DK149851B

DK149851B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,1-benzoxazin-2-oner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf

Info

Publication number: DK149851B
Application number: DK306781A
Authority: DK
Inventors: Anton Mentrup; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Wolfgang Hoefke; Wolfram Gaida; Ilse Streller; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1980-07-12
Filing date: 1981-07-10
Publication date: 1986-10-13
Also published as: PT73338B; YU170181A; AU7273181A; DE3166003D1; EP0043940B1; GB2080296B; KR830006248A; ES503837A0; AU540916B2; ZA814687B; NO812355L; HU183515B; NO158578B; SG77686G; ES508653A0; IL63285A0; EP0043940A1; ES508655A0; ES8300726A1; GR74333B

Description

143851

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3,l-benzoxazin-2-oner med den almene formel 5 R2 R1 R3>s2:iS0><N> ° τ r4 i γ 5 10 (CH2)n - C - NHRj, % hvori R^ og R2, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (C-^-C^)-alkyl, og R^, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, fluor, chlor, hydroxy, methyl, ethyl, (C1-C4)-alkoxy eller også tilsammen methylendi-oxy, 20 r5 og Rg, der føn være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller methyl,

Ry betegner gruppen

25 -CH(R)-CH(0H)-A

\4>\r Ia ” R9 R10 R betegner hydrogen eller (C-^-C^)-alkyl, 30 Rg betegner fluor, chlor, alkyl, (C^-C^)-alkyl- thio, hydroxymethyl eller en af grupperne CONHR^, SC^NHR-q, 0R]_2' me-tRoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller nhso2ch3,

Rg betegner hydrogen, fluor, chlor eller OR-^, 35 R-^g betegner hydrogen, amino, methyl, methoxy eller chlor, 2 149851 R11 betegner hydrogen, methyl, ethyl eller hydroxyethyl, R12 betegner hydrogen, (C-^-C^)-alkyl, (C-^-C^)-alkyl-CO,

CgKg-CH2 eller CgHg-CO, og n er 1, 2 eller 3, i form af racemater, eventuelt 5 diastereomere antipodepar eller de enkelte enantiomere, i alle tilfælde som frie baser eller som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

For så vidt de nævnte substituenter betegner eller indeholder alkylgrupper, kan disse være lige-10 kædede eller forgrenede, dvs. de kan stå for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl·, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.

Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at man fremstiller forbindelser med den almene formel I, 15 hvori ^4./^2 betegner CHg/CHg eller CH^/H, R3 H, OH eller OCH3, R4 h, R5/R6 CH3/CH3, CH3/H eller H/H, 20 R_p ovennævnte gruppe la, R H, CH3 eller C2H5, r8 conhri;l, so2nhr11, nhso2ch3, or12, F,

Cl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller ch2oh, 25 Rg OR12, F, Cl, R10 H, NH2, CH3, OCH3 eller Cl, R11 H, CH3 eller C2H5, R^2 H, CgH,--CH2 eller (C^-C^)-alkyl-CO, og n er 1 eller 2.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. De omhandlede forbindelser med formlen I kan således fremstilles ved følgende fremgangsmåder 1) til 4): a) Reduktion af en forbindelse med den almene for- 35 mel: 149851 3 R Rp Λ 3^γ><ο 5 R- Rq Rå i i5 4 (CH2)n-C - NH-CH(R)-C —A ri r6 o R10 20' hvori R, R-^-Rg °9 R8~^1Q °5 n lnar ovennævnte betydninger.

Som reduktionsmiddel tjener fortrinsvis komplekse hydrider, navnlig natriumborhydrid eller hydrogen/hydroge-neringskatalysatorer. Som sådanne katalysatorer kommer frem for alt platin, palladium og nikkel i betragtning.

25 b) Reduktiv alkylering af aminoforbindelser med den almene formel: R, Rx

Vy<0 20 L< J—° *4^| fs (CH2)n-C- nh2 R6 25-hvori n og R-^-Rg har ovennævnte betydninger, med en forbindelse med den almene formel

R' - CO_.IV

30 R10 hvori Rg, Rg og R^q har de ovennævnte betydninger, og R' betegner en af grupperne 4 149851

f F

HO - C - eller 0 = C -

Va Vb 5 (R13 = Cl"C4~al5cyl)*

Som reduktionsmiddel til den reduktive alkylering anvendes der komplekse hydrider, fortrinsvis natriumbor-hydrid, natriumcyanborhydrid, eller katalytisk hydrogenering, fortrinsvis med katalysatorerne platin, palladi-10 um eller nikkel.

Ved sammenbringning af aminer med formlen III og halvacetaler eller carbonforbindelser med formlen IV kan der helt eller delvis dannes Schiff'ske baser med formlen: 5

sX [1 . 1=0 IU

^ f /T^/ VI

20 4 (CH2)n—C - H = C - co^ 3 r6 ^ Rg . R10 •som mellemprodukter. Reduktionen med de ovennævnte reduktionsmidler sker uafhængig af, om og i hvilket omfang 25 disse Schiff'ske baser dannes.

c) Fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Rg betegner -OH, og Rger forskellig fra 0CH2CgH5 og (C-j-C^J-alkyl- COO:

Fraspaltning af beskyttelsesgruppen R^ fra en forbindel-•}q se med den almene formel: R2 ,R1 35 f5VI1 4 (CH2)n-C - SH - CH - ^

I OH \=tv\OR

r6 r I4 R10 149851 5 hvori n, R, ϊ^-ί^., Rg og R1Q har de for formlen I nævnte betydninger, og R14 betegner eventuelt substitueret benzyl, CO-(C^-C^-alkyl) eller CO-aryl.

Hos forbindelser med formlen VII , hvori Rg har 5 betydningen OCH2aryl eller OCOalkyl, kan derved samtidig også disse grupper fraspaltes, således at også Rg antager betydningen OH-gruppe.

De ved denne fremgangsmåde opnåede forbindelser har den almene formel 10 R R2 *1 ?> ’ rxh „„ 15 Ra (CH2)n-C - NH - CH - CH ft 0/

I 0H

R10 hvori Rg er forskellig fra OCH2CgH5 og (C1~C4)-alkyl-20 COO.

Fraspaltningen af benzylgruppen foretages ved katalytisk hydrogenering, fortrinsvis med en af katalysatorerne platin, palladium eller nikkel. Acylgruppen fjernes ved hydrolyse med fortyndede syrer eller fortyndet 25 lud, f.eks. fortyndet natriumhydroxidopløsning.

d) Fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori

Rg har betydningen CONHR·^:

Omsætning af forbindelser med den almene formel: R? Ri 30 R3

IX

I i n p rz*rC0CRv R10 6 U9S51 hvori n, R og R^-R^q har de ovennævnte betydninger, og R^,- betegner en eventuelt substitueret alkyl- eller ar-alkylgruppe, fortrinsvis en C^-C^-alkylgruppe, med en amin med den almene formel

5 ®2^R11 X

hvori har den ovennævnte betydning.

Der dannes forbindelser med den almene formel: R, R2 R1 10 W<o ? jr**™**

(CHp) -C - NH - CH - CH

1= å6 i-ψ^ R10

De ved fremgangsmåderne a) til d) opnåede produk-20 ter opspaltes eventuelt derefter i diastereomere antipodepar eller i de enkelte enantiomere. Primært opnåede baser omdannes om ønsket til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, og farmaceutisk acceptable syreaddi-toinssalte til frie baser.

25

Fremstilling af mellemprodukterne.

Forbindelserne med den almene formel XII: R1 R2

Vr<

^ L ^=0 XII

r4 h er kendt fra litteraturen eller kan fremstilles efter de 35 til fremstilling af de kendte forbindelser beskrevne fremcanqsmåder. Fremstillinaen foretages ud fra de tilsvarende substituerede anthranilsyreestere (XIII) ved en omsætning med et Grignard-reagens med den almene for- 149851 7 mel R^Mgx (X = chlor, brom eller iod): R3 ^ 2RnMgX ^ cooc2h5 __^ 5 R4 R R1 R1 X111 \ ^ C0C1,

---►XII

1° r4

XIV

• til carbinderne med den almene formel XIV, som derpå 15 ved omsætning med phosgen eller chlormyresyreestere overføres i 3,l-benzoxazin-2-onerne med den almene formel XII (R^ og 1*2 er ens alkylgrupper) ·

Til fremstilling af 3,l-benzoxazin-2-onerne med den almene formel 20 Ri *2

25 R4 H

(R^ og R2 er ens eller forskellige alkylgrupper) omsættes o-aminoacetophenonderivater med den almene formel XVI med et Grignard-reagens med formlen R2MgX og derpå med phosgen eller chlormyresyreestere til 3,1-benz-30 oxazin-2-onerne med den almene formel XV

R3 R \ R2 35 %>-NH2 ffl2 “4 r4

XVI

8 149851

Fremstillingen af forbindelserne med formlen XVIL·

Ri R2 R4 (CH2)5-C-MH2 R5 foregår ved omsætning af 3,l-benzoxazin-2-onerne med den 10 almene formel XII eller XV med forbindelserne med den almene formel XVIII i nærværelse af natriumhydrid og efterfølgende hydrolyse af reaktionsproduktet med den almene formel XIX: R R1 R2 p R, Ro IS R3 R3 2 15^n>0 R4 H R4 Na 20 R6 R3 R1 R2 γ- (CH2) n- c- n=chc6h3 xviii 5-** 25 i p R5

XIX

H20/H+

30-XVII

(Y: Cl, 0S02CH3, 0S02C6H4CH3 )

Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel II foretages ud fra forbindelserne XVII ved om-35 sætning med bromketoner med den almene formel XX

149851 9 R R1 5 «r'^0 ?* (CH2)n—c - ΝΗ2

XVII D

10 • R J*8 + Br - CH - CO —y -ΗΒγ > τι 15 I R9 R10

XX

Som bindemiddel for det ved reaktionen dannede 20 hydrogenbromid anvendes overskud af amin med den almene formel XVII eller alkali, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumhydrogencarbona t.

Aminoketonerne med de almene formler XXI, XXII og XXIII: 25 R-i ^2

Vv< i Lo 3. „ fe f 4 (CH2)n-c - NH -CH - CO —^ R5 d R9 R10 35 149851 10 K3 % Η

Iis^F L

5 ? /f~k?0E

* („A-^-. -=- °°-ς^ R10 10 °9 R R1 R2 R3 2

15 Rg R .0H

R4 (CH9) — C - NH - CH - CO-V/ ^

2n l \-4->C XXIII

R5 Π^ΟΗ R10 20 kan fremstilles ud fra forbindelserne med de almene formler XXIV, XXV og XXVI:

Ri K

25 W<o WAh-^0 r6 “ ^ .4 (σϊ2)η-c - NH - CH - CO -jr y k · n^S? XXIV Rn n 30 ±υ R1 R2 / 2

35 ταRe R f)R

R I I * // ^ (CH2)n-C - NH - CH - CO —// ^ R5 Vj±^Rg XXV n R10 149851 11 R3 ’ xA.·-^ j. ; j-lS* R* (ch2) — c - NH - CH - CO χχνι r5 ^T^oRie R10 10 R16: CH2C6H5/ CO- (C^-C^ -alkyl ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen R^g.

Fraspaltningen af beskyttelsesgruppen Rlg foretages, når Rlg betegner CH2CgH5, ved en katalytisk hydro-15 genering med platin, palladium eller Raney-nikkel som katalysator. Når Rlg betegner en CO-tC^-C^-alkylgruppe, foretages fraspaltningen af beskyttelsesgruppen ved hydrolyse, navnlig i nærværelse af en syre, som f.eks. fortyndet saltsyre.

20 De omhandlede forbindelser er værdifulde lægemid ler. Fremhæves skal den blodtryksænkende virkning samt den meget virksomme og selektive tokolyse. Endvidere kan de omhandlede forbindelser anvendes som broncholyti-ka, karudvidende midler og hjertemidler. Vigtig er også 25 den gode virkningsvarighed.

Der kendes med de her omhandlede forbindelser beslægtede forbindelser med lægemiddelvirkninger af samme art.

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.609.645 30 kendes således phenylethanolaminer, hvis aminogruppe bl.a. kan være substitueret med en heterocyclisk substitueret alkylgruppe med formlen

O

v 35 -SAn-« 9 <C_5> US851 12 hvori n er et helt tal fra 2 til 6. Forbindelserne virker karudvidende og kan også anvendes som broncho-lytika og antihypertonika. De er imidlertid de her omhandlede forbindelser underlegne med hensyn til 5 deres virkningsprofil, idet de som brocholytika virker tydeligt mindre selektivt, og idet de som blodtryksænkende middel har en forstyrrende indvirkning på hjertefrekvensen, som det vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata.

10 I beskrivelsen til EP patentansøgning nr. 8.653 beskrives ligeledes phenylethanolaminer, som ved nitrogenatomet indeholder en heterocyclisk substitueret alkylgruppe. Nærmest beslægtet med de her omhandlede forbindelser er de forbindelser, der indeholder en 15 gruppe med formlen /z—Pio -CR5R6-(CH2)n-N \=0 20 \_/

Heri står n for et helt tal fra 1 til 4, Rj. og R& er hydrogen eller methyl, R^q er bl.a. hydrogen eller alkyl, og Z er eller CO. Disse forbindelser har 25 navnlig broncholytisk, spasmolytisk og antiallergisk virkning. De her omhandlede forbindelser er også de i nævnte europæiske ansøgning omhandlede forbindelser tydeligt overlegne, navnlig med hensyn til selektiviteten ved broncholyse, men også med hensyn til forhol-30 det mellem blodtryksænkning og ændring i hjertefrekvens, hvilket vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata.

149851 13

Sammenlignende forsøgsdata 1. Broncholyse hos marsvin.

5 Metode: Bronchospasmer fremkaldt med acetylcholin (i.v.) på albinomarsvin i urethannarkose. Kunstig respiration og plethysmografisk måling af respirationsvolumenformindskelsen; forbindelsesindgivelse præventiv i.v.; beregning af hæmningen (%) i forhold til 10 den individuelle begyndelsesværdi.

A. Forbindelser ifølge den kendte teknik.

(DE offentliqqørelsesskrift nr. 2.609.645.

? 0 15 <a) H0-<^O^>-?f1-CH2“(CH2)3“N 0 * 1/2 vinsyre (Tabel II nr. 29) 20 EP patentansøgning nr. 8.653

Η Y H N

(b) HO-^QX- CH-CH^NH-iCH^-N \=0 x HC00H

2= " (Eksempel 7) HO CH, 0 CH, V-/ 3 " (c) H0_/Qy_CH-CH2-NH-(CH2)3 _N^ V_ 0 x HC1 30 ^^ OH /—< <0>

Tabel side 35, 2. forbindelse) 149851 14 ΓΗ SO ΝΗ 8 CH- LHj 2nh (d) HO _v/T^S>-ch-ch<j-nh-(CH7N"K * methan-

Yy I 2 1 y sulfonsyre 0H <§> (Tabel side 19, 2. forbindelse) B. Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen HO OCH, 0

LI 3 IL-O CH

(I) HO^^CK-CHj-m-CICH^j-CHj-CHj-N^X

\Q/ 5 * HCOOH

(Eksempel 138) 0C-NH-CH--CH--0H 0

Lo CH, (Π) HO^g>.CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-CH2-N ^ ^ 8Π <Γ)> ^ \^y x hci (Eksempel 148) NH-SO-CH, n j-V £-0 CH3

(III) HQ CH-CH2-NH-C(CHj)2-CH2-CH2-hL

“ ^ »HCI

(Eksempel 118) NH-SO-CH, 0 Z IL° h (iv) ho-/q\- ch-ch0-nh-c(ch3)2-ch2-ch2-k/ \ζ

OH <T)'> x HCOOH

(Eksempel 120) 149851 15

Forbindelse Dosis/kg i.v. %Broncholyse Stigning i hjertefre- _ kvens/slag/inin.

(a) 1 μς 79 47 5 (b) 10 μς 71 93 (c) 33 μς 76 117 (c) 10 μς 94 53 100 μς 96 58 (d) 100 μς 21 17 10 __________________________________________ (I) 1 μς 56 1 3 μς 88 18 (II) 1 μς 55 5 15 7 μς 75 14 (III ) 1 μς . 50 - 5 3 μς 71 - 3 (IV) 0,3 μς 57 5 20 1 μς 63 8

Som denne tabel viser er de her omhandlede forbindelser forbindelserne (b) til (d) langt overlegne såvel med hensyn til virkningsstyrke som med hensyn til den vigtige selektivitet. Ved sådanne doseringer, som 25 bevirker en god broncholyse, påvirkes hjertefrekvensen nemlig ikke i væsentlig grad af de her omhandlede forbindelser. I forhold til (a) er den bedre selektivitet af de her omhandlede forbindelser en klar fordel.

2. Blodtryksænkning på genetisk hypertoniske rotter.

30 Foruden virkningen på blodtrykket bestemtes ind virkningen på hjertefrekvensen. Uønsket er en stærkere ændring, navnlig sænkning af hjertefrekvensen.

149851 16 A. Forbindelser ifølge den kendte teknik.

DE offentliggørelsesskrift nr. 2.609.645.

CHjS02NH o 5 (e) H0-<^O\_CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-CH2-N/JL-V0

Nn—^ °H

(Tabel V, nr. 26) CH-CONH . 0

10 L

(f) m~/f)>_CH-CH,-NH-C(CH,),-CH,-CH,-K 0 <(5> (Tabel II, nr. 48) 15 EP patentansøgning nr. 8.653.

nh2co 0 fHj (g) HO_^/Q\^CH-CH2-K,H-(CH2)3-N'^_N\=i) 0H <o> 2o (Eksempel 3) ^^ (d) se ovenfor under broncholyse....

B. Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.

25 CH-jHNCO 0 (v) ho^>_ch-ch2-nh-c(ch3)2.ch2-ch2-^0XCH^ OH <g> (Eksempel 3) N* * 30 Forbindelserne blev hver indgivet oralt i en dosis på 30 mg/kg.

149851 17

Forbindelse Blodtryksændring Ændring i hjer- [mm Hg] tefrekvens _________(slag/min.) (e) - 41 +78 5 (f) - 68 - 31 - 85* - 117* (g) - lo - 5o - 25 (d) - 63* + 123* 10 _____________________________________________________ (V) - 71 +21 til - 14 * Værdier efter intraperitoneal indgivelse 15 Den ovennævnte sammenligning viser, at de kendte forbindelser indvirker tydeligt kraftigere på hjertefrekvensen end den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse V, selv ved sammenlignelig blodtryksænkning.

20 Til anvendelsen oparbejdes de omhandlede aktive stoffer med de i den galeniske farmaci sædvanlige hjælpestoffer til almindelige lægemiddelformer, f.eks. til tabletter drageer, kapsler, tinkturer, injektionsopløsninger, suppositorier, inhalationspulvere og doserings-25 aerosoler.

Doseringen af de omhandlede forbindelser er forskellig alt efter indikationen, applikationsmåden og det anvendte stof samt legemsvægten af den person, der skal behandles. Til anvendelse som blodtryksænkende middel.

30 til voksne ligger den orale dosis mellem 5 og 2000 mg, fortrinsvis mellem 20 og lOOO^g. Som tokolytika anvendes 18 149851 der tabletter med 0,1 til 50 mg, fortrinsvis med 0,5 til 20 mg, eller ampuller med 0,1 til 10 mg, fortrinsvis 0,2 til 2 mg, aktiyt stof.

Den blodtryksænkende virkning af de omhandlede 5 forbindelser bestemtes efter den i det følgende beskrevne metode: På vågne, genetisk hypertoniske hanlige rotter (SH-rotter af stammen 0ΚΑΜ0Τ0 og AOKI) registreredes blodtrykket (middeltrykket) over et efter WEEKS' frem-10 gangsmåde kronisk i aorta implanteret kateter med Stat-ham-tryk-transducere på en kompensationsskriver. Hjertefrekvensen beregnedes ud fra antallet af pulsbølger. De frit bevægelige og med metoden fortrolige dyr fik efter en 1 timers forperiode indgivet forsøgsstoffet oralt.

15 Blodtryk og hjertefrekvens registreredes derefter i 6 timer. Dersom udgangsværdien for blodtryk og/eller hjertefrekvens endnu ikke tilnærmelsesvis var nået igen efter udløbet af dette tidsrum, blev der foretaget yderligere målinger den næste dag.

20 Prøvestoffet administreredes oralt som suspension eller opløsning i 1%'s vandig tyloseopløsning med en svælgsonde. De administrerede doser androg 10 mg/kg.

Litteratur: 0ΚΑΜ0Τ0, K. og K. AOKI: Jap. Circul. J. 87, 2821 (1963) WEEKS, J.R. og J.A.JONES: Proc. Soc. Exp.

25 Biol. Med. 104, 646 (1960).

Efter denne metode bestemtes for l-(3-methylcarbamoyl-4-hydroxyphenyl)-2-{l,l-dimethyl-3-[l-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamino}-etha-nolmethansulfonat.virkningen på blodtryk (RR; værdier i 30 mbar) og hjertefrekvens (HF; slag pr. minut) på geneT

tisk hypertoniske rotter ved oral indgift flere gange: 149851 19

Begyndelsesværdi 6-timers-værdi ==========1:===1=:================2:==::==========^===:========

1. dag 274 248 RR

dosis ................,................ ...........

10 mg/kg 389 390 HF

2. dag 238 226 RR

Dosis ................................. ...........

5 10 mg/kg 384 345 HF

3. dag 214 202 RR

Dosis ................,................ ...........

10 mg/kg 320 360 HF

4. dag 217 228 RR

1 ml/kg ................ ...........................

NaCl 0,9% 336 328 HF

10 5. dag 252 266 RR

1 mg/kg ................ ................ ...........

NaCl 0,9% 350 325 HF

.L.-.— - ___——-=-_

Som tabellen viser, falder blodtrykket de første 3 dage efter hver indgivning under begyndelsesværdien. På de derefter følgende dage stiger blodtrykket kun langsomt 15 igen til i nærheden af udgangsværdien.

LD^q for den ovennævnte forbindelse andrager >1500 mg/kg (p.o. på rotter).

De følgende angivelser for 1-(3-methansulfonami-do-4-hydroxyphenyl)-2-{l,l-dimethyl-3- H-(4-methyl-3,1-20 benzoxazin-2-onyl)]-propylamino}-ethanol belyser den to-kolytiske virkning af de omhandlede forbindelser.

På rotter i urethannarkose bevirker den ovennævnte forbindelse i en dosis på 0,035 yg/kg i.v. hos 50% af forsøgsdyrene en formindskelse af amplituden af uterus-25 kontraktioner på mere end 10%,varighed 8 minutter. Ved denne dosis iagttages der en forøgelse af hjertefrekvensen med 2 slag/minut, varighed 6 minutter. Yderligere blev frekvensen af uteruskontraktionerne inddraget i bedømmelsen.

Dertil bestemtes produktet af amplitudehøjde og frekvens 30 for perioder af 5 minutters varighed; udgangsværdi = 100%.

0,09 yg/kg i.v. bevirker en formindskelse af denne værdi med 50%, varighed 14 minutter.

Denne dosis forårsager en forøgelse af hjertefrekvensen 149851 20 med 2 slag/minut, varighed 6 minutter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

5 Eksempler, der illustrerer fremgangsmåde a).

Eksempel 1 1-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenyl)-2-{1,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl) ]-propylamino}-ethanol 10 _ C0NH2 / ^ i__ ch3 \=/ ch3 HO-fV CH(0H)-CH9-NH-C-CHo-CHi)-N/)( ^ * {** 2 ^CH3 15

En blanding af 2,6 g 3-carbamoyl-4-hydroxy-a-brom-acetophenon og 2,6 g l,l-dimethyl-3-[l-(4,4-dimethyl- 3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamin koges under tilbagesvaling i 50 ml eddikeester i 25 minutter. Den endnu 20 varme opløsning suges fra det udfældede amin-hydrobro-mid, og filtratet afkøles, fortyndes med 10 ml ethanol og tilsættes 0,2 g natriumborhydrid ved 0°C. Opløsningen omrøres i 2 timer, hvorunder den holdes ved en temperatur på 0-10°C, og derefter syrnes den med 8 ml 50%'s ed-25 dikesyre. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum tilsættes remanensen en opløsning af 1,4 g kalium-carbonat i 7 ml vand, og blandingen udrystes 3 gange med eddikeester. Eddikeesterfasen tørres over natriumsulfat og inddampes, indtil den i overskriften anførte forbin-30 delse begynder at udkrystallisere. Der opnås 1,1 g stof, som efter omkrystallisation har et smeltepunkt på 197°C.

Ved tilsætning af methansulfonsyre opnår man i acetoni-tril methansulfonatet (smp. 138°C).

149851 21

Eksempel 2 1-(3-Methansulfonamido-4-hydroxyphenyl)-2-{l,l-dimethyl- 3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamino}-ethanol nhso2ch3 ^ O CH3 \=/ OH 2 c„3 2 2 yAc„ J o ύ 10 En blanding af 4,0 g 3-methansulfonamido-4-benzyl- oxy-a-bromacetophenon og 5,2 g l,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamin koges under tilbagesvaling i 100 ml eddikeester i 30 minutter. Efter afkøling frasuges det udfældede amin-hydrobromid, og fills tratet inddampes. 5,5 g af reaktionsproduktet (som hydro-chlorid smp. 205°C) opløses i 120 ml methanol og hydrogeneres, til fjernelse af benzylgruppen, ved stuetemperatur og normaltryk med Pd/C, indtil der er optaget 230 ml hydrogen. Efter fraskillelse af katalysatoren afde-20 stilleres methanolet fuldstændigt i vakuum, og den dannede keton opløses i acetonitril. Ved tilsætning af ethe- risk saltsyre opnås hydrochloridet (smp. 257°C). 2 g af dette stof hydrogeneres i 200 ml methanol ved stuetemperatur og normaltryk med 0,2 g platinoxid som katalysa-25 tor, indtil der er optaget 84 ml hydrogen. Det dannede produkt er den i overskriften anførte forbindelse, der isoleres som base (smp. 192°C) i et udbytte på 90¾ af det teoretiske.

Efter fremgangsmåde a) opnås på tilsvarende måde: 30 35 i 22 149851 O o o o u o o .+» o o c m «a- <0 o co σι σ> o c ΐ'ν ir id

H CM Ο H i—) i—I

ra ·*- I \ ·· ·» Γ“ ·· M I*

<d -p -P

Q Mr— (Λ 1-f+J I— +-> I— +J

mice rare rare ιαια CO IS) 10 <Λ -r- IS) ·Γ- IS) ·<-

J= E E E

·'(-> · t- «4. ft 4.

ft ft cu fto ft o So S S Σ Su- Su. Wu.

_μ ω__cn_ tn

oo 00 CO

. C& CC\ c&.

ωχ X CM 2: 0

τ) O ° x I

tj ' i ο I

3 ™ ~ r , oo Ή coo co coo co a: Λνι

y XIX X I X COO CO

0 o-o-o o-o- o x i :n 5 fe I I 0-0-0 ϋ

X X I I

x x x x I I Z 2

CM CM 1 I

X X CM CM

ο o =c x 1 loo

XX XX i I

0-0 0-0 XX XX

I 0-0 0-0

«Ό g-Φ jO gO

I O I O I O I o

x X X x xx XX

Z Z Z Z

1 I I I

CO co co CO

X X XX

o__o__o_ o 6 a) j« Η N't <j- in M3 M ft _____ 149851 23 0 o o u o ° ° o o ^ o Ό «-* O u, ro

Γ"- 00 rH T3 S o S

-1 ^ ~ 7 ·—I N -I

i: c « +» +» - m 5 ij "> ·- +j »--c i- o 4- +j nS * * * « « «c ια α +> “ ^ c ? i/) ·- co ·<-

o &DjU &Ό · E · E

SSo S >j 8< “f β'ο ω M ^__M = g jl__g £ __ „ __ CO ro -* _ rococo nr nr x x 5 o o Η β o ° ° X/ \/ Øø. C& ί i1 (XX.

, f f Cft. f ω cm cm i cm _i x x cm · x

Vi 00 CJ 00 CO O 00 X 00 O 00 “2 x i x xix oo o oo xix Ό 0-0-0 0-0-0 X I X 0-0-0 ΰ i i o-o-o i

•Η X X 1 X

η X X X X

ti i ix i

π CM CM I CM

Γ° X X CM X

fe O O X o

I I O I

XX XX I XX

0-0 0-0 X X 0-0 ,0 «0 sø ,0

X O X O I O CM O

XX XX XX OX

1 I X CO

oo oo i i x x co oo

O O X X

____o__o _ s

Φ CTv O

tø H C'- OD H

X 0) H Øi______ 14985 1 24 o o o o cj 0 o o o o

CO i—I .—i co »H

ID CO Ό CO CO Ό Η ΐ I-Η i-H ··“ *“4 f—I *c- CvJ ·Γ-

J- i- U

·· ·♦ o #· ·· o ·· o

¢0)+)1- OJ 4J i— +) ΓΙΟ I— £ W I- £ f—JC

iO <0 U Π3 (O o (BU

Q CO CO O CQ CO O CO o

• •L. · · i- · C

a a ·σ a a οχ a -o S S >> g S >> g >> to in j; οι oi x m χ

CO

3= C-i co co co co • co x 3: n: xx 3^ S U ° 3= o o ed ‘cd. 'cd.

^ O 1 I

I CM CVJ

CM 3C a: S O o

U I I

® * .CM CM

ra cm xc ae H _ S „ co o co co o co Π) CO o co x i x en i xc w XC I XX 0-0-0 O-O- o

*2 0-0-0 I WWW

Ci x: i •H p z z

rQ I I

Lj I CM CM

.« r ? s i _ xx nr rc xx S-i γ·° y-° 0 .0 1 z z o t, S io i xx y -XX CM XX cvl

o o O

' ep CO

= i_ i Z ro co 1 xc n-

.« <-> O

__o__ g UH H CM to

,¾ φ H Η H

μ Οι I_I_I__ 149851 25 o o J-> <-> o o ° ° O UD ™ f" 5 S 01 σι S I-h -*

[Ί m 4j -P -P

^ 1Λ rt i— +J r-4J

« fO fO to * « « * Q ta w t 00 J- 00

. . ιβ · · (O

ft ft E gi E ft ε g 6 3 g 3 g 3 CO Cfl Ll. C/l u. (O u.

co co co co ro ro to DC x x x x ac x a: o o o o o . eft ^¾. ’Όζί.

01 ^ ° ~

3 - aT* V V

•h gP 'cm 'cm S °-γ- ° ro5 ro roo co

O X 3D I X 3D I X

g § 0-0-0 0-0-0 ‘cm a: . x X z z .

0 i I

I CM CM

S-g 5 S

1 X X X X

«-»-o o-o ^ p 00 00 U- U- i

CM CM

X X

z z —I -;-— .'--- I Ώ ^ Μ H <l· H 1-1

M <0 H

W ft 149851 26 O O o o O 4-> o o o «3- ΙΟ o O «-Η σι c 0 co . m Ό r-l O CM H CM *·“ m **— J: 4J ·· I— ·· ·· ·· 0 nJ +1 3 <v +>> -P —

Q i— ΙΛ l/l r— +J 1— -C

Π3 C 10 <0 <0 10 U

in *0 co m ·<- in O

• x ’ ' E .

ft -u 9* S* s- n. to S(U rn rn ° g >> « 2: 01 ® u. x

CO CO

X X

00 to co

v/ X X

= °?Λ· ecu C$L

O I CM

01 cm nr -d cm nr 0 C X 0 1

.3 CO O CO I CM

q x 1 x CM nr •fj 0-0-0 x coo ¢0 S 1 coo co nr 1 x 0 x xix 0-0-0 1¾ z 0-0-0 1

I I X

CM X 2;

X Z I

Ο I CM

I CM X

XX X 0 0-0 o i . I 1 xx L·. CO X X 0-0 \ X O -O 1— Φ r<) “ό X 0

X

j S t- CO 0\

® Η Η H

ω h x ω H ft 149851 27 ° u ο ο ο

i£? Ο CM

S « « ·° CNJ r-C ιΗ ·Γ· (d ir +) i) ·· o

Q * ™ (Tj fl « U

00 ~ c/) T- co o • 10 f= 1_ ft :! ft *- ' ft e = go g* >* Μ ^ o5 U_ ω x

CO

x o ro co i x x co co cm c&obc <&.

’cm · ^

<D X _?J X

“ V O V

^ CM 1 «Μ

d) 3; CM X

X) too CO x c° 9

c! X I X CO O CO X I X

H 0-0-0 X I. X 0-0-0

Λ I 0-0- o I

s_l X ‘ i o x g ?

CM I

-p CNJ

O x v xx V xx 0-0 i g. U"° ^ ό ^

t ^ S S

-t- CO

=5 3C

-L =_|—rr _f 1 , „ ^ S S Η Μ

<D ^ CM CM

ω h Λί <u H ft 149851 28 0 o o o o o tn m o cn o in cn Ό C\J *r- i—i rH *i“ ^ i- s- ?j ·· o *· ·· o 5 £ Ξ £ -p £ Ξ w ns o n io <o u to o LO ·<- to o . i- . B . t.

Q, Ό n, L. a -O

>> go g >> ω ^ m n- m 3= oo cn cn a: a: oo :r «οζχ dk, dk « I CVt H c\J tM ac a) ac ac u tj o o i

CI i i CH

.□ cm cn ar O ac 3= coo en ’p mon mon ac t an U xi rc m i aa o-o-o

O 0-0-0 0 — 0 — 0 I

fe » i 5 ac aa 2: 5Ξ za 1 1 1 cn cn cn an ac 3= m o m o o ara i *n 1 * o x i o a: ac ac 5 o 0-0

1 o — o 0-0 I

y? .0 ^ § m m 3: a: « o _]----- I 10 <r 50

OJ Η (M CM

M 0)

Cd a____— 149851 29 0 0 C_) O o o

CM O O O O

cn rv «C io ro co r-4 «a- rH C CO O Ό i-H CM O Γ» CM ·<- ^ h.

1 ] ·· m r· · · · · o r~ +-> +» +> 3 <U+). I—

(0 IC r-»4J r· 1Λ irt r- JS

rd co ·«- ιΰ dj <o c <tj /o u

-P . E OO -r- 00Ό CO OO O

ns q. o- · e · j= · · ία gO g< «- gt+j &&Ό ω u- 6. o S. ω S. S >> co o. a ε ωφχ in t n ' in lo „ x a: x χ

CO CM CM CM CV

5 O O O O

or ? 00 ^ (1^|C5 if "i ^

\i*S_A. a: a: j V A

2: v 0 <-> 0 -A. z

m V eT V

H _pj AA A t cm

® „ H m Z 0 CM „ X

T3 4° 1 X <O 0 CO

d x ' _x cm rococo X 1 x .5 0-0-0 rc XIX 0-0-0

X ' O 0-0-0 I

•H 5j I I x 5-1 X CM X z 0 ' x z i

Cl, CM Ο I CM

X ' CM X

O CM X O

JL _ x o i x x o i xx 0-0 I XX 0-o .4* } j$ s4 1 x x ο T i 1

CM Ο O - Ο I Ο Z

OX J. XX CM O

«- jO I- O X 0 ω ΜΗ 00 IN 03 σι CD CVJ CM CM .

M ft______ 149851 30 (J ο ο ο ο Ο +J ο ο co m ιο η cm ιΛ TJ ΙΟ C CO Ο r-t ·ι- ι-Η Ο «Η ' 0. <*- . .· Ο ..I— ·· ·· 4J ·— +J 3 +· -Ρ +1

"ti ι— _C r- tn Η li I—+J

™ iu u (OC «c 10« ‘-•.(/JO 00 n} 00 ·<- 0O*i~

* U · -C · ο ή E

a-u a-p fro pu S >, .S oj 63 s o w-j- ωε m in u.

co cn 00 ro

00 00 00 00 3D X 3C X

DC X DC 3D- o O OJ 0J

al old cl

II CM CM

CM CM X DC

~r~ ~r* O O

0 0 1 '

I I CM CM

cm cm x 3: m DC DC 0J 00 O 00

2 o OJ I DC I X

tn i , cm oj-oj-u

r-i CM CM X I

0) X X 00 O X

r0 0J 00 0J XI X

£ I X I O X 1 .j DC 0J X IX CM .

X IX CM I X

p 00 I CM I XX OJ

p X X XX OJ-0J I

O O — O 0J - OJ I XX.

fel I xx μ-o

•XX XX oj - o I

0 1 1 s0

CO I CO O I

1 X O CM X 00

S =F. = ? S

/ \ z? nT

00 00 oj oj

X X

o o ~i i g

2,0 H CM fO

® Uj (Ο (O tO ro -H-fi.---- 149851 31 O O o o o o cvj r*** rv.

, ud vo ro

*-H r-* I

JS

g # *, £ +. 2 S

1-1 ' (O (O ro « ro c oo ·γ- oo i- oo ·>- , . ΕΞ . «J 01 Ο, t- g. E · '— go go & ro

__Ui U-__CO O-__S

~&f ,<· al °r c&.

I I I

cvj co cvj x x x co o co o co o co x i x i nr i x 0-0-0 CVJ 0-0-0 i nr i nr co o co nr z x i x x

I 0-0-0 I

CJ i CVJ

X 'X .X

o X o

QJ I I I

tn x x co xx H CJ-ο X 0-0 1 /> £ £ X CM O (/) i

CM X I CM CM

O O CM O X

OO I X I O

I UO O CO I

co x i nr uo x uo uo o nr o o x uo uo o o Én ·ή£ [£ ^ Ko · ΙΌ ΙΌ -.- " ., —.y·—* 149851 32 ο ο ο ο so

ΙΛ SO

«—I 1-1 tf •Ρ ι) +) +> tf ,2- r— (Ο Q ig η η} c 1/) (- 144- (Λ ·ί- (β }4 β> . £= Ο · — t a Ε & « ιι ια ,£ Σ — ^ "" XX Μ ο ο χ ? c6^

Oio ' f Z

i csl i cvj x csj x o x o i oo o oo i csj x i x csj nr o-o-o rn oo o i oo o oo · X · x rc i x o nr z

m 0-0-0 I Z I

SLJ I CVJ I CSJ

ω ar x x x h sr o-o o 0) I I i

rr! CSJ XX I I

M X 0-0 0-0 1 é” tf i

o CSJ CSJ O

1 O O O !

CSJ II 00 CSJ

x oo csj ix o XX 00 o

I O O XI

uo i o uo

X U1 X

U5 X so O SO o o to C—I t>- CO 0Ί ål' ^ ^ 149851 33 .. O _ jjO Τ3 ^ ri C\l I Ή

3 cd -4· O fi Ή W

W H U O lu

o · tiri O O

Q & J&2 a i ^ wo s a ' —

X

o

CM

ro oo x I X CO 00 o

o?; cK

CM I X

X CM O

o x i

I O CM

cm i ae x cm co o co o aa aa i ae i η o co o-o-o cm aa i x i ae o-o-o x O I x

m ' =C I

<U x 2a cm

w za t X

Hl CM o

£ S i X

ti Y i X V-° •H XX. 0-0 /<x Λ 0-0 X. ί η É οώ IlT ??

I I ' ' CM

CM CM O ^a X

X O I X o

O CO CM II

i IX- ro m lo co o -J ,x

X XI fz LO

CO O LO O u

O X

CO

__o__ s

<D

“] rj o H CM

iU -* I 3 | ·* 149851 34 «· +> u ,

-i η O -P

S S s " H g a a £ § co 3 I fi ro ro oo co ro ar s: ar ar ar o o o ar o o xSxQ χ^ζΧο s” s" x~ i~ ' ir^v^ v “ UL V,

CM CM V 2 '«O

ar a: i

oo o co co o co CM

a: i ar ar i ar ar o-o-o o-o-o co o co i i a: i ar nr nr o-o-o ar i

I I =C

cm cm ar nr a: i

O O CM

Q) I I =C

rn ar ar rc ar o "i o-o o-o i V, . T nr nr «-Φ /? j6

« i 1 i O

p CM O CM O 1

W O I O I CM

co cm co cm ar i nr i ar o co o oo o i ar i ar i m o cn o ix) ar ar a: co co co o o o i e Q) tn h tn Mi in x <d <r <r <r Η Ά U9851 35 o o o*

O 4-1 O +j O

cm <o co <0 r-» a\ c oo c >-* Ή O f-t o a **- ·* +^+1 S ..i— ·· r— r— rt>

μ 4J 3 +1 3 <0 C

lo r— ΙΛ I— ΙΛ (Λ V- ° 10 C <0 C , ω wo <o oo ra cl c -c -S s:

< +> · +J CO

tal D/ OI

Σ _få Σ__· - -_ co co x x o o co co ^ ^ co co XX λ >< XX O o (¾. oa. ^

I CM I

CM X CM

X O χ

O I CO O CO

CM -X 5-0-0

X CO CJ CO I

CO o co XIX X

X I X 0-0-0 S

(D 0-0-0 I I

® X X x^

Φ 'cm V

rfl CM X X x"· fl X o 0-0 H CJ I , o i xx 1 u XX 0-0 ^ ! ‘o i ά

O II CM X

I X CM X O

CM XX O I

X I O I LO

O CO I CM X

i x in x co in οχ o o X co i co o o o x

S

Q)

01 H CO I>- CO

M Oli <f H (¾___ 149851 36

‘o CJ O

0 o o +> cj σ» in <o

•a- oo ufi O

r-t rH fH N

C

nJ .· ·· ·· 0) U +)- +)

i— 10 »— 10 rH O

Q (O C (O C i« C

C/) *r- l/) ·ι— t/ϊ ‘ΙΟΙ O E

Ø! « & (O é4 ^ __% έ fi-F__W — ro ro □c a:

Ov/U

UUo (Y"x X

i i > «X

- j CJ O I °

; X I CJ

O CJ X

I x o cj nu o i i x 3: i 3: cj oo o cj -o -o x x i i ro o ro

‘ /n ° 5 = 3= I X

< Φ i X S CJ - CJ - O

CJ I I I

: Η X X CJ χ

0) 0-0 X X

rri I CJ I

S X X I CJ

5 0-0 XX X

I A j$"

1 ? jA

^ iW J) ? oo o cj cj o xi o x o 1 o un i o o o x oo i oo x o x in x o o x o uo o i g

<D

S d σν o h Η P, ^^^ 149851 37 _ »--1^ - - - --» -—III I I mm -

O O

O O 4-) o •—i ro «ο o cn Ό IX» Ο O) f-i <- ι-i N 00

l. C

j ·· O tf (U ·· M -P +)-° +> 4-> <— -C t— o 1— 10 q « u me « c 00 O 00 *r— </)·»“

t- E (U

• Ό . < . r-

t>> gi I & (O

X E Q. Σ „ „ ΙΛ in *** c° or a: S cm cm ο o <_) <_) s” s" > · ca > * CM I 'cvj = cm ac o rn no co Φ i co ο n xix w c\i x i ac o-o-o- H g 0-0-0 . °' ω 7 i §

β x x I

C 2 I CM

•Ή 1,. . CM rn O CM · X o t! x o i ο V ' _ xx &) XX· 0-0 0-0 4° .4 · -41 O 1 o ox O O O o co ο n x n XX X x

O O O

| . CVI n <J- I ^ ir\ in in 38 149851 -- ( ! o o o O O O -4-1 o cm oo rø cm «a- oo o

i—< r-4 i—< N I

.. .. ·. ο» I

+4 -P +J +J -Q I

10 r— ro n- 10 r— O

+j ro C rO C to C

fO (/)·!- ΙΛ CO

Q Φ <u E

• «“" · ^- »et & rtf α id Q| i __ m ^__gjé__f a ro ro ro nr nr nr o o J- CO.. (γ- (Xa i ui3- i x ej

CM O I

x 1 CJ

o cm nr i X ro o ro cm ro o rc i x x XI o-o-o ro o ro o ae i xix i z or m .o-o-o cm i rr

m 1 XX I

X 0-0 CM

^ x i or OJ i x x o

rø CM O -O I

fi S I XX

ri V /k CJ-O

i xs o^O Λ jQ 8- ° §v

/y X CM ro O

, / 1 o rc nr nr o .o o

O O I

o or uo ro ar nr o O ____O__ É ^ m vo t-

Haj in in in

V

149851 39 .· ·· o ·· o ·· o i» +> CDO+JO 43.0+3 t-1 O led WHrHH Ό iHOcd cdo ό pj cd Φ cd co 1 h cd is β

5 CQOtdO PQHWHOh COH-H

t O A <H U O Φ

5 · CM +>H · · TjH · H

Q Pc Φ 3 & & >>.3 & ^

e s w g β a o il S

co tn en tn fO tO to to a a a a etf c£\ O" 10 10 ^SsJXl

CM CVJ O

? ? - νΑ;Λο

CVi CM I

K M cm to o to to o ro a a 1 a a 1 a o

0-0-0 O— 0—0 I

a & x* § g to O ro

i i W 1 W

CM CM O— U-U

W W -. I

O ug ίέ a · ti a 1

0) 0-0 ' 0-0 CM

ml Ov I a I 8^φ ΙΝφ L·

M S o a O

o i a o a fe cm i Λ a cm - /γΛ ο a ' J χ I ο η a Η ΙΟ I Ο CM Ο a ο a __ο__a___ É ο Μ co co ' νο Å&1 ή_ ^__ 149851 40 .. o ·· o

Jj o 4-t o H cg X) 1-1 la x) id ri I Ή cd ^ I ’ri

Jrt to. Cd Oh WHOfn jj fn O h o O & >>Λ & >»Λ I m O I K ϋ i i i I k\

ΙΑ a IA

a ja o a j u a v o i 1 i o i <=» cg cm a a 0 u

1 I

cg cg a a o o

fA 1 ΓΑ tA I IA

d) ffi ΣΠ M ffi S 0—0-0 0-0-0

O 1 J^ I

ό ja a .

S g) g C? § o a'1 cm 1 a0 a^ a° 1

fe co a CM VOO O CM

u u tA a u i i a i i a o i o o o

CM O O CM I I

a i_i i a I_I i V / \ a a V / \ a a ° —Λ*-υ-ο o-^. n~°~°

ϊ H CM

Hl” 1 * 149851 41

Eksempler på fremgangsmåde b) COOCH, C\ 3 fH3 W/CH3 5 Η0Ο COCHO x H20 + H2N-C-CH2-CH2-N^Y NaBH4 CH3 t CH3 10 Eksempel 63 1- (3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)^-{lfl-dimethyl- 3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamino}-ethanol 15 · _ COOCH, /Λ JZ ?H3

HO^/- CH(0H)-CH2-NH-C-CH2-CH2-N

CH3 . Γ0 CH3 20

En blanding af 81,4 g 3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-phenylglyoxal og 79 g l,l-dimethyl-3-[l-(4,4-dimethyl- 3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamin opvarmes i 1 liter methanol til 50°C, holdes derpå i 3 timer ved stuetem-25 peratur og tilsættes derefter portionsvis 36 g natrium-borhydrid under omrøring ved -10°C. Reaktionen afsluttes ved 3 timers omrøring ved -5 til 0°C. Man syrner blandingen med 2 N saltsyre til pH 2 til 3, afdestil-lerer opløsningsmidlet i vakuum, tilsætter remanensen 30 koncentreret ammoniakopløsning til pH 9 til 10 og udryster 3 gange med eddikeester. De samlede eddike-esterfaser tørres over natriumsulfat og inddampes.

Remanensen indeholder 147 g af den i overskriften anførte forbindelse. Til fremstilling af maleinatet 35 opløses remanensen i 500 ml acetonitril og tilsættes 34,8 g maleinsyre.

Maleinatet har smp. 139-140°C.

På tilsvarende måde opnår man efter fremgangsmåde b): 149851 42 ; I o o i O O +> CO CM <8 ' at c

r-t t—I O

4- - 1 +» -P 3 !ΰ I— +1 Η ΙΛ pi ro ro (O c ίΰ i m co i- oo <o Q Γ nj jc I ° η· ε · ** i B & = & ω ί « β ll. I Σ ! CO CO m' m l, x x -4° -4° |'x ο o . o o ! C^A s" s" (¾

Ο V y/ W

Μ CM

? (XX s

CM X CM

X I X

CO O 00 CM 00 O CO

XIX X XIX

I 0-0-0 COO CO 0-0-0 i xix i x o-o-o n:

X I X

I X I

t CM X CM

., 1 X I X

<U , O CM O

IQ ’ I X I

i—I XX O XX· φ 0-0 I 0-0 i! ,-Φ £ ^ fe ; ΙΟ ο

CM I I I

O CM CM CM

oo x x rc I o o o

CO I I I

x in ιλ lo I Ο X X □; co ο co O O o

CQ i—1 ^ VO

as, i ω 1_ω i_ 149851 43 j -- o O o O +> o -o ro m o cm

00 C ΓΜ «X

r-t O i—I r-H

<4- <tf +J 4J +» 4> ti >-ιο i— (o f— ra

(3 (O C <0 C 10 C

q 1/7 Ό tO ·>- (/} *r- sz I— . I— toj O, <0 gi (0 s ^ s I Σ ro ro " ro ro χ χ

5^/5 aP aT

CQ, 0$ ^

V

CM X X

X 070 07 0J> ro o ro xix ' XIX O -0-0 jpj

O-o-o I - X

Q) i X V

H i ^ m I CM ?r ^5 cm π- ro o 1 5 ? Si

Λ g g O-o X^X

s ?-° JL 0-0 “ $ & Λ*

° o X I JJ -J

II Z CM /V^

X CM , x / T

XX CM O οι

I O x I O I

CO 7 o 'in O CM

O X 'cm =« έ V

o* S ° i '»

, ro X

O X «3 ___x_ <-> ° iB ^ a 8, I « 1 5 - -_- 149851 44 ο ο

O O O

σι cm o oo lO fx «—i t—i vo

H

T ·♦ ··

Hi i +*- 4J +> +J

4j ' I— (8 I— +-> «— +j (g ! (O C (8 >8 (8 (8 Q i CO <“ CO t- CO S-

; <U E KJ

• »- · i- · E

f * Q, © Q, 3 __i__β_ oo oo or or O O 00 00

0C\ C& cK

cm o: i o rc o cm o i x

I CM O

CM X · I

X 00 O 00 CM

oo o oo or i oc x or i or o-o-o oo o oo

o-o-o i XIX

i x _ o-o-o x x i Φ z i x ra i . z:

_i CM 1 I

m 3= ° CM

Φ cj , χ

Ό I OC X CJ

β XX 0-0 I

•H 0-0 1 XX

i A J> S

I O K O I

CO I CM I CM

CM CM O CM X

O X CO X O

I O I O I

oo i oo i m x cn x in x οχ οχ ιο ιο ιο ο -τ—-a--Η ΜΗ ί Ρ Η CM' aa I 1-^ 1 ^ U98S1 45

O

°r*

oo O

rH N

LO

«j 4J -P ^

•P r—' iO

m ΐ c ;; m o ΙΟ »r- *P «*' W 0> r- 4-> g .

* r- id (O z t- Jj2 «Λ U ' · 3

*" iQ

• E-- _L- & 3 00 B u.

x UJ

CJ -1-- i

CM

X 00 00

O XX

Λ 1 · o o ry? 5° 'ij^x.

^M ° ^SA° X 1 o -4. cm

I v x n o JC

CM I o

X · CM I

ro o oo x cm

XIX O : X

m 0-0-0 I o

Si 1 CM I

® X X OM

H X 00 O 00 I X

CD I X I X I oo o

I7j CM 0-0-0 X I

β X I O X

□ O X IX

rf I X CM I

Λ XX I XX

P 0-0 CM 0-0 S ^ ? i.s tf ^ OO I CM ' I ,

CM CM X 00 , OM

O X O CM X

I O I O O

OO ! UO I I

X UO X CO LO

o x ud x

UD O CJ UD

O CJ

Ih tf) <1· ^ g 8, ' ^^ ·£ 149851 46 Ο ϋ 0 o VQ C\J Ό VO -r4 Η H f-i

O

^ ·· +* ·· η «I -μ d +> Λ

£ H ti ri O

2 cd ·η d o iw

Ω co ω co k H

• Η · ·0 o g· å i & i _ oi__cn___ 1 co oo co oo co x x x x x o o lo O O >V/ 1¾ 0& 0¾

I CM CM X

I x x o

! O O I

I I CM

CM CM x i ae x co o co co o co o xix |XIX I 0-0-0

0) O-O- O CM I

mi· x x

Hin: o x

φ j Z I I

rt I i n: cm is i cm x x g x i o

•H O CM I

Λ I X XX

M X X O o- o

£ ifr ;iK iS

N oj0 H

II I CM CM

CM CM CM O X

O X X CO O

tO O O II

II I CO to

CO to LO XX

XX X O LO

o to to o o o ω H VO fr- 00 las. *·_E^_ 149851 47 o o o o +> Λ <t « en o c t—4 CVJ O *4- .. ·· 3 . 1/1 I— (Λ

™ « (O C

s S ti “ “· 1 a O O . . +j

S § ft gi <U

ro ro 6£s: ____M w ro x 0 co ro co i x x x CVJ o o o 1 ° ν' (Λ W*. jO" l· ° C C&

I X I

CVJ CO O CO CVI

x x j x ae ro o co o-o-o o xix i o-o-o x cvi i z: x 5 i co o co s: cm xix i x o-o-o

CVJ O I

S i X i a i* i jø >? i-

ϊ *; i t rS

X CVJ CVJ CVJ £_s-U A

XX OX qY

I O CO o T ‘ co i i i -j- r—j X CO CO to Φ 3r O X XX 1 to o to co

O u X

o "I : ~ 1¾ g_§ a 48 14985 1 _ i i jo o o i o o o lo co cn j c- «3- vo

i-1 i-H »—I

t · I» · ·

-U- +> 4J

(rt r- .M r- 4-> <“ 4-> jj . <o fo /d <0 io itj ’ M to *1— CO »r- CO ·»—

Q E E E

. l. . U . S- S* o fto fto r5- u- S u. S u.

cn cn 1- 1 I to co x x „ o o CO V ^ X ysjjx αχ οώ„ >-

I ° I o O

i > CO CO I

X X CO

O O X

i l I o

CM CO I

Q) X X CO

cn co o co co o co . χ

rH XIX XIX O

Φ 0-0-0 0-0-0 I

g -· X X X

G X X I

•H l I CO

O CO CO X

X X o

S o o I

p" i i xx ft XX XX 0-0 0-0 0-0 .

: ,X> 8jO P

I I O I o

X O XX XX

X X -X X

I I I

i co co co

IX X X

_I o_ o · o_ m 1—4 ^ ίΌ lai ω 1 CO I ω 149851 49 O O O u o o o ° *£ co <-H O in « Γ>. 00 r-l Ό «3 0 »—I . H CM ·“·

i. C

. .... -O ·· <U

M 0)+1 Jj I- +} "*3 +{ (Λ r- +-> £ JZ -o ™ to ru ro ro o roe w ω 1/1 r ι/i o </>··- ε *- § . · J_ . Ό * < &- & O &l >3 Pr i S K U_ B X g O-

M M__I__M

en x en <n en en o x x — xx i o o _fn _JT° g « « Λ \ / 5 g 'CS. cG.

I ° CM O

CM X 1 · X U «Μ γ 'cvi en 5 en OJ CM X * ' = oi x en o <n o-o-o h en o t n X i x » OJ XIX cj -o-o 5 •0 U-O.O i =? a x x cm •Hz 1 g 8 'cm ' χ~ ·ν o S V S-g

t*4 I X X I

XX 0-0 £ J> ,?

° 1 o o i X

X O ’XX ? S = =f 'en x" x" S. _ .

__o__o_______ to H IT\ VD &Γ

UK\ 00__m _L

149851 50 O o' O Ο

Ο Ο -Ρ Ο Ο +J

οο <ο tn ιη ό οι η c co t n ο

t—I i—1 O CM f-t N

4- C

..... I— ·· ·· <U

ni ip 3 +> -P jo rC in i— </> i— +-> ·— o

[4) ' ro <0 rOC

! (β η ΙΛ O tOt- to ·»—

Ω jz "3 E

· E · o οζί c& αχ

CM CM CM

X X X

o o o

I I I

CM CM CM

XXX co o co co o co co o co

X· I X XIX XIX

0-0-0 0-0-0 0-0-0

! I I I

Φ i X X X

to I z 2: X

_i I I I

71 CM CM CM

i x nr x

Ό O O O

a i i i

-H XX XX XX

P2 · 0-0 0-0 0-0

2 -O „O

y ' o , o o

O O 00 Lu O X

IX I CO

CM CM X

X X o

Z X

w h j jo 2) S

a al ω__®__ 14985 1 51 0 o o o +·» i-η tn <0 σ> ό ir> o

i-t '1- r-t N

flJ U C

4*4 ·· O ·· QJ

rt) 4J r— 4-1 XI

O r— -C 1— O

nj O 10 C

t n o t n τι- e • "Ό 1 < & >> a 1 1 = -g °· ___“__ω_· - cn 00 x x o o <*) ro (T L o 5 c <#.

X CM

O 3; i nu 00

CM XIX

(U x 0-0-0 3 V i ® i =f

t CM

β CM --X

•H 3= O

o O · 1 u r xx η XX 0-0 r° 0-0 , X? X? O O o

O O O X

O X o cn cn X X.

o o

É Η H CM

$8,1 ^^ 149851 52 o o o 0 o o

CO rH CM

: cm ό in ό σι

CM "r- CM *r- i—I

rd i. i- •P ; ·· o ·· o

« 4J. r- -M “ 4J

Ο I— .C r— -C r- +j »o υ ίο cj ιο <o 1/10 t/io i/ι u ‘ i- .<o . Ta · -o ae 1 X g X to U.

XM aT . CO CO

° ° · · „ x 5 5

'W' x" nT O

cfi ^

CM ^ X CM

X -i X

O CM O

I 3= I

(11 CM O CM

(Λ X I X

"} COO CO CM CO O CO

1-1 X I X X X I X

<D CJ - CJ - O CO O CO CJ - CJ - CJ

Ό i xix i C x ο -ο - <j x

.r| Z I X

o I 3: i

•H CM X CM

s X I X

O O CM CJ

fel x i· co x x cj xx X 0-0 I 0-0 ‘ό ?0 CO CM Lu

X X

O X

---1-;--:-;--

Si .

S H ^ <1· ΙΛ φ , σ\ σ\ cn M Q||__ 149851 53 o o o 0 o o p·* cn o nj cn oo cm

Pr-t ·—<

nJ

Q . - ·· ··

I +) +> +j -P +J

j i— 4-> r- fO r— lO

j «J «O fO C (O C

ί ! </> i- (/)·γ- (/)·«- I | ίο ω o) ! ! · e · ·- · — ! Q| 3 Q* rO 04 <0 : | g u_ g s g s ϊ I μ ω co | i j. . -«------- !

CO

rn • v > i ld in cm „ 3: - x ar ; ro ro ro CM cm o x nr nr o cj .

i cj cj c_> v. . A

'cG. cG.

i cm x i cm ar o i ar o i

j1 CJ I CM

li cm ar cm ar oo o oo ar oo cj oo ar i ar ω ooo oo ar i x cj-cj-cj S xix cj-cj -o i w CJ -CJ - o i χ ιΗ I X 2” ω x · z .

ti z I CM

S I CM - X

l 5 Y

S Y i X S.S

O XX CJ -o ^ .G .4 o * o o o

CO Ll. O O O X

1 oo x oo

CM X X

X_ CJ CJ

Sh & ω 54 U98S1 o o o . +> o o CO (0 o

CM CO o O

!tf , η N £

+> H . S H

id ·· <D

q ·· -P +j A ·· +J

! 4J cd H o +j cd

ί Η Π rt fi fi I

i cd ·Η cq <h cd ·Η ! CO <U , S Ui Q)

• i—j · <4 · H

O,, cg b i øj- jS

; u s s p. ss _· cn__cq__22_

co co ΙΛ lO

! ocjv orx=

'3= X I O

! V V > CM CM æ i x x u ! O CO O CO i * XIX r\j

! CM O - O - (_J

i X I KM

co o x fO O fO

! x i x W I W

! O) . V i 'cm u-u-c- CQ CM I X Λ,

I ^ X X o S

(D 0-0 I S

rrj I XX 1

c XX 0-0 CM

-S «-o 1 ffi s ό Ό é-8

' o o o I

o I o x /S.

O CM O fT M

O X CO

CO o x i· Λ

x i o Asp'X

o in / j \

"^ΐο H S H

O O CM O

1____«

j σι O H

aal * 1 s 1 3 14985 1 55 ο o o _ o dj Ό m Ό Η ·Η ffl Ή DJ fi H k

O O

rt ” Η ·· H

3 +1 Λ +) Λ

£ H O HO

™ cd Ο cd Ο Q CO fa Μ ί • Td · Ό & £· εκ εκ ___w__w___ ro K jo

O K

(¾ dr ^ ^Ao O O Dl <&. }

O I

cn dj ro i ro

H K K K

o o · 0-0-0 'S 1 H dj i

pj iO K tO

g K roo ro K K

« vo K 1 K MD a p O 0-0-0 too ^ tn i i Κι i K cm K uo di ro

CO K K O K K CM

O O co I O O K

I I W CM I I I O

DJ O -O K DJ O O

S 1=4 2 o i=4 '

i / \ K K i / \ K K

li o~° . ° \ //~°~°

Tal - § 1 a 149851 56

Eksempler på fremgangsmåde c).

Eksempel 104 1-(3-Methylcarbamoyl-4-hydroxyphenyl)-2-{l,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propy1amino}-5 ethanol.

ΜΝΗ™3 CH3 Q CH3 Η0-/~ν CH(0H)-CH2-NH-C-CH2-CH2-N/_Y 10 W “3 t° “3

En opløsning af 5 g l-(3-methylcarbamoyl-4-ben-zyloxyphenyl)-2-{l,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl)]-propylamino}-ethanol i 50 ml metha-15 nol indstilles med ca. 2,2 ml 13%'s methanolisk saltsyre på pH 6,8 og hydrogeneres i nærværelse af Pd/C som katalysator ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter frasugning af katalysatoren udskilles den i overskriften anførte forbindelse som base ved tilsætning af 20 methanolisk methylaminopløsning.

(Udbytte 94,7% af det teoretiske, smp. 195°C).

Eksempel 105 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-{l,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl- 3,l-benzoxazin-2-onyl)]propylamino}-ethanol.

25 PCH3 £0-0/ CH3 0^εθ-ΟΗ2-ΝΗ-Ο(ΟΗ3)2-(ΟΗ2)2-ΝlX ^ -HC1 yPd ^ 30 ^ ςο-ο /CH3 + ( y-CH(0H)-CH?-NH-C(CH3)2-{CH2)2-Nx ^ H /HgO χ 3S ' O™3 fb) 14985 1 57 O« C\ jh\ ' 3 V-WCH3 W 2 CH,2 0^ CH3 5 *

Udfra aminoketon-hydrochloridet (smp. 195-200°C) med formlen (a) frigives basen med ammoniakvand og isoleres. Til hydrogeneringen anvendes 0,7 g af basen i nærværelse af 0,07 g platinoxid i 50 ml methanol ved 10 stuetemperatur og normalt tryk til opnåelse af den tilsvarende aminoalkohol (b, smp. formiat 102°C). Efter afdestillation af methanolet koges remanensen på vandbad med 2 ml methanol og 2 ml IH saltsyre i 30 minutter. Den dannede, i overskriften anførte forbin-15 delse isoleres som formiat (smp. 180°C) i et udbytte på 82% af det teoretiske.

På tilsvarende måde opnår man efter fremgangsmåde c) : U9851 58 i- o o o 0 o o o co σι i'- o- ud

Η Η H

q r— +* £ *> Ϊ -P

*-* (O (Q nj <0 'iO <T5 IS) *r- IS) 'r- IS) *r-

E - E E

• u · i- · i-

Qt O & O 8> O

£ U_ J? LU gj U.

co co

3= X

O o s" ^Xo οα. αχ

I CM I

CM · ' X CM

x o χ

O I O

I CM I

CM X CM

ru x nu n x S co o co xix o

“J XIX 0-0-0 I

H 0-0-0 I x ω . x x

Ό X X I

G X i CM

3 x- 5

g 5 V i X

p i I XX 0-0 pt( ! XX 0-0 1

j$° „X1 »X

i O 1 O O I o

1 IX XX

i X o .X X

i X X X I

! i i co ; co co x ! x x o I o o

k md c*- CO

s ^ O O o

^ Η Η H

149851 59

o O O o° -M

00 0 W «

^ « r| ό S N

rH H C\J '<* — « u Λ *· Φ to *aj 4J p <~ ϋ o

+j (Λι— 4J I— Æ <0C

•tf <0(0<0 rou ΙΛ·Ι-

Q CO 00 -r- 00 O C

e S- . < _ 11 £ .__Jf I i « co co - x ~ zc ro co 0 o co x 3:

c$ SC& V

CM CM fT^T 9

X x I

V o IL JL. 1 I i '2:

CM I O

ro o co ro o ro - aT'* x i x xix ro o ro 0-0-0 0-0-0 X 1 x Φ x ' 0-0-0 “ · =f i i I—1 I I 2»

0) CM CM I

Ό ψ· X CM

c V O X

•J 1 I O

^ S XX I

•H 0-0 0-0 X X

η I I 0-0 * J? /? ,x> 00 i O 10

' X XX XX

x x x

X I I

1 ro ! ro

_T° X X

X 00

O W VJ

i o> o d S Η O Η Π

S & H H H

149851 60 υ u ο ο ο 0 p 4J O -t-> ο ο r·'' co ro Ο ro .—i ·—i σι ro c o c e to ό i—I t—1 O cvj O rH I—1 !“ (4-1- S-

.. .. r- - r- .. .. O

3 OJ+Ji—

to «Λ (— tn ι— (Λ (Λ r— SZ

M roroc roc ro ro u •o co (/) <0 oo ro cot/)o Q x: jz i_ • * +-> · 4-> · · u 1 J- g I 5 g g£ 00 ro

X X

„ ο o »· . s :5 (TS^ 0¾ f

? o g CM

<U -rf0 . oo o oo m - ϊ g «μ χιχ “ί i i „g 0-0-0 -1 , i . oo o oo i 0) i CM X I X χ Ό ! m g _ O-O-CJ χ g I =”¥ =T i 2 u-V-° ? g

M X CM V

o =f g XX

CM V ‘0-0 I 5 o-o r^, i χ-5 /S sV f s cT^r * o ^ £ I = v 'CM x v χ^ x 00 5

= X T

o O

----X__ e cvj 8 Η (Λ <(·

ω Η Η Η H

Η H

U -J_____L_L

14985 1 61 o O o o o o o o o o «3- ro r-t i-t ro lO tO CO Ό CO CO Ό I—! «-t r-i ψ-t T-i ·!- U i- i* «· *« o ·· ·· o +i <U +1 r— 01 +· i—

ίβ i— 4-1 lA r~ JC «/1 I— .C

P as ta (B nå u (emu (d is~t ·ί~ oo(/>o co to o O E u t.

• s. · · ~a · · Ό to o, o, >> g § ^ u_ e· e1 x g1 J? x - M ' o ro co

co co i K x X

x x cm o o o

uv/ $ O

(¾ c& CG.

I o *r I

CM CM -T4

m *r* -C

o s .v cm CM ^

COO CO CO O CO _f°CJ

0-0-0 0-0-0 0-0-0

(1) , X x X

to z z == Η I I ·

0) CM CM CM

g δ δ 5 * 5-δ - δ-§ 5-δ £ .43 „G 5x)

I O O Z I

CM X I O · O

o XX CM X

I/O 2: CD

I I Op CO ro ' x X _f°

o O X

fe ts

H ^ H

la η h H

--L-(.

U9851 62 · — “ —— ! i O o o o o o o o o. o j H O to o o

I Η Ό «3- UD O CO

J CM <“ r—i H CM »—i .. fe ....

-O r— IU 41 QJ 4J

r— JO Irt >— 4-> Irt t- +J

d β u ro ro ni io « ig +i uo o co io s_ m ιλ nJ u io ε p · τι · · ε · . i_ £|>J 0,0,3 0,0,0 f = 11 “ I ^

CO CO

1 X X

x o o o£.

I i . 6¾ CO.

: ! X I X I O CM

0-0-0 CM X

i I X o (U ; x co o co i ; ω i x χιχ· cm

!Η ; I 0-0-0 X

i m CM I CO o CO

: pH · x x xix i ό o x o-o-o ! Pi i i i i

: -Η X X CM X

Λ 0-0 X X

M l <-> ' £ I rfS é.i s' i x° xx

^ O Jf J X

, oCM X V S Π I

! ? O x AV

, ro i X o o x fe CO er, o

s . Η H CM

g Hi H_ *_ H__ U9851 63 o o « o O 4-> O 4J ° ® <3- «3 «+ (O Γ0 00

cn c i—i c S

r—i O CM O r-i CM ·Γ- 4- 4- “

_ «· ·· O

Jj 3 n 3 <U +)- r—

!d i-w 7- ίο ΙΛ r- JZ

+> ro C rOC roroo

tO en ro ι/j ιβ CQl/OO

Q j: x: . J- • 4-) . +J · · ^

Or (U Qt CL) & & å Σ___å Σ il1 in m

, 3= X

r in in cm cm XX o o iM CM v ^ 0¾ S OT? ?M ° S4 to As x i

i—I 2 M O CM

.¾ 'cm ° 'cm CO 5 co

£ X X XIX

5 O CO O CO o - c_> - o i xix i Λ CM 0-0-0 3= MX I z

O co O co X I

pti XIX X CM

w 0-0-0 I X

I CM <_> X O XX.

I I 0-0

CM XX I

-vip ^

U J X Z X

i Z O CM

X ' X X

o co

! X X

o

Ih S 81 § ' $ Er_p__H H__ 149851 64 0 O o o o o

CM O CM

σι co co ό Γ-4 —I . rH tr~ * C.

• •o O) +> 4J ·“ ιλ £+ -μ h x:

Irt <0 i0 « re U

•g eo (/)·ι- tn o g et-

U · S_ .XI

1 ^ I

' pQ

a: „ „ C_)

CO CO I

-3T · 3T CM

O O ac 0¾ *” = tf: 5* S* S ^CM ^S=^0 H ^cOO „ ^ 0,5 O, 'd o — o—o o o-o-o

dl I I

•h ΕΞ cm or n se ar z u i co o o, i S cm ar i rc cm r° ar o - o - o * ar fe o ) o rn ar ϋ i a: i o-ο i o-o I ή L J? i Λ t o

CM O l CM I

O ar o ; to o' i

! I X CO

_n - ae x o o

L

I -ί LTv UD

W i—I CM CM CM

[as. I H I H I H

U9851 65 CJ o ^ % £ » 2 2 2 § _ .. " "" « jj 4J +> => +J r- +J r- 4-> ^ £ *S (β <β ιβ <d ^ Ξ *-* U~> -r- IS) T- IS) <0 E E * . £ . u ' * *» F g° »-

CO

Cft s" a- (¾° I c (ft ft" CM V^z\ o lx r o i I ro o ro csj cg . XIX X jn a) I o - cj - o o cj

Wil i i

H 5 CM

ill Z 4· *C

rn ' cj CO o ^ cg i Xi G x cm o x

•HU in IX

n i cj cg i

u X X I XX

O U -o - X o-u

s . =f i X

A, ft é.s Λ cs /0 |V · x o ^r° CJ -X g i (S co σ»

é ft . H H H

149851 66 o o o O O +> O 4-> co co <c lo « co co o LO o

r-l r—4 N rH N

C C

·· .. Q) CU

(C -P -t-> li XI B -O

+) i— Ό I— o r— O

!ΰ ! « c ic c ic c

Q ! (O -1- LO ·!- CO -ΙΟ E E

! · U · < · < S Or 3 & I & ' j å ”__&_!__S-Jt__ s ! CO CO i rc :r ! ¢¢1 Jl c eet. °>> c'J · or S οΓ1 v 'cvi V =~ <u ! to 5 CM CO O co

h ! Si χ°°ν -jf5 5-0-S

5 : 'c? 5-V-5 É Π x x nr i Ή I °“V z cm ' _ i o:

£ ; S.g =" V

S.'i. V 5-g ifS 5-§ i ! *J T o o

• . ° O τι O O O

-i0 co 3; to O g g

1*0' H CVJ

CD H rc\ ΓΛ fC\

é 8, _H _^_ H

149851 67

o o O

O O 4-> o -Η m ro Cn

σι o m o CO

pH T- pH N

S- C ·· -P

O 01 CO

** ·· Z. *H c* to +j r: +j £ d .5 jj i- SZ i—O Cu ‘ri "S <o υ io c cO <0

Q l/) O l/) -r- · H

*- ' E O, <3 • -o · < g 2

gi >> 8* i CQ

i x______ 3Σ0 in m θί C C&. Ϊ · S '«s, > I x* TnV 3-°° =° ω S 5-<i-5 υ-γ-ο l i i ¥ 8 ? δ ?

** X 5C XX S_S

0-0 0-0 0-0 /> x>

o 1 (j/ I O

o o 00 SS

O 33 O 3* O »C

M co δ s. 5 lm ^ ^ ^

iK H H H

149851 68 ο ό Ο ο ο ο f°» £1

CM CO

H Η H

,-, Id +j -P +3 +? · ns fl ti H ri i-{ 2 jj ri ·Η cd ·Η ri ·Η ns co cu w a w a

Q · H · H · H

t* Is Is m r<"\ rA γλ γλ

! af* K K « M

jo o o o o !ØC\

! · CM CM

i · · 'r O K W

C\1 O O

ar I I ,

O CM

I ΚΛ O ΓΛ o ΙΛ

i ro o co W i W W I W

I 3z i ar O—0-0 0—0-0

i o-o-o I I

<D i S S

“ f I 1 $ Π?1 ^ ϋΤ*

•S i m V nP

Λ o-o KW O K S

ί-ι i fO 0—0 I 0—0 £ 0 5)> $ S ^ KO o

co K W

m o É i>- co

33, Η Η H

I -—— » 1 II ·—« --—1 149851 69

Eksempler på fremgangsmåde d)

Eksempel 139 1-(3-Methylcarbamoyl-4-hydroxyphenyl)-2-{1,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-onyl) ]-pr opy 1 amino }-5 ethanol.

CONHCH, ru f~\ ι2\ 3 ch3 \? m ho_O~ ch(oh)-ch2-nh-c-ch2-ch2-n^( 10 LH3 0 CH3

En blanding af 9,1 g 1-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxypheny1)-2-{l,l-dimethyl-3-[1-(4,4-dimethyl-3,l-15 benzoxazin-2-onyl)]-propylamino}-ethanol og 10 ml methylamin i 50 ml methanol omsættes ved henstand i 4 dage ved stuetemperatur til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse. Man isolerer den efter afdestillation af opløsningsmidlet som formiat i aceto-20 nitril som opløsningsmiddel (smp. 174°C, udbytte 9,7 g).

Med vandig ammoniakopløsning opnås basen (smp. 194°C) ud fra formiatet.

På tilsvarende måde opnår man efter fremgangsmåde d) : 149851 70

O O O

o o o 0 ro σι r*. *3· ό •—i ·—i ·—i

Id · +j‘ 4J -μ

+J r- +J i— +J r- +J

id »o «ο ίο ό <o nJ

Q OO T- OO ·Γ- OO ·ι- e ε ε • S- i 1_ · l·.

ft. O ft O fto gu. S u_ S u_ ___tg _ cn__cn__ t co co ca cft ^ I O I ° 5

^ > V

5 g ^

> > V

CO O (O CO O CO -rP

3: i zc n: i rc ώ

0-0-0 0-0-0 Y

<D X i i

m 2: z: Y

0) c^ cm nr S V ?. v

Ή t* , X X

ΓΤ 5 X X 0-0 M 0-0 0-0

1 „$ sx> .-O

1 o i o ' = Y = im = §

• CO I

_P 3: ro 3: o ' ty

c-’ O

i ° h w aal H 1 H rt__ 149851 71 o o o o

O O O O · -P

O rH O ΙΛ I« (v. CO r-H T3 «3 0

i—I »—I CM T- '«-I N

I- C

···· '· O ·· Q)

(rt O) +1 +5 f- -P -O

+5 l/> r— +-> r— SZ r— O

frt ιΰ (O (O ro U 03 C

P CQ CO *p“ 00 O 00 ·γ*

EU E

(i Λ i; * ^ < __B B ^____a °·__ ro on ro ro ro o: x x x ae x o o o o o €¢. 10¾ Ϊ/ 0) 5" s' « Y 7 =? ο

CM ’ CM CM

Φ X X X

>tj CO Ο Γ0 COO to too CO

a x i x xix xix h 0-0-0 0-0-0 0-0-0

5 1 1 I

•Η X 5 X

£ z z x O i I 1

1¾ CM c\l CM

XX X

O O O

I - I I

XX XX XX

0-0 0-0 o-o /? Jt> »-0 O O' I 1 ' O o _ X o

5 I O XX

2= XX I

• x to . JP i x· X CO o

O X

o k K\ Or ’ in

to H

a g| h h_ H__ 149851 72 O O O o o o b +j o +-> o o p««* 00 O !θ Η H' æ CO C O C UD 00 Ό t-Hr-HO CM O i-C i-M *r-

Ή 4- W

β ·· *· i— · * r— ·· ·· O

4JQJ+I3 4-13 0) 4J- <—

(rt ΙΛ 1— ΙΛ 1— </) 1/1 1— -C

proioc (OC rtSitJU

ofl t/i ia i/) <a cq lo o

4= 4= U

• · 4J * -f +> r?n*"° j| j| Σ <g S jf X ’ 00 ro 00 ro 4/ (& (¾ c& - r

i O » CVJ

• CM 3- <U c'J x 00 o 00 in pr 00 cj 00 xix η Y x 1 p= 0-0-0 ® cm 0-0-0 , 2 x x 5 G ro O ro X *r H XIX 1 L,

43 ! 0-0-0 CM V

U I ' X O

s| 3. L* M ·

! M IV

8j6 U

° i S χ™

~ 3= < O

x 00 , z X o __<->__X_ in r-l <5 <2 <S& 5 3 3 149851 73 ___ 0 · υ ο ο Q4J Ο Ο _ Η .

'L.ro ο ω Ό voco'd ^ C ίο Ο -Η Η Η Η £ Ο to CVJ Γη h 00 ,? HO .. .. Ο .. f— ·· Η Ο 4J Η _ ,.3 ω -ρ Λ μ η ί +i π; ’ who dcoo ρ «c cenjo pqcao g 5 S m to i £ f+>· n n i? & &* J?

ω & g1 W S fi W

S m W

m in *0

X X

CM 1 CM O

O O I

xW I5 V

CM I S

X CM V

co o ro x * .

Q) x i x . o cn o-o-o ,w eng o, $ i i eno oo o-o-o S 'cm g-g-g i Λ g i ti i x -r.^ £ δ-g > δ i o xx JØ X* Λ- ϊ ° i -JØ i o T > o I I O S 1 00 XX- ^ g x" o

s σν o ' H

ΪΗ < H) “}

Ul\ H , H_ H

14985 1 - 74 o o o +> o

tc\ cd O

co si C'-

Η O H

·· H ··

_ . -W 3 -P -P

id «Η M H cd •P cd g cd ΰ ; Π3 IH. CQ cd CO <rl

Ω .P jd (D

i O « 4-5 · i—1 I g ω g 3 s es e g co rc „ co co o fo co x x i ae o v. ^ u ! Λ Qrt (¾ OX UA r

CM V CM

t x * ac o cm nu n . 'cm -P '-f co 5-0-5 iQ) nu n o-cj-cj -j.

i ® =c i x 4. x

i i—I CJ-O-CJ 5 I

i ω i ψ cm I S = i™ 5 1 |q ‘cvj g x x i U 5 5 = £~°

' # β A

. c/ I o o ™ ? ? g 'cm p <i I g1 · ΐ, ? V X1”

5 ' O 3- LP1 CM CD

s co t -i0 3: o X Lf) o a: o o x o , CO o o ___o____X__ L· CM CO -ί S 1Λ If) if)

ω Η H i Η H

la s. ___L

149851 75

O

0 c\j -i

H

rt $ -g 4J ΓΗ tfl id nJ fi P CO -rt M 0)

• H

ti cn ro ro x n:

O CJ

10¾ 'cm o.

X

o

CM

X

O

CM

X

00 O X I

o x

1 X

CM I

X X 0-0 Φ . I

Λ ·; . XX

χ-\ ] 0-0 <D I , 1; o ° p : · o , n: i x cm , ' x 1 CO o

< X I

o in

I X

CO

I <-> l m g m ω h ^

Ifil

Claims

149851

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,l-benzoxazin-2-oner med den almene formel R2 Rl. R3^><0. , ra i r-5 (CH2)n - C - NHRy R6 10 hvori Rl og R2r der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller (C^-^)-alkyl, Rg og R4, der kan være ens eller forskellige, betegner 15 hydrogen, fluor, chlor, hydroxy, methyl, ethyl, (Cj-C^)-alkoxy eller også tilsammen methylendioxy, R^ og Rg, der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller methyl,

20 R^ betegner gruppen -CH(R)-CH(0H)-A ' , Ia 25 . · R10 R betegner hydrogen eller (C^-C^)-alkyl, Rg betegner fluor, chlor, (C^-C4)-alkyl, (C^-C^-alkyl-thio, hydroxymethyl eller en af grupperne CONHR^, S0oNHR,,, OR. 0, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl 30 z ^ eller NHS02CH3, Rg betegner hydrogen, fluor, chlor eller OR-^r R^g betegner hydrogen, amino, methyl, methoxy eller chlor, . R-. betegner hydrogen, methyl, ethyl eller hydroxy- 35 3 ethyl, R^2 betegner hydrogen, (C^-C^)-alkyl, (C^-C4)-alkyl-CO, CgHg-CH2 eller CgH^-CO, og 149851 n er 1, 2 eller 3, i form af racemater, eventuelt diastereomere antipodepar eller de enkelte enantiomere, i alle tilfælde som frie baser eller som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kendetegnet 5 ved, at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel R3 Rz χΛ ίο D 1 Lo n Λ ^CH2^n-C " NH-CH(R)-fc —ft \\ r6 o ^10 15 · hvori R, R-^-Rg og Rg-R^Q. °5 n har de ovennævnte bet\rdninger, eller b) underkaster en forbindelse med den almene formel

20 R3 ' iXjLo f f5 ni 25 (CH2)n-C - NH2 R6 hvori n og R^-Rg har de ovennævnte betydninger, reduktiv alkylering med en forbindelse med den almene -formel

30 R« ' - - r R9 R10 hvori Rg, Rg og R^g har de ovennævnte betydninger, og R' betegner en af grupperne 35 149851 R R i I HO - C - og 0 = C - 0R13

5 Va Vb (R13 = Cl“C4"al]cyl> ' eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Rg betegner OH, og Rg er forskellig fra OCH2CgH5 og 10 (C1~C4)-alkyl-COO, fraspalter beskyttelsesgruppen R14 fra en forbindelse med den almene formel Ii2.Rl 15 !</ JL J—n R Ro H 1 ,5 1 (cH2)n-C - NH - CH - CH-h" "6 ' °H IT'®« 20 ' ' . 10 VII hvori n, R, R-^-Rg/ Kg og R1Q har de for formlen I nævnte betydninger, og R^4 betegner eventuelt substitueret benzyl, CO-(C^-C4~alkyl) eller CO-aryl, eller 25 <j) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Rg betegner CONHR^, omsætter en forbindelse med den almene formel R3 30 i3G=°. * l - - L - æ^C00Rl5 ,, r6 * V Hq 35 - * v OH R 9 *10 IX