Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-alkilowanych pochodnych 2-aimiino- etanolu o wzorze 1, w którym Air oznacza ewen¬ tualnie grupe hydroksylowa jedino lufo dwukrotnie podstawiony rodnik fenytlowy, pirydyilowy, fury- lowy lufo tienylowy n oznacza liczbe zero lufo 1, a Alk oznacza rodnik alkilenowy o /2—5 aitomach wegla, oparzy czyim atom azotu i atom tlenu lufo, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli.Grupa o wzoirze la Jesrt zwiazana z atomem we¬ gla w rodniku Air i moze zajmowac dowolne z moz¬ liwych polozen. W podstawionym grupa hydroksy¬ lowa rodnitou fenyiowymi podana: ^upa zajmuje korzystnie polozenie — 4.Rodnik o wzorze lto moze podstawiac pierscien tego sailicyloamidu w kazdym dowolnym z mozli¬ wych polozen.Rodnik alkilenowy Ailfc moze byc prostoftanoucho- wy Kub rozgaleziony i sftanowi np. rodnik 1,2-ety- lenowy, 1,2-, 2,3- lufo M-propylenowy, 1,4- lufo M-*l*rtyleoowy lufo 2Hmetylo-2,4Hbutyflenowy, przy czym zwiazany z atomem azotu atom wegla ko¬ rzystnie jest rozgaleziony. kopl^2htailna Grupa pirydynowa jest grupa 2-, 31 Job 4-pdry- dylowa. Grupa flurylowa jest gnupa 2- lub 3-ifury- lowa, a grupa tienylowa jest grupa 2- lufo 3-tieny- lowa. 15 20 30 Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszy¬ stkim sole addycyjne z kwasami, a zwlaszcza far¬ makologicznie dopuszczalne nietoksyczne sole ad¬ dycyjne z odpowiednimi kwasami nieorganiicznyini, takimi jalk kwats chlorowodorowy, bromowodoro- wy, siarkowy lufo [fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycznymli, cyfcloaMfatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi lufo heterocykMcz- nymi kwasaimi kariboksylowymi lufo sulfonowymi, takimi jak krwais mrówkowy, octowy, propdonowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jafolkowy, wi¬ nowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fuma¬ rowy, pirogronowy, benzoesowy, antirandlowy, 4- -nyp^oksyfoenzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, emibonowy, me^anosuiLfonowy, etanosuflifionowy, hy- o^oksyetanoBulifonowy, etyilenosulfonorwy, 4-dh3oro- benzenosuMonowy, toluenosulfonowy, najftaHenosui- fonowy, sulifianiiowy lufo, cyMoheksyloaminosulfo- nowy.Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem rozumiec pod po¬ jeciem wolnych zwiazków i pod pojeciem soli ewen¬ tualnie tez im odpowiadajace sole lufo wolne zwtiazki. Te nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Glówne dzialanie tych nowych zwiazków polega na stymulacji sercowych recepto- rów-0 i moze byc dowiedzione np. na sercach jako dodatnie dzialanie inotropowe i dodatnie dzialanie chronotropowe. I tak w stezeniach od okolo 0,3 116597116597 ng/ml wywoluje sie w wyizolowanym prizedfsionlkiu swinki morskiej wzrost czestosci i sily skurczu.'Dodatnie dzialanie inotropowe i chronotropowe moizaua stwierdzic tez in viivo (uspione koty) Jako podwyzszenie imalkisymalnej predkosci wzrostu cdis- 5 nienia w leweij komorze Cdtp/dft) i czestosci uderzen serca przy dalwce dozylnej od okolo 0^3 mg/kg. Po¬ szczególne zwiazki wykazuja przy tym wyraznie ko¬ rzystne dzialanie dnoitropowe. Nowe zwiazki po^ wó^uSja naidito blokade adrenergicznych recepto- io rów-a, która mozna np. od okolo 100 ng/mi wy¬ kazac jako zahamowanie skurczu noradrenaldnowe- go na wyizolowanym nasieniowodzie szicziuira. Nowe zwiazftri wywoluja ponadto obnizenie cisnienia tet¬ niczego krwi, kfbS^mozna wykazac od dawki oko- 15 %cr óJfoOS mgTikig *fo zaaplikowaniu dozylnym na uspionych kotach. Niektóre z nowych zwiazków wykazuja wyraznie konzysrtne stymulowanie recep- topów-T^i -serca w porównaniu z receptorami-^ w naczyiniach kirwdonosnycha i tcihaWicy, a w na- ao stepstwie tego nalezy je traktowac jako kardiose- lektywne stymulatory-^.Nowe zwiazki mozna zatem stosowac jako sty- muilatory-p, zwlaszcza jako dodatnio inoltiropowe czynne srodki do leczenia niewydolnosci serca, sa- 25 me luib w polaczeniu z innymi preparatami, taki¬ mi jak glikozydy nasercowe.Podane nize, kolejnymi numerami 1—/10 ozna kowane zwiazki obadano w celu okreslenia och sty¬ mulujacego dzialania na adsrenergiiczne recepltory-0: 30 ,1. ailkohol an[N-i[i2-/3^klarbamoiio-4-hydroksyfe^ fcsy/^l-metyloetyio] peraiturze topnienia lfi'2—H54°C; y2. alkohol a^[N^[(2-/4tóaiwmo^o-3-hydroksyifeno- ksy/-l-mei;yioetylo]-amtinomeltylo]-(benzylowy o tern- 35 peraturze topnienia 149l—il510C; 3. alkohol a-IN-ite-Za-karbamoilo^-Ihydiroksytfeno- ksy/-l-imetyloetyLo]-aminometylo] -4-hydroksylben- zylowy; 4. alkohol an[Nn[^/3^kairbamofiloJ4-hydroksy!feno- 40 ksy/-etylo]-aminometylo]nbenzyiowy; i5. alkohol a-[N^[l2-/34Daribamoiibo-4--hydiroikisyifeno- ksy/-etylo]-aminometylo]-hydroksybenzylowy; 6. alkohol a-[iNH[]2-/4-karbamoQlo-3Hhydrok$y^^ tosy/-eityto]-amiinometyto 45 7. alkohoft /BJ—/^—a^\N^^fZ^as^)ant(nlo^Aiy~ dixtóyfmoksy/-eityto]-aminom^ •8. aOkohol [N-t[2-/3-lkarbamoiilo-4-hyioYokisyifenou tasy/^lnmetyloeltylol^amfiinomertyfto^ -me¬ tylowy; 50 9. alkohol a-[N-[2-/44carborndiflofenokBy/-etylo]- -aimdnomejtyllo]-4-hydrokisy(be(nzylowy, znany z przy¬ kladu 5 ze strony 17 opisu paitenltowego RFN DOS rai 21/3©678; 10. siarczan DL-izoproterenolu, znany zwiazek 55 standardowy.Dla powyzszych zwiazków przeprowadzono omó¬ wione nizej próby a) i b). a) Dodatnio iholtiropowe i chronotropowe efekty na wyizolowanym przedsionku serca swinki mors- so kiej: Swimkji morskie obu plci o ciezarze 250-^450 g kazcfo uspiono przez dootrzewne wstrzykniecie Ure- tan'u w dawce 1,5 g/kg, a przediaionki .serca usta¬ wia sie w kapieli narzadu. Na przedsionku pra- « wym bijacym samorzutnie i na przedsionku le¬ wym, elektrycznie pobudzanym ze sltala czestoscia 2,5 Hizl nieprzerwanie rejestrowano czestosc ude¬ rzen prawego przedsionka i sile skurczu lewego przedsionka (.skurcz izometryczny wobec 0,5 g przednapiecia rozkurczowego). Kapiel narzadu za¬ wierala 50 ml roztworu Krebs^^Henselelifa o tem¬ peraturze 32°C, ultlenionego mieszanina 95% 02 i 9% CO2. Dodawanie substancji nastepowalo ku¬ mulacyjnie. Wyniki zestawiono w tablicy 1. ib) Dodaitnio inotropowe i chronotropowe efeklty oraz wywieranie wplywu na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów: Koty obu plci uspiono za pomoca NembuftaruR (35 mg/kg dooforzewno + 5 mg/kg/h dozylnie) i przecieto im obuisitronnie nerw blejdlny. Mffikro- typawy przetwornik cisnienia (o nazwie Miller C 350/I5F) wsunieto przez prawa tetnice szyjna do lewej komory serca. Nieprzerwanie rejesforowano nastepujace parametry pomiarowe: cisnienie w le¬ wej komorze, dIP/dJt w lewej komorze, srednie tejt- niicze cisnienie krwi (prawa tetnica pachowa) i czestosc uderzen .serca. Zwiazki dozylnie apliko¬ wano w rosnacych dlawikach az do osiagniecia efektu maksymalnego. Na zakonczenie pró(b dlozyi- nie podawano rosnace dawki siarczanu DL-izopro¬ terenolu az do osiagniecia efeldtu maksymalnego.Maksymalne dzialanie wyrazono w procentach maksymalnego dzialania izoproiterenoki i okreslo¬ no dawki powodujace polowe dzialania maksymal¬ nego (ED50).Wyniki zebrano w tablicy 2.W przypadku próby a na wyizolowanych przed- stonkach serca swinek morskich inotropowa sku¬ tecznosc wyszczególnionych w tablicy 1, wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku sbuisitancji nr 1—8, odlpowiadajaca ilorazowi odwrotnosci danych stezen ECM jest okolo 40—1200 krotnie silniejsza niz skutecznosc suibstancji porównawczej nr 9. Rozmiar inoitropowej sltymulacji przez substancje 3, 5 i 6 jest silniejszy lub równy dzialaniu pelnej stymu¬ lacji spowodowanej przez izoproterenol.Chronotropowa skutecznosc badanych zwiazków jest 10—300 krotnie .silniejsza niz skutecznosc suib¬ stancji porównawczej nr 9, naitomiast rozmiar chro- notropowej stymulacji jest dla czesci nowych zwiazków poc*oibny a dla toYugiej czesci nowych zwiajzflrów nieco wyzszy niz dla substancji porów¬ nawczej nr 9.Sulbstancja porównawcza nr 9 wykazuje lekko korzystniejsza symulacje receptorów chronotropo- wych, co widoczne jest z ilorazu skutecznosci chro- noitropia: inotropia = 2:1. To samo dotyczy no¬ wych zwiazków nr 1—4. W przeciwienstwie do tego zwiazki nr 5, 7 i 8 maja zrównowazony ilo¬ raz skutecznosci, zas zwiazek nr 6 wykazuije na¬ wet korzystna stymuHacje inotropowa, co wynika z ilorazu skutecznosci chronotropia: inotropia = 1:3.W przypadku próby b) na uspionych koltach ino¬ tropowa skutecznosc (wzrost dP/dtmw) wyszczegól* nionych w tablicy 2, wyitworzonyioh sposobem we- dftug wynalazku suibstancji nr 1—6 i 8 jeM 3-^30 krotnie silniejsza, zas chronotropowa stauftecznosc 5—^1'50 krotnie silniejsza niz w przypadku suto-116597 6 Tablica 1 Dzialanie na sile skurczu i czestosc uderzen wyizolowanych przedsionków serca swinki imorisfciej Zwiazek 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Wzrost sily skurczu (=doda»tnio inortropowe dzialanie) 'Skutecznosc (EC50, ng/ml)* 0,7 1,5 0,3 1,2 0,4 1,3 1,5 0,6 60 1,0 relaitywny roz- miiar dzialania w % dzialania izoproterenoliu ** 55 55 100 40 100 85 30 30 85 100 Wzrost czestosci uderzen (=idodatniio chronotropowe dzialanie) skutecznosc (EC50, ng/iml) * 0,2 0,5 0,1 0,6 0,3 3,5 2J2, 0,8 30 0,7 relatywny roz¬ miar dzialania w °/o dzialania Azoproterenolu ** 70 86 100 80 100 100 80 60 75 100 Iloraz isku- teoznoscd chronotropia: inotropia 4:1 3:1 3:1 2:1 1:1 1:3 1:1 1:1 2:1 1:1 *) EC50 = stezenie, które powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoprofterenolu = 100^/o Tablica 2 Dzialanie na malklsymalna predkosc wzrostu cisnienia w lewej komorze serca dP/id'tmax, na czestosc uderzen serca i na cisnienie tetnicze krwi u uspionych koltów Zwiazek 1 2 3 4 5 6 8 9 DL-izo- proterenol Wizrost dP/idtmax skutecznosc (ED50, mg/kg dozylnie) * 0^2 0,3 0,03 0,3 0,04 0,2 0,2 1 0,07 relatywny roz¬ miar dzialania w °/e dzialania lizoprotere- nolu ** 100 100 HOO 100 HOO HOO 100 100 100 Wzrost czejsltasci uderzen serca skutecznosc (ED50, ng/kg dozylnie) * 0,4 0,5 0,05 0,8 0,05 1,4 0,3 7,5 0,09 relatywny roz¬ miar dzialania w 6/o dzialania izoprotere¬ noliu** 100 100 100 70 1O0 1O0 100 100 1O0 Spadek cisnienia tejtniczego ikrwi (Skutecznosc (ED50, ng/kg dozylnie) * 3 1 0$ 3 ~1 5 ~)li20 om relatywny roz- imiar dzialania w f/o dzialania izoproterenolu 50 70 60 50 90 80 30 60 100 *) BD60 = dawka, która powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoproterenolu = lOO^/o stancji porównawczej nr 9. Rozmiar dzialan na serce jest w przypadku wszystkich badanych zwia¬ zków jednakowy i odpowiada dzialaniu pelnej sty- imu/lacji spowodowanej przez izoproterenol.(Zwiazki nr 4 i nr 6, a takze substancja porów- nawicza nr 9 wykazuja silmiejisza skutecznosc od¬ nosnie wzrostu d!P/dftm.x niiz odnosnie wzrostu cze- 65 stosci uderzen. Dawki niezbedne dla obnizenia cis¬ nienia tetniczego krwi w przypadku wiszystflriich badanych zwiazków, za wyjajMem izoproterenolu, sa wyraznie wyzsze niz dawki skutecznie dziala¬ jace na serce, z czego wynika, ze zwiazki te w przeciwienstwie do izoproterenolu dzialaja kardio- selektywnie. Jako daliszy przejaw karctioselektyw-116597 8 10 nej czynnosci badanych zwiazków nalezy uznac okolicznosc, ze rozmiar za ich pomoca osiajgjnietego spadku cisnienia tetniczego .krwi jest mniejszy od powodowanego przez izoproterenol.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe 5 zwiazki nr 1'—8 nieoczekiwanie wykazuja wiec w obu ukladach prób znacznie silniejsze dodaitndo ino- tropowe i dodatnio chronotropowe dzialanie niz znana, strukturalnie do nich podobna suibstancja porównawcza nr 9, a poza tym od chemicznie z ni¬ mi nieispokrewinionej, prawie jednakowo dzialajacej substancji odniesienia, tj. od izoproterenolu, róznia sie wyraznie lepsza kardioselektywnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szcze- 15 golnie korzystnie omówione w przykladach zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, zwlaszcza ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie spo- 20 soberni analogicznym do znanych metod1. Sposób polega wedlug wynalazku na tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Aa*i ma znaczenie podane dla Ar albo oznacza taka grupe Air, która jest podstawiona jedna lufo dwiema niziszymd grupami 25 l-fenyloalkoksylowymi o 1—7 atomach wegla w nizszym rodniku allklilowym i o rodniku fenylowym ewentualnie podistawionym przez nizsza grupe al¬ kilowa liu(b adkoksylowa o 1—'7 atomach wegla, kazdy z symboli X2, X3 i X4 oznacza atom wodoru 30 lufo nizsza grupe lnfenyloatlikiilowa o 1—7 atomach wegla w nizszym rodnoku alkilowym i o rodniku fenylowym ewenltualniie podstawionym przez niz¬ sza grupe alkilowa lufo alkoksyiowa o 1—7 ato¬ mach wegla, a X5 oznacza atom wodoru, albo X2 35 i X3 i/lub X4 i X5 razem tworza nizisza gmupe 1- -fenyloalkiliiidenowa o 1—7 atomach wegfla w niz¬ szym rodniku aUkilidenowyim i o rodniku fenylo¬ wym ewentualnie podstawionym przez nizisza gru¬ pe alkilowa lufo alkoksylowa o 1—7 atomach we- 40 gla, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z sym¬ boli X2, Xa i X4 ma znaczenie inne niz atom wodo¬ ru, albo przynajmniej Ari oznacza taka ginupe Air, która jest podstawiona jedna luib dwiema nizszymi grupami 1-fenyioaflfcoksylowyimi o 1—7 atomach 45 wegla w nizszym rodniku alkilowym i o rodniku fenylowym ewentualnie podstawionym przez niz¬ sza grupe alkilowa lub aflkoksylowa o 1—7 atomach wegla, albo przynajmniej] Xj i Xs razem lufo X4 iX5 razem tworza ndztsza grupe l-tfenyioaukiilideino- 50 wa o 1—7 atomach wegla w nizszym rodniku aflki- lidenowym i o rodniku fenylowym ewentualnie podstawionym przez nizsza grupe alkilowa lufo ad- koksylowa o l—7 atomach wegla, aUbo w soli tego zwiazku, zdefiniowane wyzej dla symboli Xf, Xi, 55 X4 i X5, ailfoo dla X2 i X3 razem., albo dla X« i Xs razem, grupy zabezpieczajace odszczepia sie za po¬ moca hy/drogenolizy i wymlienia. na wodór, a otrzy¬ many wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentuaflinie przeprowa- 60 dza sie w wolny zwiazek, i/luib otrzymana miesza¬ nine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba iiastereoizomeryczne racematy lub otrzymany race- mat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery.Substraty dajace sie stosowac w postaci soli sto- os suje sie przede wszystkim w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami, np. z kwasami mineralnymi, oraz z kwasami organicznymi.Hydrogenolitycznie odszczepiaine rodniki X2, X3 i/lub X4, w szczególnosci ewentualnie podstawio¬ ne nizsze grupy l-fenyloalkilowe, nadto tez przez -grupy Xj i Xa oraz X4 i X5 razem uitworzone, ewentualnie podstawione nizsze grupy l^fenyloal- kiMdenowe, oraz tego rodzaju obecne w rodniku Ari grupy zabezpieczajace grupe hydroksylowa mozna odszczepiac dzialajac katalitycznie zaktywo- wanym wodorem, np. wodorem w obecnosci katali¬ zatora niklowego, np. niklu Raney'a lufo w obec¬ nosci odpowiedniego katalizatora z metalu szla¬ chetnego.Grupy za/bezpieczaijace, stojace przy ewentualnie obecnych w rodniku Ari grupach hydroksylowych, odpowiadaja poprzednio omówionym, za pomoca podanych metod odszczepialnym i na wodór wy- miendailnym grupom, przy czym grupy te odszcze¬ pia sie w trakcie omawianego postepowania rów¬ noczesnie z innymi grupami albo w nastepnej ko¬ lejnosci w odrebnym etapie postepowania.Powyzsze reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika, lub mieszaniny rozpu- szczallnikoweij, przy czym taka role moga spelniac tez odpowiednie .skladniki reakcji, w razie potrzeby chlodzac lufo ogrzwajaic, np, knietym naczyniu i/lufo w atmosferze gazu obojet¬ nego, np. w atmosferze azotu.Sufbjsitraty o wzorze 2 mozna otrzymac znanym sposobem, polegajacym na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze Ari-H poddaje sie reakcji Eriedel-Orafts^ z ha¬ logenkiem chjlorowicoacetylu, np. z chlorkiem chlo- roacetylu, w obecnosci odpowiedniego -kwasu Le¬ wina, np. chlorku glinowego, w tak Otrzymanym luib w inny znany sposób otrzymanym zwiazku Ari-cMorowcoacetylowym redtukwije sie grupe kar- bonylowa do grupy karbinolowej np. za pomoca borowodorku sodowego, i otrzymany zwiazek pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze 2a, w którym X3 ma podane znaczenie, a X4 lufo X^ i X5 razem maja znaczenie rózniajce sie od wodoru.Nadto mozna np. zasade Schiffa utworzona na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2b ze zwiazkiem banbonylowym o worze 2c, w którym R oznacza odpowiadajacy aikilenowemu rodnikowi AJk i za¬ wierajacy ugrutjowaniie karbonylowe oddzielone od aitomu tlenu lub od rodnika fenylowego przez co najmniej jeden atom wegla, a X4 lufo X4 i X5 ra¬ zem oznaczaja jedna z podanych grup zabezpiecza¬ jacych, redukowac borowlodorem, np. borowodor¬ kiem sodowym do zwiazku o wzorze 2. Redukcja ta moze tez nastepowac za pomoca zafctywowanego wodoru w obecnosci katalizatora uwodornienda, np. katalizatora uwodornienia, np. katalizatora platy¬ nowego na nosniku weglowym.Zwiazki karfoonylowe o wzorze 2c mozna otrzy¬ mywac tez w znany sposób na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2d ze zwiazkiem o wzore R-Hal, w którym R ma wyzej podane naozemie, a zwiazek o .wzorze R-Hal stanowi np. chdorowcoketon, taki jak chloroacerton.W zatóanoscd od warunków postepowania i sufo- stratow Otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1116597 9 10 w wolnej postaci luib w postaci ich soli, przy czyim te nowe zwiazki lub icn sole moga wystepowac ja- iko pólwodziany, jednowodziany, seskwiwodziiany lub wielowodziany. Sole addycyjne tych nowych zwiazków z kwasami mozna w znany sposób, np. dzialajac srodkami zasadowymi, -takimi jak wodo¬ rotlenki, weglany lub wodoroweglany metali aflka licznych luib jonity, przeprowadzac w wodne zwia¬ zki. Poza tyim moga otrzymane wolne zasady two¬ rzyc sole addycyjne z organicznymi luib nieorganicz¬ nymi kwasami, np. z omówionymi kwasami, przy czyim do wyftwarzania tych soli stosuje sie zwla¬ szcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopusziozadnych farniiakologiczinie. Te liulb inne sole, zwlaszcza sode addycyjne nowych zwiazków z kwaisamii, takie jak sztizawiny luib nadchlorany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzyma¬ nych wolnych zasad, przeprowadzajac te wcfllne za¬ sady w sole, oddzielajac i oczyszczajac ,te sole, oraz uiwailniajac z tych soli ponownie zasady.Nowe zwiazki moga zaleznie od doboru suibstra- tów i drogi postepowania wystepowac jako enan- cjomery luib racernafty, a jesGd zawieraja te zwiacdki co najmniej dwa asymetryczne atomy wejgla, &o moga wystepowac jako mieszaniny racemiczne.Siuibstralty mozna tez stosowac w postaci enancjo- merów.Otrzymane mieszaniny racamiiczne mozna na pod_ stawie fizykochemicznych róznic ddastereoiizamerów rozdzielac w znany spoisób, np. droga chromato¬ grafii i/iuib frakcjonowanej krystalizacji, na oba stereoizomeryczne Otrzymane racematy mozna znanymi metodami rozszczepiac na enancjomiery, np. na drodze prze- krystailliizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, na drodze obróbka odpowiednimi nitiikiroorga- ndzimami lub na drodze reakcji z optycznie czynna substancja, zwlaszcza z kwaisem, tworzaca sole ze zwiazkiem racemicznym, i rozdzielenia tak otrzy¬ manej mieszaniny soli, np. na podstawie roznych rozpuiszczadnosci, na sole diastereoizomeryczne, z których uwaflmia sie wolne enancjomery dzialajac odpowiednim srodkiem. Szczególnie rozpowszech¬ nionymi kwasami optycznie czynnymi sa np. od¬ miany D- i 1- kwasu winowego, dwu-o-lto8uenowi- nego, jablkowego, mtigdalowegio, kamtfloirosuiLfiono- wego, glultaiminowego, asparaginiowego i choinowego.Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obu enancjomerów.Sposób wedftug wynalazku obejmuje rónwiez te wariamty postepowania, w których skladnik reakcji stosuje sie ewentuailnie w positaci jego soli.Celowo do przeprowadzenia reakcji wedlug wy¬ nalazku stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu pro¬ duktów koncowych, a zwlaszcza do specjamie opi¬ sanych i wyróznionych produktów koncowych.Substraty te sa znane lub, jesli sa nowe, moga byc otrzymane znanymi meltodiaimi, podanymi wy¬ zej lub np. analogicznymi do podanych w przy¬ kladach.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastoso¬ wanie w postaci preparatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych farmakologicznie czynna ilosc substan¬ cji czynnej, ewentualnie razem z farmakologicznie dopuszczailnymi nosnikami, które nadaja sie do podawania dojalitowego, np. doustnego, luib poza¬ jelitowego i moga byc nieorganiczne lub organiczne, stale luib ciekle. I .tak stosuje sie talbleltki luib kap¬ sulki zelatynowe, które zawieraja substancje czyn¬ na razem z rozrzedzalniikami, np. laktoza, dek- stroza, sacharoza, mannitem, celuloza i/Jub z glice¬ ryna i/lub ze srodkami poslizgowymi, np. ziemia otorzelmkowa, talkiem, kwasem stearynowym lub jego solami, takimi jak stearynian magnezu luib wapnia, i/lub z g'likonem politeienowym.Tablelttai moga równiez zawierac srodki wiazace, np. gikmokrzemian magnezu, skrobie, takie jak skro¬ bia kuikurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzal¬ ki wodnej, zelatyne, sodowa kariboksyimeityloceiluilozy i/lub poliwinylo- pirodidon, a w razie potrzeby srodki rozknuszjace, np. skrobie, agar, kwas atlgjinowy luib jego sól, taka jak aiginian sodowy i/luib mieszaniny pieniace, luib srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slodzace .Nowe zwdajzfai farmakologiiicznie czynne mozna stosowac w postaci preparaitów podawanych pozajeMtowo luib w postaci rozttworów do wstrzy- kiiwan. Takie roztwory sa korzystnie izotonicznymi wodnymi rozitworami lub zawiesinaimd, przy czym te mozna wyrtwarzac przed uzyciem np. w przy¬ padku HoiHHzowainych preparatów, które zawieraja sama substancje czynna Hub razem z nosnikiem, np. mannitem. Preparaity farmaceutyiczne moga byc wyjalowione i/iluib moga zawierac substancje po¬ mocnicze, np. srodki konserwujace, sfcaibifcujace, zwiUzajajce i/lu/b emulgujace, wspólrozpuszczailniki, sol do regludowaniia cisnienia osmotycznego i/iiub substancje buforowe. Te prepara/ty farmaceuftyczne, które w razie poJtonzejby moga zawierac dalsze sub¬ stancje farmaJkodogicziniie czynne, sporzaicte sie w znany sposób, np. za pomoca tradycyjnych sposo¬ bów niieszainia, graoudowaniia, drazetkowanda, roz¬ twarzania lub liofilizowania i zawieraja one okolo 0,11—ilOOP/o, zwlaszcza okolo 1^5 weit do MMM substancji czynnej.Daiwkowainie moze zalezec od róznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i in- dywiduailny stan. I tak calodzienne daiwki w przy¬ padku aplikowania stalocieplnym o ciezarze okolo 70 ksg wynosza korzystnie okolo 0^005-^OJ g„ 'Podane nizej przyklady objasniaja blizej wy- nadacek, przy czym temperaitury w przyfldiadach podano w stopniach Celsjusza.Prcyklad I. Rozitwór 15 g surowej N^[2-/4- 4carbamoiao-i3-hydrokEyfenoksy /-eftyflo]-iN-/ 2^hy- droltóy^HfienyQ©eityQ©/-foenzy^^^ w W0 mi dta- nolu wobec dodaitku 3 g kaltalilzaltora (5°/o) palla¬ dowego na nosniku wegilowyim uwodornia sie w warunkach normalnych do ustania reakcji. Kaltali- zattor odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc przekrystaMzowuje sie z izopropa- noki. Otrzymuje sie alkohol a-[N-|!2-/4^kanbomoiilo- -3--hydroksyfenoksy/^y wy o temperaiturze topnienia 141—(142°. Zwiazek tworzy chlorowodorek o temperaturze topnienia 240-^a42°C.Sulbsltrait wyttwarza sie w sposób omówiony nizej. a) Mieszanie 1(6,2 g 2,3Hdwuwodoro-i2^dfwume(ty- lo-7-hydrofcsy^H-ily3^benzok®azynonu-4. 33 g we- 10 15 20 25 30 35 40 48 S0 6011 116597 12 glanu potasowego i 84 md dwubroimoetanu miiesza- jaic ogrzewa sie w cialgu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwTOitna. Brzeczkowata mie- szaninfc reakcyjna ekstrahuje sie 3-^4 krotnie por- ciamli po 330 mi metanoiiu na goraco, polaiczone etotrakity metanolowe odparowuje sie, a pozosta¬ losc przekrystaOizowuje siie z rnetanolu. Otrzymuje sde 2,3Hdwtfbromo^,i2Hdwumetyio^^ •4H^l*343enzoksazynon-4 o temperaturze 156—(158° (fz izopropanolu). to) 53 g 2,3ndW'iiwodoroH2,^^umety moetoksyMH ?ly3-benzoksazynonu-4 i 94 g benzylo- arnriny mieszajac ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna aikafeuje sie stezonym amonia¬ kiem, a warstwe organiczna odlparowuje sie w temperaturze co najwyzej 50°. Tak ottnzytmena N- -|2-/4^ao:bfam)c)fflo-3-hydroltosytfenokisy/-^ylo] 4enzy- loaimdDiia tworzy olej, a jej cMcrowodorek wykazuje tempera/ture topnienia 252-h254° (z metanolu). c) mieszanine 11,0 g tlenku fenyloetylenowego, 9,2 g N- [2rJ 44carbamoilo-3-hrydoksyifenokisy/ -ety lo]-toenzyloaminy i 110 mil izopropanolu ogrzewa sie w ciajgu 10 godzin w temperarturze wrzenia pod cHlodniilca zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie, a pozostalosc miesza sie z 50 mi heksaniu.Meroepuiszczalny w heksanie olej sklada sie za¬ sadniczo z N-p- ^yta]-N-/2^ydrofcsyH2Mfienyaoetylo/ -benzytoaminy, totora w surowymi stanie poddaje sie uwodornia¬ niu. <*j Prayklad II. Roztwór 15,2 g alkoholu 4-ben- zyftofasy-na- [N-,[i2r73^raribamoilo-4^ydrokByienoksy -il-im!efty£oetylo]-amimo w 500 ml meltanolu uwodornia sie w obecnosci 2 g ka- taJMzaltora 05f/o) palladowego na nosniku weg2owym do wchloniecia 1 równowaznika molowego wodoru w warunkach normalnych. Katalizator odisapza sie, a przesacz odlparowuje sie.Pozostajaca pianke rozdziela sie miedzy warstwy 300 ml octanu etylowego i 50 mil roztworu wodo- rowegilanu sodowego, onganaczna warstwe odldzaeia sie, suezy i odlparowuje. Tak otrzymany, surowy adkohoi a^N-[fi^3-tatfbaanoilto ¦4 metyfloetylol^aminometylo] -4 IhrydrokBytbenzytlo- wy tworzy z polowa równowaznikowej ilosci kwasu fumaarowego w metanolu obojetny fuonaran, który po uplywie dluzszego czasu krystalizuje z acetonu w postaci mieszaniny diajstereoizomerów o tempe- ratourze V8&—105°. Z niej mozna na drodze flrakcjOf- nowainej kryista^izacjf z metanolu otrzymac jedno¬ rodna pare ariancjomerów o temperaturze topnie¬ nia 2O0-h$1i2° (z rozkladem).Sufbsftrat mozna wyftwarzac w sposób omówiony nizej. a) (Roztwór 9,6 g 2^-lowuwodoa-o^^-^dw^me)tylD- 6-/2-ketopro(poksyMHJl,i3-!benzoksazynonu^4 i $J37 g afflkohoflu 4^bemylk)kisyHa-/aiminom^ go w 250 mi metanolu uwodornia sie woibec do¬ datku 15 mig stezonego kwaisu siarkowego i 1,3 g Icaterihfizaltora platynowego na nosniku wegUowym az do wiehllontiecila równowaznika wodoru. Katalizator odsacza sie, a roztwór po dodaniu 40 mi izopropy- loam&iy ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w tempe- rajturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie alkohol 4^benzy0loikisy-a-['N-[2-/3^ainbanioiL:o^4- -hydrokisyfenoksy/ -lornetyloetylo] jaminometylo]- -ibenzytlowy w postaci krystalicznej ma bez dallszego oczyszczania mozna uwodorniac. iP.rzyklad III. Roztwór 7j2 g alkoholu 4Hben- zylloksy-^x- [N-[2-/ S-kartbamo^ilo^-hydrokisyfenotosy/ -etylol-aminometylol-ibenzyiowego w 200 ml meta¬ nolu uwodornia sie w obecnosci katalizatora (5*/o) palladowego na nosniku weglowym, analogicznie, jak w przykladzie II. Po odparowaniu przesaczone¬ go roztworu otrzymuje sie surowy alkohol a-[N- ^[.2-/3-kalrbamoiilo-4^hydroksyienokBy/ -eitylo] -ami- nomietylo]^-hydrokisybenzylowy, który po przekry- staillizowanLu z ukladu metanol^izopropanol wyka¬ zuj temperature topnienia 1<94—/li960.Sbujstrart; wytwarza sie w sposób omówiony nizej. a) Mieszanine 21 g alkoholu a-/aimdnomeftyio/-4- nbenzyloksybenzylowego i 12 g 6-/2nbromoeitofcsy/- -£;3^dwuwodoro- 2^2-ldwuonetylo- 4H-l,3-bemzoksa- zynonu-4 mdiesza sie w ciagu 1 godziny na lazhi olejowej w temperaturze 130°.Mieszanine reakcyjna rozdziela sie miedzy war¬ stwy 500 md ocftenu etyOowego i 50 ml 2n wodnego roztworu amoniaku, wanstwe organiczna oddziela sie, odiparowuje i przekryls|tal,izowuje z izopropano¬ lu. Otrzymuje sie alkohol 4-benizylokisyHa-iN-.[2-y3- jkaribamoiio-^-hydrokisyifenok-sy/- etyio] -amdnome- tylo]-toenzylowy o temperaturze topnienia 1/60— —1162°.Subsltrat wytwarza sie w ,sposób omówiony nizej. a) Mieszanine 21 g alkoholu a-/aminometylo/-4-iben- zydokisybenzylowego i L2 g 6-/2-lbax)moeltokisy/-2,3- dlwuwodoro- fi^^dwumetylo- 4H-»l,3-lbenzofcsazyno- nu-4 mdelsza isie w ciagu 1 godziny na lazni olejo¬ wej o temperatturze 130°. Mieszanine reakcyjna roz¬ dziela sie miedzy warstwy 500 ml octanu etylowego i 50 ml 2n wodnego amoniaku, warstwe organicz¬ na oddziela isie, odparowuje i przekrytstalizowuje z izopropanolu.Otrzymuje sie alkohol 4-ibenzyloksyHa^[N J2-/3- -karbatmoiio- 4-hydroksyfenOksy/ -etylo] aminome- tyk)]-benzylowy o temperaturze topnienia 100— ^162°.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie I, 16,6 g jsurowej N-[3^/4-lkaribamoiilo-3-ihydrok(sy!fe- noksy/Hpropylo]- N-/24iydrofcsy- 2-feny]oe}tyilo/-)ben- zyloatoiny uwodornia isie i poddaje obróbce. Po ipraekryistalfizowaniu z izopropanolu otrzyimuje sie alkohol a-<[N-[W4^karbiamoilo- 3-hydrokisytenolksy/- -propylo]-amimometylo]Hbenzylowy o temperaturze topnienia 208—fllO0.Suibstralt wytwarza isie w omówionych nizej eta¬ pach postepowania. a) Mieszanine 38,6 \g 2y3Hdwuwodoro-2^2Hdwume- iyflo* 7-hydroksy- 4H^,3-jbenzokisazynonu-4, 5i5^ g weglanu potasowego, 47,2 g l^bromo-3Hchloropropa- nu i 800 md acetonu ogirzewa sie w ciagu 24 godzun w temperaiturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po saczeniu, zatezeniu przesaczu do 1/3 oibjetosci poczatkowej i po ochlodzeniu otrzymuje sie 7-/3- ibromopropokisy/- 2^3-dwuwodoro- 2^dwuimetylo- ^H-M-foenzokisazynon-4 o temperaltuTze topnienia 111—»llfc°. b) 13,6 g tego zwiazku razem z 32 g benzyloami- 10 15 25 45 90 60 «5116597 13 14 ny mieszajac ogrzewa sie w ciagu 1,5 godzimy do temperatury 100°. Po obróbce analogicznej jak w przykladzie Ib), oddestylowaniu nadmiaru bemzy- loaminy w wysokiej prózni i po przekrystalizowa- niu pozosrtalosca iz toluenu otrzymuje sie N-[3-/4- -karbaimoddo- 3Hhydroksyfenoksy/- propylo]Jbemzyilo- amine o temperaturze topnienia 13)1—iT36°. c) Roztwór 12,7 g N-[3-/44kariboonoilo-3Hhydroksy- fenoflosy/-propyio]-ibenzydoaimiiny i 7,6 g .tlenku fe- nyloetydenu w 80 mul izoipropanolu ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chiod nica zwroltna./Mieszamdne reakcyjna odjparowuje sie, rozdziela miedzy warstwy 1'00 ml 6n kwasu solnego i 100 eteru etylowego, warstwe wodna oddziela sie i al- kadizuje ja 2n roztworem amoniaku. Tak otrzy¬ mana N^[3^4r4cacbamodJo-3Hhydirolksyifenok6y/- pro¬ pyle]-iN-/ 2-hydroksy- z^enylcetylolnbenzyloamiame wyodrejbnda sie na drodze ekstrakcji octanem ety¬ lowymi i w postaci surowego produktu poddaje odbenzyLowamdu.Przyklad V. Roztwór 8,7 g aikoholu 4-/bemzy- loksyno-lN- [i2V4-karbaimoilo- 3-hydroksyfenoksy/- -ettyilo]^amTdnom^tyao]^be(njzyilawego w 100 nul dioksa¬ nu uwodornia sie wobec dodatlku 2 g katafealtora ('5^/t) pailflladowego na nosniku weglowym w ^warun¬ kach normalnych az do wchloniecia 1 równowanni^ ka wodoru. Wyltrajcomy produkt rozpuszcza sie dro¬ ga ogrzewania w dodaftku 200 iml metanodu, kartia- lNza/tor odsajcza sie, a przesacz odparowuje.Po przekrystalizowamiu z izopropamolu otrzymu¬ je sie ikrystaiMcany alkohol a-[N4i2V4^arjbamioMo- ^hydroksyfenoksy/^etytio]- aimtmometylo]^4-ihydro- ksybenzylowy o ^temperaturze topnienia L81—ll<82°. a) Sulbstralt imozna wytwarzac anailogicznde Sak w przyfcflaicfcaie IIDa) stosujac 7^24bromoetofcsy/-i2,3- -dwuwodoro- 2^2-dwruonetyilo- 4H-il,3- benzoksazy- non-4. Tak Otrzymamy aOkOhol 4- -[i2-/4^kanbamoiillo- 3-ihydroksytfemoksy/- etylo]Hami- nonietylo]Hbenzydowy wykazuje temperature (top¬ nienia 181^1(88°.Przyklad VI. Roztwór 45 g surowego aJko- hoflu fenokisy/- etyllo]-amidinomie md metanolu uwodornia sie wobec dodaltku 5 g ka¬ talizatora $&/$ palladowego na nosniku weglowym i poddaje ofardbce, analogicznie jak w przykladzie I.Otrzymuje sie aflkohol a-[iN-.[2-/3-karlbaimoi)lo-4- -hydrokisyfenoksy/- etylo]-aimkiometydp-]- benzylo¬ wy o temjperaturze topnienia 174—il75° (z etanoilu).Metamosudrtc*idam wykazuje tmperarture tojpnienia 1(82—003° (z metanolu).SuIbstrait wyitwarza sie w sposób omówiiony ni¬ zej. a) Zawiesine 60 g 6-/2Hbromwetolksy/-H2^3Hdwuwo^ doro^2,2jdwumetylo-4H- ml ibenzytoammy mieszajac ogrzewa sie w ciajgu 30 minut ma lazni o temperaturze 80°.Nastepnie mieszamime reakcyjna chlodzac w lo- dzde zakwasza sie stezonym kwasem isolmyim do odczynu o wartosci pH = 3 i pozostawia do wy- krysWizowanda. Po uplywie 4 godzin krysztaly odsacza sie pod (zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa porcjami po 100 md wody oraz 100 (ml ocfba- nu etylowego i suiszy. Tak otnzymamy surowy chlo¬ rowodorek 5-/2-kbenzydoaminoetoksy/^saJikyiaimidu wykazuje itempraiture topnienia 2U4^2160. Z niego uwolniona zasada wykazuje (temperature topnienia 107—'108° (z ukladu octan etylowy-eter etylowy). b) Rozltwór 13,2 g tlenku fenyloetylenu i 28,6 g 5-/24emEydioamimo-etokisy/Hsadkylaimddu w 100 m\ izopropamolu ogrzewa sie w ciagu 24 tgodzim w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 10 surowy ailkohol a-[NHbenzylo-N-[2-/3-kar!bamoiao-4- -hydrokByfenokBy/- eitylol-amanometylo] ibenzyiowy w postaci oleju, 'który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w reakcji odbenizylowiania.Przyklad VII. Rozltwór 13,9 g surowego alko- *3 holu a-[N-lbenzydo-N-[i3-/34carbaimoijlo-4Jhydrolksy- fenoksy/-piopydo]-aandmomeitydo]-ibenzylowego w 150 md metamodu uwodornia sie w obecnosci 1,4 g ka¬ talizatora <©•/•) palladowego na nosnilku weglowym w warumdcach normalnych az do ustania wchlamia- * nia wodoru.Na drodze sajozenda roztworu, odjparowamia i roz¬ cierania z eterem etylowym otrzymuje sie sub¬ stancje stala, kltóra po przekrystalizowaniu z nie¬ wielkiej ilosci izopropamolu stanowi alkohol a [N- 25 ^-/-karbamoilo^-hydrokteyfenylo/ ^propyilo] -ami • nometylo] 'benzylowy o temperaturze topnienia li51— -^153°.Saibstralty mozma otrzymywac w sposób omówiony nizej. 30 a) Kwas 3-/4^hydroksyfenylo/-propionowy po¬ przez otrzymany z chloromrówczanem [metylowym mieszany bezwodnik przeprowadza sae z ibenzylo- aarina w N-foemzyitaairiad kwasu 3-/4-hydroksyfe- nylo/-propfi©moweg)o o temperalturze topnienia 115— » -illie0. 'b) Z soli sodowej N-ibenzydoamidu kwasu 3-/4- -hydroksyfemydoZ-propiomowego i dwutlenku wegla w (terniperatturze 180° w ciagu 4 godzili pod cisnie¬ niem 65° • 105 Pa w warunkach syntezy Kolbego 4° otrzymuje sie N^benzyloamid ikwasu 3-/3-kar'boksy- -4nhydix)lksyifenylo/-proipiionowego o temperalturze topnienia 180—ttfll°. c) Na drodze estryfikacji N-foenzydoarnidu kwasu 3-/ 3^kartooksy- 4^ydro!ksyfenylcV -propionowego 45 mieszanine (metanolu i stezonego kwasu siarkowe¬ go w ciagu 48 godzinnego ogrzewania w tempera- turae wrzenia pod chlodnica zwrotna otrzymuje sie N-lbenzydoamid kwasu 3-/3nmetolksykarbanylo-4-hy- droksyifenydo/-propioaiowego o temperalturze ltopnie- w nda 130—HI400 (z octanu etylowego). d) Z reakcji N-flberjizydoamadu kwasu 3-/3nmeto- ksykaribonylo- 4-hydroklsytfenylo/ -propionowego z bromkiem benzylu w obecnosci weglanu potaso¬ wego w acejtoraie jako rozpuszczalniku w ciagu 15 55 godzinnego ogrzewania w temiperalturze wrzenia pod chlodnica awroltna otrzymuje sie N^benzyloamid kwasu 3-/4-ibenzyloJksy- 3^meto(ksykarbonydO!fenylo/- -propionowego o postaci zóltawego oleju. e) Na drodze selektywnej redukcji grupy amido- 60 wej w N-jbenzyloarnidzie kwasu 3-/4-(bemzyloksy- -3^metoksykarbonylofenydo/Hpropionowego za \pomO- ca boroetanu w c^terowodorofiuranie w ciagu 48 godzni w temperaturze 20—125° o(trzymu(je sie N- -.[3-/4Hbenzylokisy- Snmetoksykarbonylofenylo/- pro- fi5 pydoj-ibenzyloarnine, która w postaci surowego pro-15 116597 16 duktu za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora C5*/o) palladowego rua nosniku weglowym w meta¬ nolu jako rozpuszczalniku w temperaturze 15—20o przeprowadza sie w N-[3-/4^hydrokisy^3-m)eltokisy- karibonyloifenyilo/-propyilo]-ibenzyiloamline o tempe¬ raturze topnienia 76—<77° (z izopropanolu). f) Roztwór 27 g N^[3-/4-hyldtoltosy-3Hmieto(ksykar- bonytlctfienyilo/Hpirop5^o]Jbeinizyiloaniiiny w 100 mil dio¬ ksanu zadaije sie 200 ml ^stezonego amoniaku i po¬ zostawia w ciagu 3—4 dni w temperaturze 20^h30°.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozdziela miiedlzy warstwy wody i octanu etylowego i od¬ dziela isie warisitwe organiczna. Po zwyklej ob¬ róbce otrzymuje sie 14^5 g surowej N-i[3-Jkair(bamio- iio^^ydro1kisyieeylo/ip(ropylo]-lbenzyiloamiiny w po¬ staci oleju, który bez dalszego oczyszczania pod¬ daje sie dailszej reakcji. g) Roztwór 8,5 g surowej N-[3-/3-lkairibamo)ijlo-4- -hydrotosytfenyilo/-ipropylo]^benjzyloaimiiny i 1*0 g tlen¬ ku fenyloetylenu w 100 ml iizopropanolu ogrzewa sie w oiaigu 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie. Ole¬ ista pozostalosc uwallnia isie od naidmiiairu , tlenku fenyloetylelnu przez wymieszanie z eterem nalto- wyim. Ttauidno rozpuszczalny w eterze nadftowym, surowy oleisty alkohol a-['Nnbenzylo-N-[3-/3-kar- bamodlo- 4-hydroksyfenylo/ Hpropylo]Hamiinomety- lo]-benzylowy bez dalszego oczyszczania, jako pro- dulkit fsurowy, poddaje sie dalszej -reakcji.Przyklad ViHI. Roztwór 31 g surowej N-i[l2- -/3-kar,bamodio^4-lhydiro(ksyfenoksy/ -etylo]-N-{i2-/3^- -•dwubenzylolksytfenyio/ -2-hydrofcsyetylo] -ibenzylo- amiiny w 300 ml metanolu uwodornia sde w warun¬ kach normalnych na 6 g katalizatora fl5*/o) pallado^ wego na nosnilku weglowym az do wchloniecia 3 równowazników molowych wodoru. Kaltalizaitor odsacza tsie, przesacz odparowuje sie, a pozostalosc rozipuiszcza sie w 200 mil izopropanolu.(Po przesaczeniu przez wanstwe zelu krzemionko¬ wego i od(parowainiiu przesaczu otrzymuje sie alko* hol a-|N-[l2-/3-(karbamoi]lo-4Hhyidlroksytf'enoksy/ -elty- lo]-amdnometylo] H3„5-dwuhydrokisybenzylowy w po¬ staci bruinaitnawej pianki. Zwiazek ten charaktery¬ zuje sie nastepujacymi sygnalami w widmie pro¬ tonowego rezonansu jadrowego w sulfotlenku szesciodeuterodwiumetylow^ jako rozpuszczalniku: przesuniecia chemiczne: 2,74 (d, 2iH), 3,0 Ot, 2H), 4,05 Ot, 2H), 4,5 iOt 1H), 6;1 (d„ 1H), 6,24 (d, 2H) 6,6 (d, 1H),'7,05 (g, 1H), 7,47 (fl, 1H).Sulbstorat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. a) Roztwór 20,6 g coHbromo-,5-ldwu(benzylotosyace- tofenonu w 300 ml acetonu imieszajajc zadaje sie porcjami 28$ g 5-/2Mbenzyloanitoo-ertolksy/-(salicylla- midu, a mieszanine reakcyjna miesza isie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Wytracone kry¬ sztaly odsacza sie pod zmniejszonym oLsnieniem a przesacz odparowuje sie, po czym otrzymuje sie surowy co-[N-[!2-/34carbamoilo^4^hydroikisyfenoksy/- ^etotosyetyio] -benzyloamino- 3;5Hdwuibenzyloksy- acetofenon.Ib) Roztwór 39 g tego otrzymanego produktu su¬ rowego w mieszaninie 200 ml etanolu i 200 ml me¬ tanolu miesza sie w odsltepie 2-H3 godzin czitero- krotnie z porcjami po 3 g borowodorku sodowego i nastepnie miesza w ciagu nocy. Chlodzac w lo¬ dzie zakwasza sde mieszanine przez wlkroplenie 2n kwasu solnego do odczynu o wartosci pH == 4, a nasltepnie odparowuje. 5 (Pozostalosc po odparowaniu zadaje sie -200 ml wody, aikaldzuje stezonym roztworem amoniaku i ekstrahuje sie 400 ml octanu etylowego. Warstwe organiczna oddziela sie, po czym otrzymuje sie N^[i2-[34carbamoilo- 4-thyidrotosyfenoksy/ -etyloJ-N- 10 _[i2-/3,5 dwwbenzylokisyfenylo/ -/2-ihydroksyetylo]- Hbenzyloamdne w postaci gestoplynnego produktu surowego, 'który bezposrednio poddaje sie daliszej reakcji.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie 15 I uwodornia sde roztwór 15,7 g Nn|&-/i3-kairbaimoi:o^ -4-hydlroksyfenokisy/ -d-metyloeltylo] -N-/2-hydro- lksy-«2-.fenyloetylo/^benzyloamiiny w 160 ml metano¬ lu, az do zakonczonego wchlaniania wodoru.Po obróbce otrzymuje sie aH[iN-[i2-/3-karbamoilo- 20 -^-nydroksyfenoksy/ Hl^metyloetylo]^amlinomeltylo]_ nbenzylowy w postaci mieszaniny diaistereolizome- r6w o przedziale temperatury topnienia okolo 120— —il50°. Na drodze frakcjonowanego przekrystalizo- wania i .izopropanolu otrzymuje ,sde czyste pa 25 enancjomerów, które wykazuja tempera/ture top¬ nienia 166—168° lub temperature topnienia )152— -h1|54<°.Piirzyklad X. Postepujac analogicznie jak w przykiladach I—IX i stosujac odpowiednie snubstraty 30 otrzymuje sie naistepuljace zwiazki: a) mieszanina diasltereoizomerów alkoholu a-[N- -[2-/3-karbaimodio -4-hydtrokisyfenoksy/ -l-nietylo- etyio]^aimfinometylo^benzyiowego o zakresie tempe¬ ratury topnienia okolo 120—il50°, przy czym przez 35 frakcjonowane przekrystalowanie z izopropanolu otrzymuje sie czyste pary enancjomerów, które wy¬ kazuja temperaiture topnienia 1«66—il6#° lub tem¬ peratiure topnienia 152—ill54°; b) alkohol a-[N-<02V4-karlbamoilo-3-ihydroksyifeno- 40 ksy/^l^metyloetyflo]-amiinometyio]^benzylowy w po¬ staci mieszaniny diasltereoizomerów o zakresie tem¬ peratury topnienia 140—156°, przy czym przez frak¬ cjonowana krystalizacje z meltanolu otrzymuje sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnienia « 171,—U73° lulb 140—mi°; c) a- [N-i[!2- /3^kanbamoilo -4-hydrofcsyfenoksy/- -il-imdtyloetylo] ^aminometylo]^[i3-pirydylo]-metanol w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze top- niendia 19I2M1960 (spieka sie od temperatury 187°), w w którym przewaza zawartosc jednej pary enancjo¬ merów (180%); d) a-{:N-.[2-/3-kair ^metyfloetylo] -amkiometylo]^[lznpirydylo]-"metanol w postacd ibrunaitnego oleju, który tworzy obojejtny w fumasran (z metanolu) o temperaturze topndenia 147—il«6i50, stanowiacy mieszanine diaistereoizome¬ rów; ^ e) chlorowodorek alkoholu R-/-/^cH[IN-i[i2-/3-fcair- baimoilo -4-ihydroksyfenofcsy/ -lHmetyloetylo]^aimi- 60 nomtydolnbenzylowego w postaici czystego enancjo- mieru o temperaturze topniieoia 180—(1*84° (z ukladoi metanol-eter etylowy) i o skrecaflnosci [a]D*° — = -Oli ± 1° (1% w metanolu); f) alkoihol a-t[iN-[i2^/2-kanbamoilo^3-hydroksyfeno- 65 ksy/-etylo]Hamiinometylo]-ibenzylowy o temperatiurze116597 17 18 topnienia lJ2a—(1(23°, który tworzy chlorowodorek o temperaturze topnienia I(9i0—1191° (z ukladu (mer tanolHJzopropanol); g) a-I-N^f^-ZS-ikarbaimoiao-^hyidiroksytfenoiklsy • ety- lo]-aminometylo]. [2-pirydyio]-imetanol o tempera- • turze topnienia 169—il70° (z ukladu etanol^meta- nol); h) alkohol a-"[N-i[i2H/4-lkarfoaimolilo-3^ydro^ ksy/Hl-imetyioetylo] -amdnometylo] -benzylowy, z którego po przekrylstadlizowaniu otrzyimu|je sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnienia 171^- 1713° lufo o temperalturze topnienia 14SH1IS10; d) io]-a topnienia 1(69-^171°; j) o-.[iN-<[!2-/ 3-fcarbaimoilo -4^ydrotosyfenoksy/- ^eltyilo] -amrinometyioHfi-ltienylo]-^^ w posta¬ ci krystalicznej masy, która po przekryist&lJizowainiu z ndew&eflktiej ilosci ifcopropanolu wykazane tempe¬ rature topnienia H56—(Wil°, a po ponownym prze- kryistaMzowaniu wykazuje podwyzszona temperature topnienia 17(1—(172°; k) (surowy prodluklt, który po przeflriryisftailizotwa- niu z octanu etylowego otrzymuje sie w postaci mieszaniny ddaistereodizomerów o temperaturze top¬ nienia 146—tl6H)°. Na drodze frakcjonowanej ?tarytsta- lizacjd z izopropanolu oltirzymiuijie sie czysty enamcjo- mer alkoholu S^+J^a-IiN-itWS-kairibaimoiillo^Jiyidjro- ksyfenóksy/ -,1-imetyioetylo] -aiminometylo]-benzy¬ lowego o temperaturze topnienia 160—di6E0.Przez zobojetnienie otrzymanego po frakcjonowa¬ nej krystalizacji, zasadowego lugu macierzystego metanolowym roztworem kwaisu solnego i przez frakcjonowana krystafeacje chlorowodorku z me¬ tanolu otrzymuje sie drugi enancjomer w postaci chlorowodorku o temperalturze topnienia lfllMlflBP.Oba enancjomeiry w postaci ohrlorowodorków wy¬ kazuja jednakowa iskrejcailnosc wlasciwa Md20 = = +33° ±1° (c=il, metanol), róznia sie jednakze pod wzgledem widma 13C—iMRJ; 1) ailkohoi a-[N^[3-/a^kaa^bamoido-4-ny(dlrckisyfeno- ksy/-propylo]Hamiinometyilo]-lbenEyaowy w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 1®9M19i20; m) alkohol aH[iN-.[2n/3-fcarbaimoiiIlo^hy^ ksy/ -l^l^dwumetyloetytlo] -amdnomeltyilo]-lbenzyllo- wy o temperaturze topnienia ll2l—iH23° i o tem¬ peraturze topnienia obojetnego fumaranu 200—210° (z metanolu); n) ailikohol /R/-/VHa^[iN^[i2-/3-karibamoillo^4^hydiro- fesyfenoksy/^ylo]-am.kiometylo]-ibenzylowy o tem¬ peraturze topnienia 166—11712° i o sfcrecatoosci [*a]D = —23» ±, 1° (0,6ty« w metanolu); o) alkohol /S/W+/-^a^[iN—i[i2-/34caribamodilo -4- -hydroksyfenoksy/ -etyio]-ammometyQio] -ibenzyHo- wy o temperaturze topnienia 166—11712° i o skrecal- nosici [ p) alkohol a-[N-[4H/34carbamOli3lo-4-hydrokSyleno- ksy/-(butyilo]Haminometyao]^benzyaowy w postaci bromowodorku o temperaturze topnienia Ii54r-U650.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-aikilowanych pochodnych 2^amimoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza niepodstaiwiony lufo igrupa hydroksylo¬ wa jedno-lufo dwulkrotnie podstawiony rodnik feny- lowy, piryidyiowy, furyiowy lulb tienydowy, n ozna¬ cza liczbe zero lub 1, d Alk oznacza rodnik alki- 5 lenowy o 2-^5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu luib, w przypadku gdy n ozna¬ cza zero, rodnik fenydowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami .wegla, oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym 10 Ari ima znaczenie podane dla Ar albo oznacza taka grupe Ar, która jest podstawiona jedna lulb dwie¬ ma nizszymi grupami' lnfenyloailkoksyilowymi o 1— —7 atomach wegla w nizszym rodniku alkilowym d o rodniku fenylowym ewentualnie podstawie- 15 nym przez ndizsza grupe alkilowa lulb alkoksylowa o I—7 atomach wegla, kazdy z symboli Xj, Xa •£ X4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe 1-fe- nyloaOkdlowa o 1--7 atomach wegla w nizszym rod¬ niku aJkUowym i o rodlndiku fenylowym ewenltualnie 20 podstawionym przez nizsza grupe alkilowa lulb ai- fcoksyiowa o 1^-7 atomach wejgUa, a X5 oznacza atom wodoru, albo X2 i X3 i/lufo X4 i Xg razem tworza ndizsza grupe 1-ifenyloalkiiidenowa o 1—7 atomach wegla w nizszym rodniku alkiiidenowym 25 do rodniku fenylowym ewentualnie .podstawionym przez nizsza grupe ailkilowa lulb alkoksylowa o 1—7 aitomach wegla, pod1 wamunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli X2, X3 i X< ma znaczende inne niz altom wodoru, albo przynajmniej Ari oznacza taka 30 grupe Ar, która jest podstawiona jedna lufo dwie¬ ma nlizszymi grupami 1-fenyLoailkolksylowymi o lf— —7 atomach wegila w nizszym rodniku aflkiiowym i o rodniku fenylowym ewentualnie podstawionym przez ndizsza grupe ailkilowa lufo aflkoksyiLowa o 1)—7 85 atomach wegla, albo przynajmniej Xf i X3 razem •lufo X4 i X5 razem tworza nizsza grupe 1-ifenylo- afllkiiLdenowa o 1—7 atomach wegla w nilzszym rodniku alkiMdenowym i o rodniku fenyiowytm ewentuiaikiie podstawionym przez nizsza grupe al-. 40 kilowa lulb allkolksylowa o 1—7 atomach wegda, al¬ bo w soli tego tzwiajzku, zdefiniowane wyzej cUa sym'boil X2, X3, X4 lulb X5 albo dla X2 i X8 razem, albo dla X4 i X5 razem, grupy zabezpieczajace od- szczepia sie za pomoca hydrogenoldzy i wymienia 45 na wodór, a otrzymany wolny zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadiza sie w wolny zwiazek, d/lub otrzymana mieszanine raicemiezna ewentualnie rozdziela sie na oba diastereoizomeryczne racematy 50 lufo otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem. 55 2. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie suibstrat o wzorze 2, w którym Ari oznacza taka grupe Ar, która jest podstawiona jedna lufo dwiema grupami benzyloksylowymi, kaz- 60 dy z symlboli X2, X4 i X5 oznacza atom wodoru, a X3 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa. 3. Sposób wedlug za«strz. 1, znamienny tym, ze hyidrogenolize prowadzi sie za pomoca kaltaidltycz- nie zaiktywowaneglo wodoru. 60 4. Sposób wedlug zastrz, 3, znamienny tym, ze116597 19 20 hydrogemolize prowadzi sie za pomoca wodorai w obecnosci katalizatora z niklu lub odlpowdedmiago kaitalizfaitora z metalu szlachetnego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie katsliizator palladowy na nosniku we¬ glowymi lub kaiballizaitor platynowy na nosniku we¬ glowymi. 6. S(posob wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N-[2-/4-lkarfoaimoiilo -3^hydirok:syifenokisy/ -etydo-N- -/2-hyldirokisy _2-fenytloetyao/]Hbenzyiloaimiine poddaje sde hydrogenolizie. 7. Sjposob wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol 4^benzydokisy- dirokisyfenoksy/ -lHmetyloe*ydo]-airrtoornetyilo] nben- zytlowy podidaje sie hydrogenolizfi'e. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol 4nbecizylokisy-^^[N-[2^3-jkairbaimoi!iLo- 4-hy- droksyfenoksy/ -etyilo] ^amiinonietylo] ^benzylowy poddlaije sie hydrogenoliaie. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N- [3-/4-karbamoilo- 3-hydroksyfenoksy/ -propylo] -N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-benzyloaniine podda¬ je sie hydrogenolizie. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamieny tym, ze alkohol 4-bemzylokisy-a-'[N-[2-/4- droksyfenoksy/-etylo]-aminomety daje sie hydrogenolizie. 10 15 20 25 Ul. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze ailkohol a-[iN-ibenzylo-^N-[2-/3-karbaimoiilo^4^hydro- ksyfenoksy/^tylol-aimiir^^ podida¬ je sie hyldrogenolizlie. 12. Sposób wedlug zastiriz. 1, znamienny tym, ze ailkohol a-i[N^benzyao-N^[W3Hka!rbamioilo-4- hydro- ksyifenylo/-propylo] -amninometylo]-.benzylowy podda- j-e sie hyidrogenoliziie. 13. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze N-[2^3-lkanbaimoiilo- 4Hhyldrokisyfenoksy/ -etylo]-N- -[2- /3,5-diW!ubenzy)l(olksyfenyilo/ -2-hydroksyeltylo]- -beaizyloamine poddaje sde hydrogenodiizdie. 14. Sposób wedlug zaistnz. 1, znamienny tym, ze Ni[(2-/3-lkarbiaimoilo- 4-hydrofcsytfenokisy/ -1-rnietylo- etylo] -N-/2-liyldo:OksyH2Hfeny(loeityilo/ -benzyloamnine poddaije sde hydrogenolizie. 15. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-[N-ibenzylo N-{i2-/4Hkarbaimoilo^hydro- ksyfemoksy/ ^l-imetyiloetylól-ianiiinometylo] -benzylo¬ wy poddaje sie hytdrogenoliztie. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol /R/-/^-«-[N-benzylo -N-[2-/3-karbamoilo- -4-hydroksyfenoksy/ -etylo] -aminometylo]-benzylo¬ wy poddaje sie hydrogenolizie. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol /S/-/+/-a-[N-benzylo- N-[2-/24carbamoilo-4_ ^hydroksyfenoksy/ -etylo]-aminometylo] -benzylowy poddaje sie hydrogenolizie.OH i 'z-^-^^-^n^-CONHz Ar-CH-CH2-N-Alk- i i OH H hfzór OH -CH-CH^N-Alk- (0) n-f^C0NH i " i OH H Wzór ia Ar-CH-CH2-N-Alk-(0)n- 0H H. fYzOr /6 An-CH-CHrN-Alk- ¦9 ox2 x3 0-X4 (0) n-^_C(4H-X, WzOr 2 o-x4 HN-Alk-(0) n-G^C0NH-X5 ^3 Wzór 2av., uH-CH2-NH2 0X2 Wzór 2b o-x4 R-(°)n^CONH-X, Wzór 2c o-x4 HO^Q^CONH-X5 Wzór 20 PL PL PL PL PL PL PL PL