¬ lacje inotropwa, co wynika z ilorazu skutecznosci chronotropia : inotropia = 1:3.W przypadku próby b) na uspionych kotach ino- 45 50 55 60 65 nosnie wzrostu dP/dtmax niz odnosnie wzrostu cze¬ stosci uderzen.Dawki niezbedne dla obnizenia cisnienia tetnicze¬ go krwi w przypadku wszystkich badanych zwiaz¬ ków, za wyjatkiem izoproterenolu, sa wyraznie wyz¬ sze niz dawki skutecznie dzialajace na serce, z czego wynika, ze zwiazki te, w przeciwienstwie do izopro¬ terenolu, dzialaja kardioselektywnie. Jako dalszy przejaw kardioselektywnej czynnosci badanych zwiazków nalezy uznac okolicznosc, ze rozmiar za ich pomoca osiagnietego spadku cisnienia tetniczego krwi jest mniejszy od powodowanego przez izopro¬ terenol.Wytworzone sposobem wedlug . wynalazku nowe zwiazki nr 1—8 nieoczekiwanie wykazuja wiec w obu ukladach prób znacznie silniejsze dodatnio ino- tropowe i dodatnio chronotropowe dzialanie niz zna¬ na, strukturalnie do nich podobna substancja porów¬ nawcza nr 9, a poza tym od chemicznie z nimi nie- spokrewnionej, prawie jednakowo dzialajacej sub¬ stancji odniesienia, tj. od izoproterenolu, róznia sie wyraznie lepsza kardioselektywnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szcze¬ gólnie korzystnie omówione w przykladach zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, zwlaszcza ich farmakologicz-117 155 8 nie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwa¬ sami.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem analogicznym do znanych metod.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru, grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o co najmniej 7 atomach wegla, lufo reaktywna pochodna kwasu karfooksylowego o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z amoniakiem a równoczesnie odszczepia sie ewentualnie obecne grupy Xi i wymienia na wodór, i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mie¬ szanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba diastereoizomeryczne racematy lub otrzymany ra- cemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna, nie¬ toksyczna sól addycyjna z k\yasem.Reaktywnymi pochodnymi kwasów karboksylo- wych o wzorze 2 sa np. halogenki, takie jak chlorki lub bromki, nadto azydki, oraz bezwodniki kwaso¬ we, zwlaszcza mieszane bezwodniki kwasowe z np. nizszymi kwasami alkanokarboksylowymi, takimi jak kwas octowy lub propionowy, z nizszymi kwa¬ sami alkoksyalkilokarboksylowymi, takimi jak kwas 2-metoksyoctowy. , Reaktywnymi pochodnymi o wzorze 2 sa zwlaszcza estry, np. z nizszymi alkanolami, takimi jak metanol, etanol, izopropanol, Ill^rz.-butanol, nadto z nizszymi aryloalkanolami, takimi jak ewentualnie podstawio¬ ny nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym lub nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, alkohol benzylowy, albo z fenolami, ewentualnie zaktywo- wanymi przez odpowiednie podstawniki, np. przez atom chlorowca, przykladowo przez atom chlorowca w polozeniu-4, taki jak atom chloru w polozeniu-4, przez nizsza grupe alkoksylowa, przykladowo przez nizsza grupe alkoksylowa w polozeniu — 4, taka jak grupa metoksylowa w polozeniu — 4, przez grupe nitrowa w polozeniu — 4 lub grupe dwunitrowa w polozeniach — 2, 4, to jest np. z 4-chlorofenolem, 4-metoksyfenolem, 4-nitrofenolem lub 2,4^dwunitro- fenolem, nadto z cykloalkamolami, takimi jak cyklo- pentanol lub cykloheksanol które ewentualnie mo¬ ga byc podstawione nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym. Reakcje te prowadzi sie w znany sposób, zwykle w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika, np. w temperaturze od okolo —10°C do +50°C w naczyniu zamknietym.Substaraty o wzorze 2 mozna otrzymywac w znany sposób, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze Ar-COCHg bromuje sie, grupa karbonylowa w tak otrzymanym zwiazku Ar-chlorowcoacetylowym re¬ dukuje sie np. boroetanem do ^rupy karbimolowej, a te poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2a, w któ¬ rym Xi ma wyzej podane znaczenie, albo z jej re¬ aktywna pochodna. Mozna tez zwiazek Ar-chloroW- coacetylowy poddawac reakcji z amina o wzorze 2a, a nastepnie przeksztalcac grupe karbonylowa w gru* pe karbinolowa.Mozna nadto zasade Schiffa, utworzona w reakcji zwiazku o wzorze 2b ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 2c, w którym- R oznacza rodnik alkilowy odpowiadajacy alkilenowymu rodnikowi Alk i za¬ wierajacy grupe karbonylowa, redukowac borowo¬ dorkiem, takim jak borowodorek sodowy. Redukcja ta moze równiez nastepowac za pomoca zaktywowa- 5 nego wodoru w obecnosci katalizatora uwodoronie- nia, np. katalizatora platynowego na nosniku weglo¬ wym. v . - Zwiazki karbonylowe-o wzorze 2c mozna nato¬ miast otrzymywac w znany sposób droga reakcji io zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze R—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru.W zaleznosci od warunków postepowania i sub- stratów otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1 w 15 wolnej postaci lub w postaci ich soli, przy czym te nowe zwiazki lub ich sole moga wystepowac jako pólwodziany, jednowodziany, seskwiwodziany lub wielowodziany.Sole addycyjne tych nowych zwiazków z kwasami 20 mozna w znany sipcyscb, np. dzialajac srodkami za¬ sadowymi, takimi Jak wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub jonity, prze¬ prowadzac w wolno zwiazki. Poza tym moga otrzy¬ mane wolne zasady tworzyc sole addycyjne z orga- 25 nicznymi lub nieorganicznymi kwasami, hp. z omó¬ wionymi kwasami, przy czym do wytwarzania tych soli stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie. 30 Te lub inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, takie jak szczawiany lub nad¬ chlorany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przeprowadzajac te wolne zasady w sole, oddzielajac i oczyszczajac te 35 sole, oraz uwalniajac z tych soli ponownie zasady.Nowe zwiazki moga zaleznie od doboru substratów i drogi postepowania wystepowac jako enancjomery lub racematy, a jesli zawieraja te zwiazki co naj¬ mniej dwa asymetryczne atomy wegla, to moga wy- 4U stepowac jako mieszaniny racemiczne. Substraty mozna tez stosowac w postaci enancjomerów.Otrzymane mieszaniny racemiczne mozna na pod¬ stawie fizykochemicznych róznic frakcjonowanej krystalizacji, na oba stereoizomeryczne (diastereo- 45 izomeryczne) racematy.Otrzymane racematy "mozna znanymi metodami rozszczepiac na enancjomery; np. na drodze prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, na drodze obróbki odpowiednimi mikroorga- 50 nizmamijub na drodze reakcji z optycznie czynna substancja, zwlaszcza z kwasem, tworzaca sole ze zwiazkiem racemicznym, i rozdzielenia tak otrzy¬ manej mieszaniny soli, np. na podstawie róznych rozpuszczalnosci, na sole diastereoizomeryczne, z 55 których uwalnia sie wolne enancjomery dzialajac od¬ powiednim srodkiem.Szczególnie rozpowszechnionymi kwasami optycz¬ nie czynnymi sa np. odmiany D- i 1- kwasu wino¬ wego, dwu-o-toluenowinowego, jablkowego, migda- 60 lowegó, kamforosulfonowego, glutaminowego, aspa- faginowego i chinowego. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obu enancjomerów.Sposób wedlug wynalazku' obejmuje równiez te warianty postepowania, w których skladniki reakcji 65 stosuje sie ewentualnie w postaci ich soli.117 155 Celowo do przeprowadzenia reakcji wedlug wy- v nalazku stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu pro¬ duktów koncowych a zwlaszcza do specjalnie opi¬ sanych i wyróznionych produktów koncowych.Substraty te sa znane lub, jesli sa nowe, moga byc otrzymane znanymi metodami, podanymi wyzej lub np. analogicznymi do podanych w przykladach.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastoso¬ wanie w postaci preparatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych farmakologicznie czynna ilosc substancji czynnej, ewentualnie razem z farmakologicznie do¬ puszczalnymi nosnikami, które nadaja sie do poda¬ wania dojelitowego, np. doustnego, lub pozajelito¬ wego i moga byc nieorganiczne lub organiczne, stale lub ciekle. < . I tak stosuje sie tabletki ltfb kapsulki zelatynowe, które zawieraja substancje czynna razem z rOzrze- dzalriikami, np. laktoza, dekstroza, sacharoza, man¬ nitem, sorbitem, celuloza i/lub z gliceryna i/lub ze srodkami poslizgowymi,, np. ziemia okrzemkowa, tal¬ kiem, kwasem stearynowym lub jego solami, takimi jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub z glikolem polietylenowym.Tabletki moga równiez zawierac srodki wiazace, np. glinokrzemian magnezu, skrobia, takie jak skro¬ bia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, metyloceluloze, sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopiro- lidon, a w razie potrzeby srodki rozkruszajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy, i/lub mieszaniny pieniace, lub srod¬ ki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slo¬ dzace. - Nowe zwiazki farmakologicznie czynne mozna sto¬ sowac w postaci preparatów podawanych pozajeli¬ towe lub w postaci roztworów do wstrzykiwan. Ta¬ kie roztwory sa korzystnie izofonicznymi wodnymi roztworami lub, zawiesinami, przy czym te mozna wytwarzac przed uzyciem, np. w przypadku liofili¬ zowanych preparatów, które zawieraja sama sub¬ stancje czynna lub razem z nosnikiem, np. manni¬ tem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowione i/lub moga zawierac substancje pomocnicze, np. srod¬ ki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emul¬ gujace, wspólrozpuszczalniki, sole do regulowania cisnienia osmotyczriego i/lub substancje buforowe.Tepreparaty farmaceutyczne, które w razie potrzeby moga zawierac dalsze substancje farmakologiczne czynne, sporzadza sie w znany sposób, np. za po¬ moca tradycyjnych sposobów mieszannia, granulo¬ wania, drazetkowania, roztwarzania lub liofilizowa¬ nia i zawieraja one okolo 0,1-^100%, zwlaszcza okolo 1—50%, a liofilizaty nawet do 100% substancji czynnej.Dawkowanie moze zalezec od róznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i indy¬ widualny stoi. I tak calodzienne dawki w przy¬ padku aplikowania stalocieplnym o ciezarze okolo 70 kg wynosza korzystnie Okolo 0,005—0,1 g.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek, przy czym temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przjrkld I. Roztwór 1,7 g surowego alko- 10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 holu a- {N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfenoksy)- -l-metyloetylo]}-benzylowego w 10 ml dioksanu za¬ daje sie 20 ml stezonego roztworu amoniaku i pozos¬ tawia w temperaturze pokojowej w ciagu 60—70 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozpusz¬ czany 75 ml octanu etylowego i przemywa 10 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodowego.Po odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje sie surowy alkohol a-{NH[2-(3-karbamoilo-4-hydroT ksyfenoksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy jako mieszanine diastereoizomerów w postaci oleju, który krystalizuje sie z niewielkiej ilosci -, octanu etylowego,, otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 120—140°C.Substraty wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) Roztwór 3,4-g 2,5-dwuhydroksybenzoesanu me¬ tylowego, 4,0 g trójetyloamihy i- 2,8 g chloroacetonu w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Po dodaniu 1,4 g chloroacetonu i 1,3 g trójetyloamihy ogrzewa sie mieszanine reakcyjna nadal w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia, po czym odparo¬ wuje sde, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml toluenu, roztwór przemywa sie 10 ml wody, nastepnie 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i chromatografuje na 200 g zelu krzemionkowego.« Toluenem najpierw wyeluowane frakcje zawieraja 5-(2-ketopropoksy)-salicylan metylowy, który po przekrystalizowaniu z izbpropanolu wykazuje tem- peratre topnienia 80—82°C. b) Roztwór 0,8 g alkoholu a-(aminometylo)-benzy- lowego i 1,2 g 5-(2-ketopropoksy)-salicylanu mety¬ lowego w 40 ml metanolu uwodornia sie w obec¬ nosci 0,1 g katalizatora platynowego na nosniku we¬ glowym. •' . Na drodze saczenia i odparowania otrzymuje sie surowy alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-hydro- ksyfenoksy)-1-metyloetylo]-aminoetylo} -benzylowy w postaci zóltawego oleju, który na surowo poddaje sie dalszej reakcji.P r z yk l d II. Roztwór 1,63 g surowego al¬ koholu a- {N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfenoksy)- -etylo]-aminometylo}-benzylowego w 10 ml dioksanu poddaje sie reakcji z 20 ml stezonego amoniaku, ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Po obróbce otrzymuje sie surowy alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo] -aminometylo}-benzylowy_ o tem-y peraturze topnienia 174—175°C (z niewielkiej ilosci etanolu).Jako substrat niezbedny alkohol a-{N-i[2-(3-kar- bometoksy-4-hydroksyfenoksy)-etylo]-aminometylo}- -benzylowy mozna otrzymywac na drodze reakcji 14,5 g tlenku fenyloetylehu i 20 g 5-(2-aminoetoksy)- -:salicylanu metylowego w 50 ml izopropanolu w cia¬ gu 30 minut ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnego odparowania roz¬ puszczalnika, uzyskujac surowy produkt, który bez¬ posrednio mozna poddac dalszej reakcji.Przyklad III. -Roztwór 1,91 g surowego alkoholu a- {NH[2H(3-karbometoksy-4-acetoksyfeno¬ ksy)- 1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowego w 15 ml dioksanu zadaje sie 40- ml stezonego roztworu amoniaku i poddaje obróbce analogicznej jak w przy¬ kladzie I, otrzymujac oleisty surowy alkohol a-{N- -[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-! -metyloety-11 lól-aminometylo} -benzylowy w postaci mieszaniny diastereoizomerów, która po przekrystalizowaniu z niewielkiej ilosci octanu etylowego wykazuje tempe¬ rature topnienia 120—14pcC. Droga frakcjonowanego przekrystalizowania z izopropanolu otrzymuje sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnienia 166—168° lub 152—154°.Substrat mozna otrzymywac w sposób nastepujacy. a) Roztwór 4,25 g 2-&cetoksy-5-hydroksybenzóe- sanu metylowego poddaje sie reakcji, analogicznie jak w przykladzie la) z 2,8 g chloracetonu, Po ob¬ róbce otrzymuje sie 5-(2-ketopropoksy)-2-acetoksy- benzoesan metylowy jako surowy produkt. b) Roztwór 0,8 g alkoholu a-(aminometylo)-ben- zylowego i 1,43 g 5-(2-ketopropoksy)-2-acetoksyben- zoesanu metylowego uwodornia sie analogicznie jak w przykladzie Ib). Po obróbce otrzymuje sie surowy alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-acetoksyfenoksy)- M-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy, który sto¬ suje sie bezposrednio w dalszej reakcji.Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w poprzednich przyladach i stosujac odpowiednie substraty, otrzymuje sie'nastepujace zwiazki lub ich sole: a) alkohol ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy w po¬ staci mieszaniny diastereoizomerów o zakresie tem¬ peratury topnienia 140—156°, przy czym przez frak¬ cjonowana krystalizacje z metanolu ptrzymuje sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnienia 171—173° lub 149—151°; b) alkohol a-{N-[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy o temperaturze topnienia 141—142° i o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 240—242°; ' c) a-{N"[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-1- -metyloetylo]-aminometylo} -[3-pirydylo]-metanol w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnie¬ nia 192—196° (spieka sie od temperatury 187°), w któ¬ rym przewaza zawartosc jednej pary enancjomerów (-80%); d) «-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-l- -metyloetylo] -aminometylo}-[2-pirydylo]-metanol w postaci brunatnego oleju, który tworzy obojetny fu- maran (z metanolu) o temperaturze topnienia 147— 165° i stanowi mieszanine diastereoizmerów; e) alkohol a-{Nn[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno¬ ksy)-1-metjrloetylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzy- lowy, który z polowa równowzanikowej ilosci kwa¬ su fumarowego w metanolu tworzy obojetny fuma- ran, krystalizujacy pod dluzszym czasie z acetonu w postaci mieszaniny diaJstereoizomerów o tempera¬ turze topnienia 185—195°, z niej zas na drodze krys¬ talizacji frakcjonowanej z metanolu mozna otrzymac jednorodna pare enancjomerów o temperaturze top¬ nienia 209—219° (z rozkladem); f) alkohol R-/-/-a-{N-i[2-(3-karbamoilo-4-hydroksy- fenoksy)-1-metyloetylo]-aminometylo} -benzylowy w postaci czystego enancjomeru o temperaturze top¬ nienia 180—184° i o skrecalnosci [«]q =—31 ±1° (1%i w metanolu); g) alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 194—196° (z ukladu metanol- -izopropanol); 117 155 12 h) alkohol a-{N-[2-(2-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy o temperaturze topnienia 122—123° i o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 190—191° (z ukladu metanol-izopropanol); 5 i) alkohol a-{N-i[3-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno¬ ksy)-propylo]-aminome\ylo}-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 208^210°; j) a-{N-i[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-ety- lo]-aminometylo}-[2-pirydylo]-metanol o temperatu- 10 rze topnienia 169—170° (z ukladu etanol-metanol); k) a-{N-[2^(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-ety- lo]-aminometylo}-[2-furylo]-metanol o temperaturze topnienia 169—171°; 1) «-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-ety- lo]-aminometylo}-[2-tienylo]-metanol o temperaturze topnienia 158—161° (z malej ilosci izopropanolu) i po przekrystajizowaniu ponownym o podwyzszonej tem¬ peraturze topnienia 171—172°; 20 m) alkohol S-/+/-a-{NH[2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy) -1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylo- n wy, który prze? krystalizacje z octanu etylowego otrzymuje sie w postaci mieszaniny diastereoizome¬ rów o temperaturze topnienia 146—161°. 25 Na drodze frakcjonowanej krystalizacji z izopro¬ panolu otrzymuje sie czysty enancjomer alkoholu S-/+/-a-{N-[2-(3-.karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-l- -metyloetylo] -aminometylo}-benzylowego o tempera¬ turze topnienia 160—162°. 30 Przez zobojetnienie otrzymanego po frakcjonowa¬ nej krystalizacji, zasadowego lugu macierzystego me¬ tanolowym roztworem kwasu solnego i przez frak¬ cjonowana krystalizacje chlorowodorku z metanolu otrzymuje sie drugi enancjomer w postaci chlorowo- 35 dorku o temperaturze topnienia 181—183°. Oba enan- cjomery w postaci chlorowodorków wykazuja jed¬ nakowa skrecalnosc wlasciwa [a]^ =+33° ±1° (c=l, metanol), róznia sie jednakze pod wzgledem' widma 13C-MRJ; 40 n) alkohol a-{N-[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 181—182°; o) alkohol a-{N-tS-LS-karbamoilo^-hydroksyfeno¬ ksy)-propylo]-aminometylo}-benzylowy o temperatu- 45 rze topnienia chlorowodorku 189—192°; p) alkohol lo)-propylo]-aminometylo}-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 151—153°; 50 q) alkohor a-{N-[2-(3-karbamóilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-3,5-dwuhydroksybenzylo- wy w postaci brunatnej pianki. Zwiazek ten w sul- fotlenku szesciodeuterodwumetylowym jako rozpusz¬ czalniku charakteryzuje sie nastepujacymi s^gnala- 55 nii w widmie protonowego rezonansu jadrowego: przesuniecie chemiczne: 2,74 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,5 (t, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,24 (d, 2H),. 6,8 (d, 1H), 7,05 (g, 1H), 7,47 (d, 1H); r) alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- co ksy)-l,l-dwumetyloetylo]-aminometylo}-benzylowy o temperaturze topnienia 121—123° i o temperaturze topnienia obojetnego fumaranu 209—210° (z meta- f nolu); s) alkohol (R-/-/-)-a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydro- 65 ksyfenoksy)-etylo]-aminometylo} -benzylowy o tern-13 peraturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [oi]d = = —23 ±1° (0,6% w metanolu); t) alkohol (S/-/+)-a-{N^2-(3^karbamoiló-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [a] = = +23 ±1° (0,6% w metanolu); u) alkohol a-{N-[4-!(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-butylo]-aminometylo}-benzylowy w postaci bro- mowodorku o temperaturze topnienia 154—155°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych pochodnych 2-amLnoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza niepodstawiony lub grupe hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiany rodnik fenylowy, pirydylowy, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, Alk oznacza rodnik alkilanowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik feny¬ lowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze .zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru, grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, lub reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z amoniakiem i równoczesnie odszczepia sie ewentualnie obecne grupy Xt i wymienia na wodór, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba diaste- reoizomeryczne racematy lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enacjomery, i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 2 stosuje sie karboksylan 1155 14 nizszego alkanolu o 1—4 atomach wegla, przy czym Xx oznacza atom wodoru, a Alk, Ar i ri maja zna¬ czenie, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 jako substrat o wzorze 2 stosuje sie karboksylan metylowy, przy czym Xi oznacza atom wodorux a Alk, Ar i n maja znaczenie, podane w zastrz. 1. - 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie stezony roztwór amoniaku. w 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-i[i2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo] -aminometylo}-benzylowy podda¬ je sie reakcji ze stezonym roztworem amoniaku. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 alkohol a-{NH[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie re¬ akcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a- {N-{2-(3-karbometoksy-4-acetoksyfenoksy)- 20 -1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie reakcji ze stezanym roztworem wodnym amoniaku. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo) -4-hydroksybenzy- 25 Iowy poddaje sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-1(4-karbometoksy-3-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy podda- 30 je sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amo¬ niaku. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a- {N-[2-(3-karbometaksy-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzylowy pod- 35 daje sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku. 11.' Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol (R/-/-)-a-{N-[2-(3-karbqmetoksy-4-hydroksy- fenoksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie 40 reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku.117 155 OH Ar-CH-CH2- N- Alk - (0) n^-CONH; OH H Wzór i ,0H -CH-CH2-N-Alk-(0) rr^CONHz i i OH H Wzór io Ar-CH-CH2-N-Alk-(0)n- OH H Wzór 4b o-x, Ar-CH-CH2-N-Alk-(0) n^j-COoH OH H Wzór 2 0-Xt H2N-Atk-(0)n^G^COOH Wzór 2a Ar-CH-CH2-NH2 l OH Wzór 2b o-x, R" ° "^-COOH HO Wzór 2c ^COOH Wzór 3 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (11)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych pochodnych 2-amLnoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza niepodstawiony lub grupe hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiany rodnik fenylowy, pirydylowy, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, Alk oznacza rodnik alkilanowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik feny¬ lowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze .zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru, grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, lub reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z amoniakiem i równoczesnie odszczepia sie ewentualnie obecne grupy Xt i wymienia na wodór, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba diaste- reoizomeryczne racematy lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enacjomery, i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 2 stosuje sie karboksylan 1155 14 nizszego alkanolu o 1—4 atomach wegla, przy czym Xx oznacza atom wodoru, a Alk, Ar i ri maja zna¬ czenie, podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 jako substrat o wzorze 2 stosuje sie karboksylan metylowy, przy czym Xi oznacza atom wodorux a Alk, Ar i n maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 4. -
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie stezony roztwór amoniaku. w
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-i[i2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo] -aminometylo}-benzylowy podda¬ je sie reakcji ze stezonym roztworem amoniaku.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 alkohol a-{NH[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie re¬ akcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a- {N-{2-(3-karbometoksy-4-acetoksyfenoksy)- 20 -1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie reakcji ze stezanym roztworem wodnym amoniaku.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo) -4-hydroksybenzy- 25 Iowy poddaje sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-1(4-karbometoksy-3-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy podda- 30 je sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amo¬ niaku.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a- {N-[2-(3-karbometaksy-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzylowy pod- 35 daje sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku.
11.' Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol (R/-/-)-a-{N-[2-(3-karbqmetoksy-4-hydroksy- fenoksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie 40 reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku.117 155 OH Ar-CH-CH2- N- Alk - (0) n^-CONH; OH H Wzór i ,0H -CH-CH2-N-Alk-(0) rr^CONHz i i OH H Wzór io Ar-CH-CH2-N-Alk-(0)n- OH H Wzór 4b o-x, Ar-CH-CH2-N-Alk-(0) n^j-COoH OH H Wzór 2 0-Xt H2N-Atk-(0)n^G^COOH Wzór 2a Ar-CH-CH2-NH2 l OH Wzór 2b o-x, R" ° "^-COOH HO Wzór 2c ^COOH Wzór 3 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH613678 | 1978-06-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL117155B1 true PL117155B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=4304840
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979222397A PL117155B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola |
| PL1979216090A PL116529B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222400A PL116597B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222398A PL117158B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola |
| PL1979222399A PL116612B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979216090A PL116529B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222400A PL116597B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
| PL1979222398A PL117158B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanolh 2-aminoehtanola |
| PL1979222399A PL116612B1 (en) | 1978-06-05 | 1979-06-04 | Process for preparing novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460580A (pl) |
| EP (1) | EP0005848B1 (pl) |
| JP (1) | JPS54163543A (pl) |
| KR (4) | KR840000926B1 (pl) |
| AR (3) | AR229022A1 (pl) |
| AT (1) | ATE511T1 (pl) |
| AU (1) | AU522483B2 (pl) |
| CA (1) | CA1124241A (pl) |
| CY (1) | CY1256A (pl) |
| DD (1) | DD144050A5 (pl) |
| DE (1) | DE2961669D1 (pl) |
| DK (1) | DK229879A (pl) |
| ES (1) | ES481238A1 (pl) |
| FI (1) | FI791727A (pl) |
| GB (1) | GB2026474B (pl) |
| GR (1) | GR74057B (pl) |
| HK (1) | HK15585A (pl) |
| HU (1) | HU182019B (pl) |
| IL (1) | IL57471A (pl) |
| MY (1) | MY8500690A (pl) |
| NO (1) | NO149034C (pl) |
| NZ (1) | NZ190632A (pl) |
| PL (5) | PL117155B1 (pl) |
| PT (1) | PT69723A (pl) |
| SG (1) | SG45884G (pl) |
| ZA (1) | ZA792748B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| EP0021840B1 (en) * | 1979-06-29 | 1983-08-31 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them |
| DD157796A5 (de) * | 1979-12-04 | 1982-12-08 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer derivate des 2-amino-aethanols |
| JPS5726653A (en) * | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| DE3026534A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-03-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
| GR74992B (pl) * | 1980-08-13 | 1984-07-12 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS57185243A (en) * | 1981-05-08 | 1982-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-aminoethanol |
| US4466965A (en) * | 1982-07-26 | 1984-08-21 | American Hospital Supply Corporation | Phthalazine compounds, compositions and use |
| FR2543139B1 (fr) * | 1983-03-22 | 1985-08-16 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3608290A1 (de) * | 1986-03-13 | 1987-09-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3621775A1 (de) * | 1986-03-13 | 1988-01-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1287061C (en) * | 1986-06-27 | 1991-07-30 | Roche Holding Ltd. | Pyridine ethanolamine derivatives |
| GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
| DE3627663A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
| US5108363A (en) * | 1988-02-19 | 1992-04-28 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
| JPH0466934A (ja) * | 1990-07-04 | 1992-03-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| US5232948A (en) * | 1990-09-10 | 1993-08-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| ATE312347T1 (de) * | 1991-08-23 | 2005-12-15 | Nps Pharma Inc | Screening-verfahren für kalzium-rezeptor aktive verbindungen |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5208252A (en) * | 1992-07-24 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aminoethylthiophene derivatives |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| WO1995019336A1 (de) * | 1994-01-12 | 1995-07-20 | Iovis Biomedical And Pharmaceutical Consultants | Phenylethanolaminether und ihre verwendung als beta-adrenorezeptor-agonisten |
| DE122005000033I2 (de) | 1994-10-21 | 2006-11-23 | Nps Pharma Inc | Kalzium-Receptor aktive Verbindungen |
| PT907631E (pt) | 1996-05-01 | 2003-10-31 | Nps Pharma Inc | Compostos inorganicos activos como receptores de ioes |
| KR100380520B1 (ko) * | 2000-09-08 | 2003-04-23 | 한국화학연구원 | 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 |
| WO2003090251A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Luminescent screen |
| US7538141B2 (en) * | 2004-03-23 | 2009-05-26 | Alan Daniel Brown | Compounds for the treatment of diseases |
| MX2012010364A (es) * | 2010-03-08 | 2013-02-26 | Univ Tennessee Res Foundation | Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos y usos de los mismos. |
| ITMI20122221A1 (it) * | 2012-12-21 | 2014-06-22 | C4T S C A R L | Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende |
| CN104008939B (zh) * | 2014-06-19 | 2016-05-11 | 苏州普京真空技术有限公司 | 一种耐用电子枪灯丝 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
| DE1543538A1 (de) * | 1966-12-30 | 1976-02-05 | Degussa | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer aminoalkohole |
| US4012444A (en) * | 1969-07-08 | 1977-03-15 | Allen & Hanburys Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof |
| GB1301134A (en) * | 1970-07-18 | 1972-12-29 | Pfizer Ltd | SUBSTITUTED 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANOLS, 1-PHENYL-2-ALLYLAMINO-ALKANES AND alpha-AMINOALKYLPHENYL KETONES |
| GB1398738A (en) * | 1972-12-05 | 1975-06-25 | Pfizer Ltd | Propanolamine derivatives |
| US4082772A (en) * | 1975-04-18 | 1978-04-04 | American Home Products Corporation | Thiophene ethanolamines |
| US4146638A (en) * | 1976-02-17 | 1979-03-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines |
-
1979
- 1979-05-30 DD DD79213267A patent/DD144050A5/de unknown
- 1979-05-30 FI FI791727A patent/FI791727A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-01 DK DK229879A patent/DK229879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-01 AT AT79101724T patent/ATE511T1/de active
- 1979-06-01 DE DE7979101724T patent/DE2961669D1/de not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190632A patent/NZ190632A/en unknown
- 1979-06-01 CY CY1256A patent/CY1256A/xx unknown
- 1979-06-01 EP EP79101724A patent/EP0005848B1/de not_active Expired
- 1979-06-01 NO NO791841A patent/NO149034C/no unknown
- 1979-06-01 CA CA328,929A patent/CA1124241A/en not_active Expired
- 1979-06-04 GB GB7919470A patent/GB2026474B/en not_active Expired
- 1979-06-04 PL PL1979222397A patent/PL117155B1/pl unknown
- 1979-06-04 HU HU79CI1940A patent/HU182019B/hu unknown
- 1979-06-04 IL IL57471A patent/IL57471A/xx unknown
- 1979-06-04 PT PT69723A patent/PT69723A/pt unknown
- 1979-06-04 ZA ZA792748A patent/ZA792748B/xx unknown
- 1979-06-04 KR KR7901814A patent/KR840000926B1/ko active
- 1979-06-04 PL PL1979216090A patent/PL116529B1/pl unknown
- 1979-06-04 PL PL1979222400A patent/PL116597B1/pl unknown
- 1979-06-04 ES ES481238A patent/ES481238A1/es not_active Expired
- 1979-06-04 PL PL1979222398A patent/PL117158B1/pl unknown
- 1979-06-04 AU AU47736/79A patent/AU522483B2/en not_active Ceased
- 1979-06-04 PL PL1979222399A patent/PL116612B1/pl unknown
- 1979-06-05 GR GR59274A patent/GR74057B/el unknown
- 1979-06-05 JP JP6952479A patent/JPS54163543A/ja active Pending
-
1980
- 1980-12-17 AR AR283668A patent/AR229022A1/es active
- 1980-12-17 AR AR283669A patent/AR229951A1/es active
- 1980-12-17 AR AR283670A patent/AR229581A1/es active
-
1982
- 1982-03-12 KR KR1019820001068A patent/KR830000681A/ko unknown
- 1982-03-12 KR KR1019820001067A patent/KR830000680A/ko unknown
- 1982-03-12 KR KR1019820001066A patent/KR830000679A/ko unknown
- 1982-06-24 US US06/391,814 patent/US4460580A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-23 SG SG458/84A patent/SG45884G/en unknown
-
1985
- 1985-03-07 HK HK155/85A patent/HK15585A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY690/85A patent/MY8500690A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL117155B1 (en) | Method of manufacture of novel n-alkylated derivatives of 2-aminoethanol 2-aminoehtanola | |
| KR880001539B1 (ko) | 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH06509820A (ja) | 選択的ホスホジエステラーゼ■阻害剤としての三置換フェニル誘導体 | |
| WO2001072268A1 (fr) | Agents de régulation de la pousse du cheveu ou de sa formation | |
| US4532250A (en) | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity | |
| RU1830063C (ru) | Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | |
| PL118755B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
| EP0302603A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| PL72300B1 (pl) | ||
| EP0214740A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPH08311011A (ja) | フッ素含有ベンゾイルグアニジン類 | |
| JPH0140026B2 (pl) | ||
| SU1333236A3 (ru) | Способ получени производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой | |
| US4743613A (en) | Ester prodrugs of dopamine-β-hydroxylase, inhibitors, composition containing them, and method of using them to inhibit dopamine-β-hydroxylase activity | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0323148A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPS6124388B2 (pl) | ||
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| JPH0692948A (ja) | 新規なアセタミド誘導体及びその用途 | |
| EP0260814B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| JPS6059230B2 (ja) | 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物 | |
| PL113904B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of indolysine | |
| JPS6339863A (ja) | ３−（ヒドロキシメチル）−イソキノリン誘導体およびその酸付加塩、その製造方法、並びにこれを含む薬剤組成物 | |
| PL96042B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli |