Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych pochodnych 2-aminoetano¬ lu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie grupe hydroksylowa jedno lub dwukrotnie podsta¬ wiony rodnik fenylowy, pirydylowy, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1 i Alk ozna¬ cza rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzie¬ lone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli.Grupa o wzorze la jest zwiazana z atomem wegla w rodniku Ar i moze zajmowac dowolne z mozli¬ wych polozen. W podstawionym grupa hydroksylowa rodniku fenylowym podana grupa zajmuje korzyst¬ nie polozenie 4.Rodnik o wzorze Ib moze podstawic pierscien tego salicyloamidu w kazdym dowolnym z mozliwych polozen.Rodnik alkilenowy Alk moze byc prostolancucho- wy lub rozgaleziony i stanowi np. 1,2-etylenowy, 1,2-, 2,3- lub l,3npropylenowy, 1,4- lub 2,4-butyleno- wy lub 2-metylo-2,4-butylenowy, przy czym zwiaza¬ ny z atomem azotu atom wegla korzystnie jest roz¬ galeziony.Gruipa pirydylowa jest grupa 2-, 3- lub 4-pirydy- lówa. Grupa furylowa jest grupa 2- lub 3-furylowa, a grupa! tienylowa jest grupa 2- lub 3-ftieriyiowa.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim sole addycyjne z kwasami, a zwlaszcza farmakolo¬ gicznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne 10 15 20 30 2 z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarko¬ wy lub fasfbrowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi lub heterocyklicznymi kwasami kar- boksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gliko- lowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy benzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, embonowy, metanosulfo- nowy, etanosulfoinowy, hydroksyetanosulfonowy? ety- lenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy, tolueno- sulfonowy, naftalenosulforiowy, sulfanilowy lub cykjóheksyloaminosulfomowy.Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiaz¬ kami w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem rozumiec pod pojeciem wol¬ nych zwiazków i pod pojeciem soli ewentualnie tez im odpowiadajace sole lub wolne zwiazki.Te nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Glówne dzialanie tych nowych zwiaz¬ ków polega na stymulacji sercowych receptorów-^ i moze byc dowiedzione np. na sercach jako dodatnie dzialanie inotropowe i dodatnie dzialanie chronotro¬ powe. I tak w stezeniach od okolo 0,3 ng/ml wywo¬ luje sie w wyizolowanym przedsionku swinki mor¬ skiej wzrost czestosci i sily skurczu.DodatniS dzialanie inotropowe i chrpnotroppwe mozna stwierdzic tez in vivo (uspione koty) jako 116 529116 529 podwyzszenie maksymalnej predkosci wzrostu cis¬ nienia w lewej komorze [dp/dt] i czestosci uderzen serca przy dawce dozylnej od okolo 0,3 mg/kg. Posz¬ czególne zwiazki wykazuja przy tym wyraznie korzystne dzialanie inotropowe. Nowe zwiazki powo¬ duja nadto blokade adrenergicznych receptorów-a, która mozna np. od okolo 100 ng/ml wykazac jako zahamowanie skurczu noradrenalinowego na wyizo¬ lowanym nasieniowodzie szczura. Nowe zwiazki wywoluja ponadto obnizenie cisnienia tetniczego krwi, które mozna wykazac od dawki okolo 0,003 mg/ kg po zaaplikowaniu dozylnym na uspionych kotach.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja wyraznie korzystne stymulowanie receptorów-Pi serca w po¬ równaniu z receptorami-32 w naczyniach krwionos¬ nych i tchawicy, a w nastepstwie tego nalezy je traktowac jako kardioselektywne stymulatory-P.Nowe zwiazki mozna zatem stosowac jako stymu¬ latory^3, zwlaszcza jako dodatnie inotropowe czynne srodki do leczenia niewydolnosci serca, same lub w polaczeniu z innymi preparatami, takimi jak glikozy¬ dy nasercowe.Podane nizej, kolejnymi numerami 1—10 oznako¬ wane zwiazki zbadano w celu okreslenia ich stymulujacego dzialania na adrenergiczne receptory-p. 1. alkohol a-{NJ[2-(3^karbamoilo-4-hydroksyfeno- fcsy)-l-metyloetylo]-aminometylo]-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 152—154°C; 2. alkohol a^[N-[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo]-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C; 3. alkohol a-[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aminometylo]-4-hydroksybenzy¬ lowy; 10 15 20 25 30 35 4. alkohol a-[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo] -benzylowy; 5. alkohol a-[N^[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo] -aminometylo]-hydroksybenzylowy; 6. alkohol a^[N-[!2-(4^karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo]-4-hydroksybenzylowy; 7. alkohol /R/-/-/-aH[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo]^aminometylo]-benzylowy; 8. alkohol [N-[2-(3^karbamoilo-4-hydrokisyfenoksy)- -1-metylo-etylo]-aminometylo] -3-pirydylo-metylowy; 9. alkohol a-i[N-[2-(4^karbamoilofenoksy)-etylo]- -aminometylo]-4-hydroksybenzylowy, znany z przy¬ kladu 5 ze strony 17 opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2135678; 10. siarczan DL-izopropterenolu, znany zwiazek stan¬ dardowy.Dla powyzszych zwiazków przeprowadzono omó¬ wione nizej próby a) i b). a) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty na wyizolowanym przedsionku serca swinki morskiej: Swinki morskie obu plci o ciezarze 250—450 g kaz¬ da uspiono przez dootrzewnowe wstrzykniecie Ure- tan'u w dawce 1,5 g/kg, a przedsionki serca ustawia sie w kapieli narzadu. Na przedsionku prawym, bi¬ jacym samorzutnie i na przedsionku lewym, elek¬ trycznie pobudzanym ze stala czestotliwoscia 2,5 Hz, nieprzerwanie rejestrowano czestosc uderzen prawego przedsionka i sile skurczu lewego przedsionka (skurcz izometryczny wobec 0,5 g przednapiecia rozkurczo¬ wego). Kapiel narzadu zawierala 50 ml roztworu Krebs'a-Henseleit'a o temperaturze 32°C, utlenionego mieszanina 95% 02 i 5% C02. Dodawanie substancji nastepowalo kumulacyjnie. Wyniki zestawiono w tablicy 1.Tabela 1.Dzialanie na sile skurczu i czestosc uderzen wyizolowanych przedsionków serca swinki morskiej Zwiazek 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 10 Wzrost sily skurczu (= dodatnio inotropowe dzialanie) skutecznosc (ECW; ng/ml) • 0,7 1,5 0,3 1,2 0,4 1,3 1,5 0,6 60 1,0 relatywny rozmiar dzialania w % dzialanie izopro- terenolu *"* 55 55 100 40 100 85 30 30 85 100 Wzrost czestosci uderzen (= dodatnio chronotropowe dzialanie) skutecznosc (EO*; ng/ml) • 0,2 0,5 0,1 0,6 0,3 3,5 2,2 0,8 30 0,7 | relatywny rozmiar dzialania w % dzialanie izopro- terenolu ** 70 85 100 80 100 100 80 60 75 100 Iloraz skutecznosci chronotro- piarinotropia 4:1 3:1 3:1 2:1 1:1 1:3 1:1 1:1 2:1 1:1 | • ecn -= stezenie, które powoduje polowe efektu maksymalnego ••Efekt maksymalny izoproterenolu =100% 1116 529 b) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty oraz wywieranie wplywu na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów: Koty obu plci uspiono za pomoca Nembutaru (35 mg/kg dootrzewnowo + 5 mg/kg/h dozylnie) i przecieto im obustronnie nerw bledny. Mikrotypo- wy przetwornik cisnienia (o nazwie Miller C 350(5F) wsunieto przez prawa tetnice szyjna do lewej komo¬ ry serca. Nieprzerwanie rejestrowano nastepujace parametry pomiarowe: cisnienie w lewej komorze, dp/dt w lewej komorze, srednie tetnicze cisnienie krwi (prawa tetnica pachowa) i czestosc uderzen serca. Zwiazki dozylnie aplikowano w rosnacych dawkach az do osiagniecia efektu maksymalnego.Na zakonczenie prób dozylnie podawano rosnace dawki siarczanu DL-izoproterenolu az do osiagnie¬ cia efektu maksymalnego. Maksymalne dzialanie substancji wyrazono w procentach maksymalnego dzialania izoproterenolu i okreslono dawki powodu¬ jace polowe dzialania maksymalnego (ED50).Wyniki zebrano w tablicy 2. i 10 15 20 Substancja porównawcza nr 9 wykazuje lekko ko¬ rzystniejsza stymulacje receptorów chronotropowych, co widoczne jest z ilorazu skutecznosci chronotro- piadnotropia = 2:1. To samo dotyczy nowych zwiaz¬ ków nr 1—4. W przeciwienstwie do tego zwiazki nr 5, 7 i 8 maja zrównowazony iloraz skutecznosci, zas zwiazek nr 6 wykazuje nawet korzystna stymulacje inotropowa, co wynika z ilorazu skutecznosci chrono- tropia : inotropia = 1:3.W przypadku próby b) na uspionych kotach ino¬ tropowa skutecznosc (wzrost dP/dtmax) wyszczegól¬ nionych w tablicy 2, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku substancji nr 1—6 i 8 jest 3—30-krotnie silniejsza, zas chronotropowa skutecznosc 5—150-kro- tnie silniejsza niz w przypadku substancji porównaw¬ czej nr 9. Rozmiar dzialan na serce jest w przypadku wszystkich badanych zwiazków jednakowy i odpo¬ wiada dzialaniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izoproterenol.Tabela 2.Dzialanie na maksymalna predkosc wzrostu cisnienia w lewej komorze serca dP/dtmax, na czestosc uderzen serca i na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów Zwiazek 1 2 3 4 5 6 8 9 DL-izopro- terenol * edm = dawk ** Efekt maksyi Wzrost dP/dtmax Skutecznosc (EDeo; ng/kg dozylnie) * 0,2 0:3 0,03 0,3 0,04 0,2 0,2 1 0,07 relatywny rozmiar dzialania w % dzialania izoproterenolu 100 100 100 100 100 100 100 100 100 a, która powoduje polowe efektu m nalny izoproterenolu =100% Wzrost czestosc Skutecznosc (EEfe0; ng/kg dozylnie) 0,4 0,5 0,05 0,8 0,05 1,4 0,3 7,5 0,09 aksymalnego i uderzen serca relatywny rozmiar dzialania w % dzialania izo¬ proterenolu ** 100 100 100 70 100 100 100 100 100 Spadek cisnienia tetniczego krwi Skutecznosc (EDjo, ng/kg dozylnie) 3 1 0,3 3 ~1 5 — ~120 0,04 relatywny rozmiar dzialania w % dzialania izoproterenolu 50 70 60 50 90 80.' 30 60. 100 W przypadku próby a) na wyizolowanych przed¬ sionkach serca swinek morskich inotropowa skutecz¬ nosc wyszczególnionych w tablicy 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku substancji nr 1—8, od¬ powiadajace ilorazowi odwrotnosci danych stezen EC50 jest okolo 40—200 krotnie silniejsza niz skute¬ cznosc substancji porównawczej nr 9. Rozmiar ino- tropowej stymulacji przez substancje nr 3, 5 i 6 jest silniejszy lub równy dzialaniu pelnej stymulacji spo¬ wodowanej przez izoproterenol.Chronotropowa skutecznosc badanych zwiazków jest 10—300 krotnie silniejsza niz skutecznosc subs¬ tancji porównawczej nr 9, natomiast rozmiar chro- notropowej stymulacji, jest dla czesci nowych zwiaz¬ ków;? podobny, a dla drugiej czesci nowych zwiazków niejpo wyzszy niz dla sulbstancji porównawczej nr 9. 25 35 40 Zwiazki nr 4 i nr 6, a takze substancja porównaw¬ cza nr 9 wykazuja silniejsza skutecznosc odnosnie wzrostu dP/dtmax niz odnosnie wzrostu czestosci uderzen. Dawki niezbedne dla obnizenia cisnienia tetniczego krwi w przypadku wszystkich badanych zwiazkówj za wyjatkiem izoproterenolu, sa wyraznie wyzsze niz dawki skutecznie dzialajace na serce, z czego wynika, ze zwiazki te w przeciwienstwie do izoproterenolu, dzialaja kardioselektywnie. Jako dal¬ szy przejaw kardioselektywnej czynnosci badanych zwiazków nalezy uznac okolicznosc, ze rozmiar za ich pomoca osiagnietego spadku cisnienia tetniczego krwi jest mniejszy ód powodowanego przez izopro¬ terenol. U Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki nr 1—8 nieoczekiwanie wykazuja wiec w116 529 8 obu ukladach prób znacznie silniejsze dodatnio ino- tropowe i dodatnio chromotropowe dzialanie niz zna¬ na, strukturalnie, do mich podobna substancja po¬ równawcza nr 9, a poza tym od chemicznie z nimi niespokrewnionej, prawie jednakowo dzialajacej substancji odniesienia, tj. od izoproterenolu, róznia sie wyraznie lepsza kadrioselektywnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szcze¬ gólnie korzystnie omówione w przykladach zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, zwlaszcza ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwa¬ sami.Nowe .zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem analogicznym do znanych metod. Sposób wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwia¬ zek o wzorze 2, lub jego sól, ze zwiazkiem o wzorze 3, lub z jego sola, w których to wzorach jeden z sym¬ boli Zx i Z2 oznacza reaktywna zestryfikowana grupa hydroksylowa, a drugi oznacza pierwszorzedowa gru¬ pe aminowa oraz Xx oznacza grupe hydroksylowa, albo w których X± i Zt razem tworza grupe epo¬ ksydowa i Z2 oznacza pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa, a Ar, Alk i n maja wyzej podane znaczenie, i otrzymamy wolny zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mie¬ szanine ewentualnie rozdziela sie na oba diastereoizo- meryczne racematy lub otrzymany racemat ewentu¬ alnie rozdziela sie na enancjomery.Reaktywna zestryfikowana grupa hydroksylowa Z\ lub Z2 jest hydroksylowa grupa zestryfikowana mocnym kwasem, zwlaszcza mocnym kwasem nie¬ organicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, szczególnie kwas chloro-, bromo- lub jodo-wodorowy lub kwas siarkowy, albo mocnym kwasem organicz¬ nym, zwlaszcza mocnym organicznym kwasem sul¬ fonowym, takim jak alifatyczny lub aromatyczny kwas sulfonowy, np. kwas metanosulfonowy, 4-mety- lofenylosulfonowy lub 4-bromofenylosulfonowy, a 3tamowi ja przede wszystkimi atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu, albo alifatycznie lub aromatycznie podstawiona grupa sulfonylofesylowa, np. grupa metylosulfonyloksylowa lub 4-metylofeny- losulfonyloksylowa.Powyzsza reakcje przeprowadza sie droga analo¬ giczna do znanych metod, przy czym, zwlaszcza w przypadku stosowania substratu z reaktywna zestry¬ fikowana grupa hydroksylowa, postepowanie pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci srodka zasadowego, takiego jak zasada nieorganiczna, np. w obecnosci weglanu lub wodorotlejaku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo w obecnosci organicz¬ nego srodka zasadowego, takiego jak nizszy alkano- lan metalu al^Ucroego* i/lub w obecnosci nadmiaru zasadowych reagentów, a zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej i w razie potrzeby chlodzac lub ogrzewajac, np. w temperaturze od okolo -~WfG do okolo +150*C, w naczyniu otwartym lut) z*nik*jne1tjTO Ulub w atmo¬ sferze ^azu obojetnego, np, w atmosferze azotu.Substraty o wzorze 2 lut 3 sa gnane lub moga byc wytwarzane w znany sposób, I tak mozna zwiazek o wzorze Ar—H, w którym ewentualnie obecne gru¬ py hydroksylowe moga byc za/bezpiecaone grupa zabezpieczajaca, np. jedna z opisanych nizej, chloro* 10 20 25 wcoacetylowac na atomie wegla rodnika Ar za po¬ moca halogenku chloroweoacetylu, np. chlorku chlo- roacetylu, w obecnosci odpowiedniego kwasu Lewi¬ sa, np. chlorku glinu, metoda Friedel-Crafts'a i w 5 tak otrzymanym zwiazku Ar-chlorowcoacetylowym redukowac grupe karbonylowa do grupy karbinolo- wej np. dzialajac odpowiednim wodorkowym srod¬ kiem redukcyjnym.W razie potrzeby mozna atom chlorowca Zt np. dzialajac amoniakiem lub jego odpowiednia pochod¬ na taka jak szesciometylenotrójamina, i rozkladajac otrzymany zwiazek rozcienczonym kwasem, albo pod¬ dajac reakcji z sola metalu alkalicznego ftalimidu i rozszczepiajac otrzymany zwiazek N-ftalimidowy, np. hydrazyna, przeksztalcac w pierwszorzedowa grupe aminowa Z±. Substraty o wzorze 2, w którym Xi i Zx razem tworza grupe epoksydowa, mozna otrzymywac np. na drodze cyklizacji zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym Xx oznacza grupe hydroksylowa, a Zt oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, czyli atom chloru lub grupe metanosulfo- nyloksylowa, za pomoca odczynników alkalicznych, np. mieszaniny rozcienczonego lugu sodowego i chlor¬ ku czterobutyloaminiowego w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, np. w chlorku metylenu. Substraty o wzo¬ rze 3 mozna otrzymywac np. na drodze reakcji hy- droksysalicyloamidu z odpowiadajacym znaczeniu rodnika Alk dwuchlorowcoalkanem, takim jak chlo- robbromoalkan lub dwubromoalkan, w obecnosci al- 80 kalicznego srodka kondensacyjnego, takiego jak we¬ glan metalu alkalicznego. Reakcje te prowadzi sie w zwykly sposób, przy czym zabezpieczajace grup, znajdujace sie przy grupach hydroksylowych odszcze- pia sie równoczesnie lub jak pokazano nizej.Substraty dajace sie stosowac w postaci soli sto¬ suje sie przede wszystkim w postaci soli addycyjnych z kwasami np. z kwasami mineralnymi oraz kwa¬ sami organicznymi. 40 W zaleznosci od warunków postepowania i subs- tratów otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1 w wolnej postaci lub w postaci ich soli, przy czym te nowe zwiazki lub ich sole moga wystepowac jako pólwodziany, jednowodziany, seskwiwodziany lub 45 wielowodziany, Sole addycyjne tych nowych zwiaz¬ ków z kwasami mozna w znany sposób, np. dzialajac srodkami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki, we¬ glany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub jonity, przeprowadzac w wolne zwiazki. Poza tym 50 moga otrzymane wolne zasady tworzyc sole addy¬ cyjne z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, np. z omówionymi kwasami, przy czym do wytwarza¬ nia tych soli stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farma- 55 kologicznie.Telub inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, takie jak szczawiany lub nad¬ chlorany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przeprowadzajac te wol* 60 ne zasady w sole, oddzielajac i oczyszczajac te sole, oraz uwalniajac z tych soli ponownie zasady.Nowe zwiazki moga, zaleznie od doboru substra- tów i drogi postepowania, wystepowac jako enan¬ cjomery lub racematy, a jesli zawieraja te zwiazki « co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to moga 35116 529 9 10 wystepowac jako mieszaniny racemiczne. Substraty mozna tez stosowac w postaci enancjomerów.Otrzymane mieszaniny racemiczne mozna na pod¬ stawie fizykochemicznych róznic diastereoizomerów rozdzielac w znany sposób,-np. droga chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji, na oba stereoizo- meryczne (diastereoizomeryczne) racematy.Otrzymane racematy mozna znanymi metodami rozszczepiac na enancjomery, np. na drodze prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczalni¬ ka, na drodze obróbki odpowiednimi mikroorganiz¬ mami lub na drodze reakcji z optycznie czynna subs¬ tancja, zwlaszcza z kwasem, tworzaca sole ze zwiaz¬ kiem racemicznym, i rozdzielenia tak otrzymanej mieszaniny soli, np. na podstawie róznych rozpusz¬ czalnosci, na sole diastereoizomeryczne, z których uwalnia sie wolne enancjomery dzialajac odpowied¬ nim srodkiem. Szczególnie rozpowszechnionymi kwa¬ sami optycznie czynnymi sa np. odmiany D- i L- kwasu winowego, dwu-o-toluenowinowego, jablko¬ wego, migdalowego, kamforosulfonowego, glutami¬ nowego, asparaginowego i chinowego. Korzystnie wy¬ odrebnia sie bardziej czynny z obu enancjomerów.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez te warianty postepowania, w których skladniki reakcji stosuje sie ewentualnie w postaci ich soli.Celowo do przeprowadzenia reakcji wedlug wy¬ nalazku stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu pro¬ duktów koncowych, a zwlaszcza do specjalnie opi¬ sanych i wyróznionych produktów koncowych.Substraty te sa znane lub, jesli sa nowe, moga byc otrzymane znanymi metodami, podanymi wyzej lub np. analogicznymi do podanych w przykladach.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastoso¬ wanie w poataci preparatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych farmakologicznie czynna ilosc substancji czynnej, ewentualnie razem z farmakologicznie do¬ puszczalnymi nosnikami, które nadaja sie do poda¬ wania dojelitowego, np. doustnego lub pozajelitowego i moga byc nieorganiczne lub organiczne, stale lub ciekle. I tak stosuje sie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, które zawieraja substancje czynna razem z roHrzed^lnolkami, np. z laktoza, dekstraza, sacharo¬ za, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub z gliceryna i/lub ze srodkami poslizgowymi, np. ziemia okrzem¬ kowa, talkiem, kwasem stearynowym lub jego sola¬ mi, takimi jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub z glikolem polietylenowym.Tabletki moga równiez zawierac srodki wiazace, np. glinokrzemian magnezu, skrobie, takie jak skro¬ bia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, metyloceiuloze sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylo- pirolidon, a w razie potrzeby srodki rozkruszajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy i/lub mieszaniny pieniace, lub srodki udsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slodzace. Nowe zwiazki farmakologicznie czynne mozna stosowac w postaci preparatów podawanych pozajelitowo luty w postaci roztworów do wstrzyki- wan. Takie roztwory sa korzystnie izotonicznymi wodnymi roztworami lub zawiesinami, przy czym te mozna wytwarzac parad uzyciem np. w przypadku liofilizowanych preparatów, które zawieraja sama 10 15 20 25 30 33 30 39 substancje czynna lub razem z nosnikiem, np. man¬ nitem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowione i/lub moga zawierac substancje pomocnicze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emulgujace, wspólrozpuszczalniki, sole do regulowa¬ nia cisnienia osmotyoznego i/lub substancje buforowe.Te preparaty farmaceutyczne, które w razie potrzeby moga zawierac dalsze substancje farmakologicznie czynne, sporzadza sie w znany sposób, np. za pomoca tradycyjnych sposobów mieszania, granulowania, drazetkowania, roztwarzania lub liofilizowania, i za¬ wieraja one okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50%, a liofilizaty nawet do 100% substancji czynnej.Dawkowanie moze zalezec od róznych czynników, takich jak sposób podawania, wiek i indywidualny stan. I tak calodzienne dawki w przypadku aplikowa¬ nia stalocieplnym o ciezarze okolo 70 kg wynosza ko¬ rzystnie okolo 0,005—0,1 g.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wynala¬ zek, przy czym temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Stopiona mieszanine 5,0 g 6-(2-bro- moetoksy)-salicylamidu i 13,0 g alkoholu a- metylo)-benzylowego miesza sie w ciagu 1 godziny na lazni o temperaturze 130°. Jeszcze ciepla miesza¬ nine reakcyjna rozpuszcza sie w 250 ml octanu ety¬ lowego, roztwór kolejno przemywa sie 50 ml nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu potasowego, 100 ml wody i 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlor¬ ku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 30 ml etanolu, z czego po ochlodzeniu wykrysta- lizowuje alkohol a-[NJ[2-(2-karbamoilo-3-hyc|roksy- feixoksy)-etylo]-aminometylo]-benizyloyfy q tempera¬ turze topnienia 122—123°. Zwiazek ten tworzy chlo¬ rowodorek o temperaturze topnienia 190—191° (z ukladu metanol-izopropanol).Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) Mieszanine 23,0 g 2,6-dwuhydroksybenzamidu, 20,7 g weglanu potasowego i 28,2 g 1,2-dwuibromo- etanu miesza sie w 300 ml acetonitrylu w ciagu 2—3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Jeszcze ciepla mieszanine reakcyjna saczy sie, przesacz odparowuje sie, a pozostalosc przekrystali- zowuje sie z niewielkiej ilosci metanolu. Otrzymuje sie 6-(2-bromoetoiksy)-saUcylamid o temperaturze topnienia 120—121°.Przyklad IX. Mieszanine 0,96 g tlenku fenylo- etylenu i 2,1 g 4-(2-aminopropoksy)-salicyliamidu ogrzewa sie w 25 ml propanolu-2 w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie-, szanine reakcyjna nastepnie odparowuje sie, roz¬ dziela miedzy warstwy 10 ml wody i 100 ml octanu etylowego, a warstwe organiczna trzykrotnie prze¬ mywa sie woda. Po suszeniu nad siarczanem magne¬ zowym i po odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje sie surowy alkohol «^[N-f2-(4-karbamoilo- -S-hydroksyfenoksyJ-l-metyloetylol-amiiiometylo]- -benzylowy, który poddaje sje frakcjonowanej krysta¬ lizacji z metanolu, otrzymujac obie pary enancjome¬ rów o temperaturze topnienia 171—lt3° lub o temperaturze topnienia 14&—151°.116 529 11 12 Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) Roztwór 25 g 2,3-dwu!WOdoro-2,2-dwumetylo-7- -(2-ketopropoksy)-4H-l,3-benzoksazynonu-4 w 500 ml metanolu po dodaniu okolo 5 g niklu Raney'a jako katalizatora wprowadza sie do autoklawu, a nastep¬ nie wtlacza gazowy amoniak az do cisnienia 5*105 Pa.Nastepnie uwodornia sie w temperaturze 50° pod cisnieniem 10 MPa wodoru az do ustania reakcji.Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu roztworu otrzymuje sie surowy 4-(2-aminopropoksy)-salicyla- mid, który po przekrystalizowaniu z metanolu wyka¬ zuje temperature topnienia 185—187°.Przyklad III. Zawiesine 21,9 g 5-(2-aminoeto- ksyjnsalicylamidu, 36,0 g alkoholu a-(bromometylo)- -benzylowego i 30 g wodoroweglanu potasowego w 240 ml etanolu mieszajac ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc po odparowaniu rozdziela sie miedzy warstwy 300 ml octanu etylo- . wego i 100 ml wody, warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w mozliwie niewielkiej ilosci etanolu na goraco i doprowadza do krystaliza¬ cji, po czym otrzymuje sie alkohol a-[N-[2-(3-karba- moilo-4-hydroksyfenoksy)-etylo]-aminometylo]-ben¬ zylowy o temperaturze topnienia 174—175° (z eta¬ nolu).Przyklad IV. Zawiesine 14,5 g tlenku fenylo- etylenu i 19,6 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamidu w 50 ml izopropanolu ograewa sie w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje stopniowo alkohol o-[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)etylo]-ami¬ nometylo]-benzylowy, który po przekrystalizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 174—175°.Jako substancja wyjsciowa niezbedny 5-(2-amino- etoksy)-salicylamid (o temperaturze topnienia 140°) otrzymuje sie droga katalitycznego odberizylowania 5-(2-benzyloamino^etoksy)^salicy!amidu w metanolu za pomoca 5%-ego katalizatora palladowego na nos¬ niku weglowym.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie IV poddaje sie reakcji 14,5 g tlenku fenyloetylenu z 21,0 g 6-(2-aniino-l-metyloetoksy)-salicylamidu, otrzymujac po obróbce. alkohol a-[Ni[2-(3-karbamo- ilo-4-hydroksyfenoksy)-l-metyloetylo]-aminomety- lo]-benzylowy w postaci mieszaniny diastereoizome- rów o przedziale temperatury topnienia okolo 120— —150°. Na drodze frakcjonowanego przekrystalizowa- nia z izopropanolu otrzymuje sie czyste pary enan- cjomerów O temperaturze topnienia 166^168° lub o temperaturze topnienia 152—154°.Przyklad VI, Do roztworu 19,6 g 5-(2-amino- etoksy)-salicylamidu w 140 ml eteru etylowego wpro¬ wadza sie dwutlenek wegla, az ulotni sie wieksza czesc rozpuszczalnika. Powstala sól ogrzewa sie z 14,5 g tlenku fenyloetylenu i 35 g alkoholu izoamy- lowego w ciagu 1 godziny w temperaturze 90-^100°.Po ochlodzeniu dodaje sie 100 ml eteru naftowego, otrzymany osad dosacza sie pod zmniejszoiaym cis¬ nieniem, uzyskujac alkohol a-[N-[2-(3-karbamoilo<-4- -hydroksyfenoksy)-etylo]-aniinoetylo]-benzylowy, 20 25 30 który po przekrystalizowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 174—175°.Przyklad VII. Zawiesine 37,6 g soli potasowej kwasu 4-metylofenylosulfonowego i 36,0 g alkoholu 5 a-(bromometylo)-benzylowego w 210 ml dwumetylo- formamidu miesza sie na wrzacej lazni wodnej w cia¬ gu 4 godzin, przy czym stopniowo osadza sie bromek potasowy w postaci subtelnego osadu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie mozliwie najdalej, po 10 czym otrzymuje sie surowy alkohol a-(4-metylofe- nylosulfonyloksymetylo)-benzylowy. Do niego dodaje sie 21,9 g 5-(2-aminoetoksy)-salicylamidu, 30 g wo¬ doroweglanu potasowego i 300 ml etanolu, a miesza¬ nine reakcyjna mieszajac ogrzewa sie w temperatu- 15 rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin. Po obróbce analogicznej jak w przykladzie III otrzymuje sie alkohol hydroksyfenoksy)-etylo]-aminometylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 174—175° (po przekrystalizo¬ waniu z etanolu).Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykladzie IV poddaje sie reakcji 14,6 g 2-pirydyloksiranu (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 113—114) z 21,0 g 5-(2-amino-l-metyloetoksy)-salicylamidu, otrzymujac po obróbce a-[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aminometylo]-[2-pirydylo]-meta¬ nol w postaci brunatnego oleju. Tworzy on obojetny fumaran, który po przekrystalizowaniu z metano¬ lu w temperaturze 147—165° wykazuje temperature topnienia 147—165° i stanowi mieszanine diastereo- izomerów.Przyklad IX. Postepujac analogicznie jak w przykladzie VII, lecz stosujac 14,6 g 3Hpirydyloksira- 35 nu (Chemical Abstracts 85, 143348 k, (1976), otrzy¬ muje sie po obróbce a-[N-[2-(3^karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy)-l -metyloetylo]-aminometylo]-[3-pirydy- lo]-metanol, który tworzy obojetny fumaran o tem¬ peraturze topnienia 192—196° (spieka sie od tempe- ^ ratury 187°), w którym jedna para enancjomerów wystepuje w znacznej przewadze (^0%).Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie IV, z 13,3 g 2-furyloksiranu i 19,6 g 5-(2-aminoeto- ksy)-salicylamidu otrzymuje sie an[N-[2-(3-ikarbamo- 45* ilo-4-hydroksyfenoksy)-etylo]-aminometylo]-[2-fuiy- lo]-metanol o temperaturze topnienia 169—171°.Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie IV, z 15,25 g 2Htiofenoksiranu i 19,6 g 5-(2-aminoeto- ksy)-salicvlamidu otrzymuje sie po nastepnej obrób- 50 ce a-[N-[2-(3-karbamoilo-4^hydroksyfenoksy)-etylo]- ^aminometyloM2-tienylo]-metanol w postaci krysta¬ licznej masy, która po przekrystalizowaniu z niewiel¬ kiej ilosci izopropanolu wykazuje temperature to¬ pnienia 158—161°, a po ponownym przekrystalizowa- 55 niu wykazuje temperature topnienia 171—172°.Przyklad XII. Postepujac analogicznie jak w poprzednich przykladach i stosujac odpowiednie sub- straty, otrzymuje sie nastepujace zwiazki lub ich sole: a) alkohol a-[N-[2-(4-karibamoilo-3-hyidroks3^feno- 60 ksy)-etylo]-aminometylo] ^benzylowy o temperaturze topnienia 141—142°, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 240—242°; b) alkohol a-[N-[2r(3^karbampilo-4-hydrokByfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo]4-hydrokisybenzylo-' 65 wy, który z polowa równowaznikowej ilosci kwasu116 529 13 14 fumarowego w metanolu tworzy obojetny fumaran, krystalizujacy po dluzszym czasie z acetonu w pos¬ taci mieszaniny diastereoizomerów o temperaturze topnienia 185—195°, z niej zas na drodze krystaliza¬ cji frakcjonowanej z metanolu mozna otrzymac je¬ dnorodna pare enancjomerów o temperaturze topnie¬ nia 209—219° (z rozkladem); c) alkohol R-(-)-a-[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksy- fenoksy) -1-metyloetylo]-aminometylo]-benzylowy w postaci czystego enancjomeru o temperaturze topnie¬ nia 180^184° i o skrecalnosci [a] ^=—31±1° (1% w metanolu); d) alkohol a-[N-[2-(3^karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo]-4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 194—196° (z ukladu metanol- -izopropanol); e) alkohol a-[N-[3-(4^karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-propylo]-aminometylo] -benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 208—210°; f) alkohol S-(+)-a-[N-[2^(3-karbamoilo-4-hydro- ksyienoksy)-l^metyloetylo]-amiinometylo]-benzyiowy, który przez krystalizacje z octanu etylowego otrzy¬ muje sie w postaci mieszaniny diastereoizomerów o temperaturze topnienia 146—161°. Na drodze frak¬ cjonowanej krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie czysty enancjomer alkoholu S-(+)-aH[N-[2-(3-kar- bamoilo-4-hydroks3rfenOksy)-l-metyloetylo]-ami!no- metylo]-benzylowego o temperaturze topnienia 160— —162°. Przez zobojetnienie otrzymanego po frakcyj¬ nej krystalizacji, zasadowego lugu macierzystego metanolowym roztworem kwasu solnego i przez frakcjonowana krystalizacje chlorowodorku z meta¬ nolu otrzymuje sie drugi enancjomer w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 181—183°. Oba enancjomery w postaci chlorowodorków wykazuja jednakowa skrecalnosc wlasciwa [a] ^=+33±l° (C=l, metanol), róznia sie jednakze pod wzgledem widma 13C-MRJ; g) alkohol a-[N-[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo]-4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 181—182°; h) alkohol aH[N-[3-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-propylo]-aminometylo] -benzylowy, którego chlo¬ rowodorek wykazuje temperature topnienia 189—192°; i) alkohol a-[N-[3-(3-kartoamoilo-4-hydroksyfeny- lo)-propylo]-aminometylo]-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 151—153°; j) alkohol a-[N-.[2-(3-karbamoilo-4-hyidroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo]-3,5-dwuhydroksybenzylo- wy w postaci brunatnej pianki. Zwiazek ten w sul- fotlenku szesoodeuterodwumetylowym jako rozpusz¬ czalniku charakteryzuje sie nastepujacymi sygnala¬ mi w widmie protonowego rezonansu jadrowego: przesuniecie chemiczne: 2,74 (d, 2H) 3,0 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,5 (t, 1H, 6,1 (d, 1H), 6,24 7,05 (g, 1H), 7,47 (d, IH).Przyklad XIII. Roztwór 4,5 g 5-(2-amino-2-me- tylopropoksy)-salicylamidu i 3,1 g 2-fenyloksiranu w 40 ml dioksanu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Rozpusz¬ czalnik nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniom, pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje za pomoca 50 ml eteru etylowego. Warstwe wodna oddziela sie, doprowa- 15 dza amoniakiem do odczynu zasadowego, a uwolnio¬ na zasade ekstrahuje sie za pomoca 200 ml octanu etylowego. Po zwyklej obróbce otrzymuje sie jasna pianke, z której droga przekrystalizowania z izopro- 5 panolu otrzymuje sie alkohol a^[N^[2-(3jkarbamoilo- -4-hydroksyfenoksy)-1,1-dwumetyloetylo]-aminome¬ tylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 121—123°.Tworzy on obojetny fumaran o temperaturze topnie¬ nia 209—210° (z metanolu). io Postepujac analogicznie, lecz stosujac (R)-2-fenylo- ksiran, otrzymuje sie alkohol /R/-/-/-a-[N-[2-(3-ka«r- bamoilo-4-hydroksyfeno'ksy)-l,l-dwumetyloetylo]- aminometylo]-benzylowy w postaci zóltawego oleju.Jako substancja wyjsciowa niezbedny 5-(2-amino- -2-metylopropoksy)-salicylamid wytwarza sie w spo¬ sób omówiony nizej. a) Opisana w Synthesis 1972, 568 przez Irvine'a i wspólpracowników metoda, stosujac nadmiar ace- 20 tonu, przeprowadza sie 2,5-dwuhydroksybenzamid w 2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-6-hydroksy-4H-l,3i-ben- zoksazynon-4 o temperaturze topnienia 215—216°. b) Mieszanine 84,3 h 2,3~dihydro-2,2-dwumetylo-6- -hydroksy-4H-l,3-benzoksazynonu-4, 144,2 g metano- ^ sulfonianu 2-metylo-2nnitropropylowego i 121 g bez¬ wodnego weglanu potasowego w 440 ml dwumetylo- wego eteru glikolu etylenowego miesza sie w ciagu 9 godzin na lazni o temperaturze okolo 150°. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie, wlewa do 4000 ml wody 30 i ekstrahuje za pomoca 3000 ml octanu etylowego.Olej otrzymany przez odparowanie warstwy organicz¬ nej rozpuszcza sie w 250 ml dioksanu i zadaje okolo 750 ml 2n kwasu solnego az do odczynu kwasnego.Roztwór ten utrzymujecie w ciagu 1^5 godziny w jg temperaturze 80—100°, po czym pod zmniejszonym cisnieniem zateza do polowy objetosci i ekstrahuje 3jkrotnie porcjami po 500 ml octanu etylowego. Po¬ laczone warstwy organiczne przemywa sie 200 ml wody, nastepnie nasyconym roztworem wodorowe- 40 glanu sodowego i ostatecznie nasyconym roztworem chlorku sodowego, dalej suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Tak otrzymany ciemno¬ brunatny olej chromatografuje sie na 500 g zelu krzemionkowego. Droga eluowania eterem etylowym 45 otrzymuje sie krystaliczny 5-(2-metylo-2-nitropropo- ksy)-salicylamid o temperaturze topnienia 145—148°. c) 11,5 g 5J(2-metylo-2-nitropropoksy)-salicylamidu uwodornia sie w 150 ml metanolu w temperaturze 40—50° pod cisnieniem 100 kPa na 5 g niklu Raney'a ^ az do ustania wchlaniania wodoru. Po saczeniu i od¬ parowaniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie su¬ rowy 5-(2-amino-2-metylopixpoiki8y)-salicylamid, któ¬ ry po dluzszym odstawieniu krystalizuje z izopropa¬ nolu i wykazuje temperature topnienia 115—117°, 55 Przyklad XIV. Mieszanine 5,8 g alkoholu a- -(aminometylo)-benzylowego i 6,6 g 2,3-dihydro-2,2- dwumetylo-6-(4-bromobutoksy)-4H-l,3-benzokisazy- nonu-4 stapia sie na lazni olejowej o temperaturze 120—130° i stop ten miesza sie w ciagu 1 godziny w 60 tej temperaturze. Po ochlodzeniu do temperatury 50—60° rozpuszcza sie mieszanine reakcyjna w mozli¬ wie malej ilosci izopropanolu, roztwór ten saczy sie wobec dodatku ziemi okrzemkowej i chlodzi. Na tej drodze wykrystalizowuje alkohol a-[N-[4-(S-karbamo- 85 ilo-4-hydroksyfenoksy)-butylo]-aminometylo] -benzy-116 529 15 16 Iowy w postaci brornowodórku o temperaturze to¬ pnienia 154—155°.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) Zawiesine 96,5 g 2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-6- -hydroksy-4H-l,3-benzoksazynonu-4 i 76 g weglanu potasowego w 300 ml 1,4-dwubromobutanu miesza sie w ciagu 5 godzin w kapieli o temperaturze 120—130°.Mieszanine reakcyjna saczy sie, a nadmiar 1,4-dwu¬ bromobutanu oddestylowuje sie pod cisnieniem okolo 133 Pa. Krystaliczna pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza. Otrzymuje sie tak surowy 2,3-dihydro-2,2- -dwumetylo-6-(4-bromobutoksy)-4H-l,3-benzoksa- zynon-4-o temperaturze topnienia 139—142°, który jest wystarczajaco czysty dla dalszej reakcji.Przyklad XV. Roztwór 2,0 g 5-(2-aminoetoksy)- -salicylamidu w 30 ml dioksanu zadaje sie 1,6 g (R)-2-fenyloksiranu i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozciera sie z 30 ml eteru etylowego, a czesc nierozpuszczalna w eterze rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci meta¬ nolu. Wykrystalizowuje stopniowo alkohol /R/-/-/- - [N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-etylo]-ami- nometylo]-benzylowy, który po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature topnienia 166— —172°.W przypadku stosowania (S)-2-fenyloksiranu jako substratu otrzymuje sie odpowiednio alkohol /S/-/+/- -a-[N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-etylo]- -aminometylo]-benzylowy o temperaturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [a]D=+ 23±l° (c=0,6% w metanolu).Jako substrat niezbedny 5^(2-aminoetoksy)-salicy- larnid wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid otrzymuje sie na drodze katalitycznego odbenzylowania 5-(2-benzylo- aminoetoksy)-salicylamidu w metanolu w warun¬ kach normalnych za pomoca 5%-wego, katalizatora palladowego na nosniku weglowym. Po zakonczonym wchlanianiu wegla katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym, cisnieniem, po czym otrzymuje sie 5-(2^aminoetoksy)-salicylamid o temperaturze topnienia 140°.Z a s t r z e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych pochodnych 2-aminoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza ewentualnie grupe hydroksylowa jedno-lub dwukrotnie podstawiony rodnik fenylowy, pirydylo- wy, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub la Alk oznacza rodnik alkiletnowy o 2—5 atomach we¬ gla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub w przy¬ padku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od sie¬ bie oddzielone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, lub jego sól, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, lub z jego sola, w których to wzorach jeden z symbpli Zi i Z2 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hy¬ droiksylowa, a drugi oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa oraz Xx oznacza grupe hydroksylowa, albo w którycl} Xi i Z± razem tworza grupe epoksydowa i Z2 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa, a Ar, Alk i n maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine racemi- czna ewentualnie rozdziela sie na dwa diastereoizo- meryczne racematy lub otrzymany racemat ewentu¬ alnie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól ad¬ dycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze stosuje sie substraty o wzorze 2 i 3, w których Zi lub Z2 oznacza grupe hydroksylowa zestryfikowana kwa¬ sem chlorowcowodorowym, kwasem siarkowym lub mocnym organicznym kwasem sulfonowym, a Alk, Ar, Xt i n maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substraty o wzorze 2 i 3 ,w których Zi lub Z2 oznacza atom chlorowca, a Alk, Ar, XL i n maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka zasadowe¬ go. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek zasadowy stosuje sie weglan metalu al¬ kalicznego lub metalu ziem alkalicznych. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 6-(2-bromoetoksy)-salicylamid poddaje sie reakcji z alkoholem a-(aminometylo)-benzylowym. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek fenyloetylenu poddaje sie reakcji z 5-(2-arni- nopropoksy)-salicylamidem. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-(2-aminoetoksy)-salicylamid poddaje sie reakcji z alkoholem a-(bromometylo)-benzylowym. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek fenyloetylenu poddaje sie reakcji z 5-(2-ami- noetoksy)-salicylamidem. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tlenek fenyloetylenu poddaje sie reakcji z 5-(2-ami- no-1-metyloetoksy) -salicylamidem. 11.. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-pirydyloksiran poddaje sie reakcji z 5-(2-amino-l- -metyloetoiksy)-salicylamidem. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-pirydyloksiran poddaje sie reakcji z 5-(2-amino-l- -metyloetoksy)-salicylamidem. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-furyloksiran poddaje sie reakcji z 5-(2-aminoeto- ksy)-salicylamidem. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-tienyloksiran poddaje sie reakcji z 5-(2-aminoeto- ksy)-salicylamidem. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (R)-2-fenyloksiran poddaje sie reakcji z 5-(2^amino- etoksy)-salicylamidem. 16. Sjposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze (S)-2-fenyloksiran poddaje sie reakcji z 5-(Z-arriino- etoksyj^salicylairiidem;116 529 OH Ar- CH-CH2-l^-Alk-(0)n-^-C0NH2 OH H /OH -CH-CH2-lsl-Alk-(O)n-Q€0NH2 OH ,H Wzór ia Ar-CH-CH2-N-Alk-(0)n- i i v ' OH H Wzór Ib Xi AI--CH-CH2-Z1 Wzór 2 Z2-Alk - (0) n -Q_ CONH2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL