FI74703C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 3,1-bensoxazin-2-oner. - Google Patents

Description

1 74703

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 3,1-bents-oksatsin-2-oneja - Förfarande för framställning av tera-peutiskt verksamma 3,l-bensoxazin-2-oner

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 3,l-bentsoksatsin-2-oneja, joiden kaava (I) on vox· <r> 4 (CH2)n-C-NHR7 R6 jossa

Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi-alkyyli R3 on vety, hydroksi tai metoksi, R4 on vety, R5 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat ’ · vety tai metyyli, R7 on ryhmä -CH(R)-CH(OH)^ R10 jossa R on vety tai alempi-alkyyli,

Rg on CH3, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, CONHCH2CH2OH, OH, F, Cl, cooch3, so2nh2, och2c6h5, nhso2ch3 tai 2 74703 -SCH(CH3)2

Rg on vety, fluori, kloori, hydroksi tai OCH2C6H5,

RlO on vety, amino, metyyli tai metoksi, n on 1 tai 2 vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina.

Uusien yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen voi tapahtua sinänsä tunnetuilla menetelmillä: 1) Pelkistetään yleiskaavan II mukainen yhdiste R3 \ R! T^N Rs /T^/* R4 (CH2)n - c NH-CH(R)-C-^ (II) R6 * R9 R10 jossa R, Rj - Rio ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

‘ Pelkistiminä käytetään parhaiten kompleksisia hydridejä, erityisesti natriumboorihydridiä tai vety/hydrauskatalyyt-tejä. Tällaisina katalyytteinä tulevat kysymykseen ennen kaikkea platina, palladium ja nikkeli.

2) Alkyloidaan pelkistävästä yleiskaavan III mukaiset :: aminoyhdisteet 3 74703 f?3 R2 r1 fcö- R< I f5 'CHjln-C-NH2 «6 jossa n ja tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan IV mukaisella yhdisteellä R10 jossa Rg, ja R^g tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on ryhmä

R R

I I

HO—C— tai 0 = C — «13 (Ta) (Yb) (R^j on C^-C^-alkyyli).

Pelkistävän alkyloinnin pelkistiminä käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natriumboorihydridiä, natriumsyaniboori- 4 74703 hydridiä, tai katalyyttistä hydrausta parhaiten platina-, palladium- tai nikkelikatalyyteillä.

Lisättäessä yhteen kaavan III mukaisia amiineja ja kaavan IV mukaisia puoliasetaaleja tai hiiliyhdisteitä välituotteina voi muodostua kokonaan tai osittain kaavan VI mukaisia Schiff'in emäksiä r3 R 2 R, 1 '5 /-VRe

(CH^n-c — N =c—CO—V

R10

Pelkistäminen edellä mainituilla pelkistimillä tapahtuu siitä riippumatta, muodostuuko näitä Schiff'in emäksiä ja missä määrin.

3) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ ja/tai Rg on -OH, valmistaminen:

Lohkaistaan suojaryhmä R^ yleiskaavan VII mukaisesta yhdisteestä 5 74703 R3 r2 ri W-.

* I ?5 1 /—

Rg OH ORu

RlO

jossa n, R ja - R^g tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on mahdollsesti substituoitu bentsyyli. C0-(C^-C^-alkyyli) tai CO-aryyli.

Kaavan VII mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on OCH^aryyli tai OCOalkyyli, nämä ryhmät voivat tällöin myös samanaikaisesti lohjeta niin, että myös Rg saa OH-ryhmän merkityksen.

.·. Tällä menetelmällä saadut yhdisteet vastaavat yleiskaavaa

VIII

r3 r2 R1 R4 I t5 I J~

(CH, )- C—NH —CH—CH-f S

l6 * r°H

R10 6 74703

Bentsyyliryhmän lohkaiseminen tapahtuu katalyyttisesti hydraamalla, parhaiten platina-, palladium- tai nikkeli-katalyyttinä. Asyyliryhmät poistetaan saippuoimalla laimeilla hapoilla tai laimeilla lipeillä, esimerkiksi laimealla natriumhydroksid illa.

4) Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on CONHRn, jossa Rh tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä tai hydroksi-etyyliä, valmistaminen:

Yleiskaavan IX mukaiset yhdisteet R R R

ÖTjl.

7^ N R5 R J-- COOR15 R * I 3 I // 15 4 (CH2)n — C — NH-CH-CH-^' (IX) R6 OH \=t)\R9 R10 jossa n, R ja Rj - R^o tarkoittavat samaa kuin edellä ja r15 tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alkyyli- tai aralkyyliryhmää, parhaiten Ci-C4-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisen amiinin kanssa H2NRn (X) . ' jossa R]^ tarkoittaa samaa kuin edellä.

» -r * 7 74703 Tällöin muodostuu yleiskaavan XI mukaisia yhdisteitä

Vix"1 :s f /Tx'c"“" K4 (CH2) n — C — NH-CH-CH-γ (XI)

Rg OH r9 R10 Tämän jälkeen menetelmällä a) - 4) saadut emäkset mahdollisesti muunnetaan haluttaessa happoadditiosuoloiksi ja happo-additiosuolat muunnetaan vapaiksi emäksiksi.

Välituotteiden valmistaminen

Yleiskaavan XII mukaiset yhdisteet R3 ri R2 £tö- * n ^ R4 ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi kuvatuilla menetelmillä. Valmistus tapahtuu lähtemällä vastaavasti substituoi-duista antraliinihappoestereistä (XIII) saattamalla nämä 8 74703 reagoimaan yleiskaavan R^MgX mukaisten Grignard-reagenssien kanssa (X on kloori, bromi tai jodi); R3

\ 2R, MgX

r^j]—cooc2 Hs

>^~NH2 R3 R R

r/ 131111 ril °n cm» r4 (Xffi) yleiskaavan XIV mukaisiksi karbinoleiksi, jotka tämän jälkeen voidaan muuntaa yleiskaavan (CII) mukaisiksi 3,1-bentsoksatsin-2-oneiksi (R^ ja R2 tarkoittavat alkyyliryhmiä) saattamalla reagoimaan fosgeenin tai kloorimuurahaishappoes-terin kanssa.

Yleiskaavan (XV) mukaisten 3,l-bentsoksatsin-2-onien valmistamiseksi R3 R1 *2

Rv H

(R^ ja tarkoittavat samanlaisia tai erilaisia alkyyliryh-miä) saatetaan yleiskaavan (XVI) mukaiset o-aminoasetofe-nonijohdokset reagoimaan kaavan R2 MgX mukaisten Grignard-reagenssien kanssa ja sen jälkeen fosgeenin tai kloorimuu- 9 74703 rahaishappoesterin kanssa 3,l-bentsoksatsin-2-oneiksi, joilla on yleiskaava R3 W___ R2MgX *\ R’ R2 C0C12 „ , P=£ — ¢£:: .

iWTl

Kaavan (XVII) mukaisten yhdisteiden valmistaminen o Ri K? fö-· , | (22H) ( CH2 )|-j-C NH2 r5 . . tapahtuu saattamalla yleiskaavan XII tai XV mukaiset 3,1- bentsoksatsin-2-onit reagoimaan yleiskaavan XVIII mukaisten yhdisteiden kanssa natriumhydridin läsnäollessa ja sen jälkeen hydrolysoimalla yleiskaavan XIX mukainen reaktiotuote: 10 74703

Ro Rj R2 R3 Rl Ro fcö-- tö- r4 r4 Να r6 Rj r1 r 2 Y-(CH2)n-C —NsCHCgHj (^ΖΠΙ)

-=-► PrH

n I r (CH2,n“f‘N,,CHC6H5 f YTY) r5 H2q /h* f wtt) (V; Cl,0S02 CH3, 0S02CgH^CH3)

Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu lähtemällä yhdisteistä XVII saattamalla nämä reagoimaan yleiskaavan XX mukaisten bromiketonien kanssa n 74703 R3 R] Rj fcö-, «4 I r iCH2}n-C-NH2 *5 CX2H) I f/—-HBr ♦ Br — CH — CO—^ 11 R10 (2X)

Reaktiossa muodostuneen bromivedyn sideaineena käytetään yleiskaavan XVII mukaisen amiinin ylimäärää tai alkalia, kuten esimerkiksi soodaa tai kaliumbikarbonaattia.

1 Yleiskaavojen XXI, XXII ja XXIII mukaiset aminoketonit: 12 74703 R 3 R1 iö-, · r4 I I6 I n^0* (CH2ln-C-NH-CH —CO—^ (ΧΠ), 5 Rs r3 Ri r2 R10 iö-> , ^ (CH2)n c — NH-CH— CO (2XH), r5 r*e ja R,° r3 R, r2 CÖ-, .

r4 I I6 I /“V0H

(CH2)n-C —NH-CH—CO ^ (2ΧΠΙ) R10 voidaan valmistaa yleiskaavojen XXIV, XXU ja XXVI mukaisista yhdisteistä: ia 74703 r3 R\J*2 ^jU=° R6 r r4 I I I j-s^or,6 (CH2>n C — NH-CH-CO—(XZE) 5 Rio R3 r1 r2 ¢0-, , r4 i I I /“ν'0*16

<CH2)n-C —NH-CH-CO—(3TO

r5 r8 R10 r3 \32 ¢£3-, « r4 I I I /-v (CH2)n -C-NH-CH-CO-Γ ^ (EH) R5 R10 R16: CH2C6H5, C0-(C1-C4)-alkyyli lohkaisemalla suojaryhmä R^g.

14 74703

Kun on CH2C6H5, lohkaistaan suojaryhmä katalyyttisesti hydraamalla platina-, palladium- tai Raney-nikkelikatalyytillä. Kun Rig on CO-(Ci-C4)-alkyyliryhmä, lohkaistaan suojaryhmä saippuoimalla, erityisesti hapon, kuten esimerkiksi laimean suolahapon läsnäollessa.

Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita ja lääkeaineiden valmistuksen välituotteita. Merkittävä verenpainetta alentava vaikutus sekä erittäin vaikuttava ja selektiivinen tokolyysi. Uudet yhdisteet ovat lisäksi käyttökelpoisia bronkolyytteinä, verisuonia laajentavina aineina ja sydänlääkkeinä. Tärkeää on myös niiden hyvä vaikutusaika.

Käyttöä varten työstetään keksinnön mukaan valmistetut tehoaineet galeenisessa farmasiassa tavanomaisten apuaineiden kanssa käyttökelpoisiksi lääkemuodoiksi, esimerkiksi tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, tinktuuroiksi, injektio-liuoksiksi, lääkepuikoiksi, inhalaatiojauheiksi, annostus-aerosoleiksi.

Uusien yhdisteiden annostelu riippuu indikaatiosta, applikoin-titavasta ja käytetystä aineesta sekä hoidettavan henkilön painosta. Verenpaineen alentajana käytettäessä on oraalinen annostus aikuisilla välillä 5 ja 2000 mg, parhaiten välillä 20 ja 1000 mg. Tokolyytteinä käytettäessä annetaan tabletteja, joiden sisältö on 0,1 - 50 mg, parhaiten 0,5 - 20 mg, tai ampulleja, joiden sisältö on 0,1 - 10 mg, parhaiten 0,2 - 2 mg tehoainetta.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus osoitettiin seuraavassa kuvatulla menetelmällä:

Valveilla olevilta, geneettisesti hypertonisilta koirasrotilta (kannan OKAMOTO- ja AOKI- SH-rotat) mitattiin verenpaine (keskiverenpaine) Weeks'in menetelmällä kroonisesti aorttaan laitetun katetrin avulla Statham-painemuuntimellä kompen- 0 saatiopiirturille. Sydämen lyöntitaajuus laskettiin pulssi- 15 74703 aaltojen lukumäärästä. Vapaasti liikkuville ja menetelmään totutetuille eläimille annettiin oraalisesti tutkittavaa ainetta 1-tuntisen esijakson jälkeen. Sen jälkeen rekisteröitiin verenpaine ja sydämen lyöntitaajuus 6 tunnin ajan.

Jos tämän ajan kuluttua ei oltu jälleen päästy lähelle verenpaineen ja/tai sydämen lyöntitaajuuden lähtöarvoja, mittauksia jatkettiin seuraavana päivänä.

Tutkittava yhdiste applikoitiin mahaletkun kautta oraalisesti liuoksen suspensiona 1-prosenttisessa vesipitoisessa tyloosi-liuoksessa. Applikoidut annokset olivat 10 mg/kg. Kirjallisuus: Okamoto, K. ja K. Aoki: Jap. Circul. J. 8_7, 2821 (1963) Weeks, J.R. ja J.A. Jones: Proc. Soc. Exp. Biol.

Med. 104, 646 (1960).

Tällä menetelmällä määritettiin esimerkiksi 1-(3-metyyli-karbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-(1,1-dimetyy1Ϊ-3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino) -etanoli-metaanisulfonaatin vaikutus verenpaineeseen (RR; arvot millibareina) ja sydämen lyöntitaajuuteen (HF; lyöntiä minuutissa) geneettisillä korkeapainerotilla antamisen tapahtuessa useita kertoja oraalisesti: 16 74703

Alkuarvo Arvo 6 t jälkeen

1. päivä 274 248 RR

Annos .............................................

10 mg/kg 389 390 HF

2. päivä 238 226 RR

Annos .........*...................................

10 mg/kg 384 345 HF

3. päivä 214 202 RR

Annos

10 mg/kg 320 360 HF

4. päivä 217 228 RR

1 ml/kg ..................................... · ........

NaC1 0,9 % 336 328 HF

5. päivä 252 266 RR

1 ml/kg ..............................................

NaC1 0,9 % 350 325 HF

Kuten taulukko osoittaa, laskee verenpaine ensimmäisenä kolmena päivänä jokaisen antamisen jälkeen alkuarvon alapuolelle. Myös niitä seuraavina päivinä nousee verenpaine % vain hitaasti jälleen lähtöarvon läheisyyteen. Edellä mainitun yhdisteen LD^q on yli 1500 mg/kg (p.o. rotilla).

Seuraava l-(3-metaanisulfonamido-4-hydroksifenyyli)-2-{l,1-dimetyyli-3-/l-(4-metyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-pro-pyyliamino} -etanolia koskevat tiedot kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden tokolyyttistä vaikutusta.

Uretaaninarkoosissa olevilla rotilla pienentää edellä mainittu yhdiste annoksena 0,035 ug/kg i.v. 50 Ä:lla koe-eläimistä kohdun supistumisen amplitudia yli 10 5IS, kestoaika 8 minuuttia. Tällä annostuksella havaitaan sydämen lyöntitaajuuden noin 2 lyöntiä/minuutti, kestoaika 6 minuut 17 74703 tia. Arviointiin otettiin lisäksi mukaan kohdun supistusten taajuus. Tätä varten mitattiin tuotteella amplitudin suuruus ja taajuus 5 minuutin kestoajoilla? lähtöarvo 100 %. Annostuksella 0,09 ug/kg i.v. tämä arvo pieneni 50 %, kestoaika 14 minuuttia. Tämä annostus nostaa sydämen lyöntitaajuutta 2 lyöntiä/minuutti, kestoaika 6 minuuttia.

1. Bronkolyyttinen vaikutus

Menetelmä asetyylikoliinilla (i.v.) aikaansaatu keuhkoputken kouristus uretaaninarkoosin alaisissa albiinomarsuissa. Hengitystilavuuden pienenemistä seurattiin pletysmograafisella mittauksella: yhdisteen ehkäisevä annostus i.v. vaimennuksen (%) arviointi verrattuna yksilöllisiin annostusta edeltäviin arvoihin.

A. Tekniikan tason mukaiset yhdisteet DE-A 26 09 645

OH O

(a) H0 —/(^^\*-CH-CH2- (CH2) 3-N O x 1/2 viinihappo © (taulukko II n:o 29) EP-A 0 008 653

H H

/-- N

(b) H0-/QVCH-CH2-NH-(CH2)3-N Wo x HCOOH

“ © (Esim. 7) ib 74703 HO CH- O CH-, V-( JL-n' (c) H0_/QV CH-CH2-NH-(CH2)3-N O x HC1 " ® (taulukko s. 35, 2. yhdiste) CH SO-NH O CH-

M M

(d) HO —/Q WH~CH2-NH- ( ch2 ) 3-N \*o x metaani- '—' OH ^^3/ sulfonihappo (taulukko s. 19, 2. yhdiste) B. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet

HO OCH- O

)r^\ ^”°\/ch3

(I) HO-CQj>-CH-CH2-NH-C(CH3)2“CH2-CH2-N ^ J

' ' OH /p\\ 3 x HCOOH

(Esim. 138) \M/

OC-NH-CH2-OH O

J-V jl—0 CH^ H0 \0/"CH_CH2"NH_C (CH3 * 2~ch2"ch2"n )K.

'—' Ah /t\\ H3 x hc1 (Esim. 148) \y/

NH-S02CH3 O

(III) )—\ h° CH

H0 (CH3 > 2-CH2-CH2-N^ ch3 '-' OH /Ρ^Λ 3 x HC1 (Esim. 118) V^y

OH

19 74703 NH-C02CH3 o

(IV) )r>\ ^ BH

H0-<O>-ch-ch2-nh-c < ch3 > 2-ch2-ch2-n

OH ^O/ X HC00H

(Esim. 120)

Annos/kg sydäntaajuuden nousu

Yhdiste__i.v.__% bronkolyytti__lyöntia/min,_ (a) 1 pg 79 47 (b) 10 pg 71 93 (c) 33 pg 76 117 (c) 10 pg 94 53 100 pg 96 58 (d) 100 pg 21 17 (i) 1 pg 56 1 3 pg 88 18 (II) 1 pg 55 5 3 pg 75 14 (III) 1 pg 50 - 5 3 pg 71 - 3 (IV) 0,3 pg 57 5 .: 1 pg 83 8 • -: (VI ) 3 pg 51 10 .·; (VII) 10 pg 47 4 (VIII) 3 pg 40 6 (IX) 3 pg 76 9 (X) 3 pg 53 13 (XI) 10 pg 39 2 ; (XII )__3 jjg__81__13_ 20 74703

Edellisen taulukon yhdisteet Vi-xn tarkoittavat seuraavien esimerkkien mukaisia yhdisteitä: VI = esim. n:o 7, VII = esim. n:o 8, VIII = esim. n:o 12, IX = esim. n:o 17, X = esim. n:o 26, XI = esim. n:o 29, XII = esim. n:o 60.

Taulukoista selviää, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat edullisempia kuin yhdisteet b) ja c) sekä vaikutustehon kuin selektiivisyyden suhteen. Tehokkaan bronkolyyttivaimennuksen aiheuttava annos ei uusilla yhdisteillä sanottavammin vaikuta sydämen lyöntitaajuuteen. Yhdisteeseen a) verrattuna uusilla yhdisteillä on parempi selekti ivisyys.

2. Verenpainetta alentava vaikutus

Yhdisteiden verenpaineeseen kohdistuvan vaikutuksen lisäksi määrättiin vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen. Huomattava muutos, erityisesti lyöntitaajuuden aleneminen, ei ole toivottavaa.

A. Tekniikan tason mukaiset yhdisteet DE-A 26 09 645 CH_SO_NH 0 _/ηλ_ ^

(e) HO —aJVcH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-CH2-N O

" ® (taulukko V n:o 26)

CH.CONH O

j—Λ }~Λ

(g) —^QV-CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-CH2-N O

°H <Q) (taulukko II, n:o 48) 74703 21 EP-A O 008 653 NH„CO O CH- )~Λ A-n (g) —ch-ch2“Nh- ( Ch2 ) 3~N V= 0 " © (Esim. 3) (d) katso edellä "bronkolyyttinen ..." B. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet

CH-NHCO O

Aa JU ch (1) HO-/0)-CH-CH2-NH-C<CH3)2-CH2-CH2-N K CH3 ® 3 (Esim. 3)

Yhdisteitä annettiin oraaliannoksena 30 mg/kg

Verenpaineen Lyöntitaajuuden muutos

Yhdiste__aleneminen [mm Hg]___(lyöntiä/min)_ (e) - 41 +78 (f) - 68 - 31 - 851 - 1171 (g) - 10 - 501- 25 (d) - 631 + 1231 (V) - 71 +21--14 intraperitoneaalinen annostus

Vertailu osoittaa, että tunnetut yhdisteet vaikuttavat huomattavasti voimakkaammin lyöntitaajuuteen kuin keksinnön mukaan valmistettu yhdiste V.

22 74703

Esimerkit menetelmästä 1 Esimerkki 1 l-(3-metyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino) -etanoli conh2 f~\ J-\_ Γ M/CH3 I 'ch3 CHj o

Seosta, joka sisältää 2,6 g 3-karbamoyy li-4-hydroksi-ot-bromiasetofenonia ja 2,6 g 1,1-dimetyy1Ϊ-3-/1-(4,4-dimetyy1i- 3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propamiinia keitetään 25 minuuttia refluksoiden 50 ml:ssa etikkahappoesteriä. Saostunut amiini-hydrobromidi erotetaan imulla vielä lämpimästä liuoksesta, suodos jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:lla etanolia ja suodokseen lisätään 0°C,ssa 0,2 g natriumboori-hydridiä. 0 - 10°C:ssa pidettyä liuosta sekoitetaan 2 tuntia ja sen jälkeen tehdään happameksi 8 ml:lla 50-prosenttista jääetikkaa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, minkä jälkeen jäännökseen lisätään liuos, jossa on 1,4 g kaliumkarbonaattia 7 ml:ssa vettä, ja seos ravistellaan kolme kertaa etikkahappoesterin kanssa. Etikkahappoesterifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan niin paljon, että otsikkoyhdiste alkaa kiteytyä. Saadaan 1,1 g tuotetta, jonka sulamispiste on 197°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Lisäämällä metaanisulfonihappoa saadaan asetonitriilistä metaanisulfonaattia (sp. 138°C).

Esimerkki 2 23 74703 l-(3-metaanisulfoniamido-4-hydroksifenyyli)-2-{l,1-dime-tyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsiin-2-onyyli)/-propyyliamino}-etanoli NHSOjCH, CH / \

Tv 1 HCH3 Λ=/ I 2 I 2 2 w\ OH CH3 / CH3

O

Seosta, joka sisältää 4,0 g 3-metaanisulfoniamido-4-bentsyy-lioksi-a-bromiasetofenonia ja 5,2 g l,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/propyyliamiinia, keitetään 30 minuuttia refluksoiden 100 ml:ssa etikka-happoesteriä. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostunut amiini-hydrobromidi imulla ja suodos haihdutetaan. 5,5 g reaktiotuotetta (hydrokloridina, sp. 205°C) liuotetaan 120 mlraan metanolia ja bentsyyliryhmä poistetaan hydraamalla huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa Pd/C-katalyytillä, kunnes v/etyä on kulunut 230 ml. Katalyytin erottamisen jälkeen metanoli tislataan kokonaan pois tyhjiössä ja muddostunut ketoni liuotetaan asetonitriiliin. Hydrokloridi (sp. 257°C) saadaan lisäämällä eetteripitöista;· suolahappoa.

2 g tätä ainetta hydrataan 200 ml:ssa metanolia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa käyttämällä katalyyttinä 0,2 g platinaoksidia, kunnes vetyä on kulunut 04 ml. Muodostunut tuote on otsikkoyhdistettä, joka eristetään emäksenä (sp. 192°C) 90 Ä saannolla teoreettisesta.

2“ 74703

Menetelmällä i) saadaan vastaavat:

Esimerkki Yhdiste Tunnussanat i - ----r - ........--- - · 1 " - -.........- - ^ ' —1 ;

ChI-NH-0C ru ΓΗ Sp. Emäs: 195°C

_ }=\ 1 3 / 3 Sp.Suola: 204°C

3 H0\> ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-nM< Hetaani.

0H CH3 0 CH3 sulfonaatti r'

CH3"NH‘0C CH O

4 H0^CH-CH2-NH-C-?H2-CH?-O 170°C

. \_y 1 ^ i 2 Z \ n Formiaatti 0H CH3 0^ CH3.NH.OL CH3 Q s a, 143oc 5 HO\ J)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N V CH3 Formiaatti OH CH, . 3 0

CH3-NH-0(L V^CH Sp.Suola: 169°C

£. 6 ^-^^^-CH-CHg-NH^CHgJg-N^)/ 3 F ormiaatti I

^ OH y° \u 0 CH3 ---m---

CH3-NH-0C ch^ ch3 Sp. Emäs: 176°C

7 HO CH-CH9-NH-C-CH9-CH0-n'Y Sp.Suola: 181°C

V OH 2 CH. >^Ach 3 o tH3 \ • « /=rc

CH3-NH-(X: cn3 V_^> CH3 Sp.Suola: 210°C

8 H0“C^” CH-CHg-NH-C-CHg-CHg-N^Y Hydrokloridi ' OH CH3 0^“°NCH3 _ \ A ·

Esi- 25 7470 3 nifijJdu_I. Yhdistä. _ Tunnussanat

i ' I

I 'cH^-NH-CC ·Γμ Sp. Su©la: 165°C

! w 7=\ * '3 ,-—\ 3 p-aminobentso- I 9 HO \J>-ch-ch2-kh-c-ch2-h; / e.tti OK CH3 dr° CK;

CH,-S0,-iJK Sp. Suola: 164°C

10 HO Λ CH-CH^-fJH-C-CH^-CHr-rf7 3 Formiaatti

^ - -2 , i. c v_(j X

CH CH3 q' CH3

CH3-MH-OC ' /“, Sp. Emäs: 163°C

! >=Λ fH3 \_/ Sp. Suola: 181°C

^ ^ y^H-CHp-NH-C-CHp-CH^-fl q"CH,-CH3 Hydrokloridi OH CH3 1 ^ 1 I I— . — CCH-

/—'' 3 Sp. Emäs : 181°C

12 CHg-SOg-NH ^_ CH, \_/ CH, Sp. Suola: 183°C

HO CH-CH2“fiH-C-CH^-CH,-f; / Hydrokloridi OH CH3 ‘ \ _rXCH3 CH,-SC^-NH /—'' n

3 " CH3 w CH3 Sp.Suola: 211°C

13 HO-/ /'-CH-CH,-NH-C-CH,-CH,-Ii / Hydrokloridi OH -u ru CH, o Ch3 ----4 . -

Sp. Emäs : 140°C

H0 Sp. Suola: 166°C

, 14 CH- W ch /—\ 1 3 , un3 Fumaraatti λ '“CH-ch,-‘;h-c-ch,-:: ' CH ru CH3 ' I CH3 0 3 1........... ................ . ....... M-—31 # 26 74 70 3

Es i- merkki Yhdiste T unnussanat

I OH I

! _/ Sp.Suola: 192°C

15 fih2“S02 CH3 \ // CH3 Fumaraatti

F \J~ CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-ri' ~Y

OH CH7 '•'“^'CH., 3 0 0

ÖÖT

t/=\ 3 NH2-S0._ CH3 CH3 Sp.Suola: 197° C.

FCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Fumaraatti 0H CH3 >“° CH3

F CH3 Λ 7 CH3 Sp.Suola: 19A°C

HO CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-i/ '/ Metaanisulfo- 17 OH CH3 o^0 naatti -» " 1 1 I I·— —I - I — Ι·ι·ι.— ι . II··· Il ' _ ' '' "

NHS02CH3 Sp. Emäs : 200°C

L—, CH3 Sw/ Sp.Suola: 180°C

18 HOV '^CH-CH -NH-C-CH9-CH0-N '> Tormiaatti OH CH, 3 0

Cl /—' iH3 M CH3 19 \ /;- CH-CH9-ilH-C-CH9-CH9-N / c Q . „,or

*—'j i 2 i 2 2 \ q\ Sp.Suola: 2 51 C

^ ^'3 q CH9 Hydrokloridi

J llH2-S^ CH3 W /H, Sp.Suola: 235°C

20 ^ \ /~ CH-CH2“iiH-C-CH2-Ch'2-N_ Fumaraatti

OH CH, F ‘ CH

I 3 0 Lh3 L____< 27 7 4 7 0 3

Esimerkki Yhdiste Tunnussanat

f -:-——---:__ ___ - · I

I —

HC rM {~N Sp. Suola: 180°C

)=^, T 3 ;—( .CH- 21 ζ .V-.CH-CH9-NH-C-CH,-CH,-M / 3 Formiaatti ^ m ' " >0 \ 0H ch3 o ch3

:H302S-MH Sp. Suola: 182°C

22 )==\ CH3 <T/> Hydrokloridi H0 "Λ_J^CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-rr^-CH2-CH3 OH CH, f’ 0

23 /=r^°"CH3 CH3 ζΓ// CH3 Sp. Suola: 223°C

CH- //"ΟΗ-ΟΗ,-ΝΗ-έ-ΟΗ,-ΟΗ,-Ν^"/ Hydrokloridi I CH '^° ' OH 3 σ CH3 HO PH /=\

24 >=\ .3 v^' Sp. Suola: 153°C

<\ // CH-CH«-NH-C-CH9-CH0rH VCH, L·// i 2 , 2 2 ^f)' 3 Formiaatti

·: oh ch3 $ I

• l I

°CH3 ^

ot. r=K ?!3 Sp. Suola: 190°C

25 CH3 -W1H-CIVNH-C-CH2-CH2-!Q-CH3 Hydrokloridi 1 0H Cl,3 o ::: __j_' _ ; - I , ch3-so2-nh /=\

J Λ/' Sp. Suola: 192°C

| ^ HO /γ ^ •'CH-CH2-N!I-C-CH2“CH2“:^q''-CM3 [Formiaatti I OH Cl I o " ^ j 3 o 1-------1_ _-a_ 28 7 4 7 0 3

Esi-

Yhdiste - _Tunnussanat-

HQ Z' CH Sp. Suola: 147°C

27 \-ACH-CH?-NH-CH?-CH?-CH,-NFormiaatti , 2 2 2 2 ν_0Λ OH / C(l3

CH.-tIH-OC ru {/ r H Sp. Suola: 2l4°C

3 )=* ίΗ3 V-/ / ^ 5 K .- 28 H0-\ ,)- CH-CH9-NH-C-CH9-CH,-H· < Metaamsulf o- OH CH, \ H naat“ 3 0 l2h5

H m_oc /=\ Sp. Emäs: 18 3 C

)=Y CH3 W\C2H5 Sp.Suola: 208°C

29 HO “Λ /· CH-CH,-MH-C-CH9-CH0-N>. Hydrokloridi '- I ά x L <- v_0\ OH CH, -· r jj 3 C T 5 CH v ίΗ3 ' CH3 5P-Suola: 153°c 30. 3XCH-S-Y_/>-CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N; V Hydrokloridi CH3/ ^ OH Ό0 cm 0 0

.: CH3-NH-0C CH2-CH3 \W" C»3 Sp. Suola: 165°C

31 H0 -\_^-CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N p / Metaanisulfo- OH f' CH, naatti 0 -3 CHa-OgS-HH ch2-ch3 ch3

HO -<VcH-CH-NH-CH,-CH9-CH,-N . ( Sp. Suola: 183°C

32 W A„ ' 2 2 2 \u Sukkinaatti :.: 0 ch3 ; .CHj-CO-O. CH O' CH3 „ 33 4 /'“CH-CHo-NH-C-CH.-CHp-N '/ ! Sp,Suola! 102 c OH CH3 -t0 'cH,j|F0rmiaattt ^ p · * 29 7470 3

Esimerkki_Yhdiste_ Tunnussanat

CH3-S02NH

7=\ CH3 >—(.CH» Sp. Suola:

34 C6H5-CH2-0-^ /) -CH-CH2-NH-9-CH2-CH2-N Y -3 162°C

'—' OH CH3 CH-, Fomiaatti O 3 c6h5-ch2-o >=y CH3 V-\ CH- Sp. Suola:

35 £ Λ—CH—CH2—NH—C—CH2—CH2-N Y 167°C

'—' CH CH3 ^-0 CH Fumaraatti O 3 ch3-o2s-nh

Nsrv CH3 )—( Sp. Suola: 36 c6H5-CH2-0-(n /)-CH-CH2-NH-£-CH2-CH2-N W-ch, 137Qc '—' OH CH3 g— O ^ 3 Maleinaatti C6H5-CH2-0 f=\ OI3 )—\ Sp. Suola:

37 £ VCH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N 157°C

'—' OH 6h3 O Fumaraatti

O

: ch3-o2s-nh l~\ ÖCH2-CH3 W,^3 Sp. Suola:

-CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N X 159°C

OH O Maleinaatti

O

• · ; ch3-so2-nh : )=v CH3 Υ-χ Sp. Suola:

39 C6H5-CH2-0-4 /)-CH-CH2-NH-(:-CH2-CH2-N W 166°C

'—' OH CH3 O Maleinaatti

O

_I_1_ 30 ?47°3

Esimerkki_Yhdiste_ Tunnussanat C6H5-CH2-O ^ λ Sp. Suola:

>=\ H®3 142QC

40 asasi o 3 CH3-SO2-NH ζΛ }=\ 9*3 Wffl, Sp. Suola:

41 C6H5-CH2-0-<^ ^ -^H-CH2-NH-^-CH2-CH2-N q)^3 137°C

3 ^ 3 kloridi

CH3-NH-OC

*S^—v CH3 )—( Sp. Suola:

42 C6H5-CH2-0-(v Λ -9H-CH2-NH-9-CH2-CH2-N )- CH--CH,. 142°C

'—' OH CH3 yo λ 3 Fumaraatti

O

CH3-SO2NH

43 C6H5-CH2-0-^==]S-H?H-CH2-NH-^-CH2-CH2-N 151¾ OH CH3 ^-0 OKL Maleinaatti

O

/=^H

CH3-SO2-NH ί Λ >=Λ 9*3 M,ch 44 C6H5-CH2-0-(v /)-£H-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y amorfinen ^ OH 6i3 ^-0 ch3 C6H5-CH2-0 ζ\ V=\ 9*3 )—(/21, SP· Suola: 45 4 /VfH^H2-NH^^H2-N, XZ? '—' OH CH3 ^3 Fumaraatti

O

__I_ » 3i 7 4 7 0 3

Esi- roerkki_ Yhdiste ,, , ____Tunnussanat__

Sp.suola: 192°C

_. F CH, V : CH.., Metaanisul- 46 M ύ ,—\ C£H5“CH2”C Λ >CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-I1 / fonaatti OH CH3‘ CHo-fiH-OC ru O- CH o

47 3 )=v ίΗ3 V-7 3 Sp, Suola: 183°C

/y CH-CHg-NH-t-CH^-CHjj-N X Metaanisulfo- c 3 c —< 1 c . i. wq \ OH CH^ -Q 3 naatti ' n" ' 1 .......... "......." 1 1 - , I .

ho-ch9-ch9-nh-oc ru O .

48 )=*\ |3 >—( Ch3 Sp. Suola: 170°C

C6H5-CH2-0 ^_/VcH-CH2-r:H-C-CH2-CH2-NLo( ,aleinaatti OH CH3 o CH3

49 3 >=\ iH2“CH3 ^-Λ^Η3 5p. Suola: 142°C

C6H5“CH2-°\_/CH-CH-HH-CH2-CH2-CK?-K Y ,aleinaatti

: °H 6 CHS

CH.,-09S-NH ru <0‘ 50 ·3.2 \ CH^ v /. . o

CfiH,.-CHo-0 •C/^CH-CHo-NH-C-CH«-CH9-N''' 5p.Suola: 189°C

" ^ CH " CH ‘ ' (Γ° ’ Haleinaatti CH,00C Γμ O l

-, J W Γ3 Λ-N >p. Suola: 155°C

5 HO CH-CH2-KH-C.CH2-CH2-H p-amino- ^ ^3 0 jientsoaatti ----I,' ' - ^ - 1 % 32 7470 3

Esimerkki Yhdiste ____________ Tunnussanat I ----1 i

ΟΗ,ΟΟΟ C(, Sp.Suo-la: 191°C

V—^ ^—(, Ί3 Hydrokloridi

52 HO ./ /_ CH-CH7-IJH-CH7-CHo-CH0-N Y

^ Im 2 2 " 2 >°V

0 j

CHoCOC „ ^ Sp.Suola: 153°C

V_ ,3 )—i' CH? H

53 HO ;v.CH-CH2-NH-C-CH9-M Y p-amino- ^ ^ ^ X CH3 bentsoaatti ch3ooc /=\

54 /=\ ίΗ3 V4‘/C2H5 Sp.Suola: 89°C

.Η°Λ_^ CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y Maleinaatti OH CH3 f* ^ C2H5 CH30CC /=\ N__ CH3 \_/) Sp. Suola: 120°C · 55 H0 -(_^-CH-CH2-NH-C-CH2-CK2-H'' ;-CH2-CH3 Maleinaatti OH CH3 * * 0·^° CH30CC CHp-CH- CH o 56 ;C H5-CH,-0-<r)- ΟΙ-ΟΗ-ΝΗ-ΟΙ,-ίΗ,-ςΚ,-Μ^ν 3 Sp,Suola’ 142 c i 0 3 c * , 2 2 2 V-0Aru Maleinaatti CH CH.,

: 0 J

i —-----—----r --- " ' *

«3« cHj <Q' | Sp. Suola: 188°C

i 57 HO -Y /- CH-CH7-*iH-C-CH0-CH0-N p-amino- i OH CH //r~^ bentsoaatti I 3 o 33 7 4 7 0 3

Esimerkki_Yhdiste .... unnjjs sanat

Sp. suola :

CH3-CH2-NH-OC /=V 200°C

58 L ?H3 VCCH^ Metaani-

HO-/ VCH-CH0-NH-C-CH0-CH0-N Y

NS, // I 2 f 2 2 \_0\ sulfonaatti 0H CH3 0^~ CH3 S p . E m ä s : ho-ch2-ch2-nh-oc * 161oc 59 / ?H3 V-\/CH3 sP'Su°la!

H0_/~\_CH-CH2-NH-(p-CH2-CH2-N V 181°C

W OH CHj o^°\h, Hydr°- ^ kloridi /zz\ 5p. Suola:

C1>v V//CH3 l70°C

60 · RgN-Z^^CH-CHg-NH-C-CHg-CHg-N^/ laleinaatti OH CH, V°XCH,

Cl ^o·5 o-ch2-c6h5 1 i op. Suola :

61 |^jp°"CH2"C6H5 >12°C

V^”3 CHj , F\ CH M™-

CH - CH0 - NH - C -CH0-CH~-N V Q

I 2 I 2 2 \ n\ OH CH3 o>° ^ : 0-CH2-C6H5

Sp. Suola:

: 62 lc^>-0-CH3 CH3 CHj |95°C

CH - CH? - NH - C -CH2-CH2-N)/ Wydro- OH CH Y- 0 \ llloridi 0H tH3 CH3 j ! _t , —---------L - - — 34 7 4 7 0 3

Esimerkkejä menetelmästä 2 coocH-s ch3 Cv CL I y=/ /CH3 HO-^ \-COCHO x H20 + H2N-C-CH2-CH2-N NqBH4 ~ CH3 ^~° ch3 o

Esimerkki 63 1- (3-metoksikarbonyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyli-amino}-etanoli

COOCH, ru //A

Γ jHj yy cn3

HO —v V-CH(0H)-CH7-NH-C- ch7-ch,-n X

\=/ i >-οΛ ch3 / CH3

Seosta, joka sisältää 81,4 g 3-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-fenyyliglyoksaalia ja 79 g 1,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyy-li-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamiinia, lämmitetään 50°C:een 1 litrassa metanolia, sen jälkeen pidetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen siihen lisätään -10°C:ssa samalla sekoittaen annoksittain 36 g natriumboori-hydridiä. Reaktio lopetetaan sekoittamalla 3 tuntia -5 -0°C:ssa. Seos tehdään happameksi 2N suolahapolla pH-arvoon 2- 3, liuotin tislataan pois tyhjiössä ja lisätään jäännökseen väkevää ammoniakkiliuosta pH-arvoon 9-10 asti.

Tämän jälkeen ravistellaan kolme kertaa etikkahappoesterin kanssa. Yhdistetyt etikkahappoesterifaasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sisältää 147 g otsikko-yhdistettä. Maleaatti valmistetaan liuottamalla jäännös 500 ml:aan asetonitriiliä ja lisäämällä 34,8 g maleiinihappoa. Maleinaatin sulamispiste on 139 - 140°C.

35 74 70 3

Menetelmällä 2) saadaan vastaavasti:

Esimerkki_Yhdiste Tunnussanat amorfinen i CH,-S0.-NH ru f h 64 3 2 ^ «3 W/ 3 i C6H5-CH2-°-< >-CH-cH£-HH-C-CK2-CH2-K^y ! ' OH CHj o->~ CHj i t )

C/-Hj--CH„-0 _u C~\ 5p. Suola: 173°C

6 a 2 ^ CH, \\ // CH

O-CH-cHj-m-c-a^iT^/ 3 rumaraatti 65 OH 2 CH2/-°\h '3 o ori3

P /=\ Sp.Suola: 192°C

r=K /^3 Metaanisulfo- 66 C6H5"CH2'°\W CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N / naatti 0H CH3 G CH, w —

CH--NH-OC Sp. Suola: 183°C

3 v CH- \h CH.

_ . / \ J / \/ «J Metaanisulfo- crj // CH-CH?-NH-C-CH--CH0-N \ °7 t S 2 \—v ,2,22 χ-Λ naatti OH CH, CH.

H0-Cho-CH„-NH-GC ru

* 6 >=». iH3 M' CH2 Sp.Suola: 170 C

ra ^ ^“C^-NH-C-CHg-O^-N { Maleinaatti OH CH, CHt 3 0 ! _ _______ i I . - 1______ 36 7 4 7Q3

Esi- merkki Yhdiste____________ Tunnussanat _ _

1 (' \ ru Sp. Suola: 142°C

; 69 CIL-iJM-OC s_ CH9-CH, V / CH3 ^ /=1\ ' ^ / Maleinaatti

CrHr-CFL-0-Χν N-CH-CH-?JH-CH9-CH9-CH0-N V

6 5 2 YJ· ' 2 2 2 ,_0 >

Oil o- CH3

CH3-02S-NH ch ^ jj Sp. Suola: 189°C

70 C.Hc-CIL-0 \\CH-CH,-ilH-C-CH*-CH,-N' \ Maleinaatti OH CH3 o

CH3-S0«rNH Sp. Suola: 162 °C

71 C )=\ ίΗ3 ’M CH3 Formiaatti i CgHg-CHg-O \_/^CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N ^ OH CHj CH3

C.Hc-OL-O riJ (T'n Sp. Suola: 167°C

D 5 2 CH, 1pi I

70 /=\ · J /An3 Fumaraatti

^ 7>-CH-CH2-[JH-C-CH2-CH2-N < J

OH CH3 q '"-0 'ch3 I

__________I_L_

j CH3-02S-NHx ch ( Sp. Suola: 137°C

73 i C6H5-CH2-0 —^ /\ CH-C!I2-NH-C-CH2-CH2-N '‘-CH2-CH3 Maleinaatti ^ 0H CH3 0-° j _I_;_ — !

C6H5_CH2"7 Γμ Sp.Suola: 157°C

/ CH, )_j/ 74 <_^ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-h ·- ch3 OH CH o 1 0 i

I

____ _ ! 37 7 4 7 0 3

Esimerkki_Yhdiste_ Tunnussanat CH3-O2S-NH ζ~\ V=. CH2-CH3 CH Sp. Suola:

75 C6H5-CH2-Ch/^-CH-£h-NH-CH2-CH2-CH2-N V J 159°C

^—' CH fr- O CH, Maleinaatti

O J

CH3-S°2-NH

)—s CH3 Sp. Su°la:

76 C6H5-CH2-0-C ~Λ -CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y-CH., 166°C

'—' OH CH3 fr- O Maleinaatti

O

CgHiy-CH2-0 / \ Sp. Suola: \= OT3 1420c 77 ^ ^-CH-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-N )( H^dro^.

OH fr- 3 CH3-S02-NH ζ~\ Öch3 y~\ σι SP* Suola:

-CH-CH2-NH-9-CH2-CH2-N Y 3 137°C

OH CH3 fr- 0 Π4 Hydro- O 3 kloridi CH3-NH-OC /jb 0CH3 Sp. Suola: -CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N VcH?-CH, 142°c OH CH3 fr- O " Fumaraatti

O

yT=nrOCH

ch3-so2nh (. X J

's'>=\ CH3 )—( CH, Sp. Suola:

80 CgH5-CH2-0-v. /)-CH-CH2-NH-t-CH2-CH2-N Y J 151°C

'—' OH CH3 fr- O CH, Maleinaatti

O J

__I__ 38 7 4 7 0 3

Esimerkki Yhdiste T unnussanat j -. ..... I. Il I —, .

! Sp.Emäs: 195°C 1

CH--hH-CC Γ ( \ Sp. Suola: 204°C

81 w 7=\ ,3 M' CHt HO // CH-CH2“iiH-C-CH2-CH0-f/ V Metaanasulfo- CH CH- " ^ΛΓΗ naatti j J . 0 uri3 i____________'

CH--HH-0C CH^ ^/) Sp. Suola: 170°C

Q2 HC CH-CH^-NK-C-CHo-Q^-N 7 Formiaatti

OH CH, "~C

3 o i

i CH3-NH-0C ch^ Sp. Suola: 143°C

! HO^^V CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N VCh3 Formiaatti oh ch3 ^y~°

! OL-NH-CC -C*;;. Sp. Suola: 169°C

j ^ >_i CH

!84 HO -Q-V 3 r°™iaatti ! OH 2 -°\h.

0 J

OH ~

/=< Sp.Emäs: 176°C

CH--NH-CC ru / \ rw D„

3 v_ CH_ \_// CH- Sp.Suola: 181 C

HC -4 />-CH-CH0-HH-C-CH.,“CHn-N X Formiaatti i v i t- i c c n \ OH CH- " CH, 3 0 i *-------------- _ I C-CH0 j

CH-.-UH-CC „ C*)· \ Sp. Suola: 210°C

3 x_, CH„ ^ 7/ .'H ! ''r . - / ' ^ \/"3 iHydrokloridi 86 hO -\\ //~ CH-CH--l»H-C-CH,-CHo“N X 1 i '— ' ά ' L <- n ' OH CH3 o CH3 :____________ i .. - >1

Esi merkki_YhHiatfi _ .. Tunnussanat 39 7 4 7 0 3

CH^-1'1H-CC ru \ CH n I

; J ^=r- ^3 \—/ 3 Sp. Suola: 165°C I

8^ HV _/) - ^ p-amino- I

OH 0 CHg bentsoaatti I

MZ-QC ^ CH CH, Sp.Emäs: 197°C

oo / \ 1 ^ · \/ Sp.Suola: 138 C [ 88 HO Λ /· ch-ch9-nh-c-ch„-ch9-n X H v ^—J « L \ c c. v—o \ Metaanisulfo- f “ “3 Ö CH3 naattl

lW,-S0 CH Q Sp.Suola: 235°C

QO ^ ^=\ i 3 / - yFumaraatti I

09 F Hv CH-CH,-NH-C-CH0-CHo-N X

xx—V .2.2^ a_q\ 0H CH3 0 CH3

j CH,Q0C / \ Sp.Suola: 155°C I

3 >_ C H, \J

90 1 3 /—\ p-amino-

Η0Λ / CH-CHo-KH-C-CH0-CH,-N

^—'J i t- i 2 2 >_n J bentsoaatti OH CH, “ 3 o

CH300C /=r\ ( Sp. Suola: 191°C

οη /===^ ^—\ / ^3 Hydrokloridi I

HO -X_//V-CH-CH2-liH-CH2-CH2-CH2-N 7 OH /^° CH, I o -

I CH3°0C v CH, QcH3 Sp.Suola: 153°C I

no „ \ 1 3 ' \/ p-amino- I

HO/)~ CH-Cn9-NH-C-CH0-H <

1 '—/ i 2 , c y_Q \ bentsoaatti I

i OH CH, - CH-

i j π ^ I

i E.i- 40 '4703 merkki_ Yhdiste_ _____ Tunnussanat

/¾ CH, O SP-Suola: 223°C

: CH,< >-CH-CH^H-C-cVcH,-N^Y CH3 Hydrokloridi 93 3 *-jy · 2 , 2 2 x_n\ 0H CH3 0' CH3 i

j ^ Sp.Suola: 251°C

/=< CHj r~A /"^3 Hydrokloridi

94 \ y CH-CH0-NH-C-CHo-CHr)-N Y

'—' < c \ ά c \ η \ OH CH3 (Γ SH j - --- - — -- --- I 1'

OH

m .ςπο· SP· Suola: 192°C

2 >=\ ?H3 V4/CH3 F umaraatti

F "V/CH-CH -NH-C-CH2-CH2-H Y

95 OH CH3 0^"J CH3 i 0CH3

ϊΊΗ2-502 /**\ Sp.Suola: 197°C

):==\ Λ—(/^3 Fumaraatti

F-<\ >CH-CH--NH-C-CH,-CH«-N X

qA ^1 ^ 1 ^ 2 v 0 \ 96 OH CH, ^ CH3

3 0 J

CH300(4 CH, Qtft Sp. Suola: 89°C

9? HO -f>CH-CH2-KH-C-CH2-CH2-N '< Maleinaatti

OH CH3 o'^0 C2HS

I CH,00C ru YY O

I 3 - CH3 Sp.Suola: 120 C

i 98 HO - CH-CH«-NH-C-CHp-CH0-H 4s- CH,-CH, Maleinaatti I OH Ch’3 ^ 41 74703

Es i- merk.K.i_YhdlSlfi_- --- ------------ Tunnussanat I |

! I O

I ru nnr /=-- Sp. Suola: 142 C

I ΛΗ Λ«\ (v /'

oc . . iH2-CH3 U Maleinaatti I

c6H5~CH2"a\ \-ch-ch-nh-ch2-ch2-ch2-n / ' 0>0«3 !

I CHJ)0C ru /~\ 5p. Suola: 188°C

I J W-\ CH, \ V

;00 / \ i J /—< p-amino- r ho-\ > CH-CH,-NH-C-CH,-CH,-H X .....

I '—' > <- , c ά \ n bentsoaatti

OH CH. / U

ύ 0 ci ch, ^D> o

N— I 3 V< CH, Sp.Suola: 170°C

101 ^2^ ~^\ CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N ^ Maleinaatti C1 ^ °H CH3 0^~° CH3 ! _______ - - ... I ..........

o-ch2-c6h5

i Sp.Suola: 212 C

i I 2 o 5 _ Hydrokloridi |102 l^JLo-ch, /=\ i 7 ?H3 M/CH5 ! <pH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N / OH CH, )-° \h, 3 . 0 3 o-ch2- c6h5 i ^N-O-CH^-CrH,, I I I 2 ° 5 ' 0

j 103 UJJ-O-CH^ cH r=\ Sp.Suola: 195UC

S I | 3 \ (f CH, Hydrokloridi i CH - CH2 - NH - C - CH2-CH2-Ny 3 ; OH CHj 0>“0 ΪΗ3 ! 42 74703

Esimerkkejä menetelmästä 3 Esimerkki 104 l-(3-metyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/1-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyy1iamino}-etanoli CONHCH3 CH3 \ / CHo JR 1 H/ w I r y-° \ ch3 / ch3 o

Liuos, joka sisältää 3 g 1-(3-metyylikarbamoyyli-4-bentsyy1i-oksifenyyli)-2-{l,1-dimetyyli-3-/1-(4,4-dimetyyli-3,1-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino}-etanolia 50 ml:ssa metanolia, säädetään pH-arvoon 6,8 noin 2,2 ml:lla 13-prosenttista metanolipitoista suolahappoa. Liuos hydrataan Pd/C-katalyytin läsnäollessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalyytti erotetaan imulla, minkä jälkeen lisätään metanolipitoista metyyliamiiniliuosta, jolloin otsikkoyhdiste eroaa emäksenä.

(Saanto 94,7 % teoreettisesAö, sp. 195°C).

Esimerkki 105 1- (3-hydroksifenyyli )-2-{l,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli- 3,l-bentsoksatsin-2-onyyli)/-propyyliamino}etanoli 43 7470 3 OCOCHj i— 1 ^ CH^ f V-CO-CH,-NH-C(CHO,-(CH7)7-N V *HCl H,/Pd ^ ,., tr " OCOCH3 L_ C0-*0 ^H3 V V- CH(OH)-CH2-NH-C(CH3)2-(CH2)7-N X H /H2° ,., oCH! L· Γ’ Or3

r xV-ch(oh)“Ch,-nh-c-ch7-ch7-n Y

^ in3 2 2 )-° CH3 0

Kaavan (a) mukaisesta aminoketoni-hydrokloridista (sp.

195 - 200°C) vapautetaan emäs vesipitoisella ammoniakilla ja eristetään. Hydrausta varten 0,7 g emästä hydrataan vastaavaksi aminoalkoholiksi (b, formiaatin sp. 102°C) huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, kun mukana on 0,07 g platinaoksid ia 50 mlsssa metanolia. Metanolin tislaamisen jälkeen jäännöstä keitetään 30 minuuttia vesi-hauteella, kun siihen on lisätty 2 ml metanolia ja 2 ml 1 N suolahappoa. Syntynyt otsikkoyhdiste eristetään formiaat-tina (sp. 180°C) 82 % saannolla teoreettisesta.

44 74703

Esimerkki Yhdiste Tunnussanat _____ — ---- 1 -------- | I.·.·— ——

j — |Sp.Suola: 170°C

I , rormiaatti

cH3.NH.0c ^ Q

H° CH-CH2-,IH-C-CH2-CH2-N/> °H ch3 yo

T

I :

CH--NH-0C /=\ Sp. Suola: 143°C

)=\ fH3 Formiaatti

1Q7 H0-\_y-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N V CH

OH CH, 3 0

CH3-NH-0C ch Sp. Suola: 169°C

^—! . 3 Formiaatti

108 KG -^_^CH-CH,-NH-CH2-CH2-CH2-N Y

OH ‘ 0^° CH3· !__,-

I , OH

CH.-fJH-CC Λ11 C'> CH Sp'Emä3: 176°E

3 EH3 )—f 2 Sp.Suola: 181 C

109 HOT.V CH-CH2-HH-C-CH2-CH2-N Y Formiaatti ' OH CK3 « C«3 οοη3

CH3.NH.OC_ CH / [μ Sp.Suola: 210°C

j 110 KO -θνθΗ-ΟΗ,.ΠΗ-έ-ΟΗ0-ΟΗ..(Λ' <' 3 j OH CH0 · CH- I j o 0 j___________ __— ______s *r 45 74703

Esimerkki_Yhdiste Tunnussanat____ ί “ 7 1 ; CH,-!iH-0C „ / «m · ο

I 3 CH3 Ch3 Sp. Suola: 165°C

HO p-amino- 0H CH^ ^ CHj bentsoaatti

NH ne . _ /=\ ru Sp. Emäs: 197°C

2 )=-·. ίΗ3 V-/ Ch3 Sp. Suola: 138°C

112 HO-yjV ct-CH2-NH-C-CH2-CH2-II^_Y Metaani- ^ ^3 Q/ CH3 sulfonaatti

CH3-CH2-,4H-0C O 5P-S-la= 200°C

^ / \ CH Metaani- 113 ^13 _^/-CH-CHg-NH-C-Q^CHg-N// sulfonaatti iH CH o'^ CH.

O

Sp.Emäs: 161°C

H0-CH--CH--HH-0C ru Sp. Suola: 181°C

ά 1 μ_ CH- \J/ CH- m HO ^ CH-CH2-:iH-i-CH,-CK2-iQ/ 3 ..... °H “3 ‘ 0^“ '<*3

CH--S0--NH Sp.Suola: 164°C

3 2 \ CH. \ /' CH

HO AxTcH-CH.-HH-C-CH^CH^N^y 3 Formiaatti OH CH, 0' tH3

CH--NH-0C C=\ Sp. Emäs: 163°C

_ 3 >— CH- \_J o

116 Γ^\ < 3 ,— Sp.Suola: 181 C

HO ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n -ch2-ch3 loridl ! OH CH3 o

Esi- 46 74703 < merkki YhriiabE.-------- —>.... »«ίπτιτιιμ.·-------- Tunnussanat ! ._^OCH·, I 0 ~ 4 j CH,-SG,-uH * jSp. Emäs: 181 C j j c pt| \\ / ! n

I 117 >=r\ ,3 >—v' CH Sp. Suola: 18.3°C

! ho-(>-ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n v 1ydrokioridi GH CH3 q ' CH3 i

°H I

118 CH3-SC2-NH 0 5p. Suoia: / \ » 3 / \ - "3 tydrokloridi |

HO Λ /-ch-ch,-nh-c-ch0-ch9-n V

^ · 2 · 2 2 >_0 \ OH CH, '' γη 3 0 ^h3

/=\ Sp.Emäs: 140°C I

H0 W CH3 Y_/' CH3 Sp.Suola: 166°C

\ /, CH-CH--MH-C-CHp-N / Fumaraatti I

OH CH3 CH2

|- - "T"" " " . .. - - - - - , - “ - - --- “ T- ΠΙ r -. , . I I

j NHS02CH3 /=='\ Sp.Emäs: 200°C I

i >=\ fH3 V-/ Sp. Suola: 180°C

120 H0-( VcH-CH2-im-C-CH2-CH2-N^o> Formaatti OH CH3 g

F /“X Sp.Suola: 194°C

_/ CH, %_// CH,

i 3 ) x j J Metaani- I

121 HCK\ />CH-CH,-NH-C-CH9-CH9-N Y ,,

^—1/ , c i c c \_o \ sulfonaatti I

OH CH3 o' CHj

CH,-ilH-0C -μ O |Sp· Suola: 2«°C

>=·. ,3 !—^ / ^7^5 (Metaani- I

122 HO ^W-CH-CH2-HH-C-CH2-CH2-H . ( Uuifonaatli

0H CH3 o"' C2H5 1_ I

74703

Esi- 47 I γμ?-γkk i ——--.Yhilifafcf . ,. .·ιι—~——ι - ....... Tunnussanat ! I —————————r i 123 CH3 Q CA j Sp. Emäs: 18 3°C |

hO-^VcH-CH.-tiH-C-CH.-CM.-lf V Sp. Suola : . 208 C

^CH a. o^ACA Hydrokloridi ^ t o f

CH3-S02-NH c ζ*\ Sp.Emäs: 192°C

124 /\ 1 4 /“~·. / 3 HO —4 /)- CH-CH9-NH-C-CH,-CH,-N nv ' d , d d 0 \ru OH CH3 0^ CH3

un /==^' Sp.Suola: 180°C I

\_ CH- \ K CH„ r . ...

125 ^^-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-H' V

OH CH, fO Ch3 ·

CH,-0?S-NH ru Sp. Suola: 182°C

** )=\ ,3 ϊ— Hydrokloridi 126 H0 \j>-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-h' X-CH2-CH3 OH CH3 0>^°

CH3"S02~NH v f='\ Sp.Suola: 192°C

)=\_ ίΗ3 M' Formiaatti 127 H0 Λ ν' CH-CH9-MH-C-CH9-CH9-N v- CH, --' * ά · d d Λ- 3 OH CH3 0^°

HO /=\ Sp.Suola: 147°C

Ns>=' )—~ ch Formiaatti I

128 \\ /)-CH-CH2-NH-CH2-CH2-CH0-N / 3 W °H % «3

Esi- 48 74703 naSJbiki· ,yhdiste ........ Tunnussanat OL-NH-OC ru ru .,. i

3 fh2'CH3 V Ch3 Sp. Suola: 165°C

129 H0 \J- CH-CH-UH-CH2-CH2-CH2-N V Metaani- ’ 0 CH^ sulfonaatti

CH3-02S-HH c^-CHj Q. ch_ Sp. Suola, 183°C

H0-/~V CH-CH-NH-CH,-CH--CH„-tl' '7 Sukkinaatti ^ OH 2 2 ‘ j-° CH3 j .

______j_

CH ooc <f> Sp. Suola: 188°C

3 /=\ fH3 y-t ip- amino- 131 H0~\\__/-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N ibentsoaatti OH CH3 5 0 j

! Γμ nnr /=\ Sp. Suola: 155°C

j J tn3 /_\ 3-amino- ^0 CH-CH2"NH-C"CH2”CH2"N ” CH- Dentsoaatti ~ OH CH3 " q^0 _ .-______ ----- . -- - ...- ------L — — - — «I —— i

i /=\ ip.Suola: 191°C

j CH300Cn^^ Hydrokloridi 133 i HO \ CH-CH.-NH-CH.-CH.-CH--N Λ ! I “"oh t° CH3 i __i_J__

i _ I

! CH.00C /~~\ $ p« Suola: 153°C

I J CH- 'W/ CH, 1 -,¾. Ρ\ 1 3 Λ—' , 3 p-amino-

1^ HO Λ /)- CH-CH.-NH-C-CH.-N / i L

nu \_y 1 2 , 2 0 \ -L, oentsoaatti

OH CH, ' CH3 I

3.0 * ( 1______ 49 74 70 3

Es i- ^ merkki Yhdiste . . ------------ Tunnussanat

Sp.Suola: 89°C

CHoOOC pH v. // r u ^ V=\ ,3 /”\/^2^5 Maleinaatti H9 CH-CH2-NH-C-CH2-CII2-N^ OH CH3 o^C C2hc ·

pu nnr /^X Sp.Suola: 120°C

3 'w CH, \J ' , . t..

HO -<^jHCH-CHo-NH-C-CH2-CH2-N V CH2-CH3 OH CH3

HO CH, CH, Sp.Suola: 183°C

\ / 3 I 3 \ f CH

HO_-/=^CH-CH?-m-C-CHp-CHp-N)/ 5 Formiaatti 137 2 in 2 2

HO O-CH, CH, CH 5P-Suola; 172°C

\ 5 | -2 / ^H3 'ormiaatti 138 ho^=)_ch-ch2-nh-c-ch2-ch2-n v W OH CH3 0^ XCH3 i i----------------... . - ----------- ....

50 7470 3

Esimerkkejä menetelmästä 4 Esimerkki 139 l-(3-metyylikarbamoyyli-4-hydroksifenyyli)-2-{l,l-dimetyyli- 3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksatsin-2-onyyli/-propyyli-amino }-etanoli CONHCHj CH (\ jR i W/CH3

H0 \ / CH{OH)-CH2-NH-C - ch2-ch2-n Y

k t° o

Seos, joka sisältää 9,1 g 1-(3-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-fenyyli)-2{-l,l-dimetyyli-3-/l-(4,4-dimetyyli-3,l-bentsoksat-sin-2-onyy1i )/-propyyliamino}-etanolia ja 10 ml metyyliamiinia 50 ml:ssa metanolia, saatetaan reagoimaan otsikkoyhdisteeksi seisottamalla 4 päivää huoneen lämpötilassa. Liuottimen tislaamisen jälkeen tuote eristetään formiaattina käyttämällä liuottimena asetonitriiliä (sp. 174°C, saanto 9,7 g).

Emäs (sp. 194°C) saadaan formiaatista vesipitoisen ammoniak-kiliuoksen avulla.

51 74703

Vastaavasti saadaan menetelmällä 4:

Esimerkki Yhdiste T unnussanat_ r- - 1 - - ---------- ~

Sp.Suola: 170°C

CH--HH-QC /=\ Formiaatti

140 >=\ fH3 \J

OH CH

tn3 0

CH0-NH-OC Γ=\ Sp. Suola: 143°C

-1 v_ CH- \ /' .

ι/n f^\ i 3 )—( IFormiaatti ' 141 H0 ~\J/~CH-CHg-KH-C-CHg-CHg-N -¾ ί OH CH3 0^° ! j i CH,-iJH-0C Cf, !

Π42 ~ r~(/ 3,Sp. Suola: 169°C

H°-\> ch-ch2-nh-ch2-ch2-ck2-h^?( ; Formiaatti OH CH3

OH

C 'o ^ , CH3 \ Λ Ch3 Sp.Emäs: 176°C

143 H0 -^_y/-CH-CH2-i\H-C-Ch2-CH9-N^)^ ! Sp. Suola: 181°C

CH3 ^3 | Formiaatti i j ........

i I_i__/

Esi- 52 7 4 7 0 3 merkki__Yhdiste ________ _ Tunnussanat cch;·---; ί _^ o |

CH3-UH-GC ch Sp. Suola:. 210°C

Xm-A \ _ i 3 \ o HO _r^\ CH-CH,-M-C-CH,-CH,-N Y Hydrokloridi Λ/'" 1 2 · 2 2 ·μΛ N ' OH CH, 0 CH, ό ν'

CH,-wH-0C /^Λ Sp.Suola: 165°C

CH, CH, /=\ . 3 >—< 3 p-amino- 145 HO \J- CH-CH2-NH-C-CH2-N / bentsoaatti OH CH, // CH, 0 0

aSp.Emäs: 197°C

o

CH jSp.Suola: 138°C

jMetaani- 0H CH, Ch- |sulfonaatti ° J | - ---- ----- I 1

I CH,-CH„-NH-0C ru CH !Sp. Suola: 200°C

! L /L=\ i 3 )—(/ 3 iMetaani-

1147 HO./ CH-CH9-HH-C-CH,-CH,-H Y

I Λ / | c , c Z \_o\ sulfonaatti

OH Ch3 q/ ch3 I

H0-CH--CH,-ilH-0C ' <C~} ^p.Emäs: 161°C

48 " 2 f 3 M/CH3 Sp.Suola: 181°C

H0 A\_riH-CH2-NH-f-CH2-CH2-VoX Hydrokloridi 0H CH, CH- J J : j_______i- i : !

I CH--NH-0C ril C5p. Suola: 214°C

I J >=x ίΗ3 Μ'/2Η5 Metaani- 149 HO Y /-CH-CH9-NH-C-CH9-CH,-ii < ' * v '/ · c x c L ,_n\ sulfonaatti ! 0H CH3 0 C2H5 1 53 7 4 7 0 3

Esimerkki_Yhdiste__Tunnussanat b,_ Sp. Ehiäs:

H?N-OC ςλ 183°C

(JHj ^ / C_Hj- Sp. Suola:

-CH-CH2—NH-C—CH2-CH2-N Y * 208°C

OH CH3 y-Ο C9H Hydro- 0 kloridi RSp. Emäs:

163°C

Sp. Suola: CH2-CH3 181°C

' ÖH ÖH3 O Hydro- 0 kloridi CH^-NH-O-C ζ~\ tv CH3 >—( Sp. Suola:

/)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N VcH^-CH-. 142°C

OH CH3 y O Fumaraatti

O

ch3-nh-oc o >=\ CH3 y-Y CH- Sp. Suola:

153 C6H5-CH2-O-K /)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N Y 3 183°C

'—' OH CH3 yo qi Metaani- O 3 sulfonaatti

HO-CH2-CH2-NH-OC /^X

y=\ 9^3 V~\ CH-, Sp. Suola:

154 C6H5-CH2-0-£ /)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-N \ 3 170°C

'—' OH CH3 yo CH3 Maleinaatti

O

CH3-NH-OC ζ~\ W CH2-CH3 )—CH3 Sp. Suola: 155 C6H5-CH2-0-6 Λ -CH-CH-NH-CH2-CH2-CH2-N Y 142¾ '—' 0H y O CH_ Maleinaatti

O

__I__I__

Claims (1)

1. 54 74703 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 3,1-bents-oksatsin-2-oneja, joiden kaava (I) on R-, R~ R, >Y<: ^ *5 (I) *4 (CH2)n-C-NHR7 *6 jossa Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai alempi-alkyyli R3 on vety, hydroksi tai metoksi, R4 on vety, R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety tai metyyli, R7 on ryhmä -CH ( R) -CH (OH ) R9 jossa R on vety tai alempi-alkyyli, 10 RR on CH3, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, CONHCH2CH2OH, OH, F, Cl, COOCH3, S02NH2, OCH2C6H5, NHS02CH3 tai -sch(ch3)2 R9 on vety, fluori, kloori, hydroksi tai OCHtCc^, RjO on vety, amino, metyyli tai metoksi, n on 1 tai 2 vapaina emäksinä tai happoadditiosuoloina, tunnettu siitä, että ν· . 74 70 3 a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste ) R\ R2 R> j ?5 __.R8 Ri <CH2ln— C-NH-CH(R)-C—/”jjf (ΙΓ) RS 0 T^R9 R10 jossa R, - R1q ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään tai että b) yleiskaavan (III) mukainen yhdiste VV’ K)-0 r5 H I I ,CH2n-C-nh2 1,6 jossa n ja R^ - Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan pelkistävästi yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä t se 74703 *10 jossa Rg, R9 ja Rjq tarkoittavat samaa kuin edellä ja R':llä on merkitys R R t I HO-C- tai O = C - OR13 (Va) (Vb) (Rj3 on C3-C4 alkyyli) tai että c) yleiskaavan (VII) mukaisesta yhdisteestä **3 R2. R1 id·. R4 I »5 V /~V *8 (CH2)n — C — NH - CH - CH—// *6 oh no -"•14 R10 jossa n, R ja Ri - Rio tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rl4 on mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä, 57 74 70 3 CO-(Ci~C4-alkyyli) tai CO-aryyli, lohkaistaan suojaryhmä R^4 tai että d) yleiskaavan (IX) mukainen yhdiste R_ R„ R, N R5 R /— -v COOR. _ r„ 1 ' 1 fiyK 15 4 (CH2) n - C — NH-CH-CH-// (IX) R6 OH \^=)^Rg R10 jossa n, R ja Rj - Rjq tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rl5 on mahdollisesti substituoitu alkyyli- tai aralkyyli-ryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (X) mukaisen amiinin kanssa H2NRn (X) jossa Rh on vety, metyyli, etyyli tai hydroksietyyli, ja että haluttaessa muunnetaan primäärisesti saadut emäkset happoadditiosuoloiksi ja primäärisesti happoadditiosuolat vapaiksi emäksiksi. 58 74703 Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 3,1-bensoxazin-2-oner med formeln (I) RVy<oRl K4 (CH2)n-C-NHR7 *6 där Rl och R2, vilka kan vara likadana eller olika, är väte eller lägre alkyl R3 är väte, hydroxi eller metoxi, R4 är väte R5 och Rg, vilka kan vara likadana eller olika, är väte eller raetyl, R7 är en grupp /“V "8 -CH(R)-CH(OH)-T där R10 R är väte eller lägre alkyl, Rg är CH3, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5, CONHCH2CH2OH, OH, F, Cl, COOCH3, S02NH2, OCH2CgH5, NHS02CH3 eller -SCH(CH3)2, r9 är väte, fluor, klor, hydroxi eller OCH2C^H^, RlO är väte, amino, metyl eller metoxi, n är 1 eller 2 i form av fria baser eller som syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 59 74703 a) en förening med den allmänna formeln (II) R3 R2 R, co- R4 I ?5 /F~ ICH2'n— C-NH-CH(R)-C-( 3 (Ir, k 1 TN R10 där R, R1 - R^ och n aveer aamma eom ovan, reduceraa med eller att b) en förening med den allmänna formeln (III) | ,R3 *\J' ! PÖ- -s ra | | i Ch2 n -C nh2 r6 där n och R2 - Rg avser aamma eom ovan, reduktivt alkyl e ra a med en förening med den allmänna formeln (IV) --. ,*8 60 7 4 7 0 3 R10 där Rg, Rg och R1Q avser saarna soa ovan och R* är en av grupperaa R ^ i I HO — C- ta' o = c — 1¾) 0Rl3 (7b) (R13 är C-j-C^ alkyl) eller att o) fr&n föreningar med den ai1mftnna foraeln (VII) R, Rl R' P T P (VLO »s „ Ri I I I /—vR8 CHj),, -c-NH-CH-CH-f 3 ^ ÄH R10 där n, R och R^ - R10 avser saama som ovan och R^ är en even-tuellt substituerad benzylgrupp, CO-iC-j-C^-alkyl) eller CO-aryl, x