DE2359796A1 - Aminoderivate des 2,2-diarylcyclopropans und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Aminoderivate des 2,2-diarylcyclopropans und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
92504 Rueil-Maimai s on/ Frankreich
"Aminoderivate des 2,.2-Diärylcyclopropans und Verfahren zu
ihrer Herstellung"
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminoderivate des 2,2-Di- . arylcyclopropans, Verfahren zu ihrer Herstellung·, ihre Verwendung
als Therapeutika, als auch Zwischenprodukte für ihre Synthese.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Aminoalkoholverbindungen des 2,2-DiaryIcyclopropans und die Aminoesterderivate,
die daraus hergestellt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
a) Aminoderivate des 2,2-Diary^cyclopropane der allgemeinen
Formel
^.-o;-'----l'n -V'*■■■' ^ . v . ■ _ 2 - ■
409 8 24/1084
η ο ε Q »ι Q R
CH--I! -A-O-Hn
R —
in welcher
R ein Wasserstoffatom, ein Kalogenatom, eine niedere Alky!gruppe
oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, P. ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe3 vorzugsweise
eirie "lethy !gruppe, oder eine Aralkylrruppe darstellt,
A eine Alkylengruppo ist, und
R ein VJasserstöffatom oder eine Acylgruppe ist, und
b) ihre Säureadditionssalze.
Die hier verwendeten" niederen Alkyl-- und Alkoxyp.ruppen
sind solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Als Halogenato-■me
für den Rest R werden Fluor-, Chlor-- und Broinatome bevorzugt. Vorzugsweise ist die Alkylen-Gruppe A eine zweiwertige
Kohlenwasserstoffkette, die linear oder verzweigt sein kann und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
Als Acylgruppen σΓ wird eine Eenzoylgruppe bevorzugt, deren
aromatischer Kern substituiert sein kann. Insbesondere entspricht die Benzoy!gruppe R - der■allgemeinen Formel
409824/1084
. co
„2 r—\/τί
/ K
2 3 ty
in welcher die Reste R , R und R gleich oder' verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,. eine niedere Alkoxygruppe. ein Halogenatom oder eine Nitro-
in welcher die Reste R , R und R gleich oder' verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,. eine niedere Alkoxygruppe. ein Halogenatom oder eine Nitro-
gruppe darstellen. ■ -
Zur Herstellung· der Verbindungen der allgemeinen Formel I3
in welcher R eine Acylgruppe ist. verestert man nach einem
an sich bekannten Verfahren eine-Verbindung der allgemeinen
Formel I3 in welcher ΡΛ- = H ist, wobei nan die letztere Verbindung
nach zv/ei verschiedenen Verfahrenswegen herstellen kann: Einmal geht man von einem 2;2-Diarylcyclopropanalkylcarboxylat
(Verfahrenswe'g A) aus oder von einem 1-Cyano-Z,2-diarylcyclopropan
(VerfahrensWeg B).
Gemäß dem Verfahrensweg, A zur Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel I in xvelcher R° = H ist,. - arbeitet man
nach einem Verfahren mit dem Kennzeichen., daß man
a) einen Ester der 2.2-Diarylcyclopropancarbonsäure der allgemeinen
Formel II
-H-409824/1084
COO-X
(II)
in welcher R die gleiche Bedeutung v-Tie oben besitzt und
X eine niedere Alkylgruppe3 vorzugsweise eine Äthylgruppe,
ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
Hi: (R1) - A- OH (III)
in welcher R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
umsetzt, und
b) das so erhaltene Hydroxyamid der allgemeinen Formel IV
b) das so erhaltene Hydroxyamid der allgemeinen Formel IV
CO-NR-A-OH
(IV)
in welcher R, R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
mit LiAlHj, in einem wasserfreien in&rten Lösungsmittel
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
409824/1084
-NR1-A-OH
in welcher R, R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
reduziert.
Nach dem Verfahrensweg B zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I5 in welcher R = R =fi ist
(d. H. eine Verbindung der allgemeinen Formel V5 in wel— eher. R = H ist), arbeitet man nach einem Verfahren, mit dem Kennzeichen, daß man
(d. H. eine Verbindung der allgemeinen Formel V5 in wel— eher. R = H ist), arbeitet man nach einem Verfahren, mit dem Kennzeichen, daß man
a) ein l-Cyano-2,2-diarylcyclopropan der allgemeinen Formel
VIII
(VIII)
CWKHNAL ^3
409824/1084
in welcher R die gleiche Pedeutung wie oben hat, nittels
Raney--?Ti ekel und einem Druck von >IO bis 60 at bei einer
Temperatur von ungefähr 80°C in einem alkoholisch-ammoniakalisehen
T1ilieu. wobei der Alkohol "-ethanol und/
oder Äthanol ist, katalytisch reduziert, und
b) das so erhaltene /.min der allgemeinen Formel IX
(IX)
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit
einem Halogenalkohol der allgeneinen Formel X
Y - Λ - OH (X)
in welcher Y Chlor, prom oder Jod ist und Λ die gleiche
Bedeutung vrie oben besitzt5 zur Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel V, in welcher P = H ist3
umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R0 ein Acylrest ist3 unterwirft man ein Produkt
der allgemeinen Formel V3 das nach einem oder dem andern
der'zwei" vorstehend erwähnten Verfahrenswege erhalten
-,-■■■..::---v= -^ . 3AD ORlQiNAl.
409824/1084 -
worden ist, einer Veresterung. Man kann insbesondere einen
Aminoalkohol der allgemeinen Formel V in F or τη seines Chlorhydrates
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel VI
Cl ~ n° - . (VI) .
Ω
in welcher R"; eine- Acy !gruppe, und vorzugsweise eine Ben-
in welcher R"; eine- Acy !gruppe, und vorzugsweise eine Ben-
zoyl^ruprse 'de10 allgemeinen Formel
2 "5 Ί '
ist in "vrel-cner R \ R und R die gleiche Bedeutung wie
ist in "vrel-cner R \ R und R die gleiche Bedeutung wie
oben besitzen, umsetzen.
Ger-äß einer Ausfuhrunp;sform des Verfahrens A wird die
Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel II mit einem .Aminoalkohol der allgemeinen Fornel III in einen überschu?-
an Aminoalkohol bei Rüclcflußtemperatur der Verbindung
durchgeführt. Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann ebenfalls in einem
inerten Lösunp.snittel .bei Rückflußtemperatur der. Lösungsnittolo
bev.rirkt verden. ..-".-.
nie Reduktion des Amids der allgemeinen Formel IV mittels
4 09824/1 08 4 :; - - 8 -
Li ^ IT-! ^ wird in einer nicht-wasserigen, inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Die TTischunf- der Heaktionstexlnehriier
und des Lösungsmittels wird unter Ptihlen des Feaktionsgemisches
durchgeführt- man hält dann ungefähr 2 Ftd. das
Lösungsmittel auf Pück^lußtempe^atur, wobei für diese
Stufe das bevorzugte Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
ch der Yerfabrensstufe P wird die Peduktion der
Stufe a) in dem Sinne präzisiert, daß die Reduktion der Stu
fe a) vorzugsweise in einen Milieu von FF-,-niederem Alkohol
(Ethanol oder Methanol), enthaltend 100 ρ ITH, pro
Liter Alkohol, durchgeführt wird. Die Reaktion der Stufe
b ) ''".ri 5η einen aromatischen Lösungsmittel, insbesondere
Toluol.. Xylol oder Mischungen daraus, bei Pückflußtenperatur
des I/'sunp.smittels über einen Zeitraum von
y3nintens 1 Std. und vorzugsweise von 7 Ptd.', durchgeführt.
Zur "erstelluiT" eines Acy!derivates der allgemeinen Formel
T lp'ft man das Chlorhydrat einer Verbindung der allgemeinen
Formel V mit einem Säurechlorid Cl-P durch stöchiometrischem Verhältnis oder in Anwesenheit eines leichten
Überschusses an Säurechlorid, in einem wasserfreien Lösungsmittel
bei Rückflußtemperatur des letzteren reagieren.
8AD ORIGINAL
409824/10 84 ~ 9 -
-9- . 235S79
Das bevorzugte Lösungsmittel für diese Reaktion ist ChIproform.
Die Verbindungen'der allgemeinen. Formeln I3, IV3 V und. IX
können durch Reaktion mit einer Mineralsäure oder einer
organischen Säure in ihre Säureadditionssalze umgewandelt
werden. Zu diesem Zweck kann man insbesondere Chlor*-
VTasserstoffsäurej Schwefelsaures Phosphor säur en. Oxalsäure
3 Bernsteinsäure 3 r!ethansulfons":äure3 Cy clohexylsulf alginsäure, Ameislensaure^ Asparaginsäure5 Glutaminsäure 3
N~Acetylasparaginsäure, l^Acety !glutaminsäure. , As corbin-"säurej
-ialeinsaure;, Apfelsäure j Fumarsäure,, 'iilchsaure,
Benzoesäure und .'Zimtsäure verwenden, .'-
Die erfindungsgemäB .hergestellten,Zviischenprodukte sind
2 j 2-Di-p -fluorphenyicyclöpropancärbonsäureäthy.lester ,
die Hydroxämiae der allgemeinen Formel'I?"und die Amine
der allgemeinen Formel -IX». ■-.'....
Fur die therapeutische Anwendung "werden therapeutisch
brauchbare Zubereitungen,. insbesDinidere für die !Behandlung,
von Erkrankungen des-kardiovaskulären Systems vorgeschlagen,.
die zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger- mindestens eine Verbindung, der allgemeinen Formel I,
oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz derselben enthalten.
Bevorzugt werden solche therapeutische Zubereitungen vorgeschlagen,
Vielehe mindestens eine Acy !Verbindung der allgemeinen Formel VII
CH2-NR -A-O-CO
(VIT)
Ί 2 3 H ■
worin R_. ?. ', H , R3-R und A die gleiche Bedeutung wie
oben besitzen, oder eines ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze^
als aktiven Bestandteil enthalten.
Weitere Vorteile und Ziele der vorliegenden Erfindunc ergeben
sich aus den nachfolgenden Beispielen, die jedoch die Erfindung, in keiner Weise beschränken, sondern lediglieh
erläutern sollen. ;
Die nachfolgenden Beispiele 1 bis 14 betreffen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und ■
ihrer Zwischenprodukte gemäß dem Verfahrensweg A3 wo hin--
409824/1084
- li -
gegen die Beispiele 25 bis 30 die Verbindungen der allgemeinen
Formel V und ihre Zwischenprodukte gemäß dem Verfahrensweg B beschreiben; die Beispiele 15 bis 2H behandeln
die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Acylrest ist (die Strukturformeln
der letzteren Produkte sind weiter unten angegeben).
B e i s ρ i e 1 1
2,2-Di-p-fluorphenylcyclopropancarbonsäüreäthy!ester
(Formel II; R = F) ·
Zu 0,H Mol Di-p-fluorpheny!diazomethan in 300 cm- Chloroform
fügt man Tropfen für Tropfen und unter Rühren Oj44 ?4ol Äthylacrylat ZUj wobei man die.Temperatur, gegebenenfalls
mit einem Kaltwasser-Bad bei 400C hält. Nach
beendeter Zugabe rührt man weiter. Nach Ablauf von 5 Std.
ist die Lösung entfärbt und die Stickstoffentwicklung beendet.
Man dampft das Lösungsmittel ,unter Vakuum ab und das so erhaltene öl wird in rohem Zustand für die nachfolgenden
Operationen verwendet. Ausbeute: 92 %. Der so
hergestellte Äthylester wird durch die entsprechende Säure charakterisiert., die man nach 2stündigem Sieden in
Methanol in Anwesenheit von 2 Äquivalenten KOH erhält. Ausbeute : 80 %
Schmelzpunkt der Säure: 1300C
4098.24/1084
- 12 -
235-9736
Analyse:
Berechnet: 7O3I % C5 4,3.7 % β
Gefunden : 70,24 % C, 4,21 % H.
Beispiel 2
N-ß-Hydroxyäthyl-232-diphenylcyelopropancarbonsäureamid
(Formel IV; R = R1 = H, A = CH2CH2)
Man erwärmt die Mischung von 0,1 Mol 2,2-DiphenylcyclojSäure
.
propancarborfthylester und 0,15 Mol Ethanolamin auf Rück
flußtemperatur des A'thanolamins und destilliert das gebildete
Äthanol ab; nach Ablauf von 5 Std. ist die Reaktion
beendet. Man kühlt und kristallisiert in einer Mischung von Äther-Petroläther (60 : ^JO) um.
Ausbeute : 71 %
Schmelzpunkt: 109°C
Analyse r
Schmelzpunkt: 109°C
Analyse r
Berechnet: 4,98 % M
Gefunden : 4,83 % N
Gefunden : 4,83 % N
Beispiel 3 IJ-Y-Hydroxypropyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäureamid
(Formel IV; R = R1 = H, A = (CH2),
Man arbeitet wie im Beispiel 2, wobei man jedoch das Ethanolamin durch die äquivalente Menge γ-Propanolamin
(O515 Mol) ersetzt.
409824/1084 " 13 "
Ausbeute : · 6? %
Schmelzpunkt: Q2°C Analyse:
Berechnet: 4,75 % N
Gefunden : 4,60 # N
Beispiel 4
N-3-Hydroxyäthyl-N-methy1-2,2-diphenylcyclopropancarbon-
säureamid. '_ ' \ .
(Formel IV; R = H, R1 = CH3, A = CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 2, wobei man jedoch das
Äthanolamin durch eine äquivalente Menge N-Methyläthanolamin
ersetzt. Nach Abkühlen wird mit Chlorwasserstoffsäure
verdünnt und in Äther aufgenommen, der Extrakt über Magnesiumsulfat
'getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Man erhält ein öl, das in dieser Form für die nachfolgenden
Stufen verwendet wird.
Ausbeute: 78 %
Analyse :
Ausbeute: 78 %
Analyse :
Berechnet: 4,75 % N Gefunden : 4,40 % N
Beispiel 5 N-Y-Hydroxypropyl^^-di-p-tOlylcyclopropancarbonsaureamid ·
(Formel IV; R = 4-CH3, R1 = H, A = " (CHg)3)'
409824/1084 -^ - 14 -
"an arbeitet .wie im Beispiel 4, wobei man von 0,1 *·Ιο1
2.2-Di-p-tolylcyclopropancarbonsäureäthylester und
0,15 Mol γ-Propanolanin ausgeht. Das so erhaltene öl wird
in diesem Zustand für die nachfolgende Verarbeitung verwendet .
Ausbeute: 71 % ' Analyse :
Berechnet: 11,33 % N
Gefunden : 3,96 % N
B e i s ρ i -e 1
N-y-Hydroxypropyl-2 ,2-di-p-methoxypheny!cyclopropancarbonsäuren
amid [ '
(Formel IV; R = 4-OCH35 R1 = H3 A = CH2CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 4, wobei man von 0sl Mol
2 j 2-Di-p-methoxyphenylcyclopropancarbonsäureäthylester
und 0,15 Mol γ-Propanolamin ausgeht. Das erhaltene Öl wird
für die nachfolgende Verarbeitung in rohem Zustand einge- ■
setzt.
Ausbeute: 73 % Analyse :
Berechnet: 3,94 % N Gefunden : 3,77 % N
409824/1084 " 15 "
N-Y-Hydroxypropyl-2,2-di-p-fluorphenylcyclopropancarbon-
säure amid - - ; - ~ . - - -
(Formel IV; R = 4-F, R1 = H5-A = CI-I2CH2CH2)
"lan arbeitet wie im Beispiel H3 wobei man von 0,1 Mol
2 j 2-Di-p~fluorphenylcyclopropancarbönsäureäthylester
(hergestellt nach Beispiel 1) und 0,15 Mol γ-Propanolamin ausgeht.
Das erhaltene Öl wird für die nachfolgende Verarbeitung in roher Form verwendet.'
Ausbeute: 68 % ' '
Analyse : ■
Berechnet: 4,23 & N " - . . "
Gefunden : 3,96 % N ' -
Beispiel 8 N-Y-Hydroxypropyl-2,2-di-p-chlorphenyIcyclopropancarbon-
säureamid - __^ ;__ ■
(Formel IV; R = 4-Cl, R1 = H, A = CH2CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 4, wobei man von O3I Mol
2,2-Di-p-chlorphenylcyclopropancarbönsäureäthylester
und 0jl5 Mol. γ-Prop anol ami η ausgeht.. Das erhaltene öl wirdso
wie es anfällt für die nachfolgende Verarbeitung eingesetzt..
Ausbeute: 69 %
Analyse :
Analyse :
Berechnet:. 3,85 %N .
Gefunden -: 3,57 S N .
40982 4/10-8-4 .,. fV;,, "" l6 "
Beispiel 9 Chlorhydrat von 1-(N-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2-
diphenylcyclopropan
(Formel V; R = R1 = H, A = CH3CH3CH2^
Zu 0,15 Mol Lithiumaluminiumhydrid· in 50 crrr wasserfreiem
Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise und unter Kühlung
eine Lösung von 0,1 Mol des Amids der allgemeinen Formel IV, hergestellt nach Beispiel 3a in 100 cm wasserfreiem Tetrahydofuran,
hinzu. Sobald die exotherme Reaktion beendet ist, erhitzt man 2 Std. am Rückfluß, kühlt, gießt langsam
auf Eis, filtriert, wäscht das Unlösliche mit Äther, extrahiert die vereinigten Filtrate mit Äther und trocknet die
ätherische Phase über Magnesiumsulfat.
Man setzt zu der so erhaltenen ätherischen Phase chlorwasserstoffhaltigen
Äther bis zu einem Ρττ-Wert von 1 hinzu,
trituriert das kristallisierte Produkt, filtriert, wäscht mit Äther und trocknet.·Die Umkristallisation wird mittels
einer Mischung von Isopropanol-Äther (70 : 30) durchgeführt.
Ausbeute : 79 % Schmelzpunkt: 1780C
Analyse:
Berechnet: 4,42 % N Gefunden : 4,37 % N
409824/1084 - 17 -
:" Be is ρ i e 1 10 -'_ ' . :'
Chlorhydrat von l-(N~ß-HydrQxyäthyl)-aminOmethyl-232-
diphenylcyclopropan * - -
'_
(Formel-V; R --Jt1 = H, A = CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 93 wobei man von 0,1 Mol
des gemäß Beispiel 2 hergestellten Ämids der allgemeinen
Formel IV ausgeht. DieUmkristallisation des Chlorhydrates;
wird in einer Mischung von Methanol-Äther (8.0 : 20) durch--
geführt. . -."■■-.
Ausbeute : 81 % Schmelzpunkt: 241 bis 242°C .
Analyse: ■ .
Berechnet-: 4,62. % N . ;
Gefunden :■ 4,69 % N . ' '
Bei β-, ρ i e 1 11 .
Chlorhydraf von l-(N-ß-Hydroxyäthyl-N-methyl)-aminomethyl- -
2,2-diphenylcyclopropan
:
' [
- - "-.■-'..
(Formel V; R = H5 R1 = CH35 A = CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 9, wobei man yon O3I Mol des
gemäß Beispiel 4 hergestellten Amids der allgemeinen Formel
IV ausgeht. Die Umkrista-llisation des Chlorhydrates
wi-rd in einer Mischung von Aceton-Äther (70 : 30) bewirkt. Ausbeute
: 72 %
Schmelzpunkt: 143°C .
Schmelzpunkt: 143°C .
• : 409824/1084 >
-i?C - 18 -
359796
Analyse:
Berechnet: 4,41 % M Gefunden : 4,40 % M
Beispiel 12 Chlorhydrat von 1-(N-Y-Hydroxyprqpyl)-aminomethy1-2,2-
di-p-tolylcyclopropan _
(Formel V; R = 4-CH-, R1 = H3 A = CH2CH2CH2)
Man arbeitet wie im, Beispiel.9 s wobei man von 0,1 Mol des
gemäß Beispiel 5 hergestellten Amids der allgemeinen Formel
IV ausgeht. Die Umkristallisatxon des Chlorhydrates wird in einer Mischung von Isopropanol-Äther (70 : 30)
durchgeführt.
Ausbeute : 77 %_
Schmelzpunkt: 195°C
Analyse:
Ausbeute : 77 %_
Schmelzpunkt: 195°C
Analyse:
Berechnet: 4,05 % N Gefunden : 4,0 % N
Beispiel 13 Chlorhydrat von l-(N-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2--di-
p-methoxyphenylcyclopropan
(Formel V; R = 4-OCH,, R1 = H, A = CH2CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 9, wobei man von 0,1 Mol des gemäß Beispiel 6 hergestellten Amids der allgemeinen Formel
IV ausgeht. Die Umkristallisatxon des Chlorhydrates
409824/1084 _- 19 -
358796
wird in einer Mischung von Isopropanol-A'ther (60~ : 40)
durchgeführt.
Ausbeute : 65 $ '. » Schmelzpunkt: 13l°bis 132°C
Analyse:
Berechnet: 3,71 % N Gefunden : _. 3,59 % N
■B ei s ρ i e 1 Ik
Chlorhydrat von l-(N-Y-Hydroxypropyl)-amihoinethyl-252-di-
p-fluorphenylcyclopropan
(Formel V; R = M-F, R1 = H3 A = CH2C
Man arbeitet wie in Beispiel 9, wobei man ,von 0,1 Mol des
gemäß Beispiel 7 hergestellten Amids der allgemeinen Formel IV ausgeht. Die Umkristallisation des Chlorhydrates
wird in einer Mischung von Isopropanol-Äther (-70 : 30)
durchgeführt. ' Ausbeute : 6-9 % ·
Schmelzpunkt : 148 bis 1500C Analyse:
Berechnet: 3,96 ^N
Gefunden : 3,8.7 % N
Beispiel Chlorhydrat von l-(N-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2-di-
- 20 -40-9824/1084
ρ-chlorphenylcyclopropan
(Formel V; R = 4-Cl, R1 = H, A = CH2CH2CH2)
Man arbeitet wie im Beispiel 9, wobei man von 0,1 Mol des gemäß Beispiel 8 hergestellten Amids der allgemeinen Formel
IV ausgeht. Die Umkristallisation des Chlorhydrates
wird in einer Mischung von Äthanol-Äther (80 : 20) durchgeführt.
Ausbeute : 50 % Schmelzpunkt: 1850C
Analyse;
Berechnet: 3,62 % N Gefunden : 3,45 % N
Beispiel 16
Chlorhydrat von 3S 4", 5-Trimethoxybe nzoat von N-(2,2-Di-
phenylcyclopropylmethyl)^Y-aminopropyl
(Formel VIIa)
Zu einer Lösung von 0,05 Mol des Chlorhydrates von l-(M-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2s2-diphenylcyclopropan,
hergestellt nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren, in 100 cm wasserfreiem Chloroform fügt man unter Rückfluß
und unter Rühren 0,055 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
zu. Man hält während eines Zeitraumes von 6 Std. unter Rückfluß, dampft das Lösungsmittel ab und k.ristalli-
409824/1084
_ 21 _ 23S3796
siert das rohe Chlorhydrat in einem Gemisch'von Äthanol-Äther
(80 : 20) um. Ausbeute : 65 # Schmelzpunkt:'' 172°C
Analyse: . ..--..
Berechnet: 2,74 % N ' -
Gefunden : 2,90. % N
B, ei; s ρ i, e 1..
Chlorhydrat des N-(232-diphenyleyclopropylmethyl)-Y-ami-
nopropyl-benzoates .. ~ ^
(Formel VIIb) Man arbeitet wie im Beispiel 16, wobei man jedoch 0,055 Mol
Benzoylchlorid anstelle von 0,055 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
verwendet." Die Umkristallisation des Chlorhydrates
wird in einer Mischung von Äthanol-Äther (80 : 20) bewirkt. . .
Ausbeute : 6l % Schmelzpunkt: 188°C
Analyse: .
Berechnet: 3,32 ^N Gefunden
: 3,26 % M
S. eii-.,s;.,p. i^e". 1.,-.. 18 '
Chlorhydrat von Kf-" (2>
2^Dlpheny;l:cy.Clöpfopylinethy X) -γ-amino-*·
40^824/1084
- 22 -
propyl-2-chlorbenzoat (Formel VIIc)
Man arbeitet wie im Beispiel 16, wobei man jedoch 0,055 Mol
2-Chlorbenzoylchlorid anstelle von 0^055 Mol 3,4,5-Tri-
methoxybenzoylchlorid verwendet. Die'Umkristallisation des '
Chlorhydrates wird in einer Mischung von Äthanol-Äther (80 : 20) bewirkt.
Ausbeute : 67 % Schmelzpunkt: 1760C
Analy.se:
Berechnet: 3,07 % N Gefunden : 3,0 % N
Beispiel 19 Chlorhydrat von N-(232-diphenylcyclopropylmethyl)-Y-amino-
propyl-3-nitrobenzoat
(Formel VIId)
Man arbeitet wie im Beispiel 16, wobei man 0,055 Mol
3-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 0,055 Mol 3,ij,5-Trimethoxybenzoylehlorid
verwendet. Die Umkristallisation des Chlorhydrates wird in einer Mischung von Methanol-Äther
(80 : 20) durchgeführt. Ausbeute : 70 % Schmelzpunkt: 201 bis 203°C
Analyse:
409824/1084 " 23
Berechnet: 6,0 % N
Gefunden : 5,84 % N
Beispiel· 20 Chiorhydrat des 3,4,5-Trimethoxybenzoates von N-Methyl·-
N- E (2,2-diphenyl·cycl·oprop^yl·)-methyl·]-ß-aminoäthyl·s
(Formel· VIIe)
Man arbeitet wie im Beispiel· 16, wobei man 0,05 Mol· des Chlorhydrates von 1- (·N-ß-Hydroxyäthyl-N-methyl·)-aminomethyl·-2,2-diphenyl·cycl·opropan,
hergestel·l·t gemäß Beispiel·
11, mit 0,055 Mol· 3>4,5-Trimethoxybenzoyl·chl·orid reagieren
l·äßt. Die UmkristalHsation des Chiorhydrates wird in einer
Mischung von Isopropanol-Äther (70 : 30) durchgeführt.
Ausbeute : 75 %
Schmelzpunkt: · 156. G ■ . ..
Anal·yse:
Berechnet: 2,74 % N
Gefunden : 2,80 % N
Bei s ρ i-e l· 21 Chlorhydrat des 2-Methyl·benzoates von N-E(2,2-Di-p-tol·yl·-
cycl·opropyl·)-methyl·]-γ-aminopropyl·
(Formel· VIIf)
Man arbeitet wie im Beispiel 16, wobei man 0,05 Mol des Chlorhydrates von 1-(N~Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2-
409824/1084 " ^ '
di-p-tolylcyclopropan, hergestellt nach Beispiel H3 mit
0,055 Mol 2-Methylbenzoylchlorid reagieren läßt. Die Umkristallisation
des Chlorhydrates wird in einer Mischung von Äthanol-Äther (70 : 30) durchgeführt.
Ausbeute : 70' %
Ausbeute : 70' %
Schmelzpunkt: l8l°bis l83°C Analyse:
Berechnet: 3,02 % N
Gefunden : 3,17 ^ N
Beispiel 22
Chlorhydrat des 3,4,5-Trimethoxybenzoates von N-[2,2-Di-
Chlorhydrat des 3,4,5-Trimethoxybenzoates von N-[2,2-Di-
p- methoxyphenylcyclopropyl)-methyl]-γ-aminopropyl
(Formel VIIg)
Man arbeitet wie im Beispiel 16, wobei man 0,05 Mol des
Chlorhydrates von 1-(Ν-γ-Hydroxypropyl)-aminomethy1-2,2-di-p-methoxyphenylcyclopropan,
hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 13, mit 0,055 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
reagieren läßt. Die Umkristallisation des Chlorhydrates wird in einer Mischung von Äthanol-Äther (70 : 30)
bewirkt.
Ausbeute : 79 % Schmelzpunkt: I66°bis 167°C
Analyse:
409824/10 84
Berechnet: 2,45 # N
Gefunden : 2,33 % N ;
Bei s ρ i el 23 '."""■■
Chlorhydrat des 3,4,5-Trimethoxybenzoates· yon N- [ (2,2-Dip-f luorpheny Icyclopropyl )-methylI-Y-aniinQpropyl
(Formel VIIh) . ' ■'■„__ ^ ä. . . Man
arbeitet"wie im Beispiel 16, wobei, man 0,05 Mol des
Chlorhydrates von l~(N-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2-di-p-fluorphenylcyclopropan,
hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 14, mit 0,055 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzpylchlorid
reagieren läßt. Die UmkristallisatiOn des Chlorhydrates
wird in einer Mischung von fithanol-Äther (80 : 20)
durchgeführt. : '
Ausbeute : 58 %
Schmelzpunkt: 200°bis 2020C Analyse:
Schmelzpunkt: 200°bis 2020C Analyse:
Berechnet: : 2,56 ^N- ' . '
Gefunden : 2,63 % N . :
B e i s ρ i e 1 24 ;
Chlorhydrafe des 4-Chlorbenzoates von K-E(2^2-Di-p-chlorpherl·y^l·cy,ol·opropyl)-methyl·I-γ- aminopropy-1 -
(Formel Viii) -
.arbeitet wie im Beispiel 16,, wobei man 0„Q5 Köl des
Chlorhydrates von l-(N-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2-di-p-chlorphenylcyclopropan,
hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 15, mit 0,055 Mol 4-Chlorbenzoylchlorid
.reagieren läßt. Die Umkristallisatiqn des Chlorhydrates
wird in Methanol durchgeführt.
Ausbeute : 25 %
Schmelzpunkt: 2O8°bis 2100C
Analyse:
Ausbeute : 25 %
Schmelzpunkt: 2O8°bis 2100C
Analyse:
Berechnet: 2,66 % N Gefunden : 2,71 % N
Die Strukturformeln der Produkte der Beispiele 16 bis 24 sind weiter unten angegeben.
Chlorhydrat des l-Aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropans
(Formel IX; R = H)
Man füllt in einen Autoklav von 1000 cm* Inhalt O35 Mol,
l-Cyano^^-diphenylcyclopropan, 200 cm* ammoniakalisches
Methanol mit 10.0 g NH, pro Liter und 5 g Raney-Nickel
ein. Man rührt das Reaktionsmilieu in Anwesenheit von Wasserstoff während eines Zeitraums von 6 Std. bei 80°C unter
einem Druck voh 50 at. Nach dem Abkühlen wird filtriert,
das Nickel mit 50 cm Methanol gewaschen und das· Lösungsmittel
unter Vakuum abgedampft.
Der Verdampfungsrückstand wird mit 300 cm Aceton auf ge-
Der Verdampfungsrückstand wird mit 300 cm Aceton auf ge-
409024/1084
noinmen, Äther.HCl bis zu einem ρ„-Wert von 1 zugefügt,
2 Std. lang stehengelassen, abfiltriert, mit IQO cm^
Aceton gewaschen und getrockent.
Ausbeute : 75 %' Schmelzpunkt: 251°C
Analyse:
Berechnet: .5,39 % N Gefunden : 5,42 Ji N
B e i s ρ i-e 1 26
Chlorhydrat von l-Aminomethyl-2^-di-p-tolylcyclopropan
(Formel IX; R = 4-CH ') ' ...
Man arbeitet wie im Beispiel 25, wobei man jedoch das .
l-Cyano-2,^-diphenylcyclopropan durch 0,5 Mol l-Cyano-2,2-di-p-tolylcyclopropan
ersetzt und man erhält das angegebene Produkt. '
Ausbeute : 71 %
Schmelzpunkt: 2580C
Analyse: '
Ausbeute : 71 %
Schmelzpunkt: 2580C
Analyse: '
Berechnet: 4,86 % N Gefunden : 4,70 % N
Chlorhydrat von l-Aminomethyl-2,2-di-p-fluorphenylcyclopropan . , .
._
40982A/1084
(Formel IX; R = 4-F)
Man arbeitet wie im Beispiel 25- wobei man jedoch das
l-Cyano-2,2~diphenylcyclopropan durch 0,5 Mol l-Cyano-2,2-di-p-fluorphenylcyclopropan
ersetzt, und man erhält das angegebene Produkt.
Ausbeute : 71 % Schmelzpunkt: 2100C
Analyse:
Berechnet: H,7h-% N
Gefunden : 4,72 % N
Die Beispiele 28 bis 30 betreffen die Herstellung gemäß
dem Verfahrensweg B der Produkte der Beispiele 9, 12 bzw. 14.
Beispiel 28 Chlorhydrat von l-(N-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-232-di-
phenylcyclopropan
(Formel V; R = R1 = H5 A = CH2CH2CH2)
Man hält eine Mischung von 1- Aminomethyl-2,2-diphenylcyclopropan,
0,52 Mol γ-Chlorpropanol und 100 cirr Xylol
7 Std. .unter Rühren am Rückfluß.
Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 400 cirr Aceton zu rührt 3 Std. weiter, filtriert, wäscht in 100 cm Aceton und trocknet.
Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 400 cirr Aceton zu rührt 3 Std. weiter, filtriert, wäscht in 100 cm Aceton und trocknet.
409824/1084
Ausbeute : 50 %
Schmelzpunkt: 178°C Analyse:
Berechnet: 4,42 % N.
Gefunden : 4338 % M
"- . - Beispiel
Chlorhydrat von 1-(M-Y-Hydroxypropyl)-aminomethyl-2,2™
p-tolylcyclopropan - " .
-
(Formel V; R = 4-CH,., R1 = H, A- (CH2),)
Man arbeitet wie im Beispiel 28, wobei man jedoch mit
0,5 Mol l-Aminomethyl-232-di-p-tolyicyclopropan anstellevon
O35 Mol l-Aminomethyl~2j2-diphenylcyclopropan arbeitet.
Ausbeute : 44 % Schmelzpunkt: 195°C
Analyse: ' ; -".■'■. ν'"
Berechnet: 43O5 % N '
Gefunden :. 4321 % N ; ^
Beispiel
,Chlorhydrat von 1-(Μ-γ-HydrOxypröpyl)-aminomethy1-2,2-di-
p-fluorphenylcyclopropan - ' -' , -
(Formel V; R= 4-F5 R1 = H5 A- (CH2).,)
Man arbeitet wie im Beispiel 285 jedoch mit 0,5 Mol
40982A/ 1 084
23S9796
l-Aminoiriethyl-2,2-di-p-fluorphenylcyclopropan anstellevon
0,5 riol l-Aminomethyl-S^-diphenylcyclopropan.
Ausbeute : kl %
Schmelzpunkt: 148 bis 150°C Analyse:
Berechnet: 3,96 55 H Gefunden : 4,07 I II
flachsteherü werden die Ergebnisse der pharmakologischen
Untersuchungen zusammenfassend wiedergegeben, die mit den erfindungsgemi'ß hergestellten Verbindungen der allgemeinen-Formel
VII erhalten wurden.
1,- Koronare vasodilatatorische Aktivität am isolierten Herzen
1,- Koronare vasodilatatorische Aktivität am isolierten Herzen
a) Verfahren '
Den durch Schlag betäubten Kaninchen entnimmt man das Herz, das man mit der Aorta an einer Kanüle befestigt, derart,
daß da.s äußerste Ende der Kanüle in gleicher Höhe mit dem Ausgang der Korona.rarterien, unmittelbar über den Sigmoid-Klappen,
liegt. Das Herz wird mit sauerstoffhaltiger Locke-Ringer-Flüssigkeit
durchspült und bei 37°C gehalten. Die wässerige Lösung des zu untersuchenden Produktes wird in
Höhe der Aorta-Kanüle mit einem Volumen von 0,1 ml injiziert. Man mißt die Wenge der Perfusionsflüssigkeit vor
und nach der Verabreichung des Produkts.
b) Ergebnisse
Die untenstehende Tabelle I gibt den Prozentsatz der Zu-
409824/1084 - 31 -
nähme der Koronarleistung beim Höhepunkt des Phänomens
in Abhängigkeit von der injizierten Menge an. Jedes. Ergebnis ist der Durchschnittswert von fünf Untersuchungen.
Injizierte Menge
produkt aus 0.15 γ 0,60 γ 2,5 γ 10 γ 4θ γ
Beispiel Nr. -- ' .
| 16 | 2. | a) Verfahren | 2.4 | 40 | 75 | 105 | ; Aktivität | - |
| 17 | - | - | ■ 12 | 38 | 44 | |||
| 18 | 24 | . 25 | 48 | 64 | ||||
| 19 | 17 | 31 | 55 | 61 | - | |||
| 20 | 23 | 42 | 75 | 93 | - | |||
| 21 | - | ■ - | 21 | 27 | - — | |||
| 22 | ■ 11 | 30 | 58 | , 70 | - | |||
| 23 | 12 | 37 | 60 | 62 | - | |||
| Antiarrhytmischi | ||||||||
Ratten mit Gextfichten von l80 bis 200 g werden mit 1200 mg/
kp Uretha.n intraperi.toneal anästhesiert. Man perfundiert ■
durch die Halsvene eine Lösung von Aconitinchlorhydrat nit 50 γ/ml und Natriumchlorid mit einer Konzentration
4-098 24/10.84
von 9 g/l mit einer Geschwindigkeit von 0,2 ml/Min. "Tan zeichnet das Elektrokardiogramm in der Dp- Ableitung
auf. Man unterbricht die Perfusion bei der ersten ventrikulären Arrythmie. Die zu prüfenden Produkte werden
1 Min. vor der Perfusion intravenös injiziert. Unter dem Ausdruck "Elektrokardiogramm in Dp- Ableitung" versteht
man ein Elektrokardiogramm, dessen Aufzeichnung bewirkt wird, indem man die Aufnahmeelektroden auf der
rechten Vorderpfote und auf der linken Hinterpfote und eine geerdete Elektrode auf der rechten Hinterpfote befestigt,
b) Ergebnisse
b) Ergebnisse
Die nachstehende Tabelle II gibt die Erhöhung der Prozentsätze der Perfusionszeiten in Abhängigkeit der verabreichten
Dosen wieder.
| 16 | 17 | Produkte | 19 | der | - | 33 | Beispiele | 16 | Nr. | 24 | |
| mg/kg | 18 | 20 | 44 | 21 22 | 25 46 | 23 | |||||
| (intra | kl | 30 | - | - 112 | - | ||||||
| venös) | 53 | •'72 | - | -Cr | - | 23 | - | ||||
| 1,25 | 86 | 94 | 22 | 71 | - | - | 57 | 5 | |||
| 2,50 | 122 | 135 | 51 | lOQ | 87 | - | |||||
| 5 | — | - | 79 | - | 145 | — | |||||
| 10 | - | - | |||||||||
| 20 | |||||||||||
409824/1084
3. Psychotrope Aktivitäten
Die Evasion, die Agression und die experimentelle eerebrale
Anoxie wird untersucht. :
- Evasion ' .
a) Methode -'-
Mäuse (8 Stück pro Dosis) werden in Gruppen zu vier in
einen abgeschlossenen Raum, der eine geneigte Ebene enthält, plaziert, J5O Min» nach der intraperitonealen Verabreichung
der Produkte. Man stellt durch Abzählen· die Zahl, in 5 Min., der Überschreitungen einer über der geneigten
Ebene gelegenen Linie fest. Man berechnet den
Prozentsatz der Veränderung gegenüber einem Blindversuch.
b) Ergebnisse. , ·.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III wiedergegeben.
' -Tabelle III
g mg/kg intraperitpneal
Nr. ' ■■■■■■■■·
2 4 8 16 32 64 128
- 59
- ~ 78
| 16 | — | — | + 8 | - 24 | - 86 |
| 17 | - 13 | - | - 46 | -81 | |
| 18 | - - . | - 20 | ■' - | - 55 | |
| 19 | - 32 | - 75 |
409824/1084
Tabelle III
(Fortsetzung)
| Bsp. | 2 | 4 | 8 | mg/kg | intraperitoneal |
| Kr. | 16 | 32. 64 ' 128 | |||
20 - - - - 36 , - - 33
21 -ί 6 - - 21 - - 52 ''- ■-
22 - - 22 - 28 - 12
23 - - 4 - 18 - 69
a) Verfahren
Männliche Iffa-Mäuse im Gewicht von 16 bis 17 5 wurden
H Wochen lang isoliert. Dann wurde jeweils eine Maus zu einer anderen in den Käfig gesetzt. Die Anzahl der "Angriffe" von einer dieser Mäuse auf die andere wird Minute
für Minute im Verlauf von 5 Min. gezählt. Die zu untersuchenden Substanzen werden 30 Min. vor dem Test an
Gruppen von 6 'lausen verabreicht. Die nachfolgende Tabelle IV zeist den Prozentsatz der Abnahme der Anzahl
der "Angriffe" während 5 Min.
b) Ergebnisse
In der Tabelle IV sind die Ergebnisse mit dem Produkt gemäß Beispiel 16 niedergelegt.
409824/1084 ~ '
| Anzahl der Angriffe | prozentuale | |
| mg/kg | in 5 Mi-n. | Abweichung |
| peroral | 40 | |
| 0 | 44 | H 10 |
| ' 64 · | 23 | - 42 |
| 128 | 9 | -77 |
| 256 | 0 | -100 |
| 512 | - Experimentelle cerebrale Anoxie | an der Ratte |
| a) Verfahren | ||
Man befestigt Corticalelektroden an der harten Hirnhaut
der Ratten. Diese Elektroden sind verbunden mit einem Griff
auf der Schädeldecke durch ein synthetisches Harz befestigt, Die Ratten werden unter Ätheranästhesie trachiotomisiert,
durch 1 mg/kg d-Tubocuranin intramuskulär curärisiert und unter künstliche Beatmung gestellt. Das Elektroencephalogramm
(EEG) wird aufgezeichnet. Alle 3 Min. stellt man die Beatmungspumpe ab und stellt sie zwei Sekunden, nachdem
man eine flache EEG-Kurve erhält... wieder an.
Das in wässeriger Lösung angewandte Produkt wird durch
die Vene (285 γ/kg/Min.) perfundiert. Die Perfusion be- .
rinnt 2 Min. nach der ersten Anoxie und dauert.bis zur
zehnten Anoxie.
Man mißt: . . . .
- den zxiischen dem Stillstand der Pumpe und der Erzielung
:409824/1084
- 36 -
einer flachen Kurve verflossenen Zeitraun,
- den zwischen der Fiederinranpsetzunp der Pumpe und der
^rzielun.'- einer normalen FFH -Kurve verflossenen Zeitraum.
"'■ian berechnet das Verhältnis dieser zwei Zeiten.
Tn der nachfolp.enden Tabelle V sind die verschiedenen, bei
joder Anoxic erzielten Werte anpe^eben.
h) Ergebnisse
nie Heaultate bezüglich des Produktes gemäP, Beispiel 16
sind in der Tabelle V niedergelegt.
Die erfinciunp;sp:emfip>
erhaltenen Produkte, insbesondere die Produkte,, welche der allpemeinen Formel VII entsprechen
und ihre nichttoxischen fBäureadditionssalze. besitzen
im Versuch coronarodilatatorische und anti.-arrythmisehe
"irenschaften. die ihre Anwendung als Medikamente für
i'törunrcn dos Herzens., verbunden mit einer Irrigations-"
insuffizienz und/oder ^ythnusstörun^en erlauben, wobei
die sedative, und ap.ressolytische Wirkunp diese Eigenschaften
beprünsti f^en.
narüber hinaus ist die corebrale Wiederstandsfähißkeit
bei der experimentellen Anoxie beträchtlich erhöht, v;as es erlaubt, eine fünsti^e Aktivität bei den Syndromen,
verbunden r.it einer Defizienz der cerebralen cellularen Respiration^ vorauszusehen.
Tn Kliniken hat man pute Pesultoto bei der Behandlung von
TTerzstörun^en durch Verabreichung der Verbindungen der
409824/1084 bau original
Formel IT und ihrer nicbttoxischen Sp'ureadditi.onsπ alζο
in Form von Oonpretten. Hrar-ees oder C!ei kapsel" ^it
50 bis 100 xnpiy in ■'"orη von Suppositorien nit "o^en .von
100' Kr* oder darüber, in 17Om von -Tu'spensionss^;fton nit
5 bis 10 mg/ml.. bei einer rrap:esdosis von'durchschnitt-·
lieb zwischen 50 und 400 mp·. erzielt; es konnten bis
zu 500 Trip· ppo Taf; des Produktes gemäß ^eisniel Iß verabreicht
werden, ohne dap-"man Sekundärwirkungen beobachtete.
TTachfolgend sind die. mit den Produkt aus Beispiel 16 unternommenen
klinischen Untersuchungen zusammengefaßt.
Dieses Produkt erlaubt es5 die gewöhnlich verabreichten
Trinitrin-Dosen zu verringern, wenn man es an Patienten
verabfolgt j die an Angina pectoris-Anfallen leiden.
Bei älteren^ in Anstalten untergebrachten Personen er-,
möglicht das Produkt gemäß Beispiel ±6 bei damit behandelten
Patienten bei entsprechenden Versuchen eine bessere Koordinierung.und Ideenassoziierung gegenüber dem Zustand
vor der Behandlung. · ■ Bei diesen Versuchen vrurde das Produkt' gemiß, Beispiel
in Form -von Gelkapseln. die 100 mg der aktiven· Verbindung
enthielten, oder in Fora einer trinkbaren .Suspension mit
5 mg/nl an aktiver Verbindung angewandt; wobei die Tagesdosen
von durchschnittlich -100' bis 300 mg variiert wurden-
SAD
'-■ . ■ - ■ ■ ;- ■
40982A/1084
Vila
CH.
-0-C0
OCH3, HCl
OCH.
VIIb
CHn-NH-(CHj0-O-CO
, HCl
VIIc
VIId
Cl
, HCl
OU-NH-(CH,) ,-0-CO
in -BU-v u"« / η -
, HCl
VIIe
OCH.
)2-0-C0
CH
, HCl
OCH11
409824/1084
VIIf VIIg
VIIh Viii
'3-0-CO -<χ {) , HCl
OCH
CH2-NH-(CH2)3-0-C0··
OCH3, HCl
OCH.
CHn-NH-
, HCl
OCH,
CH0-NH-(CHj0-O-CO (ν .) Cl, HCl
IHSPEQTED
409824/1084
Tabelle V
Anzahl der Anoxien
Ancxie-
Ver~leich
Resistenz in Sekunden
^teispiel 16
O
CD
CO
[Flach-Kur-
|ve in
ί Vergleich
48,5 4 4,55
■53,1
+ 3.48 '
45,6 ■ + 3,61
45,3 + 3,07
50,7 51,6
± 2,3L ± 1,90
46,7
46,4
+ 2,42 ! + 2,59 I 4_ 2,4/
53,9 +■ 2,.
10,4 11,3 j 12,4
4 0,57 ± O,68i! 4 0,74
elamderi
Beispiel 16
■Resistenz
Flach-Kurve
10.7
0,57
4,8 4- 0,43
11,8 i !2,1
14,6 I + 1,21
56,2
18,3
+■ 1,17 j 4- 1,25
12,7
+ l.ilj * 0,72 j + 0,68
4,3 3,9 j 3,5
12,5 12,6
45,6
2,49
56,6
± 2,S0
± 2,S0
20,4
4- 1,42
4- 1,42
45,6
4 2,59
4 2,59
57,9
+· 2,59
22; 8
r 1,57
46,0
± 2»
58,5 t 2.85
25,2 4 2,19
12,0 1 13,0 j 1.2,ί
+ 0,74 4 0.78 t;0;60j 4 0,68
,1 ~j 277
!
!
4- 0,50
5,2 ι 4,6
0,43
+ 0.41 ± 0,40 4 0,28 · ± 0,31
0,36
4.4 +■ 0.37
4,8
+0,40 ± 0,62
±0,28
4,7
0,33
2,1
0,24
4,5
4- 0,28
4- 0,28
2,0 +.0,30
10
46, Ί + 2,62
58,5
2,99
29,6 j ± 9,54 j
12,3 ι- 0.84
4,7 4 0,40
1,7 f 0,22 ;
ro co cr
Claims (12)
1. Derivate des.2,2-Diarylcyclopropans der allgemeinen
Formel I
(I)
in welcher R ein Wasser st off atom·, ein Halogenatom, eine niedere
Alkylgruppe oder eine niedere Alköxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise
eine Methylgruppe, oder eine Aralky!gruppe darstellt, A eine
Alkylengruppe ist, und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe
darstellt, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß A.eine lineare oder verzweigte
Kohlenwasserstoffkette mit.1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß die Acylgruppe R eine Benzoy!gruppe
der allgemeinen Formel
;■ ■"■ : - 42 -A09824/1084 ~~
2 3 4
worin R , R und R gleich oder verschieden sind und jeder Rest ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Mitrogruppe ist.
worin R , R und R gleich oder verschieden sind und jeder Rest ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Mitrogruppe ist.
4. 3j4j5-Trimethoxybenzoat des N-(252~Diphenylcyclopropylmethyl
J-y-aminopropy Is und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
5. Benzoat des N-CS^-DiphenylcyclopropylmethyD-Y-aminopropyls
und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
6. 2-Chlorbenzoat des N-(2,2-Diphenylcyclopropylmethyl)-γ-aminopropyls
und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
7. 3-Nitrobenzoat des N-(232-Diphenylcyclopropylmethyl)-γ-aminopropyls
und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
8. 3,4,5-Trimethoxybenzoat des N-Methyl-N-[(2,2-diphenylcyclopropyl)-methyl]-3-aminoäthyls
und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
9. 2-Methylbenzoat des N-[(2s2-Di-p-tolylcyclopropyl)-methyl]-Y-aminopropyls
und die Säureadditionssalze dieser yer-
- 43 409824/1084
bindung.
10; 3j435-Trimethoxybenzoat des N-" [(2,2-Di-p-methoxy--
phenylcyclopropyl)-methyl]-Y-aminoprop.yls und die Säureadditionssalze
dieser Verbindung.
11. 3,4,5-TriTnethoxybenzoat des N-L(232-Di-p-fluorphenylcyclopropyl)-methyl]-Y-aminopropyls
und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) einen 2,2-Diarylcyclopropancarbonsäureester der allgemeinen
Formel II
COO-X (II).
in vjelcher R die gleiche Bedeutung wie r oben besitzt und X
eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Äthylgruppe bedeutet,
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
■ " HN (R1) -- A - OH CIII)
40982 4/ 1 084
- - ;ί p f|
worin R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
umsetzt, und
b) man das so erhaltene Hydroxyamid der allgemeinen Formel IV
CO-NR1-A-OH (IV)
in welcher R, R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mittels LiAlHh in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V reduziert
CH2-NrU-OH
(V)
in welcher R, R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
und man, falls erforderlich, das so erhaltene Produkt
4098 24/108
der allgemeinen Formel V zur Einführung der Gruppe R =
Äcyl verestert.
13· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge-
•1
meinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein l-Cyano-2,2-diaryIcyclopropan der allgemeinen Formel
VIII ,
(viii)
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit
Raney-Nickel unter einem Druck von 4ö bis 60 at bei einer
Temperatur von ungefähr 8Q0C in einem alkoholisch-ammoniakalischen
Milieu, wobei als Alkohol Methanol und/oder Äthanol verwendet wird, einer katalytischen Reduktion unterwirft,
b) das so erhaltene Amin der allgemeinen Formel IX
- - 46 824/1
" i! Oi
(IX)
in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, mit
einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel X
y - A - OH . . ■ . (X)
in welcher y Chlor, Brom oder Jod ist und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, zur Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel V, in welcher R ein Wasserstoffatom ist, umsetzt, und man, falls erforderlich, das so erhaltene
Produkt zur Einführung der Gruppe R = Acyl verestert.
IH. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet
,' daß sie, zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger eine therapeutisch aktive
Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
CH2-NR -A-O-CO
(VII)
409824/1084
2*59196
α ρ ~*>
h
worin Rj R ,R5 R , R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oder eines der nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, als aktiven Bestandteil enthält.
worin Rj R ,R5 R , R und A die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oder eines der nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, als aktiven Bestandteil enthält.
15· Neue, bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I auftretende Zwischenprodukte, nämlich
a) Amide der allgemeinen Formel IV .
a) Amide der allgemeinen Formel IV .
R— R—
CO-NR-A-OH
(IV)
in welcher R-, R und A die gleiche Bedeutung· wie oben besitzen,
und
b) Amine der allgemeinen Formel IX
b) Amine der allgemeinen Formel IX
(IX)
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, und die Säureadditionssalze
dieser Amine.
40 98 2 4/108 4
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