NO138562B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoderivater av 2,2-diaryl-cyklopropan med terapeutisk virkning - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoderivater av 2,2-diaryl-cyklopropan med terapeutisk virkning Download PDF

Info

Publication number
NO138562B
NO138562B NO4356/73A NO435673A NO138562B NO 138562 B NO138562 B NO 138562B NO 4356/73 A NO4356/73 A NO 4356/73A NO 435673 A NO435673 A NO 435673A NO 138562 B NO138562 B NO 138562B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mol
cyclopropane
hydrochloride
acid
Prior art date
Application number
NO4356/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138562C (no
Inventor
Jean-Claude Cognacq
Original Assignee
Hexachimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexachimie filed Critical Hexachimie
Publication of NO138562B publication Critical patent/NO138562B/no
Publication of NO138562C publication Critical patent/NO138562C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aminoderivater av 2,2-diaryl-cyklopropan.
Den omfatter spesielt benzoylestere av aminoalkoholer av
2,2-diaryl-cyklopropan.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, om-fattes av den generelle formel
hvor
R. betyr et hydro.genatom, et halogenatom, en metylgruppe eller
en metoksygruppe og
RQ betyr en benzoylgruppe som eventuelt er monosubstituert med en klor-, nitro- eller metylgruppe eller trisubstituert med metoksy i 3-, 4- og 5-stilling og
R^ er hydrogen og A. propylen eller R-^ er metyl og A etylen, samt syreaddisjonssalter derav.
Ved innsetting av formel XI
der R2, R^ og R^ er hydrogen, en av dem er klor, nitro eller metyl mens de to andre er hydrogen, eller alle tre er metoksy i 3-, ^- og 5-stilling, i formel I, får man en forbindelse som representeres ved formel VII
og som representerer foretrukne forbindelser.
For å fremstille forbindelsene med formel I blir en forbindelse med formel I, men der R o = H', underkastet en for-estringsreaksjon på i og for seg kjent måte, denne forbindelse kan syntetiseres ifølge to varianter: ved å gå ut fra en 2,2-diaryl-cyklopropan-karboksylsyrealkylester (variant A) og ved å gå ut ifra et l-cyano-2,2-diaryl-cyklopropan (variant B).
Ifølge variant A, for å fremstille en forbindelse med formel I, men der Rq = H, arbeider man ifølge en fremgangsmåte som følger: a) Man omsetter en ester av en 2,2-diaryl-cyklopropankarboksylsyre med formel . der R er definert som ovenfor og X betyr en laverealkylgruppe, helst en etylgruppe, med en aminoalkohol med formel
der og A er som angitt ovenfor'.; og
b) man underkaster det således oppnådde hydroksyamid med formel
der R, R^ og A er angitt som ovenfor, en reduksjon ved hjelp av LiAlH^, i et vannfritt inert . oppløshingsmiddél for å oppnå en' forbindelse med formel-
der R, <R>^ og A er som angitt ovenfor.
Ifølge variant B for å fremstille en forbindelse med formel (I), men der R^ ;R0<;->= H. (dvs. en forbindelse med formel V hvor R^_ = H), arbeider man.'etter en fremgangsmåte som følger:
a) Man underkaster et- l-cyano-2-, 2--d'iaryl-cyklopropan med formelen :,. - - .'. r-
der R er som angitt ovenfor, i en katalytisk reduksjon ved hjelp av Raney-nikkel under et trykk på 40 til 60 atmosfærer ved en temperatur på omkring 80°C i et alkoholisk-ammoniakalsk miljø der alkoholen er valgt blant metanol og etanol, og
b) man omsetter det således oppnådde amin med formelen
der R er som angitt ovenfor, med en halogenalkohol med formelen der Y er klor, brom eller jod, og A er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel V der = H. For å oppnå forbindelsene med formel I blir produktet med formel V som.er oppnådd ifølge den ene eller den andre av de to varianter som er angitt ovenfor, underkastet en forestring med et syreklorid med formel
der RQ har den ovenfor angitte betydning.
Ifølge en fremgangsmåte for gjennomføring av A, gjennom-føres reaksjonen av en ester med formel II med en aminoalkohol med formel III i et overskudd av aminoalkohol ved tilbakeløps-temperaturen for den forbindelse. Kodensasjonen av II og III kan på samme måte gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel ved tilbakeløpstemperaturen for dette oppløsningsmiddel.
Reduksjonen av amidet IV ved hjelp av LiAlH^ gjennomføres i et ikke-vandig inert oppløsningsmiddel.
Blandingen av reaktanter og oppløsningsmiddel oppnås under avkjøling av reaksjonsmiljøet; man bringer deretter oppløsnings-midlet til tilbakeløp i ca. 2 timer, det foretrukne oppløsnings-middel for dette er tetrahydrofuran.
Hva angår varianten B skal det fremheves at reduksjonen i trinnet a) helst gjennomføres i et NH^-laverealkoholisk miljø
(etanol eller metanol) omfattende 100 g NH^ pr. liter alkohol. Reaksjonen i trinn b) gjennomføres i et aromatisk oppløsnings-middel, helst toluen, xylen eller blandinger derav, ved tilbake-løpstemperaturen for dette oppløsningsmiddel, i løpet av minst 1 time, helst i løpet av 7 timer.
Por å fremstille en forbindelse med formel I, omsettes hydrokloridet til en forbindelse med formel V med et syreklorid Cl-R i støkiometriske andeler eller ved et lett overskudd av syreklorid i vannfritt oppløsningsmiddel ved tilbakeløpstempera-turen for det sistnevnte. Oppløsningsmidlet som foretrekkes for denne reaksjon, er kloroform.
Forbindelsene med formlene I, IV, V og IX kan overføres til de tilsvarende syreaddisjonssalter ved omsetning med en mineralsyre eller en organisk syre. For å gjennomføre dette, benyttes helst saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, rav-syre, metallsulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, maursyre, aspar-tinsyre, glutaminsyre, N-acetylasparginsyre, N-acetylglutaminsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, melkesyre, benzo-syre eller cinnaminsyre.
De mellomprodukter som anvendes ifølge oppfinnelsen, er 2,2-diparafluorfenyl-cyklopropankarboksylsyreetylestere, hydroksy-amidene med formel IV og aminene med formel IX.
For terapeutisk anvendelse foreslås terapeutiske sammen-setninger som er brukbare spesielt for behandling av sykdommer i det cardiovaskulære system, omfattende et fysiologisk askepta-belt strekkmiddel og minst én forbindelse med formel I, eller et ikke-toksisk syreaddisjonssalt derav.
De følgende avsnitt Al til A15 angår fremstilling av forbindelser med formel V og deres mellomprodukter ifølge variant A, mens avsnittene BI til B6 angår forbindelser med formel V og deres mellomprodukter ifølge variant B.
Eksemplene 1 til 9 angår fremstilling av forbindelser
med formel I (strukturformlene er angitt etter eksemplene).
Mellomprodukter
Produkt Al
2, 2- di- p- fluorfenyl- cyklopropankarboksylsyreetylester
(Formel II R = F)
Til 0,4 mol di-p-fluorfenyldiazometan i 300 cm^ kloroform tilsettes dråpevis og under omrøring 0,'44 mol akrylsyre-etylester, mens temperaturen holdes ved omkring 40°C, hvis nød-vendig ved hjelp av et kjølebad.
Etterat tilsetningen er ferdig, fortsettes omrøringen.
Etter omkring 5 timer er oppløsningen avfarget, og fri-gjøringen av nitrogen har opphørt.
Man fordamper oppløsningsmidlet hurtig under redusert trykk, og den oppnådde olje benyttes uren for resten av arbeids-trinnet. Utbytte: 92%.
Denne etylester, som er fremstilt på denne" måte, karak-teriseres ved den tilsvarende syre som oppnås etter koking i 2 timer i metanol under nærvær av 2 ekvivalenter .KOH.
Utbytte av syre: 80%
Smeltepunkt for syren: 130°C
Analyse:
Produkt A2
. N- B- hydroksyetyl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid
(Formel IV R = R = H, A = CH2C<H>2)
Ved tilbakeløpstemperaturen for etanolamin kokes en blanding av 0,1 mol 2,2-difenyl-cyklopropankarboksylsyreetylester og 0,15 ml etanolamin, den dannede etanol destilleres av, og etter omkring 5 timer, er reaksjonen ferdig. Det hele avkjøles og omkrystalliseres fra en blanding av eter og petroleter (60:40).
Utbytte: 7155
Produkt A3
N- y- hydroksypropyl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid.
(Formel IV R = R± = H, A = (CH2)3
Man går frem som antydet i avsnitt kZ, men erstatter etanolamin med en ekvivalent mengde y-propanolamin (0,15 mol).
Produkt A4
N- g- hydroksyetyl- N- mety1- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid.
(formel IV R • = H, R± = CH3, A = CH2CH2)
Man går frem som angitt i avsnitt A4, men erstatter etanolamin med en ekvivalent mengde N-metanolamin. Etter av-kjøling oppløses fortynnet saltsyre, ekstraheres med eter, tørkes over magnesiumsulfat og eteren drives av under redusert trykk. 'Man oppnår en olje som benyttes som sådan for de følgende trinn.
Produkt A5
N- y- hydroksypropyl- 2, 2- di- p- tolyl- cyklopropankarboksamid.
(Formel IV R = 4-CH3, R1 = H, A = (CH^)
Man går frem som angitt i avsnitt A2 og går ut fra 0,1 mol 2,2-di-p-tolyl-cyklopropankarboksylsyreetylester og 0,15 mol y-propanolamin. Den således oppnådde olje benyttes som sådan i de følgende trinn.
Produkt A6
N- y- hydroksypropyl- 2, 2- di- p- metoksyfenyl- cyklopropankarboksamid.
(formel IV R = 4-0CH3, R±<=> H, A = CH2CH2C<H>2) -
Man går frem som angitt i avsnitt A4 og går ut fra 0,1 mol 2,2-di-p-metoksyfenyl-cyklopropankarboksylsyreetylester og 0,15 mol y-propanolamin. Den således oppnådde olje benyttes som sådan i de følgende trinn.
Produkt A7
N- y- hydroksypropyl- 2, 2- di- p- fluorfenyl- cyklopropankarboksamid.
(Formel IV R = 4-F, R]_ = H, A = CH2CH2CH2)
Man går frem som angitt i avsnitt A4°g går ut fra 0,1 mol 2,2-di-p-fluorfenyl-cyklopropankarboksylsyre-etylester (fremstilt ifølge eksempel 1) og 0,15 mol y-propanolamin. Den oppnådde olje benyttes som sådan for de følgende trinn.
Produkt A8
N- y- hydroksypropyl- 2, 2- di- p- klorfenyl- cyklopropankarboksamid.
(Formel IV R = 4-C1, R± - H, A = CH2C<H>2C<H>2)
Man går frem som angitt i avsnitt A4 og går ut fra 0,1 mol 2,2-di-p-klorfenyl-cyklopropankarboksylsyre-etylester og 0,15 mol y-propanolamin. Den oppnådde olje benyttes som sådan for de følgende.trinn.
Produkt A9
1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-difenyl-cyklopropan-hydroklorid.
(Formel V R = R± - H, A - CH2C<H>2C<H>2)
Til 0,15 mol LiAlH^ i 50 cm^ vannfri tetrahydrofuran tilsettes dråpevis og under avkjøling en oppløsning av 0,1 mol av amidet med formel IV i 100 cm 3 vandig tetrahydrofuran, fremstilt ifølge avsnitt A3. Etter at varmeutviklingen er ferdig kokes under tilbakeløp i 2 timer, det hele avkjøles, helles lang-somt over is, filtreres, de uoppløselige stoffer vaskes med eter,.filtratet gjenvinnes og ekstraheres med eter, og eterfasen
tørkes over magnesiumsulfat.
Til eteren tilsettes saltsyre til en pH-verdi lik 1,
■det krystalliserte produkt tritureres, man filtrerer,. vasker med eter og tørker. Omkyrstalliseringen gjennomføres ...ved hjelp av en blanding av isopropanol og eter (70:30).
Produkt A10
1-( N~ 3- hydroksyetyl)- aminometyl- 2, 2- difenyl- cyklopropan- hydroklorid.
(Formel V R = R-^ = H, A = CH2C<H>2)
Man går frem som angitt i avsnitt: A9 og går-ut fra
0,1 mol av amidet med formel IV fremstilt ifølge avsnitt.A2. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding
av metanol og eter (80:20)
Produkt All 1- (N-g -hydroksyetyl-N-metyl) -aminometyl-2 ,2-difenyl-c'yklopropan-hydroklorid.
(Formel V R = H, R± = CH3 , A = CH"2CH2)
Man går frem som angitt i avsnitt A9 og går ut fra 0-, 1 mol av amidet med formel IV fremstilt- ifølge avsnitt A'i-Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av aceton og: eter ( 70: 30).
Produkt A12 1- (N-y-hydroksypropyl) - aminometyl-2 ,2-di-p.-tolyl-cyklopr'opan-.;-hydroklorid. - .. '. ' (Formel V R = 4-CH3, R± = H, A = CH2CK2CK2)- \ • .. ■ : Man går frem som angitt i avsnitt A9 c<g> går -ut fra 0,1 mol .av amidet med formel IV fremstilt ifølge avsnitt A5.. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av isopropanol og eter (70:30).
Produkt A13
1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-metoksyfenyl-cyklopropan- hydroklorid.
(Formel V R = 4-OCHg, R]_ = H, A = CH2CH2CH2)
Man går frem som angitt i avsnitt A9 og går ut fra 0,1 mol av amidet med formel IV, fremstilt ifølge avsnitt Ab. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av isopropanol og eter (60:40).
Produkt A14
1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-fluorfenyl-cyklopropan-hydroklorid.
(Formel V R = 4-F, R]_ = H, A = CH2CH2<CH>2)
Man går frem som angitt i avsnitt A9 og går ut fra
0,1 mol av amidet med formel IV, fremstilt ifølge avsnitt A7. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av isopropanol og eter (70:30).
Produkt Al5-1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-klorfenyl-cyklopropan-hydroklorid.
(Formel V R = 4-C1, R1 = H, A = CH2C<H>2C<H>2)
Man går frem som angitt i avsnitt A9 og går ut fra 0,1 mol av amidet med formel IV, fremstilt ifølge avsnitt A8. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av etanol og eter (80:20).
M|~ii2 mB£2d ukte^_ifØ_lge_yariant_B
Produkt Bl
1- aminometyl- 2, 2- difenyl- cyklopropan- hydroklorid.
(Formel IX R = H)
Til en autoklav på 1000 cm chargeres det 0,5 mol 1-cyano-2,2-difenyl-cyklopropan, 200 cm 3 ammoniakalsk metanol med 100 g/l NH_3 samt 5 g Raney-nikkel. Under nærvær av hydrogen omrøres reaksjonsmediet i 6 timer ved 80°C under et trykk på 50 atmosfærer. Etter avkjøling filtreres det hele, .nikkel vaskes med 50 cm 3metanol og oppløsningsmidlet fordampes under.redusert trykk.
Fordampningsresten tas opp i '300 cm 3aceton, pH-verdien justeres med saltsur eter til pH 1, helles ut etter 2 timer, filtreres, vaskes med 100 cm 3 aceton og tørkes.
Produkt B. 2
1- aminometyl- 2, 2- di- paratolyl- cyklopropan- hydroklorid.
(Formel IX R = 4-CHg)
Man går frem som angitt i avsnitt Bl, men erstatter l-cyano-2,2-difenyl-cyklopropan med 0,5mol l-cyano-2,2-di-p-tolyl-cyklopropan og man oppnår det angitte produkt.
Produkt B3
1- aminometyl- 2, 2- di- p- fluorfeny1- cyklopropan- hydroklorid.
(Formel IX R = 4-F)
Man går frem som angitt i avsnitt Bl, men erstatter l-cyano-2,2-difenyl-cyklopropan med 0,5 mol l-cyano-2,2-di-p-fluorfeny1-cyklopropan og oppnår det angitte produkt.
Eksemplene 28 til 30 angår fremstilling ifølge variant B av produktene ifølge eksemplene 9, 12 henholdsvis 14. Produkt B4
1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-difenyl-cyklopropan-hy droklorid.
(Formel VR = R-L = H,A = CH2CH2CH2)
I løpet av 7 timer under omrøring kokes under til-bakeløp en blanding av 0,5 mol l-aminometyl-2,2-difeny1-
3
cyklopropan, 0,52 mol y-klorpropanol og 100 cm xylen.
Man lar det hele avkjøle til omgivelsestemperatur og tilsetter 400 cm 3 aceton, det hele omrøres i 3 timer, filtreres, vaskes med 100 cm <3> aceton og tørkes.
Produkt B5 ■ 1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2, 2-p-tolyl-cyklopropan-hydroklorid.
(Formel V R = 4-CH3,,R-L = H, A = (CH2)3)
Man går frem som angitt i avsnitt B4, men med 0,5 mol l-aminometyl-2,2-di-p-tolyl-cyklopropan i stedet for 0,5 mol
l-aminometyl-2,2-difenyl-cyklopropan.
Produkt Bf>
1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-fluorfenyl-cyklopropan-hydroklorid.
(Formel V R = 4-F, R-L = H, A = (CH2)3)
Man går frem som angitt i avsnitt B4, men arbeider med 0,5 mol l-aminometyl-2,2-di-p-fluorfeny1-cyklopropan i
stedet for 0,5 mol l-aminometyl-2 ,2-difeny,l-cyklopropan.
Eksempel 1
N-(2,2-difenyl-cyklopropylmetyl)-y-aminopropyl-3,4,5-trimetoksy-benzoat- hy droklorid.
(Formel Vila)
Til en oppløsning av 0,05 mol 1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-difenylcyklopropan fremstilt ifølge avsnitt A9
i et 100 cm 3 vannfri kloroform tilsettes under tilbakeløp og under omrøring 0,055 mol 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid. Det hele holdes under tilbakeløp i 6 timer, oppløsningsmidlet drives av og hydrokloridet omkrystalliseres fra en blanding av etanol og eter (80:20).
Eksempel 2
N-(2,2-difenyl-cyklopropylmetyl)-y-aminopropy1-benzoat-hydroklorid..
(Formel VITb)
Man går frem som angitt i eksempel 1 og benytter 0,055 mol benzoylklorid i stedet for 0,0'55 mol 3 ,4 ,5-trimetoksy-benzoylklorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet .gjennomføres i en blanding av etanol og eter (80:20).
Eksempel 3
N- ( 2 ,2-difenyl-cyklopropylm'etyl) -y-ami-nopropyl-2-klorbenzoat-hydroklorid
(Formel VIIc)
Man går frem som angitt i eksempel 1 og benytter 0,055 mol 2-klorbenzoylklorid i stedet for 0,055 mol 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av etanol og eter (80:20).
Eksempel 4 • N-(2,2-difenyl-cyklopropylmetyl)-y-aminopropy1-3-nitrobenzoat-hydroklorid.
(Formel Vlld)
Man går frem som angitt i eksempel 1 og benytter "0,055 mol 3-nitrobenzoylklorid i stedet for 0,055 mol 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av metanol og eter (80:20).
Eksempel q N-metyl-N/_ ( 2 ,2-difenyl-cyklopropy 1 )mety 1/-S-aminoetyl-3 ,4 ,5-t rime toksyb en zoat- hy droklorid.
(Formel Vlle)
Man går frem som angitt i eksempel 1 og omsetter
0,05 mol 1-(N-S-hydroksyetyl-N-metyl)-aminometyl-2,2-difenyl-cyklopropan-hydroklorid, fremstilt ifølge avsnitt All» roed 0,05'5 mol 3 ,4 ,5-trimetoksybenzoylklorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av isopropanol og eter (70:30).
Eksempel 6
N-_/ (2 ,2-di-p-tolylcykiopropyl) -metyl/-Y-aminopropyl-2-metyl-benzoat- hydroklorid.
(Formel Vllf).
Man går frem som angitt i eksempel 1 og omsetter 0,05 mol l-(N-Y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-toly1-cykldpropan-hydroklorid, fremstilt ifølge avsnitt All, med 0,055 mol 2-metylbenzoylklorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av etanol og eter (70:30).
Eksempel 7
N-_/ (2 ,2-di-p-metoksyf eny 1-cyklpropyl) - metyl/-y-aminopropy 1-3 , 4 , 5- trimetoksybenzoat- hydroklorid.
(Formel Vllg)
Man går frem som angitt i eksempel 1 og omsetter 0,05 mol 1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-metoksyfenyl-cyklopropan-hydroklorid fremstilt ifølge avsnitt A13, med 0,055 mol 3,4,5-trimetoksybenzoy1-klorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i eri blanding av etanol og eter (70:30).
Eksempel 8 N-/~(2,2-di-p-fluorfenyl-cyklopropyl)-mety1/-y-aminopropyl-3, 4, 5- trimetoksybenzoat- hydroklorid.
(Formel Vllh).
Man går frem som angitt i eksempel 1 og omsetter 0,05 mol l-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-fluorfenyl-cyklopropan-hydroklorid fremstilt ifølge avsnitt A14, med 0,055 mol 3,4,5-trimetoksybenzoyl-klorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i en blanding av etanol og eter
(80:20).
Eksempel 9
N-_/ ( 2 ,2-di-p-klorf eny 1-cyklopropyl) -mety _1/-y-aminopropy 1-4- klorbenzoat- hydroklorid.
(Formel Vlli)
Man går frem som angitt i eksempel 1 og omsetter 0,05 mol 1-(N-y-hydroksypropyl)-aminometyl-2,2-di-p-klorfenyl-cyklopropan-hydroklorid, fremstilt ifølge avsnitt A15, med 0,055 mol 4-klorbenzoylklorid. Omkrystalliseringen av hydrokloridet gjennomføres i metanol.
Formlene for produktene som er oppnådd i eksempel 1 til 9 er gitt nedenfor.
Nedenfor er angitt de oppnådde resultater ved de farmakologiske prøver som er gjennomført med forbindelsene med formel VII ifølge oppfinnelsen.
1. Coronar- vasodilatorisk virkning på isolerte hjerter.
a) Metode
Kaniner avlives og hjertet tas ut og festes over
aorta til en kanyle på en slik måte at enden av kanylen befinner seg på nivå med åpningen for coronar-arterien umiddelbart over halvmåneklaffene. Hjertet gjennomstrømmes av oksygenert Locke-Ringer-væske og holdes ved 37°C. Den vandige oppløsning av produktet som skal prøves injiseres på nivået for aorta-kanylen i et volum på 0,1 ml. Man måler mengden av perfusjons-væske før og etter administrering av produktet.
b) Resultater
Tabell 1 nedenfor angir prosentandelen av økningen
av coronar-mengde når denne er høyest som funksjon av injisert mengde. Hvert resultat er midlet av 5 forsøk.
2. Antiarytmisk virkning.
a) Metode
Rotter på 180 - 200 g anestetiseres med 1200 mg/kg
uretan intraperitonealt. Man fører inn over jugulær venen en oppløsning av aconitinhydroklorid i en mengde på 50 y/ ml og natriumklorid i en mengde på 9 g/l med en hastighet på 0,2 ml/min. Man registerer elektrokardigrammet ved hjelp av en D2-kopling. Man stopper perfusjonen ved den første ventrikulære arytmi. Produktene som skal prøves gis intravenøst etter 1 min. etter perfusjonen. Med uttrykket "elektrokardiogram ved en kopling", menes et elektrokardiogram der registrering gjennom-føres ved å plassere mottakerelektrodene til høydre fremfot og venstre bakfot og en jordingselektrode til høyre bakfot.
b) Resultater
Tabell II nedenfor gir den prosentvise økning i
perfusjonstiden såvel funksjon av de administrerte doser.
2. Psykotrope virkninger.
Man studerer flukt, agressivitet og eksperimentell cerebral anoksyd.
- Flukt
a) Metode
Mus (grupper på 8 pr. dose) plasseres i grupper på
4 i et innerlukke inneholdende et skråplan, 30 min. etter intraperitoneal administrering av produktene. Man teller antallet, ganger de i løpet av 5 min. overskrider en linje i skråplanet.
Man beregnet prosentandelen av variasjonen i forhold til kontroller
b) Resultater
Resultatene er angitt nedenfor i tabell III.
- Agressivitet mot isolering,
a) Metode
Iffa-hanmus på 16-17 g isoleres i 4 uker og
plasseres deretter parvis i buret hos en av dem.
Antallet "angrep" fra en av musene mot den andre telles minutt for minutt i løpet av 5 min.
Stoffene som skal undersøkes administreres 30 min. etter prøven i grupper på 6 mus.
Tabell IV nedenfor viser den prosentvise reduksjon i antallet "angrep" i løpet av 5 min.
B) Resultater
I tabell IV angis resultatene som oppnås på produktet ifølge eksempel 1.
- Eksperimentell cerebral anoxi hos rotter
a) Metode
Man fester cortical-elektrodene på den ytterste
hjerne i ryggmargshinne på. rotter. Disse elektroder forbindes med' et uttak festet til hjernekassen med en syntetisk harpiks.
Det foretas luftrørs inngrep på rottene under eterbedøvelse,
de curariseres med 1 mg/kg I.M. med d-tubocuranin og anbringes under kunstig ånding. Man registrerer elektro-cefalogrammet (EEG). Hvert 3. minutt stoppes respirasjonspumpen og den settes i drift igjen 2 sek. senere etter at man har oppnådd et flatt EEG-signal.
Produktene i vandig oppløsning perfuseres venøst
(285 y/kg/min.). Perfusjonen begynner 2 min. etter den første anoxie og varer til den tiende anoxie.
Man måler:
- tiden som går med mellom stopp av pumpen og oppnåelsen av
et flatt signal,
- tiden som går med mellom pumpens start og oppnåelse av et vanlig EEG-signal,
- man beregner forholdet mellom de to tider.
I tabell V nedenfor er angitt de forskjellige målinger gjennomført ved hver anoxie.
b) Resultater:
Resultater i forbindelse med produktet fra eksempel
1 er angitt i tabell V.
Produktene ifølge oppfinnelsen har coronardilatoriske egenskaper og anti-arytmiske egenskaper som tillater bruk av dem som medi-kamenter mot hjertevanskeligheter på grunn av utilstrekkelig blodstrømning og/eller rytmevanskeligheter, samt sedativ og ågressolytisk virkning som favoriserer disse egenskaper.
Videre blir den cerebrale motstandsevne overfor eksperimentell anoxie betydelig øket, noe som tillater å kunne forvente en gunstig virkning ved syndromer i forbindelse med en mangel på cerebral cellulær respirasjon.
I sykehus har man oppnådd gode resultater ved behandling av hjertevanskeligheter ved administrering av forbindelsene med formel II og disses ikke toksiske syreaddisjonssalter i form av tabletter, drageer og kapsler i doser på 50 til 100 mg, i form av stikkpiller i doser på 100 mg eller mer, i form av drikkbare suspensjoner i doser på 5 til 10 g/ml, ved en daglig dose mellom 50 og 400 mg i middel. Man kan administrere opp til 500 mg pr. dag av produktet ifølge avsnitt A6 uten å bemerke sekundærvirkninger.
Ovenfor er angitt de kliniske prøver som er foretatt med produktet fra eksempel 1. Dette produktet, administrert til pasienter som lider av angina, tillater en reduksjon av nitroglycerindosene som vanligvis administreres.
Hos eldre personer som lever på sykehus har produktet ifølge eksempel 1 gitt et tydelig bedre resultat ved prøver på koordinasjon og ideassosiasjoner enn det som ble oppnådd før behandling.
Ved disse prøver benyttes produktet ifølge eksempel 1 i form av kapsler inneholdende 100 mg av den aktive forbindelse eller i form av drikkbare suspensjoner inneholdende
5 mg/rnl av den aktive forbindelse, og de daglige doser varierte fra 100 til 300 mg i gjennomsnitt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et aminderivat av 2,2-diarylcyklopropan med terapeutisk virkning og med formelen :
    der R betyr hydrogen, halogen, metyl eller metoksy, RQ betyr en benzoylgruppe, eventuelt monosubstituert med en klor-, nitro-eller metylgruppe eller trisubstituert med metoksy i 3-, 4- og 5-stilling, og R-^ er hydrogen og A er propylen eller R-^ er metyl og A er etylen, samt syreaddisjonssalter derav, karate, r - isert ved at man omsetter en forbindelse med formel:
    der R, R^ og A har den ovenfor angitte betydning, med et syreklorid C1-RQ, der Rq har den ovenfor angitte betydning, og hvis ønskelig, overfører den oppnådde forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
NO4356/73A 1972-11-30 1973-11-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoderivater av 2,2-diaryl-cyklopropan med terapeutisk virkning NO138562C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5527772A GB1409569A (en) 1972-11-30 1972-11-30 Amino derivatives of 2,2-diarylcyclopropane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138562B true NO138562B (no) 1978-06-19
NO138562C NO138562C (no) 1978-09-27

Family

ID=10473459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO4356/73A NO138562C (no) 1972-11-30 1973-11-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoderivater av 2,2-diaryl-cyklopropan med terapeutisk virkning

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3941833A (no)
AR (1) AR203830A1 (no)
AT (1) AT328423B (no)
BE (1) BE807628A (no)
CA (1) CA1024521A (no)
CH (1) CH583175A5 (no)
CS (1) CS186254B2 (no)
DD (1) DD109861A5 (no)
DE (1) DE2359796A1 (no)
DK (1) DK136152B (no)
ES (1) ES421015A1 (no)
FR (1) FR2208662B1 (no)
GB (1) GB1409569A (no)
HU (1) HU168932B (no)
NL (1) NL7316485A (no)
NO (1) NO138562C (no)
SE (1) SE397826B (no)
SU (1) SU637077A3 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5123247A (no) * 1974-08-15 1976-02-24 Sumitomo Chemical Co
US4103030A (en) * 1974-12-11 1978-07-25 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel cyclopropylmethylamine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3098076A (en) * 1958-08-26 1963-07-16 Burroughs Wellcome Co 1, 1-diphenyl-2-tertiary aminomethyl-3-hydroxy methyl-cyclopropanes and esters thereof
FR2171947A1 (en) * 1972-02-16 1973-09-28 Hexachimie Substd aminomethyl -2,2- diaryl cyclopropanes - for treating anxiety and cardiac insufficiency

Also Published As

Publication number Publication date
CA1024521A (en) 1978-01-17
AR203830A1 (es) 1975-10-31
FR2208662B1 (no) 1976-09-03
DD109861A5 (no) 1974-11-20
GB1409569A (en) 1975-10-08
DE2359796A1 (de) 1974-06-12
DK136152B (da) 1977-08-22
NO138562C (no) 1978-09-27
CH583175A5 (no) 1976-12-31
DK136152C (no) 1978-01-23
CS186254B2 (en) 1978-11-30
NL7316485A (no) 1974-06-04
SE397826B (sv) 1977-11-21
SU637077A3 (ru) 1978-12-05
BE807628A (fr) 1974-03-15
FR2208662A1 (no) 1974-06-28
US3941833A (en) 1976-03-02
ATA996073A (de) 1975-06-15
ES421015A1 (es) 1976-07-16
HU168932B (no) 1976-08-28
AT328423B (de) 1976-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
CA2172513C (en) Aminocyclohexylesters and uses thereof
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
NO162482B (no) Nedsenkbart pumpesystem.
PT88251B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de ariloxi-indenamina com actividade antidepressiva e de composicoes farmaceuticas que os contem
MXPA03006597A (es) Derivados de glutaramida sustituida con n-fenpropilciclopentilo como inhibidores de nep para fsad.
JP3542482B2 (ja) ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
AU599954B2 (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines useful as cardiovascular agents
NO138562B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av aminoderivater av 2,2-diaryl-cyklopropan med terapeutisk virkning
NO792113L (no) Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse
JPH1072415A (ja) ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
FI57252B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia
EP0015418A1 (en) Process for the separation of the two optical isomers of 1-(o-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, optical isomers obtained thereby and pharmaceutical compositions of the levorotatory antipode thereof
FI61182C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
Gray et al. Conformational requirements for direct adrenergic stimulation
KR19990029070A (ko) 벤젠술폰아미드 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료학적 사용
NO138804B (no) Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning
US3437731A (en) Method of relieving exaggerated uterine contractions
MXPA04006142A (es) Tratamiento de incontinencia fecal y otras condiciones con 1r, 2s-metoxamina.
US6518450B2 (en) Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta adrenergic blocking activity
JPS59118746A (ja) ベンゼン誘導体
CA1056730A (en) Pharmaceutical and veterinary compositions for use in the treatment of parkinson&#39;s disease and the correction of extra-pyramidal disturbances provoked by neuroleptics
Beattie et al. Synthesis and antidiarrheal activity of N-(aminoiminomethyl)-1H-pyrrole-1-acetamides related to guanfacine
JPS5940132B2 (ja) ベ−タ交感神経遮断剤