NO157452B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt bispidinderivat. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt bispidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO157452B NO157452B NO821018A NO821018A NO157452B NO 157452 B NO157452 B NO 157452B NO 821018 A NO821018 A NO 821018A NO 821018 A NO821018 A NO 821018A NO 157452 B NO157452 B NO 157452B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- derivative
- preparation
- compound
- bispidin
- therapeutic active
- Prior art date
Links
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N alpha-isosparteine Natural products C1N2CCCCC2C2CN3CCCCC3C1C2 SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N sparteine Chemical compound C1N2CCCC[C@H]2[C@@H]2CN3CCCC[C@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- 229960001945 sparteine Drugs 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930008564 C01BA04 - Sparteine Natural products 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRCCWJSBJZJBV-LXTVHRRPSA-N (-)-Spartein Natural products C1N2CCCC[C@@H]2[C@H]2CN3CCCC[C@@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-LXTVHRRPSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001546 Byrsonima crassifolia Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZTOOVRVJWNJFSM-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO.CCO ZTOOVRVJWNJFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075528 thiobutabarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Toys (AREA)
- Disinfection, Sterilisation Or Deodorisation Of Air (AREA)
- Fishing Rods (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av et nytt bispidin-derivat som kan anvendes som aktiv bestanddel i legemidler.
Det er kjent at en rekke bispidin-derivater er i besittelse av antiarytmiske egenskaper (se DE-OS 24 28 792, DE-OS 27 26 571, J. Med. Chem. 20, 1668 (1977)).
Det er nu funnet et nytt bispidin-derivat som har bedre virkning enn de kjente derivater.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles et nytt bispidin-derivat
med formel' I
og dets salter med fysiologisk forlikelige syrer.
Som fysiologisk forlikelige syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, malonsyre,
ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre og diamidosulfonsyre.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles bispidin-derivatet med
formel I og dets salter med fysiologisk forlikelige syrer ved at N-monobenzylbispidin omsettes med en forbindelse med formel II
hvor R<1> betyr et halogenatom, og nitrogruppen reduseres,
og den således oppnådde forbindelse overføres eventuelt til sine salter med fysiologisk forlikelige syrer.
Omsetningen av N-monobenzylbispidin med forbindelsen med formel II kan f.eks. skje med natriumhydrid i dimetylformamid; natriumhydroksyd i vann eller etanol; natriumkarbonat i butanol eller amylalkohol; kaliumkarbonat i vann, metanol, etanol, isopropanol, butanol, amylalkohol, aceton, acetonitril, toluen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller tetrahydrofuran; natriummetylat i metanol; natriumisopropylat i isopropanol; kalium-tert.butylat i tert.butanol, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd; natriumamid i toluen eller xylen. Omsetningen utføres best med natriumhydrid i dimetylformamid. Den foretas vanligvis ved romtemperatur.
Reduksjonen av nitrogruppen foretas best katalytisk med hydrogen. Platina er en særlig egnet katalysator.
Som oppløsningsmiddel kommer i betraktning lavere alkoholer, særlig etanol.
Egnede legemidler inneholder bispidin-derivatet med
formel I eller dets salter med fysiologisk forlikelige syrer.
Den nye forbindelse kan administreres på vanlig måte oralt eller parenteralt (intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt).
Doseringen er avhengig av pasientens alder, tilstand og vekt og av administreringsformen. Vanligvis utgjør den daglige virkestoffdose mellom ca. 0,5 og 10 mg/kg kroppsvekt ved oral administrering og mellom ca. 0,01 og 1,0 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrering. Normalt oppnås tilfredsstillende resultater med daglige doser på 1 til 5 mg/kg oralt og 0,02 til 0,1 mg/kg parenteralt.
Den nye forbindelse kan anvendes i de vanlige administreringsformer i fast eller flytende form, f.eks. som
tabletter, filmtabletter, kapsler, pulvere, granulater,
dragéer, stikkpiller eller oppløsninger. Disse fremstilles på vanlig måte. Virkestoffet kan tilberedes med de vanlige galeniske hjelpestoffer så som tablett-bindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablett-sprengmidler, viskositetsregulerende midler, myknere, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgatorer, oppløsningsmidler, retarderingsmidler og/eller antioksydasjons-midler (se L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics). De således oppnådde preparater inneholder virkestoffet normalt i en mengde på 0,1 til 99 vekt%.
Den nye forbindelse og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter er sterkt antiarytmisk og er derfor særlig egnet til behandling av hjerterytme-forstyrrelser. Den antiarytmiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes på isolerte venstre forkammere av hannmarsvin (stamme: Pirbright white, vekt 350 til 450 g). Forkammeret som er opphengt i et organ-bad (volum 125 ml) med karbon-mettet tyrode-oppløsning (pH 7,4, temperatur 32°C), belastes med en vekt på 1,0 g og påvirkes med rektangel-impulser på 1 Hz grunnrytme og dobbelte pirringsterskelverdier (reobase: 0,2 til 1,4 V, kronaksi: 0,3 til 0,5 m.sek.). Som kriterium for antiarytmisk virkning bestemmes ved automatisk kontinuerlig frekvensforhøyelse den frekvens (Hz) som er slik at det opp til denne finner sted en kontraksjon ved hver pirring (maksimal følgefrekvens, MFF). På grunnlag av det lineære forhold mellom log konsentrasjon (mg/l) av virkestoffet og den relative reduksjon av den maksimale følgefrekvens (a%) beregnes den konsentrasjon som bevirker en reduksjon av MFF med 50% (EC 50%).
På grunnlag av det lineære forhold mellom log konsentrasjon (mg/l) og den relative endring av kontraksjonsamplityden (a%) beregnes som mål for negativ inotrop virkning, den konsentrasjon som bevirker en reduksjon av kontraksjonsamplityden med 25%
(EC 25%).
Dessuten bestemmes den antiarytmiske virkning av den nye forbindelse på hannrotter (stamme: Sprague Dawley, vekt 200-
230 g) efter oral administrering. 45 minutter efter administrering av forbindelsen narkotiseres dyrene med tiobutabarbital-natrium (100 mg/kg i.p.). Som arytmogent stoff tjener aconitin, som infuseres i.v. 60 minutter efter administrering av prøve-forbindelsen (doserihgshastighet: 0,005 mg/kg/min.). Hos ubehandlede dyr (N = 52) opptrer efter 2,74 ± 0,07 min.
arytmier som påvist ved EKG, og opptreden av disse kan forsinkes doseavhengig ved hjelp av antiarytmiske midler. På grunnlag av det lineære forhold mellom log dose (mg/kg) av prøveforbindelsen og den relative forlengelse av aconitin-infusjonsvarigheten (%) bestemmes den dose som forlenger infusjonsvarigheten med 50%
(ED 50%).
Videre bestemmes den dose ved hvilken toksiske symptomer (forandring i utgangs-EKG, cyanose, kramper) opptrer. Som mål for forlikeligheten bestemmes således kvotienten av akutt toksisk dose og antiarytmisk ED 50%.
For videre karakterisering av den nye forbindelse undersøkes om det ved siden av antiarytmiske egenskaper kan påvises irriterende virkninger på den glatte muskulatur, som kan føre til uønskede bivirkninger (blodtrykk-stigning, uterus-stimulering). På spiralstrimler av rotte-aorta som er opphengt i et organbad med karbonmettet Krebs-Henseleit-oppløsning (37°C) bestemmes den konsentrasjon (mol/l) som medfører 50% av kontraksjonen av en på forhånd undersøkt noradrenalin-konsentrasjon (IO-<6> mol/l) (EC 50%).
Dessuten undersøkes virkningen av den nye forbindelse på det systoliske og diastoliske blodtrykk hos våkne hunder ved i.v. administrering.
Som sammenligningsstoff tjente de kjente antiarytmisk virksomme forbindelser N,N'-bisbenzylbispidin (B, DE-OS 24 28 792), N-benzyl-N'-(2,2-difenyletyl)-bispidin (A, DE-OS 27 26 571) og spartein.
På et isolert marsvinforkammer (tab. 1) virker N-(4-aminobenzoyl)-N'-benzylbispidin (C) sterkt antiarytmisk og bevirker analogt med referansestoffene en reduksjon av MFF. Særlig bemerkelsesverdig er den relativt lave reduksjon av kontraksjonskraften som forårsakes av dette stoff. Således er avstanden mellom ønsket antiarytmisk og uønsket negativ inotrop virkning - som fremgår av kvotienten EC 25% (reduksjon av kontraksjonskraften)/EC 50% (reduksjon av MFF) - for den nye forbindelse 4 resp. 5 ganger høyere enn for sammenlignings-forbindelsene.
Ved aconitin-arytmi-undersøkelsen på rotter (tabell 2) overgår den antiarytmiske virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen virkningen av referansestoffet B
ca. 4 ganger, referansestoff A ca. 2 ganger og virkningen av spartein ca. 14 ganger ved virkning ved ca. dobbelt resp. lik avstand mellom toksisk og antiarytmisk virksom dose.
En ytterligere fordel ved den nye forbindelse er at den ikke har irriterende virkning på den glatte muskulatur (tab.
3). Til forskjell fra referansestoffet B og spartein har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen selv ved meget høy konsentrasjon (3 • IO-<4> mol/l) ingen konstriktorisk virkning på arterielle karmuskler in vitro. Denne undersøkelse gjelder åpenbart også for den intakte organisme. I motsetning til referansestoff B og spartein (tab. 4), som fører til en tydelig økning av det systoliske og særlig det diastoliske blodtrykk, har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ingen blodtrykk-
økende virkning. Derav følger en bedre forlikelighet ved behandling av rytme-forstyrrelser.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel
a) N-(4-nitrobenzoyl)-N'-benzylbispidin
Til en oppløsning av 84,7 g (0,392 mol) monobenzylbispidin
i 800 ml dimetylformamid ble satt 18,8 g (0,43 mol) av en 55%ig natriumhydrid-suspensjon. Efter 5 timers omrøring ved romtemperatur ble en oppløsning av 72,7 g (0,392 mol) 4-nitro-benzoylklorid i 200 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis, og oppløsningen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Overskudd av natriumhydrid ble spaltet med metanol. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum ble residuet tatt opp i vann og straks ekstrahert med eter. Efter tørring med natriumsulfat ble eteren avdampet. Som residuum ble oppnådd 118,0 g (82,5%) N-(4-nitrobenzoyl)-N'-benzylbispidin. Sm.p. 125-127°C.
b) N-(4-aminobenzoyl)-N'-benzylbispidin-1,5-fumarat
118,0 g N-(4-nitrobenzoyl)-N'-benzylbispidin ble oppløst i
1700 ml etanol og efter tilsetning av 5 g 5% Pt/C i en 2 liter kolbe ble hydrogenering foretatt under omrøring. Efter avsluttet hydrogenopptagelse ble katalysatoren frafiltrert og inndampet. Residuet ble oppløst i varm isopropanol og tilsatt 56,2 g fumarsyre. Ved avkjøling av oppløsningen utkrystalliserte 124,0 g (81%) N-(4-aminobenzoyl)-N'-benzylbispidin-1,5-fumarat. Sm.p. 151-153<> C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt bispidinderivat med formel Iog dets salter med fysiologisk forlikelige syrer,karakterisert ved at N-monobenzylbispidin omsettes med en forbindelse med formel II hvor R<1> betyr et halogenatom, og nitrogruppen reduseres, og den således oppnådde forbindelse overføres eventuelt til sine salter med fysiologisk forlikelige syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813112055 DE3112055A1 (de) | 1981-03-27 | 1981-03-27 | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821018L NO821018L (no) | 1982-09-28 |
| NO157452B true NO157452B (no) | 1987-12-14 |
| NO157452C NO157452C (no) | 1988-03-23 |
Family
ID=6128418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821018A NO157452C (no) | 1981-03-27 | 1982-03-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt bispidinderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4459301A (no) |
| EP (1) | EP0062199B1 (no) |
| JP (1) | JPS57165385A (no) |
| AT (1) | ATE8050T1 (no) |
| AU (1) | AU546256B2 (no) |
| DD (1) | DD201795A5 (no) |
| DE (2) | DE3112055A1 (no) |
| DK (1) | DK157813C (no) |
| ES (1) | ES8303409A1 (no) |
| FI (1) | FI71146C (no) |
| GR (1) | GR75859B (no) |
| HU (1) | HU185516B (no) |
| IL (1) | IL65163A (no) |
| MX (1) | MX9203523A (no) |
| NO (1) | NO157452C (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3722134A1 (de) * | 1987-07-04 | 1989-01-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan- verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| DE4318984C1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-08-18 | Knoll Ag | Neue Verwendung von Ambasilide |
| DE4402933A1 (de) * | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE9704709D0 (sv) | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20040229900A1 (en) * | 1999-06-16 | 2004-11-18 | Astrazeneca Ab | Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias |
| SE9902270D0 (sv) | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20050004113A1 (en) * | 1999-06-16 | 2005-01-06 | Astrazeneca Ab | New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
| US7038054B1 (en) | 1999-09-03 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Diazabicyclononane scaffold for combinatorial synthesis |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| SE9904765D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| SE0002603D0 (sv) * | 2000-07-07 | 2000-07-07 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US6808924B1 (en) | 2000-07-11 | 2004-10-26 | Claudia Lanari | Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors |
| AR030756A1 (es) * | 2000-10-02 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas |
| SE0003795D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| US6391104B1 (en) | 2000-12-01 | 2002-05-21 | Bayer Corporation | Perylene pigment compositions |
| SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401539D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401540D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| KR20080021114A (ko) * | 2005-06-13 | 2008-03-06 | 아스트라제네카 아베 | 심부정맥의 치료를 위한 신규한 옥사비스피딘 화합물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2726571A1 (de) * | 1977-06-13 | 1978-12-21 | Basf Ag | Neue bispidinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
-
1981
- 1981-03-27 DE DE19813112055 patent/DE3112055A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-08 GR GR67244A patent/GR75859B/el unknown
- 1982-02-17 FI FI820529A patent/FI71146C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 IL IL65163A patent/IL65163A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 US US06/354,515 patent/US4459301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-19 DE DE8282102271T patent/DE3260265D1/de not_active Expired
- 1982-03-19 JP JP57043012A patent/JPS57165385A/ja active Granted
- 1982-03-19 AT AT82102271T patent/ATE8050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 EP EP82102271A patent/EP0062199B1/de not_active Expired
- 1982-03-25 DD DD82238437A patent/DD201795A5/de unknown
- 1982-03-26 ES ES510856A patent/ES8303409A1/es not_active Expired
- 1982-03-26 DK DK138982A patent/DK157813C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 HU HU82945A patent/HU185516B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-26 NO NO821018A patent/NO157452C/no unknown
- 1982-03-26 AU AU81962/82A patent/AU546256B2/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-09-30 US US06/537,838 patent/US4556662A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203523A patent/MX9203523A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4459301A (en) | 1984-07-10 |
| DE3112055A1 (de) | 1982-10-07 |
| ES510856A0 (es) | 1983-02-01 |
| IL65163A0 (en) | 1982-05-31 |
| NO157452C (no) | 1988-03-23 |
| IL65163A (en) | 1984-06-29 |
| FI820529L (fi) | 1982-09-28 |
| JPS57165385A (en) | 1982-10-12 |
| EP0062199B1 (de) | 1984-06-20 |
| ATE8050T1 (de) | 1984-07-15 |
| EP0062199A1 (de) | 1982-10-13 |
| DE3260265D1 (en) | 1984-07-26 |
| GR75859B (no) | 1984-08-02 |
| HU185516B (en) | 1985-02-28 |
| AU546256B2 (en) | 1985-08-22 |
| DK157813B (da) | 1990-02-19 |
| DD201795A5 (de) | 1983-08-10 |
| FI71146B (fi) | 1986-08-14 |
| DK157813C (da) | 1990-07-16 |
| AU8196282A (en) | 1982-09-30 |
| MX9203523A (es) | 1992-09-01 |
| US4556662A (en) | 1985-12-03 |
| FI71146C (fi) | 1986-11-24 |
| JPH0343274B2 (no) | 1991-07-01 |
| ES8303409A1 (es) | 1983-02-01 |
| DK138982A (da) | 1982-09-28 |
| NO821018L (no) | 1982-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO157452B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt bispidinderivat. | |
| WO2004041276A1 (ja) | 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤 | |
| US3399201A (en) | Aminoalkyl-ethano-anthracenes | |
| NO162482B (no) | Nedsenkbart pumpesystem. | |
| US20140024708A1 (en) | Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity | |
| SU1470190A3 (ru) | Способ получени 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8-метил-2-/1Н/-карбостирила | |
| CN111635315B (zh) | 一种解热镇痛药物及其制备方法和用途 | |
| US11071738B2 (en) | Therapeutic agent for fatty liver diseases and therapeutic agent for adiposity | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| RU2105554C1 (ru) | N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения | |
| US3982012A (en) | 4-Hydroxy-benzimidazole compounds and therapeutic compositions | |
| EP4305026A1 (en) | Anti-inflammatory carboxamide derivatives | |
| JPS6218545B2 (no) | ||
| US4269833A (en) | Hexahydro-1,4-oxazepines, their preparation, and drugs containing these compounds | |
| US3976782A (en) | 3-(2,5-Dihydroxyphenyl)-alanine as a cardiac stimulant | |
| RU2299210C2 (ru) | 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановые соединения, способ их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| US3968129A (en) | Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions | |
| JPWO2002078710A1 (ja) | 過活動膀胱治療剤 | |
| EP0486882B1 (de) | Substituierte Anilide | |
| EP0133578B1 (de) | 3-Aryl-3-pyrrolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel für die Bekämpfung von Herz- und Gefässkrankheiten | |
| SU1375129A3 (ru) | Способ получени новых тиокетеновых производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AT336617B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen | |
| JPH024593B2 (no) | ||
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters |