PT93058A - Processo para a preparacao de derivados aminoalcoxifenilos e de composicoes que os contenham - Google Patents

Description

%r

0 presente invento dic respeito , de uma maneira geral, a um processo de preparação de novos derivados cíclicos e mais particularmente a um processo de preparação de novos derivados aminoalcoxifeni1os« liais particularmente, os novos derivados aminoalcoKi-fenilos do inventa podem ser representados pela fórmula geral s

Cy-B-Ph-O-A-Am (i) Πβ CjUtâl r B representa um grupo ~S-, -S0- ou -80.-,-, Ph representa um radical de fórmulas

R·; e R-,.. que sSo idênticos ou. diferentes, representam cada um o hidrogénio, o radical metilo ou etilo ou um halo-génio tal como cloro, bromo ou iodo,

H apresenta um radical alquileno, linear ou do, tendo de 2 a Ό átomos de carbono ου. α radical Γ am Itli-íS-· 2-hidro>íi '1

propileno no qual hidroxi é eventualmente substituído por um radical alquilo inferior,

Am representa um qrupos

-N /3 ' (CH-) \ ou -N· 4 ' \

(CH2)^X R" (F) (G) ou ·«*.) 'XX * m R", no quali (H) R- representa um radical alquilo, cicloalquilo ou um radical de fórmulas -Alk-Ar na qual Alk representa uma ligação simples radical alquileno, linear ou ramifiçado, tendo de 1 a 5 átomos de carbono s Ar representa um radical piridilo, fenilo, 2,3-met.il-enadioKi fenilo ou 3,4-meti1enodiοκi fenilo ou um grupo fenilo substituído por um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionatíos entre átomos de halogénio, grupos alquilo inferiores ou grupos alcoxx interiores, ou um representa hidrogénio ou um Ra, quando são tomados em conjunto, alquileno ou alquenileno tendo de 3 a radical alquilo, ou F-U e representam um radical ò átomos de carbono e eventualmente substituído por um radical fenil ou eventualmente interrompido por -- '0 , ~K~ ou radical alquilo inferior tt substib uído por um ! átomo de inferior ou alcoxi inferior. ~N-R,, Rf representam hidroqénio, um £3 0' “* cicloalquilo, fenilo eventualmente halogénio ou por um grupo alquilo ifir·, s~í ^ e R , que sao xd* •J w sentam cada um hidrogénio, um átomo ou bromo, um grupo alquilo inferior nticos ou diferentes, repre-de halogénio tal como o cloro ou um grupo alcoKi inferior n e m, xd"e’n ticos ou diferentes, representam cada um 0,1, 2 ou 3,

Cy representa um uruuus fórmulas -9 >·

VN.X/ -R' ou (I) j 10 r9-^N-

V l7 (I') ou 4-aVA»^ 12 (K1) oU XXXX 8., , 11 N. 11' ou

XxVpA ou 8 (J) (K)

i

na qualí R representa hidrogénio* um radical alquila*, cicio-alquilo, hensilo ou fenilo eventua 1 merite substituído por um ou mais substituintes, que podem ser idênti cos ou d i f e r en t es, seleccionados entre os átomos de halogénio. por aKsmp1o f1úor, cloro ou bromo ou entre os grupos alquilo inferiores, alcoxi inferiores ou nitro, lo, cicloalquilo, bensilo um ou mais substituintes seleccionados entre os R‘‘ representa um radical alqui ou fenilo eventualmente substituído por que podem ser idênticos ou diferentes. átomos de halogénio ou entre os grupos alquila inferiores, alcoxi inferiores ou nitro.

Ry, Rpj e Rq, idênticos ou. diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical alquilo inferior,alcoxi inferior, um átomo de halogénio tal cosmo α cloro ou o bromo, um grupo hidroxi, hensiloxi, nitro, amino, aZquil inferior amino, dialquil inferior amino, sulfonamido, alquil inferior sulfonamido, fenilsulfonami-do, ciano, alcoxi inferior carbonilo ou alquil inferior carboni- lO n R,representa hidrogénio, uni radical alcoxi inferior, um átomo de halo-génio, um grupo hidróxi, benziioxi, nitro, amino, alquil inferior amino, dialquil inferior amino, sulfonamido, alquil inferior sulfonamido, fenilsulfonamido, ciano, alcoxi inferior carbonilo ou alqu.il inferior carbonilo , na condição que s

Os grupos RT e Rg de um lado e R^, RgS e R^ de outro lado não representem nunca simultaneamente hidrogénio, e que α radical (X) ou <!') não represente um radical monohalofeni-loii

Ru representa um radical, alquilo inferior, alcoxi inferior, um átomo de halogé-nio, um grupo hidroxi, benziioxi, nitro, amino, alquil inferior amino, dialquil inferior amino, sulfonamido, alquil inferior sulfonamido, fenilsulfonamido, ciano, alcoxi inferior carbonilo ou alquil inferior carbonilo, P representa um heteroátomo ou um heterogrupo seleccio-nado entre -0-, -S-, e -N—R'1? no qual R^0 representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo, benzilo, halogenobenzi-lo, um grupo -A—Am tal como definido anteriormente, um grupo alquilsulfonilo inferior ou fenilsulfonilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogénio, grupos alquilo inferiores ou alcoxi inferiores R'l? representa um grupo -A-Am tal como definido anteriormente, um grupo alquilsulfonilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogénio, grupos alquilo inferiores ou. alcoxi inferiores, na condição de que quando Cy representa ou um grupo benzolbIfurilo substituído na posição 4 por um átomo de halogénio ou par um grupo alquila inferior» ou um grupo hsnzoCtaj~ tianilo substituído na posição 4 por um átomo de halogénio ou por um grupo alquilo inferior e, quando B representa uns grupo -80.-,--, R_r representa um radical -Alq-Ar« t._ o mo nas significa-

No presente contexto, tanto na descrição reivindicações, os termos seguintes tem os seguintes doss "alquilo" designa os restos de hidrocarbonetos alifáticos saturados, tendo até 8 átomos de carbono tais corno metilo, etilo, n—propilo, isopropilo, n—butilo, isobu— tilo» tertiobutilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo ou n-octilo» “alquilo inferior" designa os restos de hidrocarbonetos alifáticos saturados, tendo até 4 átomos de carbono tal como metilo, atilo, n—propilo, isopropilo, n-buti-lo, isobutilo, tertiobutilo ou 1-metil propilo. "alcaxi infe por um grupo iar" designa um grupa hidroxi substituído alquilo inferior tal como definido ante— riurment«, "cicloalquilo" designa um grupo aliciclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropilo ou ciclo-hexilo.

Assim, tendo em co-nta os valore· oaoc anteriormente t um rad ic a1 met i1o, sobutilo, tertio- neopentilo, fenilo, R ou R'' podem representar, nomeadamente, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo, 1-metil propilo, n-pentilo,

mono-fluoro-, mano-cloro-, ou mono-bromo-fenilo, di—fluaro-, di-cloro- ou di-bromo-fenilo, mono-metil- ou di-metil—feni-lo, mono-metoxi- ou tíi—metoxi-fenilo, um radical metil-fenχία substituído por um átomo de halogénio ideia 1 , 2-a ti 1 eno, :s t r ame t i 1 sn o ou. A pode representar nomeadaments uma 1, -o-propx 1 eno , 2 me*cil x , o—propi-Xeno, 1,4· 13 5-pen tameti1eno 5 F,% pode repressntarnomeadaittenie o radical metilo, .Jt etilo, n-propilo, isopropilo, n~butilo, isobutilo, tertiobutilo, 1-metilo propilo, n-penti lo, n-hexilo, n-hsptiio, n-octi lo, fsnilo, henzilo, fenetilo, metoxi-fenilo, dimetoxitenetilo por exemplo 3,4-dimetoxi fenetilo, dimetilfenetilo, dimatoxibsnsila, piritíiletil ou um radical fenetilo substituído na parte aromática por radicais metilo e metoxi, pode representarnomeadaments um radical meti1o, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutiio, tertiobutilo, π-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n~heptilo ou n-octilo, R-r e R,·, tomados em conjunto podem representar nomeada-

*T mente um radical í,4-tetramatiIeno5 i ,5-pentametilenoj 3-oxo 1,5-pentametilenop 3-aza í,5-pentametilenog 3-metilaza 1,5-penta-metilenop 3-feniiaza 1 ,5-pentamstileno ou -CH=CH-N=CH- de maneira que R?j e , tomados com o átomo da azoto ao qual estão ligados, podem representar nomeadaments um radical pirrolidina, piperidi-nilo, morfolinilo, piperaziniio, 4-metil piperazinilo, 4—fenil piperazinilo ou IH-icnidazole» radical podem representar nomeadamente o metilo ou um átomo de cloro, H~- ç Η,— ς R;-. *1 b τ' radical metila? etilo. s K,. podem representar nomeadamente um metoxi 5 stoxi.j um átomo de cloro, um grupo metilsulfonamido5 etilsulfonamido, meti lamino? etilamino, dimeti-lamino, die ti lamino 5 me toxicar boni lo, e to x i c a r oon i 1 α,, metiIcarbo-nilo ou etiIcarbonilo„

Uma classe particular de compostos de fórmula <i> é constituída por aqueles em que Cy representa um grupo indolisi-n i 1 o „ repre

Uma outra classe de compostos de fórmula íí> sentada por aqueles em que R1 e R._, representam cada um hidrogénio,

Uma outra classe de compostos de fórmula (1) é formada por estes compostos nos quais R_ representa um radical -Alk-Ar ou. R-, representa hidroqénio s R „ representa tertiobu.tilo ou R..r ou R, ·«·* ** *+ representam cada um n-propilo ou n-hutiio. Uma classe de compostos de fórmula (1) é representada por aqueles compostos nos quais a cadeia Ν'’ representam um grupo CN-metil-N”í3,4—dimetoxi-|5“fenetil )amino3propoKi ou EN—metil· ~N< 3,5-d i me to >; i - fs~ f en e t i 1 lamina 3prapcxi „

Outros compostos particularmente interessantes de fórmula < 1) são aqueles πο-s quais R representa o grupo isopropilo ou ciclopropilo. u xnventu reTere-se igualmen i.e aos sais farH§ai_eutxca~ mente aceitáveis de compostos de fórmula (1) formados a partir de um ácido orgânico ou inorgânico» 12

Como exemplos de sais orgânicos deste género, pode-se citar os oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bismetilsnossalicilato, etanadissulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinemata, mandelato, citra-conato, aspartato, palmitato, estereato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, benzenossulfonato e teofilina acetato assim como os sais formados a partir de um ácido aminsdo tal como o sal de lisina ou de histidina.

Como exemplos de sais inorgânicos deste género, pode-se citar os cloridrato, bromidrato, sulfato, sul famato e nitrato»

Os compostos de fórmula (1) podem existir em certos-casos sob a forma de isómeros ópticos nomeadamenis como um resultado do carbono assimétrico presente quando A representa uma cadeia 2-hidroxi propileno. O invento refere-se ou ao mesmo tempo ao conjunto dos isómeros dos compostos de fórmula Cl), isómeros consideradas sob forma dextrogiro ou levogiro ou, sob a forma de mistura, por exemplo sob forma de mistura racémica*

Descobriu—se que os compostos do invento te:m notáveis propriedades farmacológicas nomaadamente propriedades inibidoras do transporte de cálcio assim como propriedades bradieardizantes, hipotensoras e antiadrenérgicas»

Deste ponto de vista» os compostos preferidos do inventa são aqueles em que B representa um grupo -SOg-»

Estas propriedades são capazes de tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento tíe certos síndromas

patológicos do sistema cardiovascular em particular no tratamento da angina de peito,* da hipertensão? da arritmia? da insuficiência circulatória cerebral»

Da mesma maneira? os compostos do invento poderio ser utilizados sós ou assossiados a um agente antiinflamatório, para reduzir s/ou controlar a pressão intraocular excessiva» Com este efeito, os compostos do inventa poderio ser utilizadas para o tratamento de afecçSes patológicas oculares particularmente no tratamento do glaucoma,

Seralmente, administrar-se-à, em cada olho, de 5 mg a ©,5 mg de principia activo de acordo com o invento, dependendo a frequência diária de administração da gravidade da afecçlo a tratar.

No dominio antitumoral, os compostos do invento poderio ser utilizados como potanciadores das drodas anticancerosas»

Em consequência, o invento refere-se igualmente a composições farmacêuticas ou veterinárias contendes, como principies activo pelo menos um composto de fórmula í:í> ou um sal farmacêuticamente aceitável deste derivado em associaçlo com um veiculo farmacêutico ou um excipiente apropriado»

De acordo com a via de administração escolhida, a posologia diária para um ser humano que pese h& kg situa-se entre 2 e 5€>© mg de principio activo,

Ds compostos do invento podem ser obtidos como seguidamente se descreves

Quando R-., R„, Rn o» representam o hidrogénio., um grupo alquilo inferlrn·-.. alcoxi inferior„ um átomo de haloqénia, um grupo benziloxl- nitro, cianp. alcoxi inferior carbonilo ou. alquil inferior rarbonilo e R,, tem o mesmo__valor que R-, anterior com exceocSo do hidrogénio,

Qs compostos de -fórmula i na qual B representa um grupo -5-ou "SQ„~ s A representa um radical alquileno podem ser

JW preparados, de acordo com o invento, condensando—se, na presença de um aceitador de ácida e num solvente polar tal como o dimetilsulfóxido ou um álcool por exemplo hutanol, uma cetona tal como a metil-etil-cetona, ou um solvente polar tal como um hidrocarboreto aromático, por exemplo benzeno, tolueno ou um xileno, um derivada 4-alcoxi. fenilo de fórmula qerals

Uy—B ' ~F‘h—O—AX C2) na qual B' representa um grupo -S- ou "StU~, Cy e Ph tfm o mesmo significado que anteriormente, A representa um radical alquileno tal como definido na fórmula Cl) e X representa um átomo de halogénio, de preferência bromo, ou um grupo alquilsulfoniloxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como por exemplo metanossulfoniloxi ou arilsulfoniloxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono tal como benzenossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, com uma amina de fórmula gerais H-ftffi Í3) na qual Am tem o mesmo significado que anteriormente para formar o derivado desejado de fórmula CD sob forma de base livre, 15

Gera 1 men te, a condensação em questão é efsctuada a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo tío meio? podendo o aceitador de ácido ser por exemplo um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina de fórmula <3)=

Os compostos de fórmula \2> em questão podem ser obtidoss a) Quando X é um halogénio, por condensação de um derivado 4—hidroxi fenilo de fórmula, gerais

Cy—B'' - P h—OH (4) na qual Cy? B’e Ph t'im o mesmo significado que anteriormen— te5 com um dihalogenoalcano de Tc3rmuxa qeral»

Ha 1 -η—ha i (5) ai como definido de halogénio de soivsnts tal como na qual A representa um radical alquileno na fórmula (1) e Hal representa um átomo preferencia bromo e estef ao refluxo, num o metil—etil-cetona ou o N3N~dimetilformamida e na presença de um cA sA X. í— E5 tal como um carbonato de metal alcalino por exemplo carbonato de potássio ? um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio. um hidróxido ds metal alcalino por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio ou um alcoolato ris metal alcalino por exemplo metilato ou etilato de sódio? b)

Quando X representa um grupo alquilsulfoniloxi ou arilsul— foniloxij por condensação de um halogeneto de fórmula gerais ι

Hal-W ria qual 1*1 representa um radical alquilsuifonilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono5 por exemplo maianossulfonilo ou aril — sulfonilo tendo de 6 a 1Θ átomos de carbono, por exemplo taen zenossu1fon i1o ou o—toluenossulfonilo, num solvente aceitador de ácido? por exemplo piridína? com um derivado hidroxi- alcoxi de fórmula qersl3

Cv

-Ph-O-A-OH i ò. na qual Cys B'e Ph fim o mesmo -significado que anteriormente e ft representa um radical alquileno tal como definido na fórmula Cí)»

Quanto aos compostos de fórmula C6)s estes podem ser preparados condensando-se num solvente apropriado tal como Ν,Ν-dimetilformamida e na presença de um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino por exemplo carbonato de potássios hidróxido de metal ilcali.no tal como hidróxido de sódio ou de potássio? um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de sódio ou um alcoolato de metal alcalino por exemplo o metilato ou etilato de sódio5 um derivado de hidróxi-fenilo de fórmula £4) anterior, com um álcool halogenado de fórmula gerais

Hal-A-QH íã qual A representa um radical alquileno tal como definido na fórmula (1) e Hal tem o mesma significado que anterior— men te« 17

As aminas de fórmula (3) são compostos conhecidos» Por exemplo as aminss cobertas pela fórmula (3) foram descritas em pedidos de patente Europeus Nos» 219.813, 227.986 e 235»íll ou podem ser preparadas de acordo com os métodos aí descritos»

Da mesma maneira, certos compostos de fórmula (4) são compostos conhecidos por exemplo aqueles em que Cy representa um grupo benzofurilo ou benzotienilo, sendo estes grupos substituídos ou não na posição 4 por um átomo de halogénio ou um grupo alquilo inferior e B‘ representa um grupo -SO^-»

Estes compostos estão descritos na patente US NS 4.117.128.

Geralmente, os outros compostos de fórmula (4) podem ser preparados adaptando-se, ao composto desejado, o método descrito na patente U»S»acima referida ou os métodos clássicos tais como os que sito descritos seguidamente»

Na maior parte dos casos» os compostos ds fórmula <4) podem ser obtidos fixando, sobre o carbocilo ou o heterociclo apropriado, uma cadeia benzenossulfonilo protegida na posição 4 ou feniltio na posição 4 e este, utilizando uma reacção de Friedel-Crafts e desprotegendo o oxigénio na posição 4 do grupo benzenossulfonilo ou feniltio por meio de processos conhecidas para regenerar o grupo hidróxilo»

Descreve-se em seguida exemplos de métodos que podem ser geralmente utilizados para preparar tais compostos de fórmula (4) „ 18 18 a)

Compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um radical de fórmula (I) ou Cl')» grupo

-SG

Para se obter tais pode-se, por bk compostos emplo util nos ,zar

Communications-, Avril l¥84 ρ„-323 que consi derivado benzénico de fórmula gerals quais B representa o método descrito-sts em fazer reagir um em um

na qual R‘ tem o mesmo significado que anteriormente e R’?? R’q5 e H'^representam hidrogénio, um radical inferior, alcoxi inferior alquilo

Ulíl benziIqkí, nitro, ciano, alcoxi alqu.il inferior carbonilo, com um fórmu1a gera1; átomo de halogénio, um grupo inferior carbonilo ou derivado sulfonato de

C9)

na . X q H1 e R2 S fnsn tfcc ij M represen' de sòd io 0 Ss rsnf: UíTi càC 1 do meta .nossi obter os der iv !ados 3B crja R e R._s eal tem o mesmo significado que anterior-representa um átomo de metal alcalino por exemplo ?nta um radical benzilo, na resença di= :ónico e anidrido fosfórico^ para

(10)

OU

(10·) na qual R' ,, p p p' E í,.j ? n,J?,, yn . "'· Q « o H’ 9 s R' o mesmo signifi- cado que as Ίteri ormente , der xvados que se dssiixdroiica na presença de uin agente básico de sódio para formar os compos- tos desejados de fórmula { ã. \ % i t 8 b) Uompostos ds fórmula (4) na qual Cy representa um radical de fórmula (J)„

De uma maneira geral, tais compostos podem ser obtidos adaptando—se métodos conhecidos por exemplo aqueles descritos no pedido de patente europeu Mo» 235,111, a patente britanica No. *

1,174=, 124, Beri*_hte 60, p»ló%?/ (192 (1972), Khim» Beterotsikl = Soedin» 5, Austr.d. Chem» 25¾ 1972» No» 9 ou 1976, p.1549

Nd , 4, ,S. 81, 1456 í1959) ou C»A = 84, 179888 (1976)

Por exemplo, pode-se preparar os compostos de fórmula <4) na qual Cy representa um grupo 2--R-1 - i nd o 1 i s i η i I o, fazendo-se reagir um derivado de piridina de fórmula gerais (11) na qual , representa um radical alquilo inferior., H\ J. C! O y-. Í. interior , um átomo de halogénio» um grupo benziloxi, nitro? ciano, alcoxi inferior carbonilo ou alqu.il inferior carbo— nilo e Hal representa um átomo de haloqênio, por exemplo cloro, com um derivada de fórmula gerais

21 - m qual p y Rí* κ 5 B" e π

antsriormente, para se obter um compo- mesmo to de significado que fórmula geral;

OBz os compostos de fórmula C1ò)com uma

(13) na qual B' , R^ , R._,? R'' ^ s Bz tfm o mesmo significado que an teriorraente.

Tratam-se sntSo cetona de fórmula geral; 0

Ha 1 -CH.-j-C-R (14) na qual R e Hal t'è’m o mesmo significado que antsriormente, o que fornece derivados de indolizina de fórmula geral;

(15) na qual B', K, K.s 5 -anterior msnte»

K 3

Rf s Bz t‘§m o mesmo significada que e carvão3 o que D® POStoS. que se com um agente i i o pa r a formar na posição 3 e é ostos ds fórmula isina faz endo-se tas-se então reagir estes derivados de fórmula (15) com formiato ds amónio na presença ds paladio sc fornece compostos desejados de fórmula C4), podem se necessário fazer reagir por exemplo apropriado capaz de formar um grupo electt compostos de fórmula (4) na qual R0 se encontra na posição outro que não o hidrogénio.

Da me\»ma mai seira uy r (4) na qual reagir um derivado de indolisina de fórmula geral· (16) V—^ na qual tem d mesmo significado que anteriormente s R i 0 2 2 Λ representa um grupa alquilo inferior, por exemplo stilo., com um halogeneto de fórmula gerais 1

R

Hal-B' och3 (17) na qual B" , R j, R.-, e Hal t'ê'm o mesmo significado que ante— riormente e na presença de um catalisador de Friedel-Crafts tal como o cloreto de alumínio, o que fornece o composto de fórmula gerais

18) por meio rfs uma

Desmetila-se d composto ds fórmula mistura eianotiol/cloreto de aluminio o que fornece derivados de 4-metaKi fenilo de fórmula peraIs

(19) na qual B', R5 Kj,, R~ e R^^ t'§m o mesmo significado que ante— riormente, compostos que, depois de aquecimento a cerca de 2ΘΘ°γ;, fornecem os compostos desejados de fórmula (4)=

Os compostos de fórmula ííò) sSo ou compostas conhecidos tendo sido publicados em J.Chem. Soe» 1962, pp- 2627—2629, ou compostos que podem ser preparados pelo mesmo método ai descrito. c) Compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um radical de fórmula (K) ou (!<").

Estes compostos podem ser preparados adaptando-se o método descrito na patente tl.S. No. 4.117.128=

Todavia, eles podem ser obtidos igualmente de acordo com o método descrito seguidamentes 1)

Cy representa um radical de fórmula (1-0 na pual P representa -Q~„ -S- ou ~NHs

Fasendo reagir um composto de fórmula gerais

(20) na qual R e R' 11 t'è'm α mesmo significado que anterior-mente e F"‘ representa -0-5 -S- ou -MH, com um composto de fórmula geral;

R 1 HS

OCH3 R (21) 2 na qual R1 s R._t t®m α mesmo significado que anteriormente e estej em presença de iodo para se obter os compostos de fórmula aeral=

(22) na qual RP R^ 5 R._,, P' i anteriormente5 que „ dep< perbensóicos fornecem os que loro R ^ .j i-Sfn d me-=>mo ssigiiiTÍí_aoo 1 £· S* Os O Vi d aç Lu oíii àCxdL? o compostos de fórmula gerais

(23) na qual R, Rj5 R*41 e P* têm o mesmo significada que anteriormente« Pode-se antão desmetilisar os compostos de fórmulas (22) e (23) por meio de 2-merca.pto etanol na presença de hidreio de sódio, para se obter os compostos desejados de fórmula (4). •) Cv resresenta um radical de fórmula CIO no qual P representa um qrupo -N-R.-, no qual Ré outro que não hirirooéni'

Tratando-se um composto de fórmula (22) ou (23) no qual P* representa -NHS eventualmente sob a forma de derivado metálico, com um haioqeneto de fórmula Ró„-Hsl na qual Hal tem o mesmo significado que anteriormente, por exemplo iodo, e tem o mesmo significado que anteriormente com excepçao do hidrogénio e desmetilisando-se o derivado substituído na posiçSo 1 assim obtido, com o 2-mercapto etanol na presença de hidreto de sódio, paira se obter o composto desejado de fórmula Í4>»

Os compostos podendo ser preparados ie fórmula <2€>) sao produtos conhecidas por métodos conhecidos» Por exemplo, os derivados com os indolicos da fórmula métodos descri tos no

<2β) podem ser obtidos de pedido de patente francesa acordo

No.

Cy representa um radical de fórmula U<')s

Adaptando—se ao composto desejado parágrafo 2) anterior. método descrito na 4) representa um radical de fórmula <N>

Adaptando-se ao composto desejado um dos métodos descritos nos paragraTos 1) e ) anterxores. d) Compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um radical de fórmula (L):

Fas-se reagir, de acordo com o pedido de patente europeu No. 121.197, uma piridina de fórmula gerais método descrito no 2-R-ρira z o1α C1,5-a3- R'

R (24) na qual K e R' ^ tfm α mesmo significado que anteriormente, com um halogeneto de fórmula gerais 29 -

R 1

(25) fάrmula gera1s na qual Hal, B'' , R ^ e R._t têm o mesino riormente na presença da um catai is-tal como o cloreto de alumínio, para 4-ffietoKi fenilo de

R significado que ante-dor de Frisdel-Crafts se obter u.m derivado 1

(26) na qual Rj ? R-τι ft -j

X il ’ i X anter i or mente» e B" tem o mesmo significado que fórmul

Desmetil-rs en a (26) por exemplo :0':'C5 o que fornece o tão o derivado pirasolopiridina por meio de cloridrato de piridina composto desejado de fórmula í4)„ de

V

Certos compostas de fórmula (24) são produtos conhecidos tendo sido publicados na patente U,S* nS 4Β®28=37Θ, Podem ser obtidosg por exemplo* adaptando-se ao composto desejado o método descrito em 3. Org = Chem» 33 C1Θ) pp* 3766-377¾¾ ou Org» Synth. 43 p 1 1963), ©> Compostos de fórmula (4?.......na......oual Cy representajum......radical de fórmula (11)

Faz-se reagir uma 2-R-imidazoti52~alpiridina de fórmula íJ, \!Z ϊ ·?5. i r.

R 11 II_[ (26' > na qual R e R''.. têm o mesmo significado que anteriormente* com um Halogeneto de fórmula (17) e na presença de um catalisador de Frisdel-Crafts tal como o cloreto de alumínio* para se obter um composto de fórmula gerais

OCH3 (27) na qual R5 R'1? R^, R'.,^ ε ET têm o mesmo significado que an teriormente«

Desmetilisa-se então o composto de zando-se um agente apropriado por exemplo o uma mistura etanol/clore-to de alumínio para desejado de fórmula (4)» fórmula (2/ > uti 1 i~ •ácido bromídrico ou se obter o composto

Os 2-aril isnidazot i 52—a3pi J. Med. Chem. 8 p, 3€>5 \ 1965)=, Os (26'> podem ser obtidos de acordo referência ou utilizando processos c ridinas são já conhecidos de outros compostos de fórmula com o método descrito nesta lássicos»

Compostos de fórmula (4) na qual Cy representa um radical de fórmula (Q)_ou ÍQ') í ais d « r i v a d u s- de piridins pudsm —ubtxdos sando—se com um agente apropriado tal como o ácido aquoso5 um derivado 4-metoKÍ fenilo de fórmula qeral s desmetili-bromídrico

na qual R‘5 R1 , Rt_5 R'7S R’gS R'^ e R^têm α mesmo significado que anteriormente» estes derivadas de 4-metaxi fenila podem ser preparados a partir de um composto de fórmula gerals

ou , 10 R Vf^^N-Br ’ I o, N ! R1 (29' ) 7 na qual R, R'7, R' - = κ' n e R'4ÍS fim o mesmo sionif içado que anteriorrnente? que se trata, com um derivado tiofenol de fórmula gerais

I (30) M-S-^ na qual M, R4 e R0 têm o mesmo significado que anteriormen- 1 ϋ» te»

Os compostos de fórmula (29) e <29') são compostos conhecidos e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos? por exemplo adaptando-se o método descrito em Nippon Kagaku zasshi Só ΠΘ) pp» Í06&-1067 (Í967) £C«A. 16936b <1966)3.

Seguindo um método alternativo, pode-se igualmente obter compostos de fórmula (!) na qual 8 representa um grupo -S-ou ~B0?- e ft representa um radical alquileno, de prefrerência aqueles nos quais A representa um radical propileno, fazendo-se reagir, na presença da um agente básica tal como o carbonato de metal alcalino, por exemplo o carbonato de potássio, um hidróxido de metal alcalino tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio ou um álcool ato de metal alcalino, por exemplo o meti lato ou. etilato de sódio, um derivado 4-hidroxi fenilo de fórmula (4) anterior com um composto de fórmula gerais X-A-ftm <3í) na qual X e Am têm o mesmo significado que anteriormenta e representam de preferência cloro ou. um radical

benzenossu1fon i1cxi ou p—toluenossulfonilojíi s ft representa um radical alquile-no. tendo a reacçSo lugar ao refluxo e num solvente polar tal como o metil-etil-cetona ou. dimetilsulfo-xido para formar o derivada desejada de fórmula í1> sob forma de base livre.

Os compostos de fórmula (31) são produtos conhecidos ou podendo ser preparados por métodos conhecidos. r si- té método logo que é aplicado a um derivado metálico de fórmulas

na qual B' , R? R, e R.-, fim o mesmo mente e R" ^ representa hidrogénic significado que anterior-ou um grupo de fórmula

1 IR nterior? permite obter directamente derivado- i_us da fórmula indoli- na qual Cy representa um grupo (1<) no qual P representa um grupo —no qu.a.1 representa um grupo —tt~Am ou de fórmula Ci) na qual Cy representa um grupo <!<') no qual R' 1 - representa um grupo -ft—Am.

EL -Os compostos de fórmula Ci) na qual B representa um grupo -S0- podem ser preparados tratando-se, com um agente oxidan— te, um sulfureta de fórmula (1) na qual B representa um grupo -S-, este composto de fórmula C'i> estando sob forma de base livre ou de um sal de formai a se obter um derivado desejado de fórmula (1) sob forma de base livre ou de sal„

Logo que o composto desejado seja obtido sob a forma de sal, pode-se regenerar a base livre para tratamento com um agente básico tal como um carbonato de metal alcalino por exemplo o carbonato de potássio ou um bicarbonato de de metal alcalino por exemplo o bicarbonato ds sódio,

Saraliiiente a reacçSo tem luigar em âgua ou num solvente orgânico tal como o cloreto de meti leno na presença de um agente oxidants apropriado tal como por exemplo o periodato de sódio, permanganato de potássio ou ácido 3-clora psrbencóico,

Ds acordo o agente oxidante utilizado, pooem-se obter misturas de sulfóxidos ou de sulfones. Estas misturas podem ser separadas por processos convencionais por exemplo por cromatogra-f ia, C, - Os compostos ds fórmula (1) na qual B representa um grupo -S~ ou -S0.-,- e A representa uma cadeia 2-hidroxi propileno podem ser obtidos fazendo-se reagir ao refluxo um derivado ds fórmula <4> com uma spihalohídrina tal como a epiclori-drina ou epibromidrina sob a forma de dexirogiro, levoçíro ou sob a forma da mistura destes isómeros par exemplo sob a forma racémica e na presença de um agente básico tal como um carbonata de metal alcalino por exemplo o carbonato ds potássio, um hidroxido ds metal alcalino por exemplo hidróxido ds sódio ou de potássio, um hidrato de metal alcalina álcool a.to de metal tal como hitíreto de sódio ou um alcalino por exemplo metilato ou etilato de sódio e num solvente polar tal como o metil-etil-cetona para dar derivadas oxiranilmetoxi de fórmula geralg

Cy-B' ~Ph~Q-CH.-j-CH-CH.-j < 33) \ /*" 0 na qual Cy5 tí' e Ph tãm o mesmo significado que anteriormen-

Os derivados oxiranilmetoxi de fórmula (3-5) são então tratados ao refluxo com uma amina de fórmula (3) e ssta!: num solvente polar tal como o metil— etil— cetona ou num excess-o de amina da fórmula (3) para dar o derivado desejado aminoalcoxife-nilo de fórmula (11 sob forma de base livre e na qual A representa uma cadeia 2-hidroxi prapilena= derivado que se pode fazer o infe? "ior na :os de f ÓTffiU 1 ã .a uma cadeia .tu ido por um ídem-se formar ;-r j por exemplo ;ulfonilos« Por ; darão origem qual A repre- rpaair. -~f=- ripetpiar. í-í-ísTj um hslnnpnefn rli-- alniii li 2-hidroxi propileno na qual o hidroxi radical alquilo inferior»

Em certos casos? produtos s paralelamente aos comoostos de fórmula senta uma cadeia 2-hidroxi propileno» i

II Η1 droqena-se num solvente apropriado3 por exemplo u.m álcool ou uma cstonaf. e em presença de um catalisador apropriado tal como o níquel de Raney ou o paladio sobre carvãop um composto de fórmula < 1 > na qual R_,, Rg, R9, Rj Λ DU R,, 0 1 í representa um gr UpO benzi 1OKIp o que fornece o composto desejado de fórmula. (1> sob forma de base livre. III. • Quando H_R,_. Q £> 5_ilgg- ou R,, r epresenta um qr UPO ;·’ O amino,·. alauil inferio: r ££ sFi i. η o ou. dialauil ΧΠΤΕ’ΓΙ Ο Γ SIH ΙΠΟβ n iidroqena-se num so1ven te apropriac 1 o s por exemp 1 o um K-J,5 Η. ^ J ^ 1 0 ‘ ' -j •enta um grupo ΠΙ L ro? o que furíífcfuB u C1> sob forma de base livr s ^ ns qual epresenta um gru ,ρα amino s composto álcool ou. uma e^ionaπ s ms p? ssanç-s da uns lbtãiiscídor apropí iado^ tal como o oxido de platina5 um composta de fórmula <1> na qual ou R. s 4 arl .·“· rl e K, que se pode fazer reagir5 se necessários com uma quantidade R"7 , F\q J Rj-j J i , i S j Λ 5 í j / O 7 7 iitf il

Sida de um ha logeneto de alí rjuilo inf sriur por exemplo , na presença de um agente alcalino., para se obter os OS PB í W i" !(ÍÍ*Í A W. (1), sob forma de base ϊ i. v r © 5 na quai.

Rj-j, R4A ou H, , representa um grupo alquil inferior ami.no ou. μ.» f-SJ t ϊ-2» ”K3 uU !in dialquil inferior amino» lR! ϊV o - Quando R_, _Rg P , _JR ^ou R, representa um grupo sulfacni· do, alqui 1 i n f e r i o r su 1 f am i d o ou. f en i 1 su 1 f aa ido. Faz— se r sagirr, num solvente aprop ri ado poi e x amplo o ano 3 e n a presença de um aceitador de Acido por exemplo sina 5 um composto de fórmula <1) na qual R-j3 bg 5 R9? R10 a triti: ou Rj| representa um grupo aminos com um halogeneto da sulfonilo,

alquilsulfonilo inferior ou fenilsulfonilo, o que fornece o composto desejado de- fórmula (1) sob- forma de base livre»

Os conspostos de fórmula í í > assim obtidos sob forma de base livre podem seguidamente ser transformados em sais farmaeeu-ticamente aceitáveis par reacção com unt ácido orgânico ou. inorgânica apropriado por exemplo ácido oxálico, maleico» f um-ârico, metanossu.1 fónicOj hensóico, ascorbico,· hexamico, bismetilenos— saiissílico, etanodissulfónico5 acético, propiónico, tartrico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, malica, cinamico, mandélico, catracónico, aspartico, palmítico, esteárico, itacó-nico, glicólico, p-aminobenzóico, glutamico, benzenossulfónico, teofilina acética ou com lisina ou histidina»

Descreveu—se na patente FR—A—2»594.438 derivados 1-íalquilamino pou aralquilamino-4-alcoxi benzenossulfonilo) indolisiria dotados de propriedades activas sobre o sistema cardiovascular nomeadamente propriedades inibidoras tío transporte do cálcio e an t i ad renérg ic as de cipo se !>» Esta patente cobre nomeadamente tais derivados de indolisiria substituídos numa das posições 5,6,7 ou 8 por um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, nitro, cianD, carboxi, carbamoilo, (alcoxi inferiorJ-carbonilo ou benziloxi.

Entretanto nenhum composto deste tipo é citado nem descrito específicamente tanco no ponto de vista cíliíiíico como farmacológico»

Descobriu-se açora? de maneira surpreendente, que os derivados 1-indolizinilo ó& fórmula I anterior, na ocorrência dos derivados l~í alquilamino™ ou a r a 1 q u i i af!-, i n o- 4 - a 1 c o κ í benzenossulf anil) indolisina substituídos na posição 5,6,7 ou 8, apresen- cam notáveis p ro ρ rietiao* τ a r ma c o 1 óg i c as traduz indo-se

nomeadamente por propriedades inibidoras càlcicas e antiadrenér— gicas largamente superiores ás dos derivados análogos nao substituídos na posição 5,6,7 ou 8» L>a mesma maneira, citou—se, na patente U«S. No« 4» í17=128, derivados -sminoalcoKibensenossulfonil —benzofurano ou bsnzotiofeno activos sobre o sistema cardiovascular.

Esta patente refere-se a derivados deste tipo comportando ou não na posição 5 um átomo de halogénio ou um grupo alquilo. Mesmo que tais derivados não substituídos na posição S >nsi£ concluir, à priori, que os compostos análogos substituídos na posição 5 foram realmente preparados e que a sua actividade farmacológica foi efectivamente orocurada.

No quadro do presente invento, descobriu-se que os derivados de benzofurano análogos aos compostos conhecidos da patente U.S. No. 4.117.128 mas comportando um substituínte sobre o homociclo, apresentem propriedades sobre o sistema cardiovascular, nomeadamente propriedades antiadrenérgicas a e |S muito mais importantes que os compostos conhecidos e nomeadamente que o n-buti 1-2-3--C4-C2- (dieti lamino) etoKi 1 benzsnossul f c-ni 1 3-bensof uran- O 3

Como foi referido em detalhe "Bruxelles Médical”, Mo = 9 seotembre 1867¾ oaqes 04-5—06Θ, admite— -se que uma medicação antianginosa deve ser capaz nomeadamente de antagonisar as reacções cardiovascolares de tipo adrenérqico. Para este efeito, propôs—se agentes aptos a bloquear os recepto— res

Enti rtftan lo a aplicação clíni ca de tais compostos no tratamento de angina de peito não foi bem sucedido muito provã- velmente pelo facto que os antagonis f* a a dos receptores a só induzissem uma neutralização muito parcial do sistema adrenérg: cc, sendo respeitada a actividade dos receptores B, desej âveis que urso dos seus velam por 1550

Ora? as manifestações hemodinâmicas m* sobrevêm no doente com anqina de peito no c acessos dolorosos são antes de tudo cardíacos s revelam por receptores B«

Para lei amen te , propuseram ΐτ-·— medxcaÇv^es sn í.3Q=_'niLãB dos receptores adrenérgicos B* Estes compostos » de um interesse clínico real 3 diminuem as crises de angina de peito reduzindo o trabalho cardíaco pela abrandamento da frequência do ritmo» Entretantoj não há quebra das resistências arteriais periféricas que pelo contrário desaparecem por libertação do tonus «»

Estas medicações modificam todavia certos parâmetros hemodinSmicos num sentido que, no plano fundamental, constitui uma contrapartida desfavorável ao doente com angina de peito em particular e ao cardíaco em geral»

Se se considera o aspecto aritiadrenérgico dos B~bIoqus~ adores, torna-se evidente que só a taquicardia e o aumento da potência e da velocidade da contracção cardíaca são susceptíveis de ser neutralizadas, revelando a hipertensão arterial uma estimulação dos receptores a sobre os quais os antagonistas [s não tlm sccão» ura? se as? tíerLuruSl„óss câroiuvâsculsrsb causadas peia estimulação dos receptores B são as mais prejudiciais ao doente com angxna de peite sò nos a hioertensSo -arterial tenha igualmente um papel que não seja desprezado* rscsptorss B comporta um de um mecanismo compensa-a limitar a sua insuflei— t- inalmente, a blocaqem dos risco privando o insuficiente cardíaco dor que ele põe normalmente em jogo par enexa circulatória *

Este mecanismo reflexo cu' cofflponem priflL X p-rH. eflipreiata a Via uQ i.ΐ um aumento da potenc Por consequência» s« cardíaco vi' agravar—í tema fí-adrenérgico termina nomeadamente com ia e da velocidade da contracção cardíaca» o sistema está bloqueado, o insuficiente -e a sua insuficiência funcional* έ portanto ;&o lógico considerar—se que o emprego de um β-hloqueador cuja é nora e completa comportará sempre um risco cardíaco*

Parece então desejável não se procurarem propriedades antagonistas a ou (3 completas, dado os efeitos secundários que elas podem provocar em clínica» Parece mais lógico procurar amortizar em vez de suprimir as perturbações- cardiovasculares- que caracterizam a h i pares timu1ação do sistema adrenérgico na sua totalidade»

Os compostos do invento respondem a este objectivo pois apresentam propriedades antiadrenérgicas de tipo a ε B incompletas» Podem então ser considerados* não como β-bloqueadores mas como adrenobloqueadores quer dizer antagonistas parciais das reacçSes adrenérgicas a e B potencialmente desprovidas das desvantagens enumeradas anterior-mente para os β—bloaueadores»

Por outro lado evidência nos compostos notável o seu espectro f posta em maneira , a componente inibidora cálcic; do invento completará de um-= armacologico cardiovascular=

spo r to ds iSes de cálcio potencial de acção ao n í ve 1 título5 ela tem um papel ,-Ξ-Ím COCAO nas pertur 'baçSes bauH~£s, uofli tíiaiLOj que é urna das componentes essenciais c das células cardíacas e que, a e« primordial na condução eléctrica eventuais (arritmia), Por outro lado, sabe-se que ds iSes de cálcio estão implicados na ligação excitação-coniracção controlo que9 ao nível da musculatura lisa o grau da vasoconiricção s, pela mesma ocasião, tem um papel crítico na crise de angina de pS 1. tu o

Os compostos antagonistas do cálcio aqem ao nível da membrana celular impedindo selectivamente o cálcio de intervir na processo de contraccSo no seio da célula arterial

Ora5 parece de mais em mais evidente, nesta altura, que os resultados clínicos trazidos pela associação de inibidores cálcicos e inibidores β-adrenérgicos são melhores do que quando cada inibidor é utilizado isoladamente í<3, A,Μ„A, 1982, 247, paqes 1911-1917) .

Pareces por outro lado, que não existe, até hoje, nenhum β-bloquedor exerça, além disso, uma acção inibidora apreciável ao nível da transporte de cálcio.

Desta ponto de vista, os compostos do inventa apresentam de acda vez uma componente cálcica e uma componente antiatire— nérgica cs s B terão um interese primordial pois são susceptíveis de aplicações terapêuticas mais alargadas do que um |3—bloqueante isolado ou que um inibidor cálcica isolada, A titulo de exemplo c i tar se-as C iuopropi l-tí-mtíti 1 — 1-1-3-LlM—meti 1—N— í 3,5—d2me Luxx—i?>—fs?ne~ til 5aminol—4—propoxi—bsnzenossulfon.il3-indolisina CEx,76),

d imetox i—β—fene-sina CEX=Í5>= 2-· i sopro pi I -8—meti 1—1 —í 3—LM~msti 1 -M- < .5» 4 1 > amino3“4~propoKi-benzenossui f oni 13-indol - i—[4-C3-Cdi-n-butilamino>-propoxi 3benzenossulfoniIΊ-2-iso-propil3-8-metilindolisina í Ex= 75) = — 2-isopropi 1 -8-me t i1~1-ΐ 4-C 3- í 6 -.s 7~diffletoxi—i ,2,3,4--t.st.ra- hidro-2-isoquinoleini1)propoxi 3-benzenossulfonii>indolisina C Ex » 2). 2-isopropi 1-til)amine J-~4-p 5-—me til~i---i3-L M-ms til -M— (3 P 4-d i mstox i opoxi-benzsnossulfoni1 3-indol isina (Ex i>— T ΒΠ e 79) . jl-fenetil>amino3-4-prapoxi-apil—í—metil indols (Ex» - 2-í 3-CN-msti 1~N- C3?4—diiristoxi- benzenossul f onil 3·—5—cloro—3—isopr n O'·?·' .>

Entretanto o maior interesse destes compostos residirá no facto de que eles possam 5 graças à sua componente anticálci-ca,, ser utilizados no tratamento da angina em repouso, síndroma provocado pela aparição de um espasmo ao nível das coronárias o qual é combatido actua1mente por compostos tais como o deltia-sem, o verapamil ou nifedipina» E ainda, os compostos do invento mostraram—se igualmente capazes de provocar um aumento do débito coronária de maneira importante = ectuados com dos compostos vista a do inven

Os resultados de testes farmacológicos ef determinar as propriedades cardiovasculares to sso referidas seguidamentes 44 I„ Prosriedadgs inibidoras cálcicas

As propriedades inibidoras do transporte de cálcio ao nivel da membrana apresentadas pelos compostos do invento foram postas em evidência pela medida da sua acção antagonista em vista da resposta contráctil à despolarização provocada pelo potássio sobre a aorta isolada do rato» Está bem estabelecido que a despolarização da membrana de um músculo liso pelo potássio torna esta última permeável ao cálcio extracelular e provoca a contrac-çâo muscular»

Desde então» a medida da inibição da resposta contras-til à despolarização pelo potássio ou a medida de um relaxamento da eontracção tónica à despolarização potássica pode constituir uma avaliação da potência de um composto enquanto inibidor da *f *4* permeabilidade membranària com iSes Ca A técnica utilizada é a seguintes

Em ratos machos Wistar pesando cerca de 3ΘΘα , remove—se primeiro a aorta que se corta em tiras com cerca de 4£ímm de comprimento s cerca de 3mm de largura» Colocam-se estes fragmentos numa cuba de orgãos isolados de 25ml contendo uma solução de Krebs-bicarbonato modificada (NaCl 112 mM§ KC1 5mM; í-faHCQ-» 25 mMs 1<Η,-,Ρ0^ í mM| MgSOa i ,2 mH? Ca01o 2,5 mM? glucose 11,5 mH3 água destilada até 1ΘΘΘ ml, percorrida por uma corrente de carbogénio e mantida a 37°C, Religa-se a preparação a um microcaptor de força e regista—se a resposta contráctil depois da amplificação sobre um gravador»

Aplica-se durante èQ minutos depois provocam-se uma tensão de 2g à preparação» Mantém-se esta na solução de Krebs-bicarbonato modificado contracçSes substituindo a solução de

Krebs—bicarbonato por uma solução de Krehs-potássico (NaCl 17 mM? KCl 100 mMq NaHCG_ 25 mMs !<H_PO„ 1 mMi% !ÍgSD_ 1,2 mMs CaCl_ 2,5 mH5 glucose 1,5 milp água destilada até 1000 ml). Quando a resposta contractil da preparação ss tornou reprodutiva, introduz—se, no banho, uma dada quantidade de um composto do invento. Sessenta minutos mais tarde, um novo espasmo è provocado pela despolarisa-çlo potássica» experimentada são máximo antes da

Os resultados obtidos sobre a aorta então exprimidos em % de efeito coniracior incubação com a substância a testar. seguintes foram a forma de base. A título de exemplos, os resultados obtidos-, estando os compostos de fórmula (1) sob de cloridrato, oxalato ou fumarato«

%>-0(CH2)3-Am

Compostos Ex. 1

Ex. 3

Ex. 4

Ex. 8 Ex. 7 R R1 e R11 Am % de efeito Dontractor návi mn__ R2 io'6m 10'7m n_C4H9 H -no2-5 fH3 -N-(CH2)2- OCH3 <^ ^>-OCH, 45,4 70,1 n-C4H9 H -NH2-5 CH3 -N-(CH2)2- OCH3 ^>,-OCH. 24,8 71,1 OCH -C4H9 H -NHS02CH3-5 fH3 -N-(CH2)2-<^_^j-0CH3 49,9 92,7 'C4H9 H Br-5 OCH, |H3 1 -n-(ch2)2-</ ^-och3 61,5 79,4 n-C4H9 Br Cl-5 OCH, çh3 1 3 -N-(CH2)2-4 -0CH3 80,3 76,8

- X

B« Derivados de indols SO, 11 ^>-0(CH2)3-Am X^N/-lSOC3H7 12 ί

% de efeito con- R11 R, „ Am tractor máximo 12 Compostos 10"7M 10’8M -9 10 10"1 OCH, ™3 ^4 Ex. 11 H -(ch2)2-n(ch3)2 -N-(CH2)2-*4' V-0CH3 OCH3 ÇH3 \ -N-(CH2)2-</V-OCH3 66,7 85,9 Ex. 12 H -(ch2)2-n(c2h5)2 74,9 84,5 90,4 - OCH, fH3 1 Ex. 13 Cl-5 CH3 -à-(CH2)2-,</ 4>-0CH3 35,5 79,2 - - Ex. 44 Cl-5 CH3 -N(n-C4H9)2 CH 0CHT fH3 _l 3 69,6 85,7 - - Ex. 45 CH3-6 CH3 -n-(ch2)2-</ '\-och3 15,7 75,2 83,2 - Ex. 46 CH3-6 CH3 -N(n-C4H9)2 41,7 67,2 79,5 - Ex. 47 Cl-5 CH3 -N-CH3 75,3 88,3 91,4 - Αλ, \ÀJ

Ex. 65 CH3-4 ch3 OCH- |CH3 1 -N-(CH2)2-</ V-och3 14,3 29,9 76,1 Ex. 66 CH3_4 ch3 -»<"-c4h9,2 7,1 37,1 83,1

Compostos 11

Ex. 9 OCH3-5 CH.

-0(CH2)3-Am çn3 .—^-och3 -N-(CH2)2-<^ X-OCB3 % de efeito contractor máximo io"7m ιοΛ _Q 10 ’m 10"1 70,4 84,4 88 -

49

OCH

Ex. 59 C1 - 5 CH3 ?H3 -1 -N-(CH2)2-A V-0CH3 41,4 55,4 68,4 Ex. 61 OCH3-5 CH3 Μ H 15,7 31,2 71,4 Ex. 62 0CH3-5 H M tr 37,1 48,7 93,7 Ex. 63 OCH3-5 ch3 -(ch2)3-n M If 69,7 82,8 90,8 (CH2)2 ch3o^\ 1 0CH3 Ex. 64 OCH3-5 CH3 -N(n-C4H9)2 69,3 72,6 93,9 81.5 89.5 90,3

A R" 11 i R12 -0(CH2)3-Am

Compostos R11 Am % de eí mávi H 'eito cor itractor io"8m _9 10 10"10M Ex. 2 CH3-8 -n/As/V -och, \A/'0CH3 11,9 72,6 -

Ex. 15 CH3-8 OCH, ch3 1 3 -L(CH2)2-<^ \>-och3 11,1 41,0 85,2 Ex. 75 CH3-8 -N(n-C.H_)_ 4 9 2 9,7 51,4 83,8 Ex. 76 CH3-8 OCH- CH3 -_1 -Ij-(CH2)2-</ V. 12,7 41,8 64,1 Ex. 79 CH3-5 0CH3 oca; f«3 ^4 -N-(CH2)2-</'__y-QCH3 29,8 77,9 87,3

L*i ~~ A txtulo di= comparsçãOj obL^veram—se os seguintes resultado* com compostos conhecidos (patente FR-A-2.594.438)

Rn Am % de efeito contractor máximo Compostos 10"8M _9 10 1— O 1 1—' o B H -N(n-C4H9)2 f 3 _/ °CH3 61 - - C H -N-(CH2)2-^ \.-OCH3 40,1 81,7 - D* Derivados de oirazoloí

Ex. 78 c2h5 CH3-4 ch3 -N-(CH2)2-// OCH, \-OCH., 17,5 72.9 78.6 Ex. 81 C2»5 CH3'6 f t f! 78,1 85,3 91,4 ^ Msrivados dg bsn zgno

*

II. Propriedades anfriadrenérqicas 0 fim deste teste é determinar a capacidade dos compostos do invento e reduzir o aumento da pressão sanguínea induzida pela epinefrina (efeito anti-α) e a aceleração da frequência cardíaca induzida pela isoprenalina (efeito anti-β) no cão previamente anestesiado com pentobarbital e atropina.

Determina-se primeira para cada cão a dose de epinefrina (entre 3 e í€* pg/Kg) o que provoca um aumento reprodutivo da tensão arterial de cerca de 133.1Θ Pa e a dose de isoprenalina (la 2pg/Kg) que provoca um aumento reprodutiva! da frequência cardíaca em cerca de 7Θ batimentos /minuto. Injacta-se alternadamente todos os dez minutas a dose de epinefrina e de isoprenalina assim determinada e depois da obtensSo de duas respostas de referencia sucessivas, administra-se uma quantidade do composto a estudar por via intravenosa. - Efeito anti-a

Regista—se a percentagem de redução da hipertensão provocada pelo composto a estudar comparativamente à hipertensão de referencia obtida anteriormente (cerca de ΙΘΘ mm Hg).

- fcfeito antiB

Regista-se a percentagem de redução da aceleração da frequência cardíaca provocada pelo composto a estudar comparati-vamente à taquicardia de referencia medida precedentemente (cerca da 7Θ batimen tos>*

Nos dois casos, exprism iram-se os resultados da redução da tensão arterial ou da frequência cardíaca como se segues + para uma redução < 50% ++ para uma redução > 50% +++ para uma redução sub—total (redução quase completa)

Reqístaram-se os sequintes resultados s A» - Derivados benzofurano

LORipOStDS pose

Efeito anticí

Efeito antíβ I- 1 Ex. 1

1,31 1 SX i £Γ.» ~ΐ I u n w [ Ex „ 8

Β- “ telvâdfí_indols

Compostos Dos-e Efeito anti-a Efeito anti-js Eh > 10 4,9 +++ +++ Eh . 11 1,6 ++ "Π Eh »47 6?6 •4-4- ++ Eh »13 0,6 4.4. Eh .14 0 512 4-4--4- + Ex.65 0,1 -1-4-4- 4.4.4. Eh »44 1,2 4-4- ++ Eh »66 0,05 4-4-4- 4.4.4. Eh. 55 0.07 4-4-+ 4-4.4. Eh »56 0,67 4.4.4. 4-+ Εκ = 6i 0,035 +++ ++ Eh »62 1 4.4.4. + + Ex. 64 0,5 +++ 4.4- C- “ Derivado........de indolisina

Compostos Dose Efeito anti-a Efeito anti-B E h «75 0,02 ++ ++ Eh. 2 0,065 +++ 4.4.4. Eh »76 0,013 4.4.4. +++ Eh» 79 0,07 __5_ ++ Eh» 15 0,013 ++ 4. A titulo ds comparação obtiveram—se os seguintes resultadas cani compostas conhecidos citados segui dementes j Compostos Dose j Efeito anti-a Efeito anti-fl j s í A 0,5 | 4.4. i ++ j 1 B 0,1 j +++ +++ j

«η - derivados de pirasoloC1 ,o-a 3piridina Compostos Do©© | ? Efeito anti-cc j Efeito anti-B Ex.49 V ©,28 | 1 Ϊ 4* { *T* E x»5Θ w 1 +++ III» - Toxicidade A toxicidade dos compostos do invento revelou-se compatível com o emprego em terapêutica»

As composições terapêuticas de acordo com o invento podem ser apresentadas sob toda a forma conveniente à administração em terapia humana, ou veterinária» Pelo que diz respeito à unidade de administração, esta pode tomar a forma, por exemplo.

de um cuHíprzsifidíj, uma drag eia» uma cápsula. uma uma suspensão ou um xarope para adniinistrcã o ora para administraçi ίο rectal ou uma solução DU idminlstração parenteral

As composições terapêuticas do invento podem compreender, por unidade de administração, por exemplo de 5© a 5ΘΘ mg em peso ds ingrediente activo para a administração orai = de 5& a 2ΦΦ mg ds ingrediente activo para administração rectal e de 5Φ a 15© mg de ingrediente activo para administração parenteral„

Seguindo a via de administração escolhida, as composições terapêuticas ou veterinárias do invento serão preparadas associando—se pelo menos um dos compostos ds fórmula (3.) ou um sal de adição não tóxico deste composto com um excipiente apropriado, este último podendo ser constituído por exemplo de pelo menos um ingrediente seleccionado entre as substâncias seguintes

s lactose.. aiuidub 5 ta i co 5 estereato de mag nésio » po1i vi rolitíona, ácido alqinicOj silica coloidal ^ o u, s o ssn X ϋ *5 d H ^ i1 pir ai coo 1 benziiíca ou agentes adoçantes» nus eram

Os exemplos» não limitativos seguintes. inventos E X tMPLO 1

Preparação do cloridrato de n-2—buti 1—5-C4~C3-tN~meti 1- M- < 3,4—d imetoni-feneti 1) amino3propoKi 3-benzenossul f oni 13— 5-nitro-benzofurano <8R 33633 A) a> n-2-buti1-3-C4-hidroxi—benzenossulfoni1)-5—nitro-benzofurano

Agita-se durante 5 mn a 2Θ°C, uma mistura de 2,,6g <<3?0íi mole) de cloreto de ρ-metoκiben zenossu 1 foni 1 o, i»6 g de cloreto de alumínio s 4Θ ml da dicIoretanoArrefece-se a Θ*C e j un ta-se 2 5q ( y? Θ1i mo Ιθ) do n-2 —fautil -o—nitro ben2 uf u rano ©ΠΙ OíU i. de d ic1o roe tano» Dei xa—so d1 ura nte um a hora voltar â temp & ΓΗ“ tur a amblente„ ac rescen ta—se 1 4 ? ^ g de cloreto de alu mini O agi ta-se ainda durante 2 Hov~ae » U\=f pO X —- u6. Sii X Ç -HO "ssLA p 1 eme nt,ar de 4 ? 2 q de clor eto de a lumini o, 1 eva '=>e a mistura ao ref 1 UKD dur ante 2@ min »» tscor re~se Pa ra LUBH mistura de á te r et i. li co/ água/qelo s 1ava se o ve ξ es c Offi aqua« Trata—se com : 3Θ0 ml de uma solução de hidroxido de sódio a 2% depois lava-se a fase aquosa castanha com éter etílico» Trata—se esta fase aquosa com uma solução de ácido clorídrico concentrado depois extrai—se o derivado fenólico com éter etílico» Agita—se a fase orgânica na presença de sulfato de sódio s de carvão animal (negro animal)9 filtra-se e concentra-se»

□a

Desta maneira obtém-se 2-;i8y de n—2—-butil — a.— (4—hidroxi benzisnossu 1 funil)-5-nitro-benzofurano com um rendimento de 68%.= hspsctra U.V. ímetanol)s lambda max 74/ a cm •1 -1 cm b 5 η-2-Buti 1 — .j— [ 4— (5—bromo— propoxi ) -bsnzenossu 1 f on í 1 j — b—nitro— bengofurano

Aquece-se durante 1 min a. 12®°C, uma misturai de 14 miTiO 1 es de n -2—bu t i 1 -3- (4~h id ro x i-benzenossu 1 f on i 1 > -5-n i tro- fcensofurano e 2Θ mmoles de carbonato de potássio em 3Θ ml de N?W~dimetilfarffiaínida« Junta-se então 286 mmoles de 1,3-dibromo propa.no e prossegue-se a agitação durante 15 minutos a esta temperatura. Escorre-se para a água -s extrai-se com éter etílico» Seca—se sobre sulfato de sódio, filtra—se e concentra—se» Purifica-se então sobre uma coluna de silica. utilizando uma mistura acetato de etilo/n—hexano 4/6»

Desta maneira, obtém-se assim ίθ»8 mmoles de n—2-butil--3-C 4- (3—bromo—propoxi)—henzenoss-uif onil 3—5—nitro— benzof uranc depois da cristalização numa mistura éter etílico/pentano.

Rendimento s 77%. P.F. £4—Cd-tM-meti 1-M— C 3 » 4—Q i meto :·; i— c) Cloridrato de β-fene til)aminolpropo η-2-buti1 bsnzenossu 1 f on i 11

Si—n i tro benzof urano

Agita-se durante 1 Θ a. 12 horas, â temperatura ambiente, uma mistura de 8 mmoles de n—2—butil—3—C4—(3—bromo—propoxi)benze— nossulfonilj-5-nitro benzofurano, ίθ mmoles de carbonato de

potássio e 8 mmoles de N~meti1-334-tíimetQKÍ-feneti1-amina em 14 ml de NjW-dimetilfDrmainida» Escorre-se para a água e extrai-se com uma mistura de acetato de etilo/diclorometano 8/2» Concentra--se e elui-se sobre uma coluna de silica sucessivamente com metanol e acetona para se obter 458 mmalss (rendimentos 66%) do composto desejado sob -forma básica» Dissolve-se este óleo em tolueno e trata-se a solução com ácido clorídrico»

Desta maneira» obtém-se o cloridrato de n-2-butil~3—C3-~r.N-metil“H“í354-dimetoxi“|l~fenetil >-amina3 4-propaxi-bensenos-sulfoni1>-5-nitro-bensofurano. P»F»s 1625S°C (metil etil cetona) EXEI1PL0„,2

PmBaf^£go_d^^MaJto^c,idQ de ,2-isqpropi 1 ~8~metil~í-í =lâj7=dÍffletoit 3^ Arte! rabidro-lM-a-ispauinoI eina) propg- KÍãÍ^.zmxoBmÚlonil2Índalisina (SR 33873 A) a> lA:::iD5t^ir:beozen.gssulfpnill.r-2;-metil-3-meti 1 -pirldina

Agita-se a 8©°C durante 2»5horas3 uma mistura de ©,©5© mole da cloridrato de 2—elorometil-3—metil-piridina? ©?©5© mole de 4-metoxi—bensenossulfinato de sódio s ©3 ©7© mole de bicarbonato de sódio em 2© ml de tolueno contendo ©58 g de cloreto de meti 1trioctilamónio» Arrefece-se, deita-se em i©© ml de água e extrai-se com 3 vezes 125 ml de acetato de etilo para se obter 17 g de uma massa acastanhada que se purifica sobre uma coluna de silica (solventes diclorometano/acetato de etilo 5/1)»

Desta maneira» obtém-·--2·--me t i 1 ~3~ me t i 1—p i r i d i na sob rendimento de 85,2%= •e a (4-metoxi-benzenassulfanil)-forma de um sólido branco com um

Pu ΓΒ23s 98,v% í" =i~ 84- b) 2— Isoρr opi 1 -8-met1 1 -1 --(4—metoxi—bsnzsnossulfoni 1 ΐindolisina

Hg X ta se ao refluxo durante 48 boras, uma mistura de 111. &q (Θ 5 ®495 moí a / de í 4- -metoxi-be n zenossu1fon i11 ί-2-metil- 3- tix 1 pxfid ΙΠ-3 π — {© 5 €í5 í mole) de carbonato de pO tâSS1o e 21,2q (©,128 mole) de brocnometil iscpropil cetona. Elimina—se no vácua o solvente e a bromocetona em excesso e recupera·—se o resíduo ern água = Extrai—se com diclocometano, isola-se depois-purifica-se o produto obtido sobre coluna da silica íeluente; dic1orometano)»

Desta maneira obtém-se 1©S8 g de 2-ísopropil-8-metil-i--í 4-meto5ii-ben2enassulfonil) indolisina sob a forma da um sólido branco

Rend imsnto s 74% 2,.1- = ¾ 103°C (acetato de etilo/n-hexano> = ruresa = 99% : -5 2-Isopropil-8-me 11 l-l-\4-hidroxi - ben z en os su 1 f on i 1) i n d o 1 i s i n a Põe—se em suspensão em 2© ml de N,N—dimet.ilformamida 15 /-, 1

C & : !024 mo1e] 1 de hidreto de sód io a Ό0 Ifô de 2—tio etanoi e agita- -C0 durante m óleo» Jumta-se €>,012 > minutos à temperatura ambiente» Introduz-se enião5 por pequenas porções., 2q <Θ,Θ0582 mole) de 2—isoprDpiI-S-ffletil-l-(4-metoxi-benzenossulfoniI) indolisina e leva-se a i30°C» Deoois de 45 minutos, uma cromaio- fase aquosa e extrai na i Hual a que o produto me L· O K X 1 ad D uc trans form ado» ΗΓ refece-se a nu.S'h ur ·-· 9 se o o 1 eo obtid O coíTí nB>iB.no Λ-. « HC idif ir a~ , i -se com acetat ,o de etilo* Pur • i *f i r •se silic a & 1 u i n cl o po r* ntexo de uma IfíXE- tura 'tilo 0« >btem— -isopr ΌΡ il-8-metil — 1 — ( 4-hi dr o- sina sob forma tís um sólido branco» •se

Rendimentos

P α j u a 191-193*0,

Pi » OO — ~“í Γ U· í L Ca b .· U ti / a» # k d ) Oxalato de ácido de 2—isopropil—8-metil— 1-14-13-(6,/-dimetoxi· 1,2,3,4-tetrahidro-M-2-isQgulnoIeinil?-propoxi3~bsnzenQssulfonil indolisina

Aquece-se durante 5 h a 50*0» uma mistura de 2g (6 moles) de 2—isopropi1-8-meti1-1-(4—hidroxi-benzenossulfoni1) indolisina em 10 ml de NsN-dimetilformamida» Junta-se i „ 6g (6 mmole) de 2-<3—cloro—propil>—ó?7—dimetoxi—i?2?3,4-tetrahidro— isoquxnoIexna e aquece—se? sob agitação,, a 80—90*0 durante 3 horas» Arrefece—se5 deita-se em água e extrai—se com diclorometa— no» Purifica-se então», por cromatografia sobre silica» o óleo assim obtido íeluentes acetato de etilo/metanol 9/1) o que

fornece 2,7g de um -óleo básica» Em repouso este base em metanol e j un ta- provoca a precipi tação

ror ma ãSt-S formado do composto desejado sob óleo solidifica» Dissolve-se entS e um equivalente de ácida osálica, a que ;e um OKalato depois de uma dezena de minutos» Reaquece—se para se redissolver s deixa—se cristalizar»

Desta meneiraf obtém—se 3?35 g de oxalato ácido de 2—isopropi1—S—metil — I—í4—C3—(6,7—dimetoxi—1, 2 ,3,4—tetrahidro— N—2—isoquinolenil)—propoxi—benzenossulfonil linriolisina sob formai de um sólido branco»

Ren d i mento s 85,5%» P»F»s 199-200*0»

Pureza s 98,2%. EXEMPLO 3 :’reparacão do diclororldrato de 5-amino-5~E4~C5—EN-roetil-Ή (5,4-d i me to>; i-js-f ene t i 1) amino 3 -grosox i 3- ben zenossu 1 f on i 1 j - η-2-Duti f i 1 — Ki». ben z ο τ u r an o

Agita-se durante 2 horas sob atmosfera de hidrogénio, uma solução de n-2—butil-3—£3—CN—metil-N—Í3S4—dimetoxijS—fenetil )~ amino 3—·4—propoxi—ben zenossu 1 f oni 11—5— nitro—berizof urano sob f orma de base livre em 8Θ ml de etanol absoluto na presença de Θ»2g de oxido de platina» Filtrai—se e evapora—se a seco» Recupera—se em acetato de etilo e purifica-se sobre coluna de silica neutralisa-da por dietilamino eluindo com acetato de etilo contendo 10% de metanol o que fornece 4,15 g (rendimentos 80%> do composto desejado sob forma básica» Trata-se em seguida, com ácido

clorídrico, 1,5 q desta base dissolvida em éter etílico seco, Filtra-se e recristaliza-se

Desta maneira, obtém-se @,55 çç de diclororidrato de ã-amino-3—[3-CN-metil-N-<35 4-dimetoKÍ-B—fenetil lamino3- 4-propoK.i--•benzanossulfoniI3—n-2—butil- bsnsofurano com rendimento de 33% = p sr i eo -'í-· » :XEMPLO 4

Freparação de OKalate de ácido de 3—E4-Í5-CN—metil— N-<3„4--tiimetoxi-fi-fenetil>-amino3-propoxi3—bensenossulfonil3-n-2— butil-5—metanossulfonamido—benzofurano (SR 336-59 A) irata—se gota a qn ta uma !\i-(3,4~dimstoKi* -·ίϊ-· fenstí 1 solução de o-amino- 3~C4~-Í3--· } aromo 3 ρτοροκ x J- ben zenos-su 1 To— nil3—n—2—butil—benzofurano sob forma de base livre e de trietil-amina em 25 ml de dicloretano seco, por meio de £*,84 g de cloreto de metanossulfonilo em 10 ml de didoretano= Prossegue—se a agitação durante 3 horas-, lava-se com água e evapora-se a seco., Purifica—se sibre uma coluna de gel de silica. tratada com dietil — amina eluindo no meio acetato de etilo contendo 2,5% de metanol» Trata—se então no meio de uma solução de ácido o·:á 1.1 co uma solução do composto desejado sob forma básica assim obtido»

Desta maneira, obtém-se 0,Og de oxalato de ácido de 3-E4—Í3-CN—metil-M—í3,4—dimetoKi—β—fenetil)aminD3propoxi>benze— nossu1foni13-η-2-bu ti1-5-roetanossu1fonamido-bensofurano =

Rendimentos 15%

P.F cerca de 83 °C»

EXEMPLO

Preparação de oxalato de ácido d-s 1 -í4-13-LH~me til· —tiimetoxi-jl-fsneti 1) amino 3 gγοορκi 3~benssíiossu.I f oni 1 3—2— '"ÍSGprOPX 1—ã 0"COX X inDDi. ^5ΧΠβ.ρ a) 2 ~-5Cg t s x i me til ~5—e to x i—p 1 r 1 d .1 n a

Aquece-se ao refluxo 18;;3 g de 2—meti 1 5-stoxi~piridi~ na-M-oxido em 125 ml de anidrido acético durante 3 horas» Elimina-se o ácido o anidrido acéticos no vácuo e destila—se o resíduo oleoso no vácuo»

Desta maneira» obtém-se o 2—acetoximetil-5-etoxi—piri-dina com um rendimento de 75?9%,, r ~t P»E»s í05-11®°C (7,5 x 1© Torr) b) Cioridrato de 2-clprometi1-5-etoxi-oiridina ,5 hora s 2© g (© it 1 ©2 mo 1 e) de i em 80 m1 QB et anol e 195 ml de e o etanol no v è. clíOj ac i d i f i c a -s e ILvf Lcí Lw d§ * =til o. L.âVã""'SS COiíi -5. Cf W.Hk U«_J n rscupsr aí"“Sw BíTs ^! agi' ta—se á temperstur· um produto s-c* 1 .xclo« 1/ 2-acet.oxxBíeril-5-etDxi-piridina em 85 hidróxido de sódio N, e extrai-se a fase aqt e isola-se assim 15 g de carbinol praticamente puro» Recupera-se este carbinol em 6& ml de clorofórmio» junta—se ©»12 mole de cloreto de tionilo e leva-se ao refluxo durante 2 horas» Evaporais 1©© ml de acetona o resíduo sers

Lide etílico anidro depois enxuqa-se. 65

Desta maneira, obtém-se Í9 g de cloridrato de 2-clorQmetil-5~etQ-xi-piridina sob forma ds um sólido branco acastanhado»

Rendimentos 89,5%» P.F.: 75*(isoprDpanDl/anetona/éter etílico)» c) {4-Benziloxi-benzenossulfon i 1) -2-meti 1 -5—etoxi-piridirta

Agita-se5 no solvente, 2,6 g Cl® mmoles) de cloridrato de 2~clorometil-5~etoxí-piridina, 13 mmoles de bicarbonato de sódio e 1® mmoles de 4~benziloxi-benzeno5sulfinato ds sódio» Junta-se então 2® gotas de cloreto de metiitrioctilamónio, aquece-se a 8®*C no banho de óleo e acrescenta-se 1® ml de tolueno para fluidificar e permitir a agitação do meio reac-cional» Depois ds 2 ha esta temperatura, deita-se a água e extrai-se com acetato ds etilo. Gbtém-se assim 4,4 g de um sólido beige que se purifica por cromatografia sobre silica utilizando uma mistura dicloroetano/acetato de etilo 9®/l®.

Desta maneira, obtém—se 2,6 g de (4—benziloxi—benzenos— sulfonil>-2-meti1-5-etoxi-piridina. P-F.s 133-134°C (acetato de sti1o/n-hexano>„ d) l-<4~benziloxi-benzenossulfoniI)-2-isoorooi1-ó-etoxi-indolA- sina

Leva-se ao refluxo, durante 24 horas, 16,95 g (®,®44 mole) de (4-benziloxi-benzenossulfonil)-2-metil-5-etoxi-piridina, 22 g (®,133 mole) de bromometil isopropil cetona e 7,75 g (@,®55 mole) de carbonato de potássio em 15® ml de mstil etil cetona» Volta—se então a juntar 11 g (1,5 equivalente) de bromometil isopropil cetona e 8 g de carbonato de potássio e prossegue-se o refluxo durante 24 horas suplementares » Evapora-se então o solvente, recupera.se o resíduo em água e extrai-se ao diclora-me f. ano,, Lava-se os extractos com água e isola-se a fase orgânica» Elimina-se a bromocetona em excesso no vácuo e obtém-se assim 26 g de um óleo acastanhado» Tritura-se com éter anidro seco durante algumas horas e seca-se depois lava-se com éter etílico sólido formado„

Desta meneira, obtém-se a 1-(4-benz iIox i-ben zenossuI í o-nil)-2-isaprapil-6-etoxi-indalisina e recristalisa-se numa mistura acetona/água 3/1«

Rendimentos 69,9%„ P.F«s 153°C» e) í - < 4-hid rox i-ben senossu 1 f on i 1) -2-isoorooi 1 -è-e tox i- indo 1 -- j. S í. P o. a

Ferve-se durante 2 horas, em 56 ml de metanol, 1,3 g de l_(4-t)en3Íloxi“benzenossul fonil )-2-isopropil-ó-etoxi“indolisina, 09 q d© carvSo de paladio a 10% e 1,5 g de formiato de amónio» Filtra-se e evapora-se o filtrado a seco para se obter Θ,8 g de um sólida branco que se purifica sobre tuna coluna de silica (eluentes diclorometano) depois recristaliza-se numa mistura me te.no 1 /água» Eíesta maneira, obtém-se θ,ό g de l-{4-hidroxi-benzenos-sulfonil>~2—isopropil-6—etoxi-indolisina com um rendimento de 6®%»

P»F

Purezas f ) Οκ a lato ácido de í — C4—C3— tN—metii— N—<-3,4— d-imetoxi— R—feoe— til)amino 1 proooxi>bensenossu 1 foni 1 3—2-isapropi 1— ó-etaxi- -indolisina (SR 3389® A) 0 composto foi obtida de acordo com o método descrita no Exemplo 2« P„F,s Í46u Cíacetato de ©tilo/metanol/éter etílico) EXEMPLO é

Preparado de oxalato de L 3- t 3-1 N-me til ~N (3, 4—d i meto κ i β-feneti1)amino 3oropoxi}feni1]-(2-isopropi1-3 ,5~d imetox i~ f en i 15 su. 1 f on a C SR 337 71 A) a) 2- (4~hidrpxi-herisano-~-sul f oni 1) -1 -isopropi 1 -5 , 4-d imetoxi - benseno

Aqita-se, a d®’:'C durant horas„ uma mistura de 2 (0,011 mole) de 1-isopropi1-3,4-dimetoxi-benseno, 3,2 g (0,011. mole) de 4-bensiloxi-bensenossulíonato de sódio, 45 ml de ácido metanossu.lfónico anidro e 4,5 g de anidrido fosfórico. Deita-se numa mistura gelo/água, filtra-se e lava-se o produto sobre um filtro com água = Recupera-se o sólido ainda húmido com 2Θ mi de stanol e 5 ml de um wi ísQXLÃÇcíiJ de hidróxido ds sódio a 3< :V /1 :i AgUlsfCfc: -se a 60 °C duran te cerca de 2 h até à dissolução completa, dilui-se com ã. Cf LI íS ^ filtra-se e acidifica-se a solução com ácido acético. Filt rS"'SS e lava-se O produto sobre um filtro com água. P u. ntica~5e então pOr C Γ og rafia sobre c o1una oe si1íca utilizando uma mistura dicloretano/acstato de etilo yp

Desta maneira5 obtém-se ϊ,ο g de 2— (4-hidroxi—hensenossulfonil )-1 —isopropi 1. —3 5 4—d imetox i—ben seno.

Rendimento 54©%» b) Oxalato de £4—C5-CM—metil-N(5,4—dimetoxi—B—fenetil) aminoJ- propoxil-f snil3 (2~isopropiI~5,5~riifflgtoxl--fenil) sul tona

Este composto to no Exemplo

Foi obtido de acordo 5ÍT1 método descri· retato e etiio/isopropanoi). U t i1i ssndo-sá os processos descritos anteriorments? prepararam—se os seguintes compostos?.

Oxalato de ácido de 5~cloro-n-2-butil-3-C O-CN-meti 1-N™ (3 ϋ 4-dimetoxi-B-f ensti 1 > aminoJorooi 1 >~4--ok1-3 5 5-di bromo-bencenossulfoní 1 Jbenzofure.no <SR 33851 A) (Exemplo 7) ~-P.F«; í 14-‘L κ etanol j

Oxalato de ácido de 5“brofflo-n-2-*butil-3-E4“C3-CN~metil-N~ < 3 ? 4-d iene tox i-fl—f eneti 1) amino 3 propox i l-hensenossui f on i 13 benzafurano (SR. 33844 A) (Exemplo 8). P.F.s 114°C.

Oxalato de ácido de 3-C4—C3-CN”metil“N-(354~difnstoxi~(3-fene·-til) amino3propoxi>feni 1 tio3-5—metoxi—2—metil—indole (SF. 33875 A) (Exempla 9)* P.F.s 162°-C Cetanol/nsetanal 1/1). U laxais to de 2—14—-C3—CN—ínetil—N— (3?4~ dime-toxi— jl—fenstil > — 3sTii.no 3 propox i > ben zenossu 1 f on i 1 3 - í -£ 3- CH-me til- !M~ (3,4-d ime-toxi-fl-feneti 15 acninolpropi 1 >—3-isopropi 1—indole (SR 33ΒΘ6 ft> (h. x em ρ 1 o 1 (s) „ P.F. cerca de 1Í5°C (isoprooanol/acetato de etilo). - 69 - - 69 - Dioxalato de am i η o 1 p r ο ρο x i propi1-indole 3-C4-Íá-CN-meti 1-N-í3 3 4-dimetoxi- il-f ene ti 1)~ bensenossiAl f oni 13— 1— dimeti 1 aminoeti 1 — 2—iso— (SR 33788 A) (Exemplo i i) „ P.F,; 114*C <pastoso).

DioKalato de 3—C4—E3-EN—metil—N-í3,4—dimetoxi-B-fenetil) am i η o 3 p r ο ρο x í 3- ben z en oss-u I f on i 13 -1 ~d i e t i i am i n oe t i 1 - 2-iso- propi 1-indole (SR 33782 A)« (Exemplo 12)» P.F.s pastoso a partir de 11S°C (isopropanol/acetato de etílo)» 3"C 4-í3-LW-metil-N~ <3 ben senossu1f on i13-5-c 33867) (Exemplo 13) —

CSR s 4-dimetoxi-B-feneti1> amino3 propoxi> 1or0-2-i sopropi1-1-ms t i1-indo1e P.F. s 92,,7*C,

Oxalato de ácido de 2-isopropil-3-metil- l-C4—£3-CN-(3,4-di-metoxi-jl-f eneti 1)- amino3propoxi Ibensenossul fonil 3indol isina (SR 33762 A) (Exemplo 14) P.F. s 157-158°C. ido de 2-Í5Dpropil-8-fnetil-l· i—B~f ene ti 1) amino 3 propox i 3-henz

Oxalato de ác N-(3,4-d iroetox indolisina (SR 'i A) (Exemplo i® |%| meti Í en ossu1f on i13 feni13— (Exemplo

Dicloridrato de 1— oxi—C4-(4—metil— hensenossulfoni1) -3-C (4-metil-l-pipera2in.il > 3—2-propanol (LB 31808) 16). P.F -~3Χ.Λ L· O(O Of"·

Oxalato difen.il de ácido de 4-E(3-dimetilamino-prapil-a sul fone. ÍLB 318Θ4 > (Exemplo 17)» 3.3 -4' P»F» s 131 — 1.33 °C»

Oxalato de ácido de 4-E(di—n—S-propilamino—propil)-oxi3-4'--meiil-difenilsulfona CLB 31305) (Exempla 18).

P.F 0 - * U·«

Oxalato de ácido de 4-E<3-dietilamino-propil)-dkí3-4"-metil difenilsulfona ÍLB 313@6> (Exemplo 19). P.F.s 113— í 20 °C.

Oxalato de ácido de 4-E<di—n—3-butilamino—propil)~oxi3-4--metil-difenilsulfona CLB 3Ι77Θ) (Exemplo 20). P.F» s 1Í6--Í 1SC'C =

Cloridrato de 4—C(2-dimetilamino-etil>-qxí3-~4'-metil-difenilsulfona (LB 31771) (Exemplo 21). P»F„ ! 143—145°C.

Cloridrato de 4—Eí2-dietilamino-etil>-oxi3-4'-metil- dife-niisulfona CLB 31772) (Exempla 22). P.F» s 153-154°C. 3—C4— (4—metoxi—feni 1) -·! — piperazi nossulfonil)feniioxí3~2~prDpanol nil ]-l-C4-(4-”metil~· (LB 31853) (Exemplo benze-· P,F» s í 24--127°C,

Cloridrato de 3-C4-C4-eloro~fenil >-l-piperazinil 3- 1-E4-E4-* -ínetil-bsnzenossulfonil )feniloxi3-2-propanol (LB 319Θ2) (Exemplo 24). P.F. » 203--020 op.

Cloridrato de 3-L4-(2-cloro fsnil )-i-piperazinil 3- Í-C4-E4--metil~benzenc?ssulfonil) feniloxi3-2-propanol (LB 319Θ3) (Exemplo 25) P.F, 22ó-

Diclaroetano de 3-E4--í2~metoKi-fsnil )-í--piperazinil 3-i -· C4-< 2-metoxi-f sni 1) i-piperazini 13-1-t 4-~ (4-metil- henzenos-5ulfon.il) feniloxlD— 2—propanol (LB 31916) (Exemplo 26). F* a F" It * 1 *“*0 „ 12 5 3-dxc loro-4- < 4-metil-bensenossul f onil) -f sni 5.3-i-oxi-N—3-C4— (2—metoxi—fen.il)—1—piperasinil 3—2—propanol (LB 32776) (Exemplo 27). P»b a 5

159-Í6©C,C

Cloridrato de [2?3-diclorG“4-í4--ffietil“ bensers ni13-l-oxi-N-3-tertiobutilamino-O-propanol ssu1foni1)“fεξ LB 32803) (Exemplo 28)= r-~ „ i »«Í~ 1 --Γ.4-"(2-cIoro fenil)-1 -piperasnil j-Tv?3 bensenassu1foni1)fen i1]-3-axi-2—propano1 •dicloro~4-(4-metil-(LB 328Ô4) (Exemplo 29) P.F. s 141 - 1 45 °C . Cloridrato de C2s3-dicloro~4—í4-metil“ben2enossulfonil) fenill-l-oxi-N-S-isoprapilamino—2-propanol (LB 32856) (Exemplo 30). P.F, C2..3—dicloro—4—Í4-metoxi benzenossul fonil >fenil 3-Í—oxi- 3”E4--í2--metil--fenil l-i-pipesrasinil 3-2-propanol = (LB 32956) (Exemplo 31). P.F.s 147-148°C. C2,, 3~d ic 1 oro-4- (4-meti 1—ben senossu 1 f on i 1) f en 113-1 -oxi N-3-C2—meti1—feni1)—i—piperaziniI3—2—propano1 (LB 329575 (Exemplo 32) P.F.s 144-145*0=

—6— (4—me tax i— bers zenossu 1 f on i 1 > fenil > —I —piperazinil 3—2—propanol

Cloridrata de C253-dicloro· f en i 1 3 --1 —ox i-3- C 4- (2-metox i— (LB 32986) (Exempla 33), - 19@'~ 1 92 „ 5 °Γ:. 1-C4- (2---c loro-feni 1 )-í-piperazini 13-E2 53-di c. 1 oro-4- C 4-metox-i~ benzenossulfonil) fenil 3-3~axi-"2-propanoI (LB 32988) (Exemplo 34)= P.F.: 155-157*0=

Cloridrata de I2s3-dicloro-4-(4-inetoxi—benzenossulfoni 1 > fenil3-l-oxi-3-E2”(354“dimetaxi-fenil)etilaminai-2-propanal (LB 32989) (Exempla 35)= P.F. s 162-170°C= eulfanil) pro panai

Cloridrata de E2 ?3—diclora-6-(4-metaxi—benzeno: f en i 11—1 -o x i -3- E 4— (2-me t i 1—fenil) — 1—pi pera z in i 13 ~'2· (LB 33007) (Exemplo 36)= P.F=5 135-137°C»

Cloridrata de E253-diclorD-6-(4-metDxi“benzenossulfonil) fenil 3—'1 —oxi —3—C4-C2—clora—feni 1) -1—piperazini 13— 2—propanol (L.B 320Θ8) (Exemplo 37)«

P.F,: 140—142°C 74 74 — ·; 4-me t i1—ben zenassu 1 f a— fenil>-Í—piperazinil3-2-

Oxalato de ácido de C2?3-dicloro nil) fenil3-Í-oxi-3~E4—(2—metox -propanol (LB 33015) (Exemplo 38) =

P.. F i8í—ití3°C.

Cloridrato de C2?3-dicloro-6-(4~snetil-benzeno5Sulfonil) f en 111 -1 -αχ i-3- C 4- í 2-meti 1 -f en i 1) - 1-piperaz in i 13 -2-prapano 1 ÍLJ3 32016) (Exemplo 39) = P.F.s í7O-180°C«

Cloridrato de t2s5-dicloro-4-í4-inetil-benzenQSs-ulfonil) fenil 3-l-axi-N-3-isaprapilaínino-2—propanol (LB 33097) (Exemplo 4Θ) „ p,F» s 209-210°C»

Cloridrato de C2s6-dicloro-4-(4-snetil—benzenossulfonil) f en i 13—1 —o x i—3— C 4— (2—me tox i - f en i 1)—1 — p i pe ra z i n i 13 -2— p ropan o 1 < LB 33Θ96) (EKempio 4 i) = P«F«s 193 «5—194 °C. fenil3-(Exempla

Cloridrato de E2-cloro—4-(4—metil benzenossulfonil) -l-oxi-N-3-isopropiIamino-2-propanol <LB 33098) 42) . 205—2Θ6°C,

Οχ a. lata de ácido de Μ-2-ciciohex 6~(4“-metoxi~bensenDssui fonil > f eni 13-3-0 33Θ94> (Exempla 43)»

1 amino- Z 2ó-d ic 1 or o-i-2~propanpl (LB 25*9-21 í °L-,

Oxalato de ácido de 1-meti 1-2-isoprop-il — 3“-£4-t3-Cdi-n~bu- tilamino) prGpcx>ri3hensenossulfaniI 3-~5-cloro- indole (SR 33879 A) (E x em ρ1o 44 3 » P Or» 5 155°C (etanol).

Oxalato de ácido de 1-N-í3,4-dimetoxi-B-fenetil ά-meti1—indole (SR 33884 meti 1-2-xsapropi1-3-L4-í3-EN-meti > amino 3 propox i 3-ben senossu 1 f on 113 A > (Exemp1o 45 3 „ P»F»s 153°C (isopropanol3 = Oxalato de ácido de Í-metil-2-isoprQpiI- 3~-C4-E3-Cdi-n-hu-tilamino3propoxi3ben senossulfoni13—6—meti1- indole íExemp1o 4è 3 (8R 3393Θ A)« P«F„; Cerca de 80°υ (pastoso3 (isopropanol 3 =,

Oxalato de ácido de l“iT!etil-2-isoprapil~3-E4-£3-EN~metil-N—í 152?3?4-tetrahidro—1-naf til >amino3propoxi> bensenossu.lto* nil3-5-cioro (Exemplo 47) (SR 3392S A)„ P»h cerca de Í05°C (acetato de etilo/isopropanol3

Oxalato de ácido de -L3- í di-n-butilamino) propoxi 3

benzenossulfonil}—2p7-dimetil-pira2olo-C1s5-a3piridina (tíR 33889 A) (Exemplo 48)= P,, F. s 129 *C ( isopropano 1) «

Oxalato de ácido de 3—·[4—Ε4— ídi~n~bu.ti lamino 5 propoxi! benzenossulfonil 3—2,4-dimetil-pirazQloE 1 35~a.3piridina (SF? 33895 A) (Exemplo 49)= P.F.s 148*0 (etanol> «

Oxalato de ácido de 3-C4—C3—EN—meti 1—W~(354—dimetoxi—fl—fene-til ) amino3prDpoxi>benzenDSsuIfonil3—2-isopropil—7—metil pirazoloC 1,5-aJpiridina (SR 33897) A) (Exemplo 50). P,.F»;; 164*0 (etanol)

Oxalato de ácido de 3-C4—C3-CN-metil-N~(1,2?3?4~tetrahidro 1-nafti1)amino3propoxiíbenzenossulfonil3-2 = 4-dimeti1-p :i. ra 2 o 1 o C1,5-a 3 p i r i d i n a (SR 33902 A) (E x emp 1 o 51). P.,F'»is 121 =9*8 (etanol/éter dietílico)

Oxalato de henzenossu! ácido de 3—í 4-1-5- (di~n— oni1J-2-isopropi1-7-meti1- p butiIamino)propoxi 3 i f azoioL 1 g5 a3 pzri dina (Exemplo 5-2) = 1 - í 4- Γ.3™ (Di-n-buti lamino) propox pi1-6-etoxi-indolisina (Exemolo 3 hen z en os su1fon i1- 2-i 53) (SR 33904). •opro- P = F.;S /4,5*0 íetanol/ápua 1 -··ί 4- Ε 3~ < d i-n-buti 1

Cloridrato da ò-benzilaHi-2-isapropiI-arnino) propoxi ibenzenossttl fonil 2- indol islna ÍSR 33655 A (exemplo 54). P.F.! Íà8-Í69°C Oxalato da ácido acetato de etilo/metanol). de 4-€3-CN-meti 1— M- í3»4—d imeto faneti1 3-isopropil—1,7~dimetil— aminoJ ρrορο κ i 3—2- ben z enossuIfon i1 índole (SR 33931 ft) (Exemplo 55) = P.F.s 186°C (metano1).

Oxalato de ácido de (5-cloro-3-isoprapil—l-metil-2-indolil> C 4--C3- CN—me ti 1 —N~ (3 ? 4—dimetoxi—{3—f enet i 1) amino3 propox i 2 fenill sulfoxido.

(SR 933 A) (Exemplo 56). P.t-.s cerca de tío°C <isopropanol)

Oxalato de ácido C 4 —C 3- ClM-me t i 1-N- (3 fenilIsulfoxido CSF^ de (3~isopropi1-1=,7-dimeti1-2-indoli1) 4 -d i me to x i - β- f en e t i 1) am i η o 3 pro po xi 2 33934 A) (Exemplo 57). R«F, 1 £ 3*i ístanol). 2~ !14—C3”CN-meti Γ-Ν- (3 9 4~d imetoxi-B-f eneti 1) aminoi propox i 3 bsnzenossu1foni13—5-c1oro-3-isopropi1-i-meti1-indo1s. a) base (SR 33941) (Exemplo 58)» P.F. colante a partir de 5€í°C. >

b) Oxalato de ácida <SR 33941 A) í fc.xempla 59) P. F, s 178 5 5 °~C \e tsno1) c) laridrata (SE 33941 B) (Exempla &&) P.FuS 134*0 (acetato de sti1o/éter etílico)

Fumarata de ácido tie 2-C4-B-f ene t i 1) amino 3 propoxi > ben zertO' •l 3- í N-me til -N- < 3 5 4-tí ime ta sulfoni13-3-isoprapi1- i- 5—roetoxi—1—me ti 1 —indole c Sh! 949 A) (Exempla 61) p.F»s 15Φ33°C (etano1)

Oxalato de ácido de k'-C4~[3-CN-metil-N-C til) amino3propoxi>bensenassulfonil3-3· 3 4—dimetaxi-β—fene-i sopropi1—5-metoxi-

-indole <SH A) U=.xempla 62) P,F„s cerca de 98°C (éter etílico),

Oxalato de ácido de 2-E4~£3-CN-metil-t.il) amino3prapoxi3ben2enassulfonil3 -dimetoxi-jl-fenstil )-amina3”propil 3—3 N~ < 3.3 4-d i me tox i-fl·-·? ene--l~C3-EN-metií N—< 354-- i so ρrap i1~ 5-meta x i~ —indole (SR -3-3959 A) (Exemplo 63)

Oxalato de ácido de 2—C4-l3-< di-n bensenossuifoni1>-3-isopropi1-5-metox i-1 33965 A) (Exemplo 6-4) ,

buti1amino)propoxi 3 metil-indole (SR P»F«; 93*0 C isopropano1/éter etí1ico)

Οχalato de ácido de 3~C4—C3-CN—metil-N-í 3 54~dimetOKi~!l“f ene-til ) amino3propoKi>benzenossulfonil3-2—isopropi1-1,4-dimeti indole íSR 33966 A) (Exemplo 65)» P.F. s cerca de 115°C (éter etílico)

Oxalato de ácido de 3—E4-C3-(di-n-butilamino) propaxilben-senossulfoni1J-2-isopropil~í,4-dimeti1-indole (SE 33974 A) (Ex emρ i o 66) P.F»g 72 °C (éter etí1ico)

Fuma rata de ácido ds 5—bensilaxi—2-C4—C3-CN~nsetil- N--<3 = 4~ —dimetoxi—15—f eneti 1) am incOp r o po x i > ben z enossu 1 f on i 11 3— i so— propil-indole (SR 33981 A) (Exemplo 67)= P.F»; colante a. partir de 9β°0 (isopropanol)

Fumarato de ácida de í3-isaprcpil-5-metaxi-l-metil-2-indo-1 i 1) - r 4--*[ 3— C N-meti 1 — N— (34—d ime tox i—{5—f enet i 1 > amino J propo— xi> fenilIsulfoxido CSR 339S2 A) (Exemplo 68) P.F.: colante a partir de 85°C (etsnol/éter etílico )»

Fumarato de ácido de 2-isopropi 1-1 s4-diffletil-3-t4-í3-nN-me-t i .1 — N- (34-dime tox i—|5~f eneti 1) aminolpropoxiJf eni 1 tio 3 indo 1 e (SR 33984 A) (Exemolo 69)=

P.F colante de 9@°C (éter etílico)

χ'

Fumara to de ácido de 3~C 4~í3-CN-msci 1 ~Ν~ (-5 5 4-d imetí: jl-f eneti 1) amino3 propoxi >benzenossul fon.i 13-2—isopropil i 5 4—dimetiI— indole (SR 33‘?7è A) (Exemplo 76) F»F«; cerca de 166 °C =

Cloridrato de foni13-1-meti1

2-ΐ 4-C 3-í d i-n~bu tilaminoípropox i 3 -3-Í50propil~5-c loro-indole (SR benzenossu1- 34Θ4Θ (Exemplo /1) F«F. (acetato de etilo/éter etilico)

Oxalato de ácido de 2-C4—£3-CN—metil-NÍ3?4—dimeto til) am i η o 3 pr opo x i > ben z en os bu 1 f on i 13 - i -me t i 1 -3- 5-hidroxi-indole (SR 34628 A) (Exemplo 72) i-{5—f· ene-sopropil— P„F»s Í15°C (isopropanol)

Uloridrato amino)propo de 1—E4-Í -5—CM—meti 1 —M (3 5 4—dimetox i—β—feneti1) i 3· ben z en dbbu 1 í on 113 -2- i so pr o p i 1 -5-c 1 or o- i n d o 1 - isina (SR 340P9 A) (Exemplo /3)= P,= F»s 136°C (acetato de etilo)

Fumara to do ácido de 2—isopropil— S—rnetil — 1—l4—C N- (3,, 4-d imetoxi-is-f eneti 1) aminojpropoxi j-benzsnoss indolisina (SR 33071 8) (Exemplo 74) 3-CN—meti 1 — ul fon.i 13 P»F.s cerca de 126*0 Cetanol)

"•ISO” 1-14-13-C Di-n-buti1amino)propoxi 3 benzenossu1foniI> propil-B-metil—indolisina (SR 33B82) (Exemplo 75)» -S5S3 P.F.s 87- (metanol 5 1~E4—C3”CN~metil”N—(3 ?5~dimetoKÍ—{5—f eneti 1 )—amino3-propoxi> benzenossul f onil 3-2-isaprapil-8~ínetil-indal isina a) Oxalato de ácido (RS 33919 A) (Exemple? /è) P»F. i 57 C'C ϊ ace ta to . ii metanóis éter etílico) b) I" uma rato de ácido (SR 33919 8) (Exemplo 77)» P.F«s 139-141°C (decomposição)» -ZN-met i1—M(3 ? 4-d ime tox i-i suifonil3-2-et i1-4-meti1-7 A) (Exemplo 78) —i ene-pi ra-

Oxalato de ácido de 3-C4-C3-txl} am i ηo j prαpoκ x}ben z enosí zoleC1,5~a3piridins (SR 3392£ P.F, .8®, metano1/etanol 7/3) 2-IsopropiI-5~-metil~I-!E4-í 3-EN-ffieti1-N-(3 3 4-dimetoxi-p-fenetil)aminoloropo x i > ben zenossu1fon i13 indα1isina éter etílico) a) Oxalato de ácido (SR 3394® A) (Exemplo P»F»s 112~ÍÍ5°C (acetato de etilo/metanol b) Cioridrato (SR 3394® B) (Exemplo S@> Sólido amórfo 82

\

Oxalato de ácido de 3-L4—l3~CN-sT!S'S -N~{ 3«4“dimetcKÍ~(3-fene- t i 1) amino 3 propox i 3-ben zenossul foni 13-2-eti 1—6-meti 1— pi ra- zoleC1s5-a3piridina (SR 33954 A) (Exempla SI) P.F. s í4Θ°C (isoprocanol)

Oxalata de ácido de Í-i4-€3~CN~metil-N< ti 1 > amino! propox i. s ben s enossu 1 f oni 13- indolisina (SR 3396® A) (Exemplo 82) 3 s 4-d ime tox i—(3—f ene-2-isopropi 1-6-meti 1 - i 4-4~" i. ***** < me t i1 e t i 1 c eton a> 1 - L 4-í 3- í N-me t i. 1 -M- < 3 5 4-d ime tox i-fl-f eneti 1) amino 3 propox i Ϊ ben zenossu 1 f on i 13-2- i-sopro pi 1—è-ben z i 1 ox i- indo 1 isina í SR 34060> (Exemplo 83). P.F«s 73-74 °C (metano11

Cloridrato de í-C4-f3-£N-metil-N-í3 amino3 propoxi> ben zenossu1foni13-2-fsni (SR 3405Θ A) (Exemplo 84)= 4—dimetoxi-is-f eneti 1) -8-metiI-indolisina P.F»s entre 1®Θ°0 s i4®°C <decomoosicSo)

Oxalata de ácido de ò~L4~-L3-u\i-me ti 1-Ν~c 39 til) amino3propoxi>benzenossulfonil3-i,2, (SR 33997 A) (Exemplo 85)= 4- d ime to x i-β-fane- 5- trimetil-pirrolfe

'.F 165°C (isopropano1)

Qxalato de ácido zenassulfonil3~Í«2 de 3-€4-ε3-ίdi-n-butilamino)propaxi3ben~ ?5-trimetil—pirrole (SR 34020 A) {Exemplo 86)» P.F. 94°C (acetato de etilo)

Qxalato de ácido de (i,23 -IM- (3 5 4-dimetox i-B-fsnsti 34033 A) (Exempla 87)

5-t rimeti 1 —pirra 1 i 1) - L 4-1 EN—me t .i 3. — 1)aminolpropoxi>feni13sulfoxido (SR R tiF* H ií (x^3i_!|jroparioX} Cloridrato de 2 - C 4 ~£ 3 ~ L N~me t .11 -N -(3,4-d i me i o x i - B f e n e t. i 1) amino 'i propox i 3- ben zsnossu 1 f on i 13-4-e t i 1 -3) 5 5-d ime t i 1 -pi rro 1 e (SR 34035 A) (Exemplo 883 „ P«F.s cerca de 100*0 etílico)

Fumarato de 5—benziloxi-2-C4—Í3—CN—metil—N—(35 4-d.imetoxi B-tsneti1)amino 3 propoxi >benzenossultoni1Ϊ-3-isopropi1-1—EN—roetiI—N-(354—dimetoxi—B—feneti 13-3—amino—1—prapi11 indole (SR 33983 A) (Exemplo 893 P >.·F „ s colante a oartir de 1ΘΘ*0 5~Cloro~2—isopropi1-3-C4-E3—\di-n-butilamino > propoxi 3 benzenossulfonill-i-metil-indaie (SR 34Θ523 (Exemplo 903 P.. F.. s 105°C (heptano 3

Cloridrata de p r o po x i)ben z en 2-isapropi 1 -8-meti i ~ 1—C 4- < -5- terc iabu t i 1 amino-ssulfonil3indolisina (Exemplo 91)

Cl ar id rato de 2-isopropi 1-8-met i 1 ~ i -14~ (n-á-buti 1 amino propoxi)ben zenossuIfon i13 indo1isina < Exempϊ o 92) P.F»s 165°C (isopropano1) Oxaiato de ácido de 2-isopropiI-S—metil 1 - C 4~i 3- CN---354,,5--trimetil-fê-fenetil >amino3prapoxi3· ben zenossu. I foni 1 3indol- isina (SR 34066 A) (Exemplo 83) P,F,; 206 °C (metano1>

Citrato de 2-isopropil“8-ffletil-l-E4—C3-CW-nsetil- N~(3?4-di-metoxi—S-metil-B-fenetil)amino3propoxiJ benzenossulfonil3-indolisina (Exemplo 94)

P.F cerca de 5β°ϋ <isopropanol/éter etílico)

Cloridrata de 1, 3 9 5-1 rime t i 1 -2-C4---Íõ-LN-met i 1 -to x i ~ f en e t i 1 > am i η o 3 p r o po x i 3 ben z en ossu 1 f on i 13 N~(3 5 4~dime-4-etil-pir- role (Exemolo 95)

Fumarato de ácido de 2—isopropi 1-8-metil- l-C4-í.i-CN-(3y4-—dimetoxi~j3—fenetil)amino3propoxi> benzenossulfonil 3indo 1 --isina (Exemplo 96)

Produto pastoso

pes; _

P.F

Oxãlato de ácida ds Ξ-is-Qprapil-S-meti 1~x-[4--C N” (3,4-d i me to κ i -5—me tii-B-feneti1 )ami no 3 propo κ i > sulfoni13indolisina íEnemplo 97). 7°C (acetato de etilo). CN-metii- bensenos-

Claims (2)

1. %.ο

   cf fs REIVINDICACSES lã - Processo para a preparação de derivados aminoalco-xifenilos correspondentes à fórmula geral s a> Uy-B-F s — 0 — ft — A ui assim como so seus sais farmaceuticamsnte aceitáveis na quais B representa um grupo -S-, -SO- ou -SO.-,-, Fe representa um radical de fórmulas

   (0) <e> cada um R1 e R0, que são idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, um radical metilo ou etiio ou halogénio, tendo de no qual alquilo A representa um radical alquileno, linear ou. ramificado, 2 a 5 átomos de carbono ou um radical 2-hidroKÍ propileno o hidraxi é eventualmente substituído por um radical C,-~Cn, Am representa um grupos

   (G) (F) 5 ou

   R1 , na qu.âj.; R_, representa um radical alqui radical de fórmula? C.~C_, cic 1 ca 1 qui 1 o C-.--C, ou um 1. í“: ·_’* Í5 ~Fi A ΰ'“ΗΓ na qual ftlq representa uma 1igaçao simples ou um radical alqui1-ena, linear ou ramificada tenda de 1 a 5 átomos dê-:· carbono, e Ar representa um radical piridilo, fenilo, 2,3-metilenodioxi fenilo ou 3,4-metilenodio;·:i fenilo ou um grupo fenilo substituído por um ou mais suhstituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogénio, de grupos alquilo C,-C* ou. de grupos alcoxi u4 s R4 rep: quando esenta hidrogénio ou um radical alquilo Cu--0,-- ou R- e R*, tomados em conjunto, representam um radical alquilsno ou alquenileno tendo de 3 a 6 átomo tíe ubstituído por um radical fenilo ou carbono e evsntualmerite eventua1men te inter rompi do por -0-, -N-- ou —N—R^j representa hidrogénio, um radical alquila C-.-0.,,, ciclaalquila C-r-C. , fenilo eventualmente X "ν’ O O * substituída por um átomo da haiogânio ou por um grupe ÍCDKi. C^C s R" O que são idê'ni diferentes representam cada um hidrogénÍD;i um átomo de ha um grupo alquilo C-C. ou um grupo alco>?i C-Cn 5 1 ** i β· ' π ε m, idênticas ou diferentes representam cada. um £>? Cy representa um dos grupos de fórmulas alquilo ícos ou logénios i ? 2 ou

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   no quais , .· ·; - R representa hidrogénio, um radical alquilo C,-"C_, cicioalquilo C-r-Cg, benzilo ou feni lo eventual mente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos 43 entre os átomos de halogénic ou entre grupos alquilo C^-C, alcoxi C,-C., ou nitro, X C,-Ci, O ui * R' representa um radical alquilo C,-C„, cicloalquilt Xo* benzilo ou fenilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes, que podem ser idênticas ou diferentes escolhidas entre os átomos de halogénio ou entre os grupos alquilo C^-C^, alcoxi Cj~C^ ou nitro, Rj e Rg e ROJ idênticos ou diferentes, representam cada um hidrogénio, um radical alquilo C,~C^, alcoxi 0,-C^, um átomo halogénio, um grupo hidroxi, benziloxi, nitro, amino, (alquilo CL-C.) amino, di(alquilo C,-C„) amino, sulfonamido, (alquilo X Xy * X X§* (al 1 ~n \ Ί '-'4' Cj-C^) sulfonamido, fsniisulfonamida, ciana, carbanilo ou (alquilo C1-C^)carbonilo, Rtβ representa hidrogénio, um radical alcoxi um átomo ds UUíl halogénio, um grupo hidroxi, benziloxi, nitro, amino, (alquilo su l f on am i d o, Ci-CA)amino, di(alquilo Cj-C^)aminc (alquilo 0,-0,,)sulfonamido, fenilsulfonamido, ciano, (alcoxi U,-C„)carbo- x * * * i *4· nilo ou (alquilo Cj-C*)carbonilo, os q grupos R-, e R„ por um lado e R-,, R0, R- e R„... por outr “ / O / · O · A t;.< o ado nSo representam nunca simultaneamente hidrogénio e o radicai (15 ou <I’) não representam um radical manohalcgenofenilo, R!, representa um radical alquilo C,-CV3, um átomo de halogénio, um qrupo hidroxi, benziloxi, nitro, amino, (alquilo C,--0,, 5-amino, diCalquilo 0.,-0^) amino, sulfonamido, (alquilo 0,-0« > sulfonamido, * · * X τ fenilsulfonamido, ciano, (alcoxi C^-C^)carbanilo ou (alquilo C^-C^)carboni1o, P representa um heteroátomo ou um heterogrupc escolhido entre i \ -0-, -8- b —N—Kjg no qual R2 representa hidrogénio, um grupo alquila 0,-0,, cicioalquilo Cv~C,, benzilo, haloqenobenzilo, um X *T ks ' ' grupo -A—Ant tal como definido anterioroents-, uíh grupa (alquila Cr-C.>sulfonilo ou fenilsulfonilo eventualmente substituído por 1 4 um ou mais átomos de halogênio,, grupos alquilo C*“C„ ou alconi "1 -4? R' representa um grupo -A-Am tal como definido anteriormente, um grupo alquilsulfonilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, grupos alquilo C4-C„s ou alcoKi C,-C„, na condição de quando Cy representar ou um grupo benzoCblfuriio substituído na posição 4 por um átomo de halogênio ou por um grupo alquilo C.-C», ou um qrupo faenzoíbltienilo substituído na 1 *!· ’ posição 4 por um átomo de halogênio ou por um qrupo alquilo C, — Cr. ~ i 4· e quando B representar um grupo -SQ,,-5 R-, representa um radical —Alq—Ar, caracterizado por s j£m ar 3 na presença de OU f ião polar e a 1 A) quando A representa um radical alquileno e B representa um grupo — S-- ou ~S0, num entre a temperatura ambiente e temperatura de retluKo, um derivado 4-aicoxi fenilo de fórmula geral Cy-B'-Fe-O-A-X na qual B"' representa um grupo -S- ou -S0^-? Cy e i-e fim o mesmo significado anterior, A tem o mesmo significado que anteriormente e X representa, um átomo de halogênio ou um grupo alquilsulfoni-1 oi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou arilsuifoniloni tendo de 6 a i€? átomos de carbono, com uma amina de fórmula gerais v .3 .5 H-Am

   teriar,para formar α deriva-se necessário, com um ácido um sal farmaeeuticamsnte na qual Aos tens o mesma significada an do desejado que se pode fazer reagir, O f~ Ç Π ICO OU. Í. Γ; O Q ·£{ F1 d O p-S l~ 3. T O r“ (B Ά r~ aceitável deste derivado. - ou se faz reagir, na presença de um agente básico, um derivada 4-hidroKÍ fenilo de fórmula geral (4) Cy-H·'“he-OH na qual h’ representa um grupo -b'~ ou significado anterior, com um composto -30.-,- e Uy e Fe t'ê‘m de fórmula aerals mesmo na qual X representa um átomo de halogénio au um grupo alqu.il-sulfoKi tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou arilsuitoxi tendo de 6 a 1® átomos de carbono, A representa um radical alquileno e Am tem o mesmo valor que anteriormente, efectuando-se a reacçao ao refluxo e num solvente apropriado? B) quando A representa o radical 2-hidroxi propileno eventua1mente substituído e B representa um grupo —S— ou. —S0„—, se tratar ao refluxo um derivado oxiranilmetoxi de fórmula qeral: -y' — F s—U—L- H—C H—C K .- 4Í* \ .**. e Λ \U/ na qual B" representa um grupo ~S~ ou --30.-- e Cy s Fe tfm o mesmo significado anterior, com uma a mi na. de fórmula gerais (3) M—Hui

   na qual Am tem ou num excesso a mesmo siqnificado anterior, num solvente polar da referida amina para se obters ~ o derivada desejada, sob a forma de base livre, na qual A represesnta um radical 2~hidroxi propileno - um derivada aminoalcoxifenilo que se pode fazer reagir com um halogeneto de alquilo tendo de í a 4 átomos de carbono em presença de uma base forte, o que fornece o derivado desejado sob forma de base livre, na qual A representa um radical 2-hidroxi propileno no qual o hidroxi é substituído por um alquilo tenda de 1 a 4 átomos de carbono, e C) quando B representa um grupo -SO-, se tratar, uom um agente okí d-ante, um sul fure to de fórmula gerais Cy-S-i-e-O-H-Am (1) na qual Cy,, Fe, A e Am tãm o mesmo significado anterior estando o referido sulfureto soo a forma de base livre ou de um sal, para formar o derivado desejado sob a forma de base livre ou de um sal que se trata com um agente básico para fornecer o derivada desejado sob a forma de base livre? sendo a base livre obtida, se se desejar, posta em reacção com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal fa-rmaceuticamente aceitável deste derivado» 2-ã - Processo de acorda com a reivindicação 1 caracte~ riçado por o agente oxidante ser periodato de sódio, permanganato de potássio ou ácido 3-cloro perbenzoico= 3-a - Processo para a coxifenilos de fórmula íí> de qual Rj, Rq, R9, R10 ou , repi terizado por se hidrogenar, num de um catalisador um composto á-i preparação de derivados aminoal-acordo com a reivindicação 1 na esentam um grupo hidroxi, carac-solvente apropriado e na presença ! fórmula <1> da acordo com a 94

   reivindicação 1 na qual R_,? Rg, R^, R ^ ou R1 ^ representam um grupa benzilaxi, para se obter o derivado desejado que se pode, se necessário fazer reagir com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado para formar um sal farmaceuticamente aceitável. 4ê — Proceso para a preparação de derivados aminoalco-xifenilo de fórmula <i> de acordo com a reivindicação 1 na qual R—7, R;-,5 R^, R^ ou Rjj representam um grupo amino, alquil inferior amino ou dialquil inferior amino, caracterizado por se hidrogenar num solvente apropriado e em presença de um catalisador, um composto de fórmula Ci) de acordo com a reivindicação 1 na qual , R^, R^, ou. R^ representam um grupo nitro, o que fornece s - o composto desejado sob a forma de base livre na qual R^., R0, R„, R,ou K,representam um grupo amino., O 7 · Λ J. X ~ - um derivado aminoalcoxifenilo que se pode fazer reagir com uma quantidade apropriada de um halogeneto de alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono e na presença de um agente alcalino, o que fornece o derivado desejado sob a forma de base livre, na qual R^, R_,? R.^, R_... ou R, _ representam um grupo (alquilo Cj-C^íaotino, ou Cdialquilo C^-C^)amino, podendo o derivado aminoalcoxifenilo assim obtido, se se desejar, ser posto em s-eacção com um ácido orgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável ga - processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o agente oxidante ser o periodato de sódio, O perman— ganato de potássio ou, ácido 3-cloro prebenzoico. caracte- óâ - Processa de acordo com a reivindicação '1 rizado por se preparar os derivados aminoalcoKifenilos de fórmula <15 na qual B representa um grupo -30.-,- = 7a - processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por se preparar os derivados aminoalcoKifenilos de fórmula <15 na qual R. e R_. representam cada um hidrogénio» 1. 8ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte— rizado por se preparar os derivados aminoalcoKifenilos de fórmula (1) na qual R representa o grupo isopropilo ou ciclopropilo» 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado (15 na cada um por se preparar os derivados aminoalcoKifenilos de fórmula qual R_, R'_ e R"_. idênticos ou. diferentes, representam o · o o’ hidrogénio,, cloro? o grupo metilo ou o grupo metoxi, 1 Processo de acordo coui a rkx'/indicação x , carac— terizado por se preparar os derivados aminoalcoKifenilos de fórmula <15 na qual representa um radical -Alq-ftr. llâ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se prepararem derivados de aminoalcoxifenila de fórmula <15 na qual a cadeia -0-A-nR_-Rrepresentam um grupo O *r EN-metil N-<3?4-B-dimetoxi-fsnetilJaminoJpropoxi ou EN-metíl N- < 3,5~$~d imetoK i-f eneti 1 amino 3 propox i „ caracte- fórmula CD) 12ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 rizado por se preparar os derivados aminoalcoxifenilo de <15 na qual Fe representa um grupo í 96 -

   Í3â - Processo de acordo com a reivindicação i carac-terizado por se preparar os- derivados aminoalcoKifenilo de fórmula (15 na qual Cy representa um grupo <J), 14S - Processo de de acordo com a reivindicação í caracterisado por se preparar derivados de aminoalcoKifenilo ds fórmula (1) na qual Cy representa um grupo <K) ou ÍK*>. 15â - Processo ds acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar derivados aminoalcoKifenilo de fórmula (1) na qual Cy representa um grupo <L>« ióã ·- Processo de acordo com a reivindicação 1 carac— terizado por se preparar derivados aminoalcoKifenilo da fórmula < i), sendo o sal farmaceutlcamente aceitável o oKalato? cloridra— to ou fumarato. í/ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 carac te-rizado por se preparar derivados aminoaleoKifenilo de fórmula (1) escolhidos entre os seguintes compostos? 2-isopmpi 1 —8—ms t i i—1—C 4-í 3-CM-me ti 1 -N™ < 3,5-β—d ime to>; i-feneti 1 > a-mino!propoK ilhen zenosulfon illindolizina5 3S 4-β—dimetoMi-feneti1)a- 2-isopropi1-8-meti1-1 -C 4—E 3-CN-meti1-M m i η o 3 p r q po κ i 3- hen z en osu 1 f on i 13 i n d o 1 i z i n a 5 S-m~ 1 - -£ 4- C 3- < d i —n—hu t i 1 am in o) p r ο ρο κ i 3 ben z en osu 1 f on i 1 > 2- i so p ro p i 1 etil indolizina. 2-isopropi1 soquinolein -8-meti 1 -1 -í 4-E3- (ó 5 /-dimeto;·;i-i i I) propoxi 3 henzenosul f oni 13-indol «íj-í54 tsurahiarur izina. i~
2. 2-isopropil~5-metii l-C4-í3-EN-metil-N<3s4-j5-dimetoxi-fenetil >ami-π o 3 p r o p o x i > be n z en osu 1 f on i 13 i n d ο I i z i n a ? 2-C4-Í3-CN-metiI-N- í 3,4-&~dimetoxi-fenetiI) amino3 propaxi3-benzena- sulfonil35"ClDro~3~ÍBoprQpíi-í~metil inriol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» ISã - Processo para preparação de composições farmacêuticas ou veterinárias caracterizado por se adicionar como principio activo pelo menos um derivado aminoalcoxifenilo preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores a um veiculo farmacêutico ou um excipiente apropriado» farmacêu-caracte-ivo para o seular. 19â - Processa para preparação de composições ticas ou veterinárias de acordo com a reivindicação 18 risado pof se adicionar de 3© a 5®© mg de principio act tratamento de síndromas patológicos do sistema cardiova: ^©a - Processo para preparação de composições farmacêuticas ou /et-Sf i.iá, ííss de acordo com a reivindicação 18 caracteri-».ado po. utilizar as referidas composições para o tratamento e afecções patológicas ocularec,o de 1990 Lisboa, 5 de Janeiro

   *UA victor con©®N» 10-A, 1/ 1200 LISBOA