NO162482B

NO162482B - Nedsenkbart pumpesystem.

Info

Publication number: NO162482B
Application number: NO830531A
Authority: NO
Inventors: Frank Mohn
Original assignee: Framo Dev Ltd
Priority date: 1982-02-19
Filing date: 1983-02-17
Publication date: 1989-09-25
Also published as: EP0089121A1; AU1167783A; NO162482C; ATE36586T1; US4541782A; NO830531L; JPS58192996A; AU563274B2; EP0089121B1; CA1205006A; DE3377733D1

Abstract

Nedsenkbart pumpesystem som omfatter et nedre,. elektrisk drevet pumpeaggregat (4,55) som i systemet danner et innløp for væske som skal pumpes, og én eller flere, like pumper (5,55) som er anordnet ovenfor den førstnevnte og koplet i serie. Det overføres elektrisk kraft til aggregatene gjennom ledere i et rør (14) som forløper sentralt og konsentrisk med et utenforliggende kofferdamrør (12), og dielektrisk olje bringes i sirkulasjon gjennom strømlederrøret og mellom dette og kofferdampareog således gjennom pumpeaggregatmotorene hvis hule drivaksler (21) omslutter strømlederrøret. Pumpemontasjen kan være plassert i et brønnrør (52) ved hjelp av pakningsringer (62) som ekspanderer under trykkpåvirkning fra den dielektriske "olje, eller omgitt av et belast-ningsopptakende ytterrør (10). Den pumpete væskestrøm ledes på utsiden av pumpemontasjen, og systemet kan tilvirkes i separate seksjoner som hurtig kan sammenkoples under installering.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk anvendbare alkenylfenoksyisopropylamin.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye alkenylfenoksyisopropanolaminderivater med den generelle formel:

hvori R betyr allyl, propenyl, 2-klorallyl eller 3-klorallyl eller optiske antipoder eller salter derav.

De nye forbindelser som man får ved f remgangs-nåten ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt er forbindelsene anvendbare for behandling av hjerte- og karsykdommer og de har dessuten verdifulle diuretiske egenskaper.

De ovennevnte alkenylfenoksyisopropanolaminderivater fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter et 1-alkenylfenoksy-2,3-epoksypropan med følgende formel:

hvori R har den ovennevnte betydning, med en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom og enten en isopropylaminogruppe eller et atom eller en atomgruppe som er i stand til å omdannes til en isopropylaminogruppe. Disse reaksjonsdeltagere kan gjengis med formel H - X, hvori X kan bestå av et halogenatom eller en aminogruppe som isopropylamin. Når X er et halogenatom, da omsettes det dannede produkt ved isopropylamin, og når X er en usubstituert aminogruppe, da kan det dannede produkt isopropyleres ved hjelp av i og for seg kjente metoder, idet man eksempelvis gjennomfører en reduktiv isopropylering i nærvær av aceton og et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid, kaliumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller liknende.

Da de ovennevnte nye forbindelser inneholder et asymmetrisk karbonatom, foreligger de i optisk aktive former som kan spaltes i deres optiske antipoder på kjent måte ved anvendelse av optisk aktive syrer som vinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, dibenzoyl-vinsyre eller liknende.

Alkenylfenyl-2,3-epoksypropyleterene som ble omtalt ovenfor, lar seg fremstille idet man omsetter et egnet alkenylfenol med et epihalogenhydrin som epiklorhydrin. Til det mest egnede alkenylfenyl-2,3-epoksypropyletere hører o-allyl-epoksypropoksybenzol, o-propenylepoksy-propoksybenzol, o-(2-klorallyl)- e poksypropoksybenzol, o-(cis-3-klorallyl )-epoksypropoksybenzol og p-allyl-epoksy-propoksybenzol.

De her omtalte alkenylfenoksy-isopropanoloksimer

har, som det har vist seg, verdifulle farmakologiske egenskaper.

Ved relativt liten dosering viste det seg en blokkering av effekten

av intravenøst administrert hjertestimulanter som isoprenalin og effekten av en sympatetisk irritasjon av hjerte og fettvev.

Disse forbindelsers akutte og kroniske giftighet

er meget liten. Forsøk på mennesker viser at de godt absorberes av gastrointestinaltrakten og deres effekt er langvarig. Forbindelsene kan derfor anvendes klinisk, spesielt for behandling av hjerte- og karsykdommer under slike betingelser at hjertet beskyttes mot for

sterk sympatetisk irritasjon, f.eks. under åndelige anstrengelser eller muskelarbeide, dvs. ved omstendigheter som som bekjent styrer speilet av de sympatoraetiske aminer epinefrin og norepinefrin i blodet.

I den kliniske praksis administreres de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser vanligvis oralt, rektalt eller ved injeksjoner i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktives bestanddel enten som fri base eller som farmasøytisk tålbart ikke giftig syreaddisjonssalt, f.eks. som hydroklorid,

laktat, acetat, sulfamat o.l.

De følgende eksempler forklarer oppfinnelsens grunntrekk og utførelsesformene.

Eksempel 1.

l-( o- allylfenoksy)- 2- hydroksy- 3- i3opropylamino- propan.

En blanding av 698 g (3f57 mol) o-allylepoksypropoksybenzol og 3000 ml isopropanol, såvel som 266 g (4.5 mol) isopropylamin ble tilberedt i en 5 1 kolbe som var utrustet med en virksom kondensator. Oppløsningen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp, ved hvorpå isopropylaminet og alkoholen ble avdestillert. Det dannede produkt o-/~3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy_7-allylbenzol ble omkrystallisert fra petroleter med kokeområdet 40 til 60°C. Utbyttet utgjorde 643 g av et produkt med et smeltepunkt på 58 C. Deretter ble produktet oppløst i eter, tilsatt en eterisk saltsyre og hydrokloridsaltet utfelt. Det dannede produkt ble oppløst i en metanol-etylacetatblanding og utfelt ved tilsetning av' eter. Utbyttet utgjorde 624 g av et materiale med smeltepunkt 107°C.

1-(o-allylfenoksy)-2,3-epoksypropan ble fremstilt idet man oppløste 727 g o-allylfenol og S^O g epiklorhydrin i en oppløsning av 428 g kaliumhydroksyd i 3500 ml vann i en 5 1 kolbe. Oppløsningen ble omrørt natten over, deretter ble det dannede produkt ekstrahert med eter, tørket over kaliumkarbonat og inndampet. Den tilbakeblivende gule olje ble destillert under vakuum ved en temperatur fra ca. 106 til 109°C under et trykk på 0,6 til 0,8 mm kvikksølv og ga 698,5 g produkt.

Eksempel 2.

1-( o- allylfenoksy)- 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropan.

En oppløsning av 24,6 g o-allyl-epoksypropoksy-

benzol i 250 ml absolutt etanol ble mettet med ammoniakk og satt

i en autoklav som i to timer ble oppvarmet på et dampbad. Deretter ble alkoholen fjernet ved destillering og residuet oppløst igjen i en blanding av metanol og etylacetat. Klorhydrogengass ble inn-ført i oppløsningen. Deretter ble hydrokloridsalt utfelt ved tilsetning av eter. Man fikk 11,4 g produkt. ^ g av dette amin-hydroklorid ble oppløst i 50 ml metanol og Q ml aceton. Den dannede oppløsning ble avkjølt til ca, 0°C, Ved denne temperatur ble det tilsatt 5 g natriumborhydrid i løpet av en time. Ytterligere 2,2 ml aceton og 0,8 g natriumborhydrid ble tilsatt og oppløsningen ble holdt i en time ved værelsestemperatur, hvorpå det ble satt 150 ml vann til oppløsningen. Deretter ble oppløsningen ekstrahert 3 ganger med 100 ml eter og ekstraktene ble forenet, tørket over kaliumkarbonat og avdampet. Deretter ble den fri base omkrystallisert av petroleter med kokeområde 40 til 60°C, og man fikk 2,7 g materiale med et smeltepunkt på 57°C. Utgangsmaterialet ble fremstilt som angitt i eksempel 1.

Eksempel 3-l-(o- propenylfenoksy)-2- hydro ksy- 3- isopr opylaminopropa n- hydroklorid.

En blanding av 7.1 g o-propenyl-epoksypropoksybenzol, 3 g isopropylamin og 60 ml isopropanol ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert og det krystallinske residuu som hadde et smeltepunkt på 83°C oppløst i en metanol-etylacetatblanding og heri ble det innført klorhydrogen. Deretter ble hydrokloridsaltet utfelt ved tilsetning av eter til oppløsningen. Omkrystallisering av det dannede produkt fra aceton ga 6,5 g materiale med et smeltepunkt på 131°C.

1-(o-propenylfenoksy)-2,3-epoksypropan ble fremstilt ved tilsetning av 22 g o-propenylfenol og 16,7 g epiklorhydrin til en opplysning av 13 g kaliumhydroksyd i 125 ml vann. Oppløsningen ble.hensatt natten over, deretter ble produktet ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Residuet ble destillert under vakuum ved en temperatur fra 94 til 100°C under et trykk på 0,4 mm kvikksølv og ga 17,2 g produkt.

Eksempel 4-l-( o- pr openylfenoks y)-2- hydroksy- 3- isopropylaminop ropan- hydroklorid.

10 g o-propenylepoksypropoksybenzol ble oppløst i

10 ml absolutt etanol, oppløsningen ble mettet med ammoniakk. Den dannede reaksjonsblanding ble fyllt i en autoklav og oppvarmet i 2 timer på et vannbad. Deretter ble alkoholen fjernet og residuet oppløst i metanol-etylacetat. Inn i oppløsningen ble det ført klorhydrogen hvorpå hydrokloridsaltet ble utfelt ved tilsetning av eter. Utbyttet utgjorde 6,7 g hydrokloridsalt med et smeltepunkt på l66°C. Aminbasen ble frigjort fra hydrokloridsalt og oppløst i 35 ml metanol og 5,5 ml aceton, hvortil det ble satt 0,5 g natriumborhydrid. Deretter ble oppløsningen omrørt i 1 time ved værelse-temperatur. 100 ml vann ble satt til oppløsningen og denne deretter ekstrahert med eter i tre porsjoner på 100 ml, tørket over kaliumkarbonat og avdampet. Det dannede residuu ble oppløst i metanol-etylacetat og i oppløsningen ble det ført klorhydrogen. Deretter ble hydrokloridsaltet utfelt ved tilsetning av eter. Omkrystallisering fra aceton ga 1,4 g hydrokloridsalt med et smeltepunkt på 130°C. Utgangsmaterialet ble fremstilt som angitt i eksempel 3* Eksempel 5» 1-( o-2- klorallylfenoksy)-?-hydroksy-3-i sopropylaminopro pan- hydroklorid. 4 g o-(2-klorallyl)-epoksypropoksybenzol ble opp-løst i 3° ml isopropanol og blandet med 2,5 g isopropylamin. Den dannede oppløsning ble kokt 4 timer under tilbakeløp, hvorpå alkoholen og ikke omsatt amin ble avdestillert. Residuet ble oppløst i metanol-etylacetat og inn i oppløsningen ble det ført klorhydrogen, Hydrokloridsaltet ble deretter utfelt ved tilsetning av eter. Etter omkrystallisering fra aceton får man 1 g hydrokloridsalt med et smeltepunkt på 105°C.

1-(o-2-klorallylfenoksy)-2,3-epoksypropan ble fremstilt idet man oppløste 12,8 g o-(2-klorallyl)-fenol i en opp-løsning av 6 g kaliumhydroksyd i SO ml vann, og deretter tilsatte 7,9 g epiklorhydrin. Den dannede blanding ble omrørt natten over, reaksjonsproduktet ble ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Etter destillasjon ved en temperatur på 108

til 110°C under et trykk på 0,5 mm kvikksølv, ble det dannet " J, 0 g produkt.

Eksem pel 6.

1-( o- cis- 3- klorallylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-p ropan-hydroklorid.

En blanding av 7,2 g o-(cis-3-klorallyl)-epoksypropoksybenzol, 4»5 g isopropylamin og 75 ml isopropanol ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble dampet av og residuet oppløst i eter. Deretter ble hydroklorid utfelt ved tilsetning av eterisk saltsyre. Etter omkrystaiiisenng ira en blanding av metanol og etylacetat og igjen utfelling med eter får man 6,7 g av et produkt med et smeltepunkt på 100°C l-(o-cis-3-klorallyl)-2,3-epoksypropan ble fremstilt ved tilsetning av 12,5 g o-(cis-3-klorallyl)-fenol og 7.6 g epiklorhydrin til en oppløsning av 5»8 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen ble omrørt natten over. Det dannede produkt ble ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.

Etter destillering ved en temperatur fra 120 til 125°C under et

trykk på 0,5 mm kvikksølv ble det dannet 9»0 £ produkt.

Eksempel 7*

p-( 3- isopropylaminp-2-hydroks ypropoksy)- allylbenzol.

4 g p-allylfenol ble oppløst i en oppløsning av

2 g natriumhydroksyd i 25 ml vann. 5,5 g epiklorhydrin ble tilsatt, blandingen ble omrørt natten over. Deretter ble reaksjonsproduktet ekstrahert med eter og eteroppløsningen tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Residuet ble uten rensning anvendt til den ytterligere syntese. Utbytte: 6,5 g.

En reaksjonskolbe på 50 ml ble 6,5 g isopropylamin og 6,5 g isopropanol sammenblandet, hvorpå 6,5 g p-allyl-epoksypropoksybenzol ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. Under ytterligere omrøring ble blandingen oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp hvorpå isopropanolet og isopropylamino-overskuddet ble fjernet ved destillasjon. Det dannede residuet ble oppløst i 2 molar saltsyre og oppløsningen deretter vasket med eter. Den sure fase ble gjort alkalisk og den således frigjorte amin ekstrahert med eter. Etter tørkning av den eteriske oppløsning over kaliumkarbonat ble oppløsningsmidlet avdampet. Etter to gangers omkrystallisering fra petroleter (4-0 til 60°C ) utgjorde smeltepunktet med 55°C, og utbytte: 2,9 g.

For fremstilling av hydrokloridet ble 2 g av den således dannede base oppløst i 20 ml aceton, hvorpå det ble tilsatt en med klorhydrogen mettet acetonoppløsning inntil pH-3 var nådd. Det utfelte hydroklorid ble omkrystallisert av aceton og hadde smeltepunkt 107 til 109°C i et utbytte på 1,5 g.

Eksempel 8.

m-( 3- isopropylamino-2- hydroksypr opoksy)- allylbenzol.

21 g m-allylfenol ble oppløst i en oppløsning av 7*5 g natrium-hyéroksyd i 125 ml vann. 27 g epiklorhydrin ble tilsatt, blandingen ble omrørt natten over. Deretter ble reaksjonsproduktet ekstrahert med eter og eteroppløsningen tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Residuet ble anvendt for den videre syntese uten rensning. Utbytte:

1 en reaksjonskolbe ble det sammenblandet 26 g isopropylamin og

26 g isopropanol, hvorpå 26 g m-allylepoksypropoksybenzol ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble deretter oppvarmet i 4 timer under tilbakeløp, hvorpå isopropanolet og isopropylaminooverskuddet ble fjernet ved destillering. Det dannede residuu ble oppløst i sure fase ble gjort alkalisk, og det således frigjorte amin ekstrahert med eter.' Etter den eteriske oppløsnings tørkning over kaliumkarbonat ble oppløsningsmidlet avdampet. Etter to gangers omkrystallisering av petroleter (4-0 til 60°C) får man 12,5 g m-(3-i'sopropylamino-2-hydroksypropoksy )-allylbenzol med et smeltepunkt på 66 C.

Eks empel 9»

Oppløsning av 1-(o-allylfenoksy)- 2- hydroksy-3- isopropylaminopropan.

I 10 ml metanol ble det oppløst 2,48 g l-(o-allyl-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan og 1,5 g D-vinsyre og blandet med en blanding av etylacetat-eter. Etter flere dager ble de dannede utfelte krystaller omkrystallisert fra metanol-etylacetat inntil den optiske dreining var konstant. Produktet viste et smeltepunkt på 90°C.

De her beskrevne alkenylfenoksy-propoksyisopropanol-aminer innbefattende deres optiske isomere og rasemiske blandinger har verdifulle, farmakologiske egenskaper. I små doser blokkerer de effekten av intravenøs administrert isoprenalin, såvel som effekten av sympatisk stimulering på hjertet.

Resultatene av noen farmakologiske undersøkelser som ble gjennomført på mus og katter fremgår av følgende tabell I.

Ved fastslåelsen av den omtrentlige giftighet på mus, ble hanmus anvendt i vekt på 25 til 30 g og injeksjonene foregikk gjennomført med en hastighet på 0,1 ml pr. 10 sekund. Dyrene ble iakttatt i 19. timer. Det ble sammenliknet med propanolol og prenetalol, som det fremgår av tabellen.

Ved disse undersøkelser på en med heksametonium behandlet katt, ble katten anestisert intraperitonalt med nembutal-natrium (30 mg pr. kg kroppsvekt). Det intraarterielle midlere blodtrykk, hjertehastigheten og hjertekonstraksjonskraften ble registrert. Sistnevnte ble målt med en spenningsmålebue som var anlagt på høyre ventrikel. Begge vagusnerver ble delt på halsen. Det ble gitt kunstig åndedrett. Heksametoniumklorid ble gitt intravenøst i en dosering på 4 mz pr. kg legemsvekt i intervaller på 25 minutter. Forberedende forsøk viser at denne dose blokkerte prepanglionisk sympatetisk irritasjon av hjertet uten å forstyrre den postanglioniske irritasjon. Etter den første dose av heksametoniumklorid ble det administrert en blanding av 5$ makrodeks og 10% reomakrodeks til ca. 5 mg pr. kg kroppsvekt for å kompensere heksametoniumkloridets hypotensive effekt.

Etter den ovenfor omtalte forberedning av kattene ble det intravenøst administrert en isoprenalindosis som ga en utpreget, men under maksimum liggende positiv kronotropisk og inotropisk hjerteeffekt. Deretter ble det i intervaller på 25 minutter gitt intravenøse injeksjoner av prøveforbindelsene i økede doser pr. 2 minutter. 10 minutter senere ble det gitt isoprenalin i samme dose som den var undersøkt til å begynne med.

Til sammenlikning ble også propanolol og prenetalol prøvet.

Det ble gjennomført en vurdering av den kliniske

effekt av forbindelsen l-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropanhydroklorid. Dragéen ble administrert oralt til 21 pasienter i en eneste eller i flere dagsdoser i et tidsrom inntil 10 påhverandre følgende dager. Det ble da iakttatt at forbindelsen bare svakt forandret den hemodynamiske verdi i ro. Under be-skjeftigelse var kardialutgangen uforandret og hjertets slagvolum øket. Blodtrykket ble nedsatt og hjertehastigheten var merkbart senket.

Ved pasienter med arrytmi (for det meste ytre systoler) eller mindre kardiovaskulære forstyrrelser ble prøvestoffet administrert 10 påhverandre følgende dager i 4 daglige doser på 40 mg oralt. Før, under og etter inntagningen ble det gjort hyppige opptegnelser av blodtrykk, hjertehastighet og elektrokardiogram. Videre ble det gjennomført en nærmere undersøkelse på mulig innvirkning på lever-

og nyrefunksjoner og blodbilde ved hjelp av kjemisk klinisk rutine-undersøkelse som omtrent ble foretatt daglig. Ved noen pasienter med arritmi som tidligere var blitt behandlet med kinidin eller propranol uten resultat var prøvestoffet likeledes virkningsløst.

Det ble imidlertid funnet at det ikke ble frembragt noenskadelig innvirkning på de fysiologiske og kjemiske undersøkelser som ble utført på hver pasient. Ved to pasienter ble det administrert en samlet dose på j60 mg prøveforbindelser i tre like doser i løpet av en dag. Det ble ikke iakttatt noen ugunstige symptomer, og de kliniske biokjemiske prøver var uforandret. Fem pasienter med små' kardiovaskulærforstyrrelser ble undersøkt etter en eneste oral dose på 40 mg av prøvestoffet. Ved alle personer viste det seg en hurtig opptredende økning i vannsekresjonen, men det ble ikke iakttatt noen overensstemmende hemodynamisk forandring. Den iakttatte elektro-lyttiske sekresjon, hvis mekanisme ennå ikke ble oppklart kan være av terapeutisk verdi. Ved fem pasienter med ferskjellig typer av arrytmi ble det gitt 1-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propanhydroklorid oralt (10 til 40 mg daglig i oppdelte doser) med enkelte gode resultater. Det ble ikke iakttatt noen bieffekter.

Denne kliniske undersøkelse viser at i overensstemmelse med de farmakologiske prøver kunne forbindelsene brukes klinisk, spesielt for behandling av hjertelidelser ved vaskularsykdommer, når hjertet skal beskyttes mot for sterk sympatetisk irritasjon, f.eks. under åndelig påkjsnning eller muskelarbeid e, herved øker som bekjent blodspeilet av det sympatometiske amin, epinefrin og norepinefrin.

På to forsøk på mannlige prøvepersoner ble det under-søkt innvirkning av oralt administrert 1-(1-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan-hydrokldrid. Ved det ene eksperiment ble det studert innvirkningen av forbindelsen på effekten av isoprenalin og epinefrin på blodtrykket og hjertehastigheten, ved det annet eksperiment ble det registrert effekten på blodtrykk og hjertehastighet i ro og under arbeide på en ergometersykkel ut-bult atorisk på overarmen.

Ved forste eksperiment ble mannen som på forhånd hadde fastet i 15 timer satt i tilbakelenet stilling. Først ble det registrert effekten av intravenøs infusjon av isoprenalin (0,04 yu 1-isoprenalinsulfat pr. kg legemsvekt i min. 1 5 min.) og deretter effekten av epinefrin (0,2 /ug 1-epinefrinhydroklorid pr. kg legemsvekt i minutter i 5 min.). Deretter ble prøveforbindelsen administrert oralt i en dose på 0,5 mg/kg kroppsvekt (samlet dosis 40 mg) oppløst i 100 ml vann. 38 minutter senere ble det igjen administrert

isoprenalin og 55 min. etter administrering av prøveforbindelsen epinefrin ennå engang.

1- (o-allylf enoksy )-2-hydroksyi-3-isoPropylamino-propanhydroklorid frembragte ingen subjektive symptomer og forandret ikke merkbart grunnblodtrykket og hjertehastigheten. Isoprenalinets effekt på hjertehastigheten og blodtrykket ble tydelig svekket ved den foregående administrering av prøveforbindeisen, nemlig såvel 30 som også 80 minutter etter behandling med isoprenalin. Epine-frinet frembragte en ren pressoreffekt og bradykardia,;mens det systoliske blodtrykk øket i en mindre grad enn det var fastslått før administrering av prøveforbindelsen.

Disse resultater viser at prøveforbindelsens beherskende funksjon ved mannen besto i en kardiovaksulær p-receptorblokkering. Stoffet blokkerte p-receptcraktiveringen av epinefrin, men ikke aktireringen av vaskulære a-receptorer.

Ved et annet eksperiment ble prøvepersonen satt på

en sykkelenergimåler. Etter at det var oppnådd liktblivende regi-strering av hvileverdienfor blodtrykk og hjertehastighet overtok prøvepersonen arbeidsytelser fra 600 til 900 til 1200 kpm/min. Varigheten av hver arbeidsbelastning utgjorde 6 minutter. Det ble iakttatt liktblivende verdier for blodtrykk og hjertehastighet i løpet av minst to minutter for hver arbeidsbelastningsperibde.

Det samme arbeidsbelastningsforsøk ble gjentatt en

time etter oral administrering av 0,75 mg pr. kg legemsvekt av 1-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylarainoprppan-hydroklorid oppløst i vann (samlet dosis 60 mg). 2 l/2 time og dessuten 4

timer etter administreringen ble det anstilt undersøkelser mens personen befant seg i ro, og under en arbeidsbelastning på 600 kpm/min.

Roverdien for hjertehastighet og blodtrykk forandret

seg ikke etter administrering av prøveforbindelsen. Under arbeidet var imidlertid hjertehastigheten betraktelig lavere. Innvirkningen'

av prøveforbindelsen var sterkest i en time etter administreringen og hadde ikke opphørt etter 4 timer. Prøveforbindelsen hadde også tendens til å nedsette det systoliske blodtrykk under arbeidet.

Den frembragte ingen subjektive symptomer under ro

og under arbeide.

Disse resultater viser at prøveforbindelsen reduserte hjertets sympatetiske tonus under arbeide uten merkbart å hindre den fysiske evne til arbeidsytelse.

På en mannlig forsøksperson ble iiet' studert innvirkningen av oralt administrert 1-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanhydroklorid og proprariolol. Undersøkelsene ble gjennomført med en person i liggende tilstand etteråt han før eksperimentet hadde fastet i 15 timer. Det systoliske og diastoliske blodtrykk ble opptegnet ved utkultering med en mansjett på overarmen og hjertehastigheten ble iakttatt på grunn av en eléktrokardiogram-opptegning.

Først ble det opptegnet effekten av en intravenøs infusjon av isoprenalin (0,04 /ug i 1-isoprenalinsulfat pr. kg kroppsvekt i minutter) og av epinefrin (0,2 ^ug 1-epinefrinklorid

pr. kg kroppsvekt i minuttet), som var inngitt under de første 5 minutter av'eksperimentet. Deretter ble prøveforbindelsen gitt

(0,5 mg/kg oppløst i 100 ml vann). Isoprenalininfusjonen og epine-frininfusjonen ble gjentatt JO og 80 minutter resp. 55 og 60 minutter etter prøveforbindelsens administrering. Hverken propranolol eller l-(p-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid frembragte noen subjektive symptomer. Det ble ikke iakttatt noen forandring i grunnhjertehastigheten og blodtrykket etter administrering av 1-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propanhydroklorid, men innvirkningen av isoprenalin på hjertehastigheten og blodtrykket var redusert når administreringen foregikk såvel 30 som også 80

minutter etter administreringen av 1-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid. Epinefrinreaksjonen var omdannet til en ren pressoreffekt fulgt av bradykardia.

På fire personer ble det gjennomført et dobbelt blindforsøk av oralt administrert 1-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid og et placebo. På hver person ble det gjennomført to eksperimenter. I hvert tilfelle ble det administrert to tabletter med 20 mg av prøvestoffet, i det andre tilfellet ble det anvendt 2 identiske placebotabletter. Personene som hadde spist et lett måltid i 1,5 til 12 timer før begynnelsen av eksperimentet fant seg i tilbakelenet stilling med en i en antikubitalvene innført kunststoffnål. Systolisk og diastolisk blodtrykk ble opptegnet etter vanlige utkultatorisk teknikk. Hjertehastigheten ble stadig opptegnet ved hjelp av elektrokardiogram.

Etter en hvilepause på ca. JO minutter ble eksperimentet startet, idet blodtrykket ble opptegnet i løpet av 20 minutter 1 intervaller på 2 til 5 minutter. Deretter ble 1-isoprenalin administrert intravenøst i 5 min. fra en motorisk drevet sprøyte;

0,02 yfug 1-isoprenalinsulfat pr. kg legemsvekt i minuttet oppløst i fysiologisk koksaltoppløsning med 0,1$ ascorbinsyre med en hastighet på 1 ml/min. Blodtrykk og hjertehastighet ble opptegnet hvert minutt under infusjonen og inntil 5 min. etter avslutning av infusjonen og derpå hvert 5- minutt. 25 minutter etter avslutning av isoprenalininfusjon ble det gitt 2 tabletter av prøveforbindelsen og 2 placebo oralt sammen med 100 ml vann. 45 min. senere ble det først administrert isoprenalin, og dette ble gjentatt hvert 45 min. Den siste infusjon ble gitt 3 timer etter inntak av tablettene.

Ved denne undersøkelse var hvileverdien for blodtrykk og hjertehastighet før inntak av prøveforbindelsen ved alle fire personer noe høyere i første eksperiment enn i annet. Denne differanse kunne bero på nervespenning som var frembragt på grunn av prøvens erfaringsmangel.

Hjertehastigheten i ro viste en tendens til nedgang etter administrering av prøveforbindelsen, men den samme effekt ble iakttatt ved placeboeksperimentene. Resultatene viser at prøvefor-bindelsen ikke merkbart forandrer hvileverdien for blodtrykk og hjertehastighet. Tre personer hadde normalt elektrokardiogram-kompleks såvel før som også etter inntak av dragéen. En person hadde tidligere ofte hatt ekstrasystole i spenningsperioden. Han hadde ofte enkelte monovekale ventrikularekstrasystoler under hele første eksperiment, såvel før som også etter administrering av prøveforbindelsen. Under den første isoprenalininfusjon forsvant disse omtrent fullstendig, men fremkom igjen umiddelbart etterpå. Etter administrering av prøveforbindelsen var hans frekvens entydig mindre.

Den intravenøse infusjon av isoprenalin øket det systoliske blodtrykk, nedsatte det diastoliske blodtrykk og øket hjertehastigheten. Under isoprenalininfusjonen hadde alle personer en ubehagelig hjerteklapp og bankende hodesmerte synkront med pulsen ved sterkeste belastning under det siste minutt av infusjonen. Etter administrering av prøveforbindelsen var isoprenalineffekten merkbart nedsatt på blodtrykk og hjertehastighet. De ved isoprenalin frembragte subjektive inntrykk ble unngått helt eller fullstendig ved prøveforbindelsen. Såvidt placebos ble gitt forandret den objektive og subjektive reaksjon på den gjentatte iso-prenalininf us jon seg ikke merkbart under hele undersøkelsen. Det ble ikke iakttatt noen uønskede bieffekter. To personer berettet om trengende miktionalbehov en time etter administrering av prøve-forbindelsen, og de to andre tømte umiddelbart etter at prøvefor-bindelsen var inngitt et stort urinvolum. Ved forsøkene hvor placebos ble anvendt ble det ikke iakttatt noen slik effekt.

Lokalanestesieffekten av 1%- ig oppløsning av l-(o-allylfenoksy )-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid i form av razemisk blanding og den isomere ble undersøkt på to frivillige personer. Lidocain (a-dietylamin-aceto-2,6-zylidid ) som hydroklorid i samme konsentrasjon ble anvendt i dette forsøk som sammenliknings-grunnlag. De fire oppløsninger ble administrert fra karakteriserte flasker, idet det ble administrert 0,1 ml intradermalt på forarmens volarside. Den foretatte karakteristikk ble først åpnet etterat undersøkelsen var avsluttet.

Varigheten av lokalanestesien ble opptegnet og det maksimale anestetisk område ble målt for hver intradermal administrering. Lokalanestesien ble undersøkt ved stikking i huden med en skarp nål. Middelvurderingsresultatene fremgår av følgende tabell:

Resultatene viser at den razemiske blanding og den isomere av l-(o-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan-hydroklorid ved mennesker har lokalanestetiske egenskaper som er lik eller overlegen overfor lidocain.

I det ovenstående er det riktignok omtalt spesifike eksempler for forbindelser og anvendelser, for fagfolk er det imidlertid klart at det innen oppfinnelsens ramme kan foretas like-verdige modifikasjoner. Således byr f.eks. de m- og p-isomere av de ovenstående forbindelser istedenfor den o-isomere i det vesentlige samme anvendbarhet og fordel som de uttrykkelig nevnte forbindelser, og de lar seg prinsipielt fremstille etter samme arbeidsmetoder.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk anvend

bare alkenyl-fenoksyisopropylaminderivater med den generelle formel

hvori R betyr allyl, propenyl, 2-klorallyl eller 3-klorallyl, karakterisert ved at et epoksyd med formel

omsettes med en forbindelse med den generelle formel H - X, hvori X betyr en isopropylamingruppe eller et halogen eller en aminogruppe, og at det i den dannede forbindelse med formel

innføres henholdsvis en isopropylamin eller isopropylgruppe på i og for seg kjent måte, når X er halogen eller en aminogruppe, hvoretter forbindelsen eventuelt oppløses i de optiske antipoder og omdannes i et farmasøytisk tålbart salt.