JPS63185926A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） で示される１、３−ベンゾンオキソール誘導体を必須成
分とする肝臓疾患治療剤に関するものである。

本発明者らは先に、アルキル置換−１，３−ベンゾジオ
キソールが優れた肝臓疾患治療効果を有することを見い
出し、これを特許出願した（特願昭Ｇｏ−１６８４２２
号）。本発明は、この肝臓疾患治療剤についての研究を
更に発展さＵ・た結果、完成されたものである。

前記式（【）で示される化合物は大部分が既に公知の化
合物である。しかし、今迄のところ本化合物（１）の用
途、とくに医薬としての用途は全く知られていない。本
発明者らは本化合物（１）の薬理作用について鋭息研究
を重ねた結果、肝障害抑制作用を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は式（１） ［式中、Ｘは独立して低級アルコキシ基、低級チオアル
コキン基、低級アルカノイル基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、（Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイ
ル）アミノ基、低級アルギルスルホニルアミノ基、また
はウレイド基であるか、あるいは２個のＸが一緒になっ
て、メチレンジオキシ基を形成していてもよく、Ｙは独
立して低級アルキル基であり、ｎは１〜４の整数であり
、ｎ′はＯ〜３の整数である。但し、ｎとｎ′の総和は
４をこえることはない］ で示される１、３−ベンゾジオキソール誘導体を必須成
分として含有する肝臓１！Ａ但治療剤を提供ずろらので
ある。

式（１）で表イつされる化合物は、例えば以下に示す合
成経路に従って製造することができる。

合成経路１ 合成経路２ 合成経路３ 合成経路４ 合成経路５ 上記の各合成経路において、ＲおよびＲ′は低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子を示し、記号ａ〜Ｌはそれぞれ
以下のＱａを有する。

ａ、　ＣＩＩＪ＊　　　　ｂ、　Ｈ＊Ｏｔ、ｌＩＣ０ｔ
ｌｌ　　ｃ、　０１ｌ−ｄ、　ＫＭｎＯａ　　　　ｅ、
　５ｏｃｔ、；　　　　ｒ、　Ｎａ０ＢｒＮＨ，（水性
） ｇ、　ＲＸ　　　　　　　ｈ、　ｌｌＮ０．　　　　　
　ｉ、　Ｆｅ、　ＩＩＣＩｊ、　（ＲＣＯ）ｔｏ　　　
　ｋ、　５ｉｌｌＥｔ、、　　　　１．　Ｒｓｏｔｃｔ
またはＲＣＯＣＩ　　　ＣＦ３ＣＯ，１１ｍ、　　Ｎａ
ＣＮ０　　　　　ｎ、　　ＮａＮ０ｔ、１ｌＣ１０，Ｒ
３ＮａＰ、　ｌＩ、Ｏ，，０１１−Ｑ、　ｒ’ｈｃＩＩ
Ｊ　　　　ｒ、　ＰｈＮ（ＣＩ＋、）ＣＨＯ。

０ＣＩ３ ｓ、　Ｉｌｚ、Ｐｄ／Ｃｔ、　　Ｎａ！１この合成経路
に従って式（１）の化合物を製造するには、公知の方法
［例えば、テトラヘドロン・レターズ（ＴｅＬｒａｈｃ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　２３　Ｑ、９４９−９
５２０（１９８２）やリービッヒ・アンナーレン・デル
・ケミ−（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄａｒ　
Ｃｈｃｍｉｅ）、　ｌ　９７５年、Ｇ１１−６１６頁］
により容易に合成することができ、かつ市販品として容
易に入手することができるフェノール性の水酸基あるい
はアミノ基を有する１、３−ベンゾジオキソール誘導体
を出発物質とし、これにハロゲン化アルキル、酸無水物
、塩化アルキルスルホニル等の試剤を反応させるか、又
は１．３−ベンゾジオキソール誘導体と酸塩化物あるい
は酸無水物とのフリーデル・クラフト反応等を行なう。

式（１）で表わされる化合物の代表例を以下に示す。

式（１）で表わされる化合物を肝臓疾患治療剤として使
用するには、当該化合物を単独で、又は慣例に従って製
薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、補助剤を用いて散剤
、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を調製し、通常
の方法によって経口的に、又は非経口的に適用する。式
（１）の化合物の投与量は、患者の年令、性別、体重、
症状等によって変動するが、経口投与の場合、体重ＩＫ
ｇ当たり１日（こＯ３１〜５０ｊ！ｇ、好ましくは１−
１０＊ｙ、非経口投与の場合、体重ＩＫｇ当たり１日０
．０５〜２５１９、好ましくは０．５〜５　ｍｇの範囲
が有利である。なお、投与は１日ｉｔを数回に分けて投
与するのが好ましい。なお、症状によっては、この上限
の薬用！■を越えて投与ずろ必要の生ずることらあり得
るが、式（１）の化合物のマウスにおける急性毒性値（
５０％致死量）は経１コ投与で５００ｚｇ／Ｋｇ体重以
上、腹腔内注射で２５０Ｗ９／Ｋｇ体重以上であって、
安全性に間；岨はない。

以下に式（１）で示される化合物の製造例、薬理細に説
明ずろ。

製造例１ ピロガロール５．ＯＯｇ（４０ミリモル）と５％ホウ酸
ナナトリウム水溶液６００Ｑをとり、攪拌しながらジメ
チル硫酸Ｉ９−と１５％水酸化ナトリウム水溶液５０−
とを、ゆっくりと滴下し一夜放置する。反応液を１０％
硫酸でコンゴレッド酸性とした後、エーテル６００ｍ（
！で抽出する。エーテル溶液を水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し得られる粗製の３−メトキシカテコール４
　、１　ｇ、無水炭酸カリウム８．０ｇと臭化メチレン
６、ＯｇとＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド５０ｍＱをと
り、窒素雰囲気下、把拌しながら１００℃付近で４時間
加熱を続ける。反応液を濃縮した後、水１００ｍＱを加
え、ベンゼン２００ｍ（で抽出する。ベンゼン溶液を水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、残留物を減圧蒸留し、無色結晶の４−メ
トキシ−１゜を得る。

製造例２ セサモール２．５１ｇ（１８ミリモル）、ヨウ化メチル
３．８８ｇ（２７ミリモル）、無水炭酸カリウム２．５
ｇ及びアセトン３５＋ｒｆ）を攪拌しながら６０６Ｃ付
近で１４時間加熱する。冷却後、反応液に水５０ｍＣを
加え、エーテル１５０ｍ１２で抽出する。エーテル溶液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した
後、残留物を減圧蒸留し、ｊｌｌ（色浦状の５−メトキ
シ−１，３−ベンゾジオキソール１．９０ｇ（６９，０
％収率）を得る。

」二記製造例中のヨウ化メチルにかえてヨウ化ｎ−ブチ
ル５．０２ｇ（２７ミリモル）を用いることにより、５
−（ｎ−ブトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール２．
８７ｇ（８１，６％収率）を得る。

製造例３ ３．４−（メチレンジオキシ）アニリン５．４８ｇ（４
０ミリモル）と濃塩酸１０ｍ１２を攪拌しながら７０℃
付近で加熱後、砕・氷を約１０ｇ加え０℃付近に冷却後
、亜硝酸ナトリウム２．９ｏｇの冷水溶液１０ｍ１２を
、反応温度４℃以下で攪拌下に滴下し、そのまま３０分
攪拌する。反応液を酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和
後、ろ過し、ろ液を４℃以下に保っておく。水酸化ナト
リウム５．０ｇと１５％メヂメチルカブタンナトリウム
水溶液２２．４ｇを水８ｐｍ１２に溶かした液を７５℃
付近に保ち、儂拌しなから先のる液をゆっくり滴下ずろ
。滴下終了後、９０℃付近で１時間加熱する。冷却後ベ
ンゼン４５０ｍ（で抽出し、水洗後、ベンゼン溶液を５
１１（水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、淡黄色油状の５−メチルチオ−１゜３−ベンゾジ
オキソール１．８２ｇ（２７，１％収率）を得る。

製造例４ ２．３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド１２．
０ｇ（８０ミリモル）と水３００ｍ（をとり、８０℃付
近に保ち、攪拌しながら過マンガン酸カリウム１８．６
ｇの水溶液３５０ｎ＋Ｉ２を約４５分間で滴下する。滴
下後さらに１時間３０分攪拌した後、１０％水酸化カリ
ウム水溶液でアルカリ性とし、熱時ろ過ずろ。ろ液を冷
却後希塩酸でコンゴレッド酸性とする。析出する結晶を
ろ取し、乾燥を行い、粗製の２．３−（メチレンジオキ
シ）安息香酸６、Ｉｇを得ろ。このものとベンゼンｌ０
０ｍ１２を攪拌し、冷水で冷却下、塩化チオニルｌ　２
．８ｇ及びピリジン２滴を順次滴下し、さらに１時間３
０分加熱還流した後、溶媒を留去し、残留物を２８％ア
ンモニア水に攪拌しながらゆっくり加えろ。液温を１５
℃以下に保’３１時間攪拌後、反応液をろ過し、析出し
た結晶をろ取すると、粗製の２．３−（メチレンツオキ
シ）ベンズアミド５．３ｇを得る。

次に、水酸化ナトリウム４．９ｇと水５０ｍ１２をとり
、氷−食塩で冷却下、臭素６．２ｇをＪｕｌ拌しながら
ゆっくり加えた後、液温を０℃付近に保ち、先の２．３
−（メチレンジオキシ）ベンズアミド５．３ｇを加え２
５分間攪拌後ざらに液温を７５℃付近で２時間３０分加
熱する。反応液を冷却し、ニー壬ＩＬ　Ｑ　Ｑ　ｎ　＋
＋＋４　フｔｉｌｔ中−Ａ−Ｋ　　−ｒ−ＱＨ，Ｗｚ逮
九十・４ｔ）た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、淡褐色油状の２．３−（メチレン
ジオキシ）アニリン１．９０ｇ（全収率１７．３％）を
得る。

裂夏鯉１ ３．４−（メチレンジオキシ）アニリン５．２０ｇ（３
８ミリモル）と水素化ナトリウム２．２ｇ及び無水テト
ラヒドロフラン５０ｍ１２を窒素雰囲気下で５０℃付近
で加熱し、ジメチル硫酸１０．８ｇをゆっくりと加えた
後、２時間加熱還流ずろ。冷却後室ｌＳ＆で約１５時間
攪拌した後、５℃付近に冷却し、メチルアルコール５ｍ
Ｑと水酸化ナトリウム３．６ｇを水８０ｍｆｆに溶かし
た水溶液を、順次攪拌しながらゆっくり滴下し、滴下終
了後、エーテル１５０ｍ＋２で抽出する。エーテル溶液
を水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、微赤褐色油状の５−ジメヂルアミノー
１゜３−ベンゾジオキソール１．１０ズ（＋　７−Ｇ％
ＩＩＶ率）を得る。

製造例６ ３．４−（メチレンジオキシ）アニリン５．００ｇ（３
６ミリモル）と氷酢酸１０ｍｆ２をとり、無水酢酸１５
ｍ１２を加える。室温で１０分間放置し、さらに１０分
間５０℃付近で保つ。冷却後、反応液を冷水１００ｍｃ
に注ぎ結晶が析出後、ろ過する。得られた結晶をエタノ
ールで再結晶を行い、微褐色結晶の５−アセチルアミノ
−１，３−ベンゾジオキソール５．ＩＩｇ（７８，４％
収率）を得る。

製造例７ 水素化ナトリウム０．２９ｇと１１（（水キシレン１０
ｍＱを１００°Ｃ付近に加熱し、５−アセデルアミノ−
１，３−ベンゾジオキソール２．ＯＯｇ（ＩＩミリモル
）を無水ギシレン５０ｍ＋２に溶解した溶液を窒素雰囲
気下把拌しながらゆっくりと滴下し、１４０℃付近で２
４時間加熱する。次いでこの反応液にヨウ化メチル６．
３０ｇを攪拌しながら滴下し、１４０℃付近でさらに８
時間加熱を続ける。冷却後反応液をろ過し、得られた結
晶をエタノールで再結晶を行い、５−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチル）アミノ−１，３−ベンゾジオキソール１．
２１ｇ（５６，４％収率）を得る。

製造例８ ３．４−（メチレンジオキシ）アニリン２．５０ｇ（１
８ミリモル）、トリエチルアミン２．８ｇ及び無水テト
ラヒドロフランｌｏｍ１２をとり攪拌しなから液温１０
℃以下に保ち、塩化メタンスルホニル２゜３０ｇをゆっ
くり滴下し、滴下終了後さらに２時間攪拌を続ける。反
応液を２Ｎ塩酸３０ｍρ及び水３０ｇの混合液に加えた
後、ベンゼン３００ｍρで抽出する。ベンゼン溶液を水
洗した後、ｆｌｌ（水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、無色結晶の５−（メタンスルボニル
）アミノ−１，３−ベンゾジオキソール１．９７ｇ（５
０，３％収率）を得る。

製造例９ ３．４−（メチレンジオキシ）アニリン５．ＯＯｇ（３
６ミリモル）、氷酢酸１７ｍｆ２及び水３５ｍＱをとり
、３５℃の均一溶液とし、攪拌下シアン酸ナトリウム４
．７０ｇの水溶液４０ｍ１！をゆっくりと滴下後、さら
に２時間室温下で攪拌を続けた後、水１５ｍ１２を加え
て析出する結晶をろ取する。得られた結晶を５０％エタ
ノールで再結晶を行い、微褐色結晶の３．４−メチレン
ジオキシフェニル尿素４．３０ｇ（６５゜６％収率）を
得る。

製造例１０ ピロガロール５０．０ｇ（０，４０モル）、無水酢酸３
８−５活性化したアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（イオ
ン交換樹脂）２２．５ｇを攪拌しながら５時間−流加熱
ずろ。今後、反応液にアセトンＩｆ２を加えろ過し、ろ
液を濃縮した後、残留物をベンゼンで再結晶を行い、黄
色結晶状のガロアセトフェノン３’５．５ｇ（５３，３
％収率）を得る。

上記のガロアセトフェノン３５．５ｇ（０，２１モル）
、無水炭酸カリウム６０ｇ５Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２６０ｍ＆をとり、窒素雰囲気下、臭化メチレン４
７．Ｏｇを加え、攪拌しながら＋０５００ｍ＋２に注ぎ
、塩酸で液性を弱酸性とする。エーテルｔ、ＳＣで抽出
を行い、エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、微黄色結晶の
２−ヒドロキシ−３，４−（メチレンジオキシ）アセト
フェノン７．６３ｇ（２０，１％収率）を得る。

２−ヒドロキシ−３，４−（メチレンジオキシ）アセト
フェノン７．６３ｇ（４２ミリモル）と２％水酸化ナト
リウム溶液１５０ｍ１２を水冷下で攪拌しながら、７．
５％過酸化水素水３３．５ｍ１２をゆっくりと滴下し、
滴下終了後さらに１０分間攪拌する。

反応液に濃塩酸を加え酸性とした後、水２００ｍ＆を加
え、エーテル９００ｍ（で抽出する。エーテル溶液を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、淡褐色結晶の１．３−ベンゾ
ジオキソール−４，５−ジオール４．１８ｇ（６４，１
％収率）を得る。前いて先と同様にメチレン化反応を行
うと、無色結晶のベンゾ［１，２−ｄ；３，４−ｄ’コ
ビス［１，３］ジ才キソール３．４０ｇ（７５，５％収
率；全収率５．１８％）を得ろ。

製造例１１ １．３−ベンゾジオキソール４．０１ｇ（３３ミリモル
）と無水プロピオン酸６．．１１ｇ及び、触媒量の７０
％過塩素酸を、室温下で９０分間Ｋ）拌後、反応液を水
５０ｍ＆に注ぎ、エーテル１５０ｍＱで抽出する。エー
テル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去した後、残留物をノリ力ゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、無色針状結晶の５−プロピオニル−１，
３−ベンゾジオキソールＩ　、５６ｇ（２Ｇ、７％収率
）を得る。

上記製造例中の１．３−ベンゾジオキソールにかえて、
ベンゾ［１，２−ｄ；３．４−ｄ’　］ビス［１゜３］
′）オキソール５．６１ｇ（３４ミリモル）を用いるこ
とにより、４−プロピオニルベンゾ［１，２−ｄ；３，
４−ｄ’］ビス［１，３］ジオキソール４．１９ｇ（５
６，０％収率）を得ろ。

製造例１２ 製造例１１に準じてベンゾ［１，２−ｄ；３．４−ｄ’
］ビス［１，３］ジオキソールと無水酢酸とから得られ
る４−アセチルベンゾ［１，２−ｄ；３，４−ｄ’　］
ビス［１，３コシオキソール３８．５ｇ（１８５ミリモ
ル）と８５％ギ酸２８０ｍＣを水冷下で攪拌しながら、
８５％ギ酸１００ｍ１２と３０％過酸化水素水２６ｇの
混合液をゆっくりと滴下し、さらに２４時間攪拌後、反
応液を氷水に加える。析出する結晶をろ取し、５％水酸
化ナトリウム水溶液で加水分解を行った後、濃塩酸でｐ
ｉ−［２に調整し、析出する沈殿をろ取すると、粗製の
ベンゾ［１，２−ｄ、３゜４−ｄ’］ビス［１，３］ジ
オキソ−ルー４−オール１３．５ｇを得る。ベンゾ［１
，２−ｄ＋３．４−ｄ′］ビス［＋、３］ジオキソール
ー４−オール１３．５ｇ（７４ミリモル）、塩化ベンジ
ル１０．’３ｇ、無水炭酸カリウムＩ　１．３ｇ及びＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド７４ｍＱを攪拌しながら１
００℃付近で２時間加熱する。冷却後、反応液をろ過し
、ろ液を減圧ａ縮する。残留物を水１００ｍｃを加え、
エーテル３０’　ＯｍＱで抽出する。エーテル溶液をＩ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残
留物をメタノールで再結晶を行い、無色針状晶の４−（
ベンジルオキシ）ベンゾ［１，２−ｄ；３，４−ｄ′〕
ビス［１，３］ジオキソールｌ　７．８ｇ（８８゜２％
収率）を得る。

続いて、Ｎ−メチルホルムアニリド１４．２ｇとオキシ
塩化リン１６．１ｇを０℃で１時間攪拌した中に、上記
の４−（ベンジルオキシ）ベンゾ［１，２−ｄ：　３　
、４−ｄ’　］ビス［！、３コシオキソール１７゜８ｇ
（６５ミリモル）を徐々に滴下する。滴下終了後、攪拌
しながら４０℃付近で１０時間加熱、さらに７０℃まで
加熱した後、反応液を水に注ぐ。

析出した結晶をろ取し、水洗後、イソプロパツールで再
結晶を行い、淡黄色結晶の５−（ベンジルオキシ）ベン
ゾ［１，２−ｄ、３．４−ｄ′］ビス［１，３］ノオキ
ソール−４−カルバルデヒド１７．９ｇ（９上記の５−
（ベンジルオキシ）ベンゾ［１，２−ｄ；３．４−ｄ’
　コビス［１，３］ジオキソ−ルー４−カルバルデヒド
１７．９ｇを先と同様、ギ酸と過酸化水素水で処理後、
加水分解して得られる５−（ベンジルオキシ）ベンゾ［
１，２−ｄ、３．４−ｄ’　］ビス［ｌ、３コシオキソ
ール−４−オール８．９０ｇ（３１ミリモル）、メタノ
ール１５０ｍＱ、１０％パラジウム炭素１ｇをとり、水
素雰囲気下、激しく攪拌しながら６０℃付近で１０時間
加熱を続けろ。冷却後、反応液をろ過し溶媒を留去した
後、残留物を　−トルエンで再結晶を行い、無色針状結
晶のベンゾ［１，２−ｄ；３．４−ｄ’　コビス［１，
３］ジ才キソール＝４．５−ジオール５．６５ｇ（９２
，６％収率）を得る。

塩化メチレン３．６４ｇ（１１３ミリモル）、Ｎ、Ｎ。

Ｎ’　、Ｎ’　、Ｎ″、Ｎ″−ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド８０ｍ１２をとり、窒素雰囲気下で攪拌し
ながら１２５℃に加熱する。上記のベンゾ［１゜２−ｄ
、３．４−ｄ’　コビス［１，３コシオキソール−４゜
ナトリウム２゜５ｇを少しずつ溶液に加え、さらに１２
５℃付近で２０分間加熱を続ける。冷却後、反応液を氷
水１ｇに注ぐ。析出する結晶をろ取した後、トルエンで
再結晶を行い、無色結晶のベンゾトリス［ｌ、３コシオ
キソール４．９７ｇ（８３，０％収率）を得ろ。

製造例１３ サフロールの還元により容易に得られろ５−プロピル−
１，３−ベンゾジオキソール０．３０ｇ（３８ミリモル
）と氷酢酸３０ｍＱを冷却攪拌しながら硝酸１０．２ｇ
と氷酢酸１０ｍｆ２の混合液をゆっくり滴下し、滴下終
了後室温下でさらに１時間攪拌した後、反応液に水５０
ｍｆ２を注ぎベンゼン２００ｍ０゜で抽出する。ベンゼ
ン溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去した後、残留物を石油エーテルで再結晶を行うと、黄
色結晶状の５−二トロー６−ブロビルー１．３−ベンゾ
ジオキソール４．８０ｇ（５９，，９％収率）を得ろ。

５−ニトロ−６−ブロビルー１．３−ベンゾジオキソー
ル４．８０ｇ（２３ミリモル）、還元鉄粉５゜４ｇ、９
５％エタノール３０ｍｆ７を攪拌しながら１８％塩酸２
　、６　ｍＱを滴下し、９５℃付近で３時間加熱する。

冷却後、反応液を吸引ろ過し、ろ液に水２００ｍＱを加
え１０％塩酸で＄）Ｉ−１２に調整した後、エーテル３
００ｍ１２で洗浄する。水溶液を１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨＩＩに調整し、エーテル４００ｍ１２で
抽出する。エーテル溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製すると、赤色油状の２−プロピル−／１．
５−（メチレンジオキシ）アニリン２．３０ｇ（５６，
０％収率；全収率３３．５％）を得る。

上記製造例中の５−プロピル−１，３−ベンゾジオキソ
ールにかえて、５−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ
ール５．７８ｇ（３８ミリモル）を用いることにより、
２−メトキシ−４，，５−（メチレンジオキシ）アニリ
ン３．５１ｇ（全収率５５．３％）を得る。

製造例１４ ４−プロピオニルベンゾ［１，２−ｄ；３，４−ｄ’　
］ビス［１，３コシオキソール２．３０ｇ（ｌｏミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸１１．４ｇに溶かし、攪拌しな
がらトリエチルシラン２．６６ｇをゆっくり滴下し、さ
らに１時間攪拌を続ける。反応液を水１００ｍ１２に注
ぎ、エーテル１５０ｍ１２で抽出する。エーテル溶液を
２％水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥ずろ。

溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状の４−プロピルベンゾ［
１，２−ｄ、３．４−ｄ’　］ビス［１，３］ジオキソ
ール１．４４ｇ（６７，１％収率）を得ろ。

上記製造例中の４−プロピオニルベンゾ［ｌ、２−ｄ、
３．４−ｄ′コビス［１，３］ジオキソールにかえて、
製造例１１に準じて５−メトキシ−１，３−ベンゾジオ
キソールと無水プロピオン酸とから得られる５−メトキ
シ−６−ブロピオニルー１．３−ベンゾジオキソール２
．０８ｇ（１０ミリモル）を用いることにより、５−メ
トキン−６−ブロピルー１．３−ベンゾジオキソール１
．２２ｇ（６２，９％収率）を得る。

薬理試験 肝臓疾患治療剤としての効力判定は、通常、被験物質お
よび肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害抑
制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物質
としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミド
、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に於
ては、肝障害の病態モデルを作るのに最も広く用いられ
ている四塩化炭素を用いた。また、被験物質の肝障害抑
制作用は、肝細胞の壊死を反映して上昇する血清中のグ
ルタミック・オキザロアセチックトランスアミナーゼ（
ＧＯＴ）活性を指標として検索した。四塩化炭素によっ
て肝障害を起こした場合、肝細胞の壊死にともなって細
胞成分の逸脱が起こり、血清中のＧＯＴ活性が顕著に上
昇するので、四塩化炭素による肝障害のレベル並びに被
験物質によるその障害の抑制作用を知るには、血清中の
ＧＯＴ活性を測定するこの方法が最も適当である。試験
に用いた動物はＩＣＲ系の雄マウスで、１群につき５匹
を使用した。４週令、体Ｔｌ２１８〜２２ｇのらのを購
入し、恒温恒湿（２３±１℃、５５±５％）の飼育室で
固型飼料（Ｍ　Ｐ　、オリエンタル酵母工業製）および
水を自由に与えて！週間予備飼育し、その中で生育良好
なものを進んで試験に供した。試験動物を予め１９時間
絶食したのち、被験物質を経口投与又は腹腔的注射し、
その３０分後に四塩化炭素を０．０１５ｍｆ２／Ｋｇ体
重［オリーブ浦溶液（ｌｏｍ（！／Ｋｇ体重）として］
の割合で腹腔的注射し、更にその２４時間後、腹大動脈
より採血し、ついで遠心分＃（３０００ｒｐｍ、　　Ｉ
　０分）により血清を分離し、そのＧＯＴ活性を測定し
た。尚、被験物質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ
、経口投与および腹腔的注射のいずれの場合も、ｌＯｍ
Ｃ／Ｋｇ体重の投与液ｍで投与した。血清中のＧＯＴ活
性はリッピ（Ｌ　１ｐｐｉ）らの酵素法［クリ二カ・キ
ミカ・アクタ（Ｃ１ｉｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃ
ｔａ、　）、２８巻、４３１−４３７頁（ｔ９７０）］
に従って測定し、結果を表１および表２に示した。

表　１　肝障害抑制作用（経口投与） （表１つづき） （表１つづき） （表１つづき） 表　２　肝障害抑制作用（腹腔的投与）（表２つづき） （表２つづき） （表２つづき） 以上の薬理試験から明らかなように、本発明化合物は経
口投与および腹腔内投与ともに６．２５ａｇ／Ｋｇ体重
以上の投与量で四塩化炭素による肝細胞壊死の為に生じ
る著名な血清Ｇ　Ｏ’ｒ活性の上昇を押さえ、明らかな
肝障害抑制作用を示した。

毒性試験 、試験に用いた動物はＩＣＲ系の雄マウスで、１群につ
き８匹を使用した。４週令、体重１８〜２２ｇのものを
購入し、恒温恒湿（２３±Ｉ　’Ｃ１５５±５％）の飼
育室で固型飼料（Ｍ’Ｆ、オリエンタル酵母工業製）お
よび水を自由に与えて１週間予備飼育し、その中で成育
良好なものを選んで試験に供した。試験動物はあらかじ
め１６時間絶食したのち被験物質を経口投与または腹腔
内注射した。

被験物質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁さＵ゛、経口
投与および腹腔内注射のいづれの場合ら、１０ｍｆｆ／
Ｋｇ体重の投与液ｍで投与した。投与３３６時間後の死
亡率から５０％致死量をファンデルベルデン（Ｖａｎ　
ｄｅｒ　Ｙａｅｒｄｅｎ）法［伴義雄：医薬品研究法、
１０１−１０２頁、朝倉書店（１９７０）］により算出
した。結呆を表３に示す。

表　３　急性毒性値 （表３つづき） （表３つづき） 以上のｉｔ性試験から明らかなように、本発明化合物の
急性ｎＢ性値（５０％致死量）は経口投与の場合５００
Ｈ／Ｋｇ体重以上、腹腔内注射の場合２５０ｚｇ／Ｋｇ
体重以」二で、医薬品としての１１１用に充分堪え得る
しのである。

製剤例１　　散剤 ５重量部の本発明化合物を９５部のラクトースと均等に
混和し、散剤とする。

製剤例２　　顆粒剤 ５重量部の本発明化合物を９３部のラクトースと混和し
、２部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として
用いて常法に従って顆粒とする。

製剤例３　　１２剤 ５重量部の本発明化合物を９１部のラクトースと混合し
、２部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として
用いて常法に従って顆粒とした後、１部のタルクおよび
１部のステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮成型して
錠剤を得る。

製剤例４　　カプセル ５重量部の本発明化合物を９３部のラクト−スト混合し
、２部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として
用いて常法に従って顆粒とし、ノへ−ドゼラヂンカプセ
ルに充填する。

製剤例５　　注射剤 １重量部の本発明化合物を２．５部のポリオギシエヂレ
ン硬化ヒマシ油および９６６５部の生理食塩水と共に加
温混合した後、滅菌して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは独立して低級アルコキシ基、低級チオアル
   コキシ基、低級アルカノイル基、アミノ基、低級アルキ
   ルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルカノイ
   ルアミノ基、（Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイ
   ル）アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、また
   はウレイド基であるか、あるいは２個のＸが一緒になっ
   て、メチレンジオキシ基を形成していてもよく、Ｙは独
   立して低級アルキル基であり、ｎは１〜４の整数であり
   、ｎ′は０〜３の整数である。但し、ｎとｎ′の総和は
   ４をこえることはない］ で示される化合物を必須成分とする肝臓疾患治療剤。