DK141603B

DK141603B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyril-derivater.

Info

Publication number: DK141603B
Application number: DK2773AA
Authority: DK
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Michiaki Tominaga; Nanami Murakami; Shiro Yoshizaki; Hideo Mori; Yasumitsu Tamura
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1972-04-13
Filing date: 1973-01-03
Publication date: 1980-05-05
Also published as: JPS5241269B2; GB1424572A; GB1424571A; FI53703C; DD108293A5; NO140589C; FI53703B; JPS4976878A; DE2302027C2; DE2302027A1; JPS5229745B2; SE380018B; BE794669A; JPS4982673A; DD112446A5; DK141603C; HK19481A; NL7302353A; AU5438673A; NL158176B

Description

(11) FREMUEB8ELIESIKRIFT 141603 DANMARK lntcl' oC 0°77 j} f • (21) Ansøgning nr. 27/73 (22) Indleveret den 3· Jan. 1973 (23) Lebedag 3· Jan. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremteeggelMsskrfftet offentliggjort den 5· maj 1980

Dl REKTORATET FOR , _ PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) begæret fra den

13* apr. 1972, 37181/72, JP

13. apr. 1972, 37182/72, JP

14. sep. I972, 92557/72, JP 14. sep. 1972, 92558/72, JP 14. sep. 1972, 92560/72, JP

2. dec. 1972, I2O953/72, JP 14. dec. 1972, 125858/72, JP

21. dec. I972, 128972/72, JP

(71) OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD., 209, KandatBUkasa-cho, Chiyoda-ku,

Tokyo, JP.

(72) Opfinder: Kazuyuki Nakagawa, 774, Kawauchl-cho, UalmatBU, Tokushima-Shl, Tokushima, JP:~Nanami Murakami, 121, Aza Konobu, Nakagawa-Cho, Naka-Gun, Tokushima, JP: ShTro Yoshlzaki, 15-1, Aza Sotohlrakl, Ko= matsujima-Shi, Tokushima, JP: Hideo Mori, 2-4-8, Kasuga, Tokushlma-Shl, Tokushima, JP: Michiakl Tomlnaga, 465-10, Kagasuno, Kawauchi-Cho, To= kushima-Shl, Tokushima, "JP: Yasumltsu Tamura, No.2-9-24, Sakasega= wa, Takarazuka-Shi, Hyogo, JP.

(74) Fuldmægtig under sagem behandling:

Internationalt Patent-Bureau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyril-de“ rivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyril-derivater med den i kravet angivne formel I, hvor R^ betegner et hydrogenatom, en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbon-atomer, en aralkylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller en alkenylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R' og R" kan være ene eller forskellige og hver betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-10 carbonatomer i alkyldelen eller en cycloalkylgruppe med 4-8 carbonatomer, eller R' eller R" samnen med det nitrogenatcm, til hvilket de er knyttet, kan danne en eventuelt med alkyl med 1-6 carbonatomer substitueret piperidino-, en pipe-razino- eller en morpholinogruppe, eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2 141603

Bade de nævnte fri baser og syreadditionssalte deraf udviser blokerende virkning på β.adrenergiske nerver og er derfor nyttige som farmaceutiske præparater til behandling af arrhythmi i aurikulær fibrillation og forstyrrelse i coronar sclerose, såsom arrhytmi , tachycardi , angina pectoris, coronar insufficiens, hypertension, etc.

Det er kendt, at visse carbostyril-derivater udviser farmakologiske virkninger. Repræsentative forbindelser af denne type er omhandlede i japansk patentskrift nr. 1182/1967 og 38789/1971, og i Chemical Abstracts, 62, lb 212e (1965). Endvidere kendes fra beskrivelsen til dansk patent nr. 108*973 beslægtede forbindelser med formlen aO.CH,-CHOH*CH .NHR1

S

l2

R

1 . 2 hvor R er en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med højst 4 carbonatomer, og R

er en alkyl- eller alkenylgruppe med højst 4 carbonatomer, hvilke forbindelser angives at besidde β-adrenergisk blokerende virkning.

Imidlertid kan det ikke af den foregående litteratur ses, at de her omhandlede forbindelser med formlen I, der har en 3-substitueret aminopropoxy-gruppe i 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyrildelen, udviser en i forhold hertil overlegen blokerende virkning på β-adrenergiske nerver, således som det vil fremgå af sammenligningsforsøg gengivet senere i beskrivelsen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, a) at et 3,4-di-hydrocarbostyril-derivat med den i kravet angivne formel II, hvor R^ er som defineret i det foregående og Z betyder en gruppe med formlen ™2 eller \0/ ® hvor Y betyder et halogenatom, bringes til reaktion med en amin med den i kravet angivne formel IV, hvor R* og R" er som defineret i det foregående, eller b) at et carbostyril-derivat med den i kravet angivne formel III, hvor r\ R* og R" er som defineret i det foregående, eller et pharmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, reduceres i nærværelse af en ædelmetalkatalysator valgt fra gruppen bestående af nikkel, palladium og platin i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.

Disse omsætninger såvel som fremstilling af udgangsmaterialet med formlen II kan anskueliggøres i følgende reaktionsskema: 3 U1603 O OH.

(jQ-»ΐΟ VAnAq (VIII) j,l / il <VI>

CH„CHCH„ - y V \L XCH CH - CH

(ix) I 2I 2 V/ <™> OH OH 0 och2z 'tocx <U> HNtf (IV) NR" /R’ 00Η„0Η0Η„Ν<^ OCH2CHCH2Nv \X \ i» ^ fe. ——' fe.

11 i1 (III) (I) (R2=h) 12 I dette skema er R , R , R', R", Y og Z, som defineret i det foregående, og X betyder halogen (F, Br, Cl, I).

3,4-Dihydrocarbostyril-derivateme med formlen I er basiske stoffer og kan danne syreadditionssalte med forskellige syrer, f.eka. uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre og lignende. Disse syreadditionssalte fremstilles fortrinsvis ved vilkårlige velkendte fremgangsmåder til fremstilling af syreadditionssalte, f.eks. ved særskilt opløsning af den basiske forbindelse og en passende syre i et organisk opløsningsmiddel, 141603 4 såsom acetone, og forening af opløsningerne i støkiometriske mængder. Syreadditionssaltene har forøget opløselighed i vand sammenlignet med de frie haseformer og forøget stabilitet overfor varme og lys. Vilkårlige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan anvendes.

De i formlerne indgående lige eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl og tert.-butyl.

Aralkylgruppen kan f.eks. være en benzylgruppe.

Alkenylgruppen kan være lige eller forgrenet, f.eks. en allylgruppe.

Cycloalkylgruppen kan være f.eks. en cyclobutyl-, cyclopentyl- eller cyclohexylgruppe.

Piperidino-, piperazino- og morpholinogrupperne kan hver især være substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.

Reaktionen mellem 3,4-dihydrocarbostyril-derivater med formlen II og aminer med formlen IV ved fremgangsmåde a) kan udføres uden opløsningsmidler, men udføres fortrinsvis i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel. Passende eksempler på sådanne opløsningsmidler er lavere alkylethere, såsom diethylether, methylethylether, dipropylether og andre ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller cylen, lavere alkano-ler, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller n-butanol, vand, dialkyl-formamider, såsom dimethylformamid eller diethyIformamid. De mest foretrukne opløsningsmidler er methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen og dimethylformamid. En undergruppe foretrukne opløsningsmidler er polære opløsningsmidler, såsom methanol og ethanol.

Ved udførelse af reaktionen kan aminen sædvanligvis anvendes i en mængde fra ækvimolær mængde til et molært overskud,men anvendes fortrinsvis i en mængde på fra 6-8 mol pr. mol 3,4-dihydrocarbostyril-derivat (II). Reaktionstemperaturen er ikke kritisk,og reaktionen foregår jævnt ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Den foretrukne temperatur ligger i området fra 40° til 60°C, hvad enten der anvendes opløsningsmiddel eller ej. Især kan reaktionen med fordel udføres ved opløsningsmidlets kogepunkt, når der anvendes en heterocyclisk amin som aminreaktant (III). Reaktionen udføres normalt ved atmosfæretryk, men reaktionen kan udføres under tryk i området fra 1 atmosfære til 10 atmosfærer. Reaktionstiden varierer afhængigt af den anvendte reaktionstemperatur, men reaktionen er fuldendt i løbet af 3-8 timer, sædvanligvis inden for 4-5 timer. Det resulterende produkt kan isoleres ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved filtrering eller fjernelse af opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen ved destillation, og kan renses ved konventionelle fremgangsmåder, f.eks. ved omkrystallisation i et passende opløsningsmiddel.

5 141603

Reduktionen ved fremgangsmåde b) kan udføres ved anvendelse af hydrogen i nærværelse af en ædelmetalkatalysator, som sædvanligvis anvendes ved hydrogenering af organiske forbindelser, f.eks. Raney-nikkel, palladiumsort, platinoxid eller platinsort, i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra stuetemperatur til en forhøjet temperatur i området fra 0-150°C, fortrinsvis fra 50-70°C, under normalt hydrogentryk eller under tryk i området fra 1 til 200 atmosfærer, fortrinsvis 10-50 atmosfærer. Trykket varierer noget afhængigt af anvendt katalysatortype. Når der anvendes palladium på kul er et foretrukket trykområde fra 2-10 atmosfærer, og når der anvendes nikkel, er et foretrukket trykområde fra 50-150 atmosfærer. Passende opløsningsmidler er halogenerede carbonhydrider og blandinger af halogenerede carbonhydrider og lavere alkanoler, såsom chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethan, en blanding af methanol og chloroform eller en blanding af ethanol og carbontetrachlorid. De mest foretrukne opløsningsmidler er chloroform og carbontetrachlorid. Vilkårlige organiske opløsningsmidler, som er indifferente med hensyn til reaktanterne og produktet, kan anvendes ved reduktionen. Eksempler på opløsningsmidler er lavere alkanoler, såsom methanol og ethanol, iseddike og ethylacetat.

5-(2-Hydroxy-3-alkylamino)propoxycarbostyrilerne er også basiske forbindelser og kan danne syreadditionssalte ligesom forbindelserne med formlen X.

Den i det foregående beskrevne reduktion kan også udføres ved anvendelse af syreadditionssalte af forbindelserne med formlen III under samme betingelser som beskrevet for den frie base med formlen III. Forbindelserne med formlen III er hidtil ukendte forbindelser og udviser samme fysiologiske virkning som forbindelserne med formlen I, Disse forbindelser med formlen III kan let fremstilles efter følgende reaktionsskema: ochchch2x

PH I OH

Js. xchch - CH0 1 ~ πΛί V f <„ AA„A0 I -vANA0 —,

H -* H

(III) 0CH,CH — CH„ (A) N (/

rVN

H

1A1603 6 hvor X, R* og R” er som defineret i det foregående. Den ved den foregående reaktion anvendte udgangsforbindelse (A) er omhandlet i W. C. Fleming og G. R. Pettit, J. Org. Chem., 36 (23), 3490-3493 (1971).

Mellemprodukterne med formlen II kan let fremstilles ved reaktion mellem passende 5~(eller 6-, 7— eller 8-)-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivater med formlen VI

OH

\ΑΛο l1

hvor R'*’ er som definere i det foregående, med et epihalogenhydrin med formlen VII

XGH.CH -CH0 VII

2 N / 2 hvor X er som defineret i det foregående, i nærværelse af en basisk forbindelse. Sædvanligvis anvendes fra 1-10 mol epihalogenhydrin, fortrinsvis fra 1-3 mol, pr. mol forbindelse med formlen VI. Udgangsforbindelserne med formlen VI er kendte forbindelser og er omhandlet i japansk patentskrift nr. 39694/1971 og 38789/1971. Der ^can også refereres til Fritz Mayer, Berichte 60. 858-862 (1927) med hensyn til "fremstilling af 6-, 7- og 8-hydroxyforbindelser med formlen VI.

Nærmere angivet kan 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivater, som er forbindelser med formlen VI, fremstilles ud fra 3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-on ved reaktion med et bromeringsmiddel til opnåelse af den tilsvarende 8(eller 6)-bronr3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-on, som så varmebehandles efter følgende reaktionsskema: 0 S« 0Go =¾ -<Χλ0—* åcx i1 1' *l

Passende eksempler på epihalohydriner er epibromohydrin, epichlorhydrin eller epiiodhydrin. Passende basiske forbindelser er alkalimetaller , alkalihydroxider, alkalicarbonater og organiske baser. Foretrukne eksempler på basiske forbindelser er natrium, kalium, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, piperidin, piperazin, pyridin, lavere alkylaminer, såsom diethyl- 141603 7 amin, triethylamin eller dimethylamin. Reaktionen mellem forbindelserne mellem formel VI og VII kan udføres uden opløsningsmidler, men udføres fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, vand, lavere alkylacetat eller en keton. Passende eksempler på lavere alkanoler er methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, og n-butanol. Passende eksempler på lavere alkylacetater er ethylacetat, methylacetat og propylacetat. Passende eksempler Då ketoner er acetone og methylethylketon. Der kan anvendes vilkårlige kombinationer af opløsningsmidler og basiske forbindelser, men det foretrækkes at udvælge opløsningsmidlet afhængigt af den anvendte basiske forbindelse. Ved foretrukne udførelsesformer anvendes lavere alkanoler sammen med alkalimetaller og vand sammen med alkalimetalhydroxider. Når de basiske forbindelser er organiske baser, kan reaktionen udføres uden opløsningsmiddel eller med en lavere alkonol, lavere alkylacetat eller keton.

Reaktionstemperaturen kan ligge i området fra 0 ° til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra 50 0 til kogepunktet for opløsningsmidlet, i et tidsrum på fra 4-6 timer, fortrinsvis fra 4-5 timer, når der anvendes alkalimetaller eller alkalimetalhydroxider som basisk forbindelse, og

reaktionstemperaturen kan ligge i området fra 0 0 til 120 °C, fortrinsvis 80 til 120 °C, i et tidsrum på fra 4 til 6 timer, fortrinsvis 5 til 6 timer, når organiske baser anvendes som basisk forbindelse. Reaktionen udføres sædvanligvis ved atmosfæretryk. Ved denne reaktion opnås både 5 (eller 6, 7 eller 8)-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-d.ihydrocarbostyril-derivater og 5(eller 6,7 eller 8)-(2-hydroxy-3-halogeno)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-derivater (formel II, hvor Y er -CH-CH^ og -CH-Cl^Y^om reakt ions produkt. Forholdene mellem produkterne I

V OH

og II varierer med den anvendte type basisk forbindelse. Den førstnævnte forbindelse I dannes i størst maaagde ,når reaktionen udføres i nærværelse af stærkt basiske forbindelser, såsom alkalimetaller og alkalimetalhydroxider som angivet i foregående, og sidstnævnte forbindelse dannes i størst mængde, når reaktionen udføres i nærværelse af svagt basiske forbindelser, såsom organiske baser, især piperidin, og epihalogenhydriner anvendes i overskuddet.

Disse produkter kan adskilles fra hinanden ved hjælp af konventionelle fremgangsmåder, f.eks. fraktioneret krystallisation, men adskilles fortrinsvis ved søjlechromatografi på en søjle pakket med akti\t aluminiuraoxid, silicagel eller lignende.

Mellemproduktet med formlen II,hvori Z betyder-CHX^-Y (Y er som defi- <Jh neret i det foregående), kan også fremstilles ved reaktion mellem et 5-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril-derivat med formlen 8 141603 όο» Å1 hvor er som defineret i det foregående, med en 3-halogeno-l,2-propanedion med formlen

CH_ - CH - CH0Y

! 2 I 2 ix

OH OH

hvor Y er som defineret i det foregående. Det foretrækkes at omsætte 1 til 5 mol af forbindelsen med formlen IX, og helst 1 til 3 mol , pr. mol forbindelse med formlen VIII. Denne reaktion udføres ved atmosfæretryk i 3 til 6 timer, fortrinsvis 4 til 5 timer, i nærværelse af et bromeringsmiddel, såsom pyridinium-bromid, perbromid eller brom i et indifferent opløsningsmiddel, som ikke tager del i reaktionen, som carbontetrachlorid, ved en temperatur i området fra stuetemperatur til kogepunkt for opløsningsmidlet, fottrinsvis ved eller nær kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Passende opløsningsmidler er halogenerede carbonhydrider og blandinger af haiogenerede carbonhydrider og lavere alkanoler, såsom chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethan, en blanding af methanol og chloroform og en blanding af ethanol og carbontetrachlorid .

De mest foretrukne opløsningsmidler er chloroform og carbontetrachlorid.

Forbindelserne med formlen VIII er velkendte og er omhandlet i E.H.W.Bohme, Z.Valenta, Tetrahedron Letters, 1965, 2441. Det foretrækkes at anvende 1 til 3 mol bromeringsmiddel,helst 1 til 1,5 mol, pr. molforbindelse med formlen VIII.

Fremgangsmåde ifølge opfindelsen forklares i det følgende nærmere ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

1,53 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g epichlorhydrin blev sat til 30 ml af en methanolisk opløsning af o,216 g natriummetal, og den resulterende opløsning blev omrørt ved en temperatur på fra 55° til 60°C i 4 timer.

Efter afkøling af opløsningen blev det udfældede natriumchlorid filtreret fra, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Til den resulterende rest blev sat acetone til krystallisation af produktet. Omkrystallisation af produktet i ethanol gav o,8 g (5-(2,3~epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril med smeltepunkt 172 til 173°C som et farveløst amorpht fast stof. En opløsning af filtratet i acetone blev inddampet til tørhed,og den resulterende rest blev omkrystalliseret i ethylacetat til dannelse af 0,05 g 5-(2-hydroxy- 9 141603 3-chloro)propoxy-3,4dihydrocarbostyril med smeltepunkt 157 i 158 G i form af et farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 2

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

Til en opløsning af 0,6 g natriumhydroxid opløst i 40 mi vand tilsat 2,5 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,0 g epibromhydrin, og den resulterende opløsning blev omrørt ved en temperatur på fra 60° til 65°C i 4 timer. Efter afkøling af opløsningen blev de udfældede krystaller skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i ethanol til dannelse af 1,9 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-d ihydroc arbos tyr il med smeltepunkt 172 - 173°C.

Eksempel 3

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

4.7 g epichlorhydrin og 3 dråber piperidin blev sat til 5,1 g l-benzyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, og den resulterende opløsning blev omrørt I 5 timer ved en temperatur på fra 95° til 100 C. Reaktionsblandingen blev så ind-dampet til tørhed, resten blev opløst i 60 ml chloroform. Den således opnåede opløsning blev derpå vasket successivt med en 5 % vandig natritanhydroxidopløs-ning, og tørret over vandfri natriumsulfat. Den tørrede opløsning blev så passeret gennem en chromatografisøjle fyldt med aktivt aluminiumoxid, og søjlen blev fremkaldt med chloroform. Det første eluat indeholdende l-benzyl-5-(2,3-epoxy)- 3,4—'dihydrocarbostyril blev inddampet til tørhed,og resten blev omkrystalliseret i ethanol til dannelse af 0,5 g af i det foregående nævnte produkt med smeltepunkt på 120 til 122 °C i form af farveløse amorphe krystaller. Det påfølgende eluat indeholdende 1-benzy1-5-(2-hydroxy-3-chloro)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril blev inddampet til tørhed, og resten blev omkrystalliseret i carbontetrachlorid til dannelse af 3,2 g af det ovennævnte produkt med smeltepunkt på 105 til 107°C og i form af farveløse amorphe krystaller.

Eksempel 4

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

3.8 g epibromhydrin og 3 dråber piperidin blev sat til 3,0 g l-ethyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, og blandingen blev omrørt i 5 timer ved en temperatur på fra 95° til 100°C. Reaktionsblandingen blev så inddampet til tørhed, og resten blev opløst i 10 ml acetone. Efter tilsætning af 10 ml ether og 20 ml benzen blev opløsningen hældt ud i chromatografisøjle pakket med silicegel, og søjlen blev fremkaldt med et opløsningsmiddelsystem bestående af acetone: ethei: benzen: (1:1:2). Det første eluat blev koncentreret til tørhed, og resten blev krystalliseret i n-hexan til dannelse af 0,3 g l-ethyl~5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4- 141603 lo dihydrocarbostyril med et smeltepunkt på 50 - 52,5°C og i form af farveløse amorphe krystaller. Det påfølgende eluat indeholdende 1-ethy1-5-(2-hydroxy-3-brom)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril blev inddampet til tørhed, og resten blev omkrystalliseret i carbontetrachlorid til dannelse af 1,9 g af det ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 115 - 117,5 °C og i form af farveløse amorphe krystaller.

Eksempel 5

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

4,2 g epibromhydrin og 3 dråber piperidin blev sat til 2,5 g l-allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril. Efter reaktion af blandingen blev reaktionsblandingen oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 4 og chromatograferet på samme chromatografisøjle som anvendt i eksempel 4. Det første eluat for søjlen blev koncentreret til dannelse af rå 1-ally1-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril. Omkrystallisation i carbontetrachlorid gav 0,4 g af samme produkt med smeltepunkt 73,5 til 75,0 °G og i form af farveløse amorphe krystaller. Det følgende eluat blev koncentreret til dannelse af rå l-allyl-5-(2-hydroxy-3-brom) propoxy-3,4-dihydrocarbostyril. Omkrystallisation i carbontetra<rhlorid gav 1,7 g af samme produkt med smaltepunkt 82 -84 °C og i form af farveløse amorphe krystaller.

På samme måde som beskrevet i eksempel 4 blev fremstillet følgende forbindelser: l-allyl-S-Ø-hydroxy-S-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 65-67°G (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), l-ethyl-5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 65-67°C (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), 5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-l-methy1-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 117-119°C (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), 5-(2-hydroxy-3-brom)propoxy-l-methyl-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 137-139°C (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), 5-(2,3-epoxy)propoxy-l-methyl-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 76-78°C (omkrystalliseret i carbontetrachlorid-n-hexan), og 5-(2-hydroxy-3-brom)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 133-135°C (omkrystalliseret i ethylether).

Eksempel 6

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

5,5 g 3-chlor-l,2-propandlon blev sat til en opløsning af 8,3 g 3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-on i 70 ml chloroform efterfulgt af tilsætning af 8,9 g N-brom-succinimid. Blandingen blev så opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer 141603 11 på et vandbad. Efter afkøling af blandingen blev tilsat 50 ml vand, og de udfældede krystaller blev filtreret fra, og chloroformlaget blev skilt fra. Chloro-formlaget blev vasket successivt med en 5 % vandig natriumhydroxidopløsning og vandfri natriumsulfat. Den tørrede chloroformopløsning blev koncentreret under formindsket tryk, og ether blev sat til den resulterende rest til krystallisation af produktet. Omkrystallisation af produktet i ethylacetat gav 2,8 g 5-(2-hydroxy- 3-chlor)propoxy-3,4^dihydrocarbostyril med smeltepunkt 157 - 158 °C og i form af amorphe farveløse krystaller.

Eksempel 7

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

En opløsning af 3,6 g brom i 50 ml carbontetrachlorid blev under omrøring og isafkøling sat til en opløsning af 4,0 g 3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-on i 50 ml carbontetrachlorid. Efter henstand af blandingen i åt minut blev det dannede bundfald fjernet ved dekantering. Carbontetrachloridlaget blev destilleret ved stuetemperatur til fjernelse af opløsningsmidlet (0C1^), og de resulterende krystaller blev forenet med det foregående bundfald, hvorefter der blev vasket med acetone til dannelse af en kvantititiv mængde 8-(eller 6-) brom-3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-on med smp. 126 - 127 °C og i form af gule krystaller. De således opnåede krystaller blev opløst i 80 ml carbontetrachlorid, og 3,0 g 3-chlor-l,2-propandiol og 1,5 g 2,4,6-tribromphenol blev sat til opløsningen. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derefter oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 6 dannelse af 2,1 g 5-(2-hydroxy-3-chlor)~ propoxy-3,4-dihydrocarbostyril med smp. på 157 - 158 °C og i form af farveløse amorphe krystaller.

Eksempel 8

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

Til en opløsning af 40 g l-methyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-carbostyril-5-on opløst i 50 ml chloroform blev sat 6,6 g 3-brom-l,2-propandiol efterfulgt af tilsætning af 40 g N-bromsuccinimid, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling af blandingen blev blandingen vasket successivt med 5 7. vandig natriumhydroxidopløsning og en mættet vandig natrium-chloridopløsning og derpå tørret over vandig natriumsulfat. Den tørrede chloro-formopløsning Blev koncentreret under formindsket tryk, og carbontetrachlorid blev sat til den resulterende rest til krystallisation af produktet. Omkrystallisation af produktet i carbontetrachlorid gav 2,7 g 5-(2~hydroxy-3-brom)propoxy-1-methy1-3,4-dihydrocarbostyril med smp. 155 - 157 °C og i form af farveløse amorphe krystaller.

12 141603

Eksempel 9

Fremstilling af en forbindelse med formlen II

Til en opløsning af 5,0 g l-benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydrocarbostyril-5-on opløst i 60 ml chloroform blev sat 2,9 g 3-chlor-l,2-propsndiol og 3,5 g N-brom- succinimid. Den resulterende opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2.

timer på vandbad og derefter oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 8 til krystallisation af råproduktet. Omkrystallisation af produktet i carbontetra- chlorid gav 3,7 g l-benzyl-5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril o med smp. 105 - 107 C og i form af farveløse amorphe krystaller.

På samme måde som beskrevet i eksempel 8 blev fremstillet følgende forbindelser: l-ethyl-5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 117-119QC (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), l-ethyl-5-(2-hydroxy-3-brom)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 115-117°C (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), l-allyl-5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 65-67°C (omkrystalliseret i carbontetrachlorid), og l-allyl-5-(2-hydroxy-3-brom)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, smp. 82-84°C.

Eksempel 10

Fremstilling af en forbindelse med formlen I

2.0 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 6,5 g benzylamin blev sat til 40 ml methanol, og den resulterende blanding blev omrørt i 4 timer. Reaktionsblandingen blev så destilleret under formindsket tryk til fjernelse af ethanol og ikke reageret benzylamin. Den resulterende rest blev opløst i acetone, og ethanolisk opløsning af hydrogenchlorid blev tilsat. De udfældede krystaller blev så adskilt ved filtrering og omkrystalliseret i methanol til dannelse af 1,7 g 5-(2-hydroxy-3-benzylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med smp. 210-212 °C og i form af et farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 11

Fremstilling af en forbindelse med formel I

1.0 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1,5 g di-n-propylamin blev sat til 30 ml ethanol, og den resulterende blanding blev omrørt ved en temperatur på fra 50° til 55° C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev så destilleret under formindsket tryk til fjernelse af ethanol og ikke reageret dipropylamin. Den 141603 13 således opnåede rest blev opløst 1 acetone, og ethanolisk opløsning af hydrogen-chlorid blev tilsat til dannelse af krystaller, der så blev fraskilt ved filtrering og omkrystalliseret i ethanol til opnåélse af 0,7 g 5“(2-hydroxy-3-di-n-prcr· pylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril med smp. 221-222°C og i form af farveløse amorphe krystaller.

Eksender 12-60: Fremstilling af forbindelser med formlen I.

Eksempel 12 3.0 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbestyril og 6,0 g cyclohexylamin blev sat til 40 ml ethanol, og den resulterende blanding blev omrørt ved en temperatur på fra 55 0 til 60 °C i tre timer. Efter afkøling af blandingen blev de udfældede krystaller fraskilt ved filtrering, vasket med acetone og derpå omr krystalliseret i methanol til dannelse af 3,5 g 5-(2-hydroxy-3-cyclohexylamino)-propexy-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst amorpht fast stof. Det således opnåede produkt blev opløst i 100 ml ethanol, og 2 g fumarsyre blev tilsat. Blandingen blev omrørt til dannelse af krystaller, der derpå blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret 1 ethanol til dannelse af 4,2 g 5-(2-hydroxy- 3-cychlohyxylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-fumarat med smp. 200-202°C og i form af et farveløst fast stof.

Eksempel 13 2.0 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5,0 g diisobutylamin blev sat til 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev så oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 12 til dannelse ef rå krystaller. Omkrystallisation af produktet i acetone gav 1,4 g 5-(2-hydroxy~3-diisobutylpmino)propoxy- 3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med smo. 190-192°C og i form af et farveløst fast stof.

Eksempel 14 2.0 g 5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5 g tert.-butylamin blev sat til 30 ml dioxan, og den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet under tilbagesvaling i et tidsrum på 3 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev dioxan og ikke reageret tert.-butylamin destilleret af fra blandingen under formindsket tryk. Til resulterende rest blev sat methanolisk hydro-genchlorid efterfulgt af tilsætning af acetone. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i methanol-acetone til dannelse af 1,3 g 5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlo-rid med smp. på 277-278 °C (under sønderdeling) og i form af et farveløst fast ,. 141603 14 stof.

Eksempel 15 1.5 g 5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,5 g iso-propylamin blev sat til 25 ml methanol, og den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer under omrøring. Efter endt reaktion blev methanol og ikke reageret isopropylamin fjernet ved destillation under formindsket tryk. Den resulterende rest blev opløst i acetone, og isopropanolholdigt hydrogenchlorid blev sat dertil til dannelse af et bundfald, som så blev skilt fra ved filtrering. Omkrystallisation af bundfaldet i methanol-ethanol gav 1,1 g 5-(2-hydroxy-3-iso-propylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med smp. 224-225°C og i form af et farveløst fast stof.

Eksempel 16 1.5 g l-methyl-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,0 g tert.-butylamin blev sat til 30 ml benzen, og den resulterende blanding blev ororørt ved en temperatur på fra 55° til 60°C i 4 timer. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen destilleret under formindsket tryk til fjernelse af benzen pg ikke reageret tert.-butylamin til dannelse af en rest. Resten blev så opløst i acetone, og en opløsning af maleinsyre i acetone blev tilsat, hvorved der udkrystalliserede et produkt, som så blev filtreret fra. Omkrystallisation af produktet i ethanol gav 1,3 g l-methyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat med smp. 160-163°C og i form af et farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 17 1,0 g 1-ethy1-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2 g isopropylamin blev sat til 20 ml toluen, og den resulterende reaktionsblanding blev ororørt ved en temperatur på fra 50° til 55°C i 5 timer. Efter endt reaktion blev toluen og ikke reageret isopropylamin fjernet fra blandingen ved destillation under formindsket tryk. Den resulterende rest blev opløst i acetone, og isopropa-nolholdig hydrogenchlorid blev tilsat til krystallisation af produktet, som derpå blev filtreret fra. Omkrystallisation af produktet i ethanol gav 0,85 g 1-ethyl-5-(2-hydroxy—3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med smp. på 154,5 til 156,5°G og i form af et farveløst amorpht fast stof.

15 141603

Eksempel 18 1,3 g l-allyl-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dlhydrocarbostyril og 1,5 g tert.-butylamin blev sat 30 ml ethanol, og den resulterende reaktionsblanding blev om-rørt ved en temperatur på fra 60° til 65°C i 4 timer. Efter endt reaktion blev ethanol og ikke reageret tert.-butylamin destilleret fra, og den resulterende rest blev opløst i acetone. Dertil blev sat en opløsning af fumarsyre i methanol til krystallisation af produktet, som så blev skilt fra ved filtrering. Omkrystal-lisation af produktet i ethanol gav 1,0 g l-allyl-5-(2-hydroxy-3-tertbutylemino) propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-fumerat med smp. 209 - 210°C og i form af ét farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 19 2.0 g l-benzyl-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4^dihydrocarbostyril og piperidin blev sat til 30 ml dimethylformamid, og den resulterende blanding blev omrørt ved en temperatur på fra 60° til 65°C i 4 timer. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen oparbejdet på den i eksempel 10 beskrevne måde til opnåelse af 1,2 g l-benzyl-5-£-hydroxy-3-piperidino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med smp. 216,5 til 218,5°C og i form af farveløse amorphe krystaller.

Eksempel 20 1,5 g l-methyl-5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,0 g isopropylamin blev sat til 20 ml methanol, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter blev reaktionsblandingen destilleret under formindsket tryk til fjernelse af ethanol og ikke reageret isopropylamin. Til den resulterende rest blev sat methanolisk hydrogenchlorid efterfulgt af tilsætning af acetone, og de udfældede krystaller blev omkrystalliseret i en methanol-acetoneblanding til opnåelse af 1,4 g l-methyl-5-(2-hydroxy-3-iso-pro-pylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med et smeltepunkt på 157 -159 °C og i form af farveløse krystalnåle.

Eksempel 21 2.0 g l-ethyl-5-(2-hydroxy-3-chlor)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 4,0 tert.-butylamin blev sat til 20 ml methanol, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Derefter blev blandingen destilleret under formindsket tryk til fjernelse af methanol og ikke reageret tert.-butylamin.

Til den resulterende rest blev sat methanolisk hydrogenchlorid efterfulgt af til- 141603 16 sætning af acetone til dannelse af et bundfald. Omkrystallisation af bundfaldet gav 1,5 g l-ethyl-5-(2-hydroxy-3-tertbutylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med et smeltepunkt på 181 -183°C og i form af et farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 22 2.5 g l-benzyl-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2 g isopro-pylamin blev sat til 40 ml ethanol, og den resulterende blanding blev omrørt ved en temperatur på fra 60° til 65°G i 4 timer, herefter blev ethanol og ikke reageret isobutylamin destilleret af fra blandingen under formindsket tryk. Den resulterende rest blev opløst i acetone, og der blev tilsat ethanolisk hydrogenchlorid.

De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i ethanol til dannelse af l-benzyl-5-(2-hydroxy-3-isobutylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril-hydrochlorid med et smeltepunkt på 192 - 194°C og i form af et farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 23 1.5 g l-allyl-5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,0 g sec.-butylamin blev sat til 30 ml benzen, og den resulterende blanding blev oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 22 til dannelse af rå krystaller. Omkrystallisation af de rå krystaller i ethanol gav 1,1 g 1-allyl-5-(2-hydroxy-3-sec~ butylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-fumerat med et smeltepunkt 183 - 184,5°C og i form af et farveløst amorpht fast stof.

Eksempel 24 - 54 På samme måde som beskrevet i det foregående blev følgende forbindelser fremstillet: 17 U1603 ,Ρ Ο co νθ m to ^ • 11 f ' ' α οο ·<ι· co 1-1 2 Ε cm σ' ο ιη ο

ΟΟ CM -Μ CM CM CM

η 03

XI

,ϋ 4J +j w tJ

a S oi cn oi ,, S

cjucd ctf QJ Φ

Som-j 4*J *w m hr Uj w.

[y i-4 4J JJ 4J ^ rj +J

Cd 4-1 4-1 4-1 4-J 4-14-1 Φ S?^,. , n no no ne >ju “ 2 -1-1 9-0 g ·υ £*7 S 2 o >s Sen §03 B 03 ¢0 Φ §j ^ < < feC fe(0m 03 £ o «-< *H CD .

j-ι tj tJ

co *d 2 03 *H 5 *H β 1 ^ 5 rH Μ T-H ι-l i—· O 54 ι-l ω O O O C Ο p - = copice S2S a, nM (ν' 4J *rl CO 10 2^2 5* M 05 to 0 X X! XlwX o

- \ / £& £ £ SIS H

a V o 15 § oP /-f ° °

Em U / \ _,__...._____

G — O { S5 - OS

- I § -< . g } < s u a g w

CM

nP ^~co r> </Λ\ n cm 33 « --1.

u o o co

'w' co W

co X λ u

= 03 O CM \ / 'ZZ

erj u CM 33 ®

03 33 U 7 U

o O w 1 I

--!- 1 i 1......... .....— CM - /s n x o s—/ (Δ 33 03 03 03 g Ίβ 03 03 03 * 03 F—ί <u a g -d* m ό ^ oo

0) CM CN CN CN CN

03 w_I_1_1_1_!_——- U1603 18 ~ $ αο «η η % “1 2 i s s i £ i—! r-i f~l ΓΗ *-< *-* u Φ •fi

CO

•M ________ CO _,____ - —------- c------- Φ 01

W

0 s S S SS

O 4J (J +JC0 4JcO 4-1 tO 4J(0 Φ Cg O

tu ω M_i uiM-i min ω 2* .u t n _j «Λ Ό» ^9. ©L t—I4JC0

H JJ H JJ H 4J H 4J *-* ** ^ S^JJ

xj o) m <u <d u-4 φ *+4 (D Φ ^ JJ *{^ to > utw >μΉ > μ u-i > M ^ «+4 > Φ H o w

K. wOO u o o hOO μ o O h O O U «-< cOc^O

u cdg-S cd i S te B 4J rt 6 w tf £ rfl °% Ppcow-i

*>✓* ptitOcn j*< cd cn focow ft tf cn ft tf tf ft P

i

CO

C

o f*4 •Η Φ /-. Λ 3 <-< *“| ·“* ^ 4. CO ·.-) O o o o o π ·η g e c c g g tf ιΉ CO tf CO tf Co 2 4. >-< M CU o. Λ g- g* 2 a, l oj C o o o o o c <y

C 4ΙΉ h H 54 g g ® S

η M g η, ό, Cl* ft ft 4J O

v- >* 5 O o O O O Φ 4J

u Ό. (fl CO to Λ ® Q JJ

t- JS «—< Η Η Η Η H C o g a ^ o o K_________ < w £ o ^ o

K EC K K o —S « W S S SS SS

O O O O O S o o o o o o o o <c o o o o o o o -o o o o o

O O O O O ShS SS SS SS

g=g g=g * S = g s=s s=s g=s

Ost' \ <ί £Ί 33° I e„ s„ s“ /\

V 3 3* S I

j* ϋ s s y

o I

------!---tn---

PC

cn oo oo oo O

_ tu « * * m ~ —

I* O O O S^{VJKS

' W

O

N-/ _ i

_i CO CO

’ Ρί ΪΠ - ffi S & ^ g g

I I

i—I

Φ c σι O ^ cvjco'tfin §j cm cn cn oo oo oo oo

CO

U_^^_ 1 .......

19 * J—pi-r--r~-]1 A1 6 O 3 o ^ CO Ό I'- f|> 'V'i avi in ir> og

£ CM oo m ^ 2 2S

μ 0) Æ

CO

^ I !. ....1..1..,.. ... .. -— —........ ——' "' '"" »'' ' ...................

co c

V

0£ “ E 4J 4J +J 4J £ o il “ <U JJ CB 3J CO u 5 CD -Jj« »2 03 4-. 03 M ^ ^ 5 -g.^ ^ ^ ^4J ^P.

2 <n £ <U a) cw 0)Ή 0) M-. CD « Φ

(Λ >υΐΜ >φ > Pt CW ^ Ϊ-Ι U-3 > Ρ. 1+4 ^SP

£ Sob uZ Soo Coo Coo Co S ο o u o i u te.« tagw at g -u « g 4-j M^4 S w [n(fl03 |X|C pc. CO 03 til CO ω h «I 81 Pn(H h « » 01 c O IH •H CD •PI "d (fl Ό •H g .-4 1-1 φ £ 2 7) i t/iO oo c o c 2 H 00 c d 5 o C 5 5 CO c CO co «0 4J 2 ^_e U 43 Si JB -C ® *5 rn r! 4J 4J -U Ο -M «Sr,

ω w < w SM

Μ Ό» >“< 4J έ a cd ο o

CO

u . -- u 0 M-l m - § _, o J^O UO o g g 0=0 μ pa paw w w paow m o E-._________±- * ο Ή Φ t f ϋ 31 I u , cn CO _ ^ ww paw w w paw o o - s’ s° ir c y y i

W <M CM CM CM CM O

w pa w w w γί ^

o o o o o W W

I II I 1 u u 0) gvo r- oo 03 g ^ ^ φ CO co co co ^ <r co W I_ 1 1.. 1 - I -1- 2ο 141603 ✓—s.

Ο

CM CO

w -ih Os CM

* » f'· O' α i i i ^ J, J, g r-- vo oo -d- 2 r; μ M r- O 2 ^ 2^ dj r-1 CM ^

CO

_ M___;_i— - ...... .....—

C

CD

oi w g 4J -U V»

Vi cn co cn O-ucO 4Jcd 4-icO Φ

CHCfld-t CO W-l CO cw CO

t-H ·ρ. 'θ. "S. "Θ.

CQ ·—l 4-> η 4J T-tVJ i-l

JJCUM-I Jl Ή 0)CH <D

Cfl > 5-1 cn >1M'W >HCH >0

ko O M O O MOO HcH

Vi « g vi «64-» « g 4-J «»«

ίύ pL| « CO CC4«<0 pCi « co feC

co

C

O r-l Ή d) 4J T3 « Ό .

CO -H t-» ^ •H S o o

»-i oi C P

HQ) n) rt co c α <-> cv r-<

4J -ri O O O O

co c vi c y S

3*. co ft « Λ 2

Vi Ό. O -C O 33

^ —i co 4J co 4J

4J g CV Η Η Η M

« O O co 4J .....-___ μ

O

MM

w ¢33333333333333 SS

o o o o o o o o SS

^ o o o o o o o o *-» o o

j o o o o o o o o o SS

Μ 33 S 33 33 S_33 33_ 33 33 S —S

S 0=0 0 = 0 0=0__0=0___o — o__ η S?\

'"s CM LI

CM jo '-s V

^-s 33 co Y

z co oo cm ffi I

Pi £C /'-s O O O' I

O CO ν' ν' ^

33 in co 33 ΜΓ CM

33 O 33 33 O O 33 O '-c ΓΊ O -F1 I 2

I O O 33 33 C I

I i O O

I I

CM

-"-s cn cn ^33 33 33 33 ^® g o i i V-/ se o

CN

32

O

__i '"’tf X EC X X te EP sT*

CN

O

r—I

a) a g

<u co «ο 'S Q

(Λ <j* <t vT vT Sf 1 M- 1_1_1_1_1-1 21 U1603 /-s 60 ^ ^ c 60 o 5 c ) r- -ί ‘Π ^ I “ ® in CM Ό TJ _ ® . .-t m mu 'i ^ o. cm cm <n 4> m ^ E Ό 1 ^ Æ M C CO «

-S- CM C

CO *—* ^- S. ^ m

<D

ja to '

Jd (0 ........... ........ .....

d O)

6C

W g u JJ -P

li oj tn tn ,, 2 O 0) -Utt) -UCB wts ^ fd t^ øj η «-) tn «-i tn tw cn 't-i t-ι "S. "S. "S. 3 , w- ,.

(H i-l |-<JJ >-l 4-J F-HJJ l-J1 *J

4J 4) <U <4-t 4) Μ—I <U "J-f ® 'f

to Cr-i C o o HQO h g o ; 9 S

h te .te CO E 4-> C0E4J ¢8-1-1 r?Sm friB ixitdtn pLitatn cd tn Puteto tn

B

O rH •H 0) 4J Ό Cd t3 tn ·Η -1 •H E "· o o o ^ rH CO O d d 5 _ ^ oo e 2 2 5 i

cd s λ *e ^ "f! E

JJ ϋ rC -l-l ·“ % 5 tn E 4J o) ej J -g to tn ® S 2! S +f

μ -s. S M

id l”*

Έ CL

o o a s s te 1-1 <d o o o o z 2 oooo.u o sa v « « y * w Λι s- ss id ss · u=. o o = o cn cn

fS

f Λ Å 1 1Λ Λι Pi AJ ) V V \)

I I Z

:----1--7Γ ^ ffi ffi S W 'V/ cg ss o

---- I

r—· _____ — 0) ------" Q. .

go »-* CM CO 'iT

4) m m m m m tn Λ M 1-----—-- 22 141603

Eksempel 55 2,0 g (6-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 4,5 g tert.-butyl-amin blev sat til 30 ml methanol, og blandingen fik lov at reagere i 4 timer ved temperatur på fra 50° til 60°C. Reaktionsblandingen blev destilleret under formindsket tryk til fjernelse af methanol og ethvert overskud af ikke reageret tert.-butylamin, og den resulterende rest blev opløst i acetone efterfulgt af tilsætning af maleinsyre. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i ethanol til dannelse af 1,5 g 6-(2-hydroxy-3-tert,-butyl-amino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat i form af et farveløst fast stof med smeltepunkt 163 - 166°C.

Eksempel 56 2,5 g 7-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 5,0 g isopropylamin blev sat til 60 ml ethanol, og blandingen fik lov at reagere i 8 timer ved en temperatur på.fra 40° til 50°C. Reaktionsblandingen blev destilleret under formindsket tryk til dannelse af ethanol og ethvert overskud af ikke reageret isopropylamin, og den resulterende rest blev opløst i acetone efterfulgt af tilsætning af isopropanol indeholdende hydrogenchlorid. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i ethanol til dannelse af 1,7 g 7-(2-hydroxy-3-iso-propylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril“hydrochlorid i form af et farveløst fast stof med smeltepunkt 207 - 209°C. Smeltepunktet for den frie forbindelse 147 - 149°C (omkrystalliseret i acetone).

Eksempel 57 1,8 g 8-(2-hydroxy-3-chloro)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g isopropylamin blev sat til 30 ml isopropanol, og blandingen fik lov at reagere i 5 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev destilleret under formindsket tryk til fjernelse af isopropanol og ethvert overskud af ikke reageret isopropylamin, og den resulterende rest blev opløst i acetone efterfulgt af tilsætning af isopropanol indeholdende hydrogenchlorid. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i ethanol til dannelse af 0,7 g 8-(2-hydroxy-3-iso-propylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid i form af et farveløst fast stof med smeltepunkt 230 - 232°C. Den tilsvarende frie forbindelse havde et smeltepunkt på 157 - 159°C efter omkrystallisation i acetone.

På samme måde som beskrevet i det foregående blev følgende forbindelser fremstillet: 141603 23 6- (2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-fumerat, smp. 242 -245 °C (omkrystalliseret i acetone), 7- (2-hydroxy-3-tertbutylamino)propoxy-3,4-d ihydrocarbos tyri1-hydrochlorid, o smp. 251 - 253 C (omkrystalliseret i ethanol), (smp. af den frie forbindelse: 122 - 125 °C efter omkrystallisation i acetone) og 8- (2-hydroxy-3-tertbutylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid, smp. 236 - 238 °C i ethanol), (smp. af den frie forbindelse: 158 - 161 °C efter omkrystallisation i acetone).

Eksempel 58 0,5 g 5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxycarbostyril blev opløst i 100 ml ethanol, og opløsningen blev fyldt i en autoklave sammen med Raney nikkel (0,5 g). Blandingen blev så rystet til et hydrogen-tryk på 50 atmosfærer ved en temperatur på fra 40 0 til 50 °C i 5 timer. Efter endt reaktion blev katalysatoren filtreret fra, og filtratet blev destilleret til fjernelse af ethanol'.’ Omkrystallisation af resten i isopropanol gav 0,48 g 5-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrll i form af farveløse amorphe krystaller med smeltepunkt 144 - 145,5 °C.

Analyse

Beregnet for C15H22N2°3: G’ 64’72» H’ 7»79» N’ 10’06

Fundet: : C, 64,83; H, 8,12; N, 10,19

Eksempel 59 0,5 g 5-(2-hydroxy-3-tertbutylamino)propoxycarbostyiil-hydrochlorid blev opløst i 500 ml ethanol, og opløsningen blev fyldt i en autoklave sammen med Raney nikkel (0,5 g). Blandingen blev så oparbejdet på samme måde som i eksempel 58 til dannelse af 0,47 g 5-(2-hydroxy-3-tertbutylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril-hydrochlorid i form af farveløse amorphe krystaller med smp. på 278 °C (under sønderdeling, omkrystalliseret i ethanol).

Analyse

Beregnet for Ο^ί^,Λ^Ο^ΟΙ: C, 58,44; H, 7,65; N, 8,50

Fundet : C, 58,21; H, 7,80; N, 8,54

Eksempel 60

Til 0,5 g 5-(2-hydroxy-3-isopropylaraino)propoxycarbostyril blev sat 0,01 g palladium-sort og 10 ml iseddike, og blandingen blev rystet ved et hydrogentryk på 10 atmosfærer ved stuetemperatur i 5 timer. Efter endt reaktion blev katalysatoren filtreret fra, og filtratet blev destilleret til fjernelse af is- 24 141603 eddike.. Vand blev sat til resten, og den vandige opløsning blev gjort alkalisk med ammoniak. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i isopropanol til dannelse af 0,47 g 5-(2-hydroxy-3-iso-propylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril.

Eksempel 61-63: Fremstilling af mellemprodukt med formel II:

Eksempel 61 1,53 g '5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g epichlorhydrin blev sat til 30 ml af en methanolisk opløsning af 0,216 g natrium, og den resulterende opløsning blev omrørt ved en temperatur på fra 55° til 60°C i 4 timer. Efter henstand af opløsningen til afkøling blev det udfældede natriumchlorid filtreret fra, og filtratet blev inddampet til tørhed under formindsket tryk. Den således opnåede rest blev så ekstraheret varm med ethylacetÆ, som så blev destilleret af.

Det resterende stof blev omkrystalliseret i acetone-ethylether til opnåelse af 1,0 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst amorft fast stof med smp. på 172—173°C· Det infrarøde absorptionsspektrum for produktet viste karakteristiske absorptioner ved 3020 cm \ 1665 cm ^ og 1590 cm Analyse:

Beregnet for C^H^NO^: C 65,74, H 5,98, N 6,39 Fundet: G 65,55, H 5,84, N 6,47

Eksempel 52

En blanding af 1,63 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 2,5 g epibromhydrin og 2 dråber piperidin blev opvarmet til en temperatur på 95-100°C i et tidsrum på 4 timer under omrøring. Reaktionsblandingen blev så inddampet til tørhed under formindsket tryk, og resten blev omkrystalliseret i acetone til dannelse af 1,2 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst pulver med smp. 172-173°G.

Eksempel 63

Til en opløsning af 0,6 g natriumhydroxid opløst i 40 ml vand blev sat 2,45 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g epichlorhydrin, og den resulterende opløsning blev omrørt ved en temperatur på fra 30° til 40°c i 4 timer. Efter henstand til afkøling blev de udfældede krystaller skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret i acetone til dannelse af 1,75 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af et farveløst amorft fast stof med smp. 172-173°C.

141603 25

Eksempel 64-66: Fremstilling af forbindelser med formel I:

Eksempel 64 1,5 g isopropylamin og 30 ml methanol blev sat til 1,0 g 5-(2,3-epoxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril og den resulterende blanding blev omrørt ved en temperatur på fra 45° til 50°C i 4 timer efterfulgt af destillation af methanol og ikke reageret isopropylamin. Resten blev opløst i acetone, og opløsningen blev forenet med en acetoneopløsning af maleinsyre. De udfældede krystaller blev filtreret fra og omkrystalliseret i isopropanol til dannelse af 2,1 g 5-(2-hydroxy- 3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-maleat i form af farveløst amorfe krystaller med smp. på 218-220°C (omkrystalliseret i ethanol).

Analyse:

Beregnet for C^H^^Og·. C 57,86, H 6,64, N 7,10

Fundet: C 57,84, H 6,37, N 7,25

Det således opnåede 5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbo-styril-maleat blev så behandlet med natrium- eller kaliumhydroxid til opnåelse af farveløse amorfe krystaller af 5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril med smp. 145-145,5°C.

Analyse:

Beregnet for ^5^22^2¾1 C 64,72, H 7,97, N 10,06

Fundet: C 65,00, H 7,75, N 10,21

Eksempel 65

Samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 74 blev gentaget med anvendelse af saltsyre i stedet for maleinsyre, og man fik farveløse amorfe krystaller af 5-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid med smp. 224°-225°G.

Analyse:

Beregnet for C^H^ClN^: C 57,23, H 7,36, N 8,90 Fundet: C 57,38, H 7,10, N 9,06

Eksempel 66

En blanding af 0,75 g 5-(2,3-epoxy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,0 g tert.-butylarain og 25-ml ethanol blev omrørt ved en temperatur på fra 50° til 55°C i et tidsrum på 4 timer. Ethanol og ikke reageret tert.-butylamin blev destilleret af under formindsket tryk, og den resulterende rest blev opløst i acetone. Den resulterende acetoneopløsning blev forenet med 0,5 g maleinsyre til udfældelse af krystaller, der derpå blev skilt fra ved filtrering. Omkrystallisation af krystallerne i ethanol gav 1,05 g 5-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino)propoxy-3,4- 141603 26 dihydrocarbostyril-maleat i form af farveløst amorfe krystaller med smp. på 206-207°C.

Analyse:

Beregnet for C2oH28N2C>7: C H 6,9l, N 6,86

Fundet: C 58,72, H 7,05, N 7,14

Farmakologiske undersøgelser:

Den antagonistiske virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser over for isoprenalin blev bestemt ved anvendelse af "β-blockers screening" metode (C.E. Powell, I.H. Slater: J. Pharmac., 122, 480 (1958)).

Voksne bastard hanhunde med vægt 13 til 20 kg blev anæstetiseret med 30 mg/kg legemsvægt pentobarbital-natrium administreret intravenøst. Hver prøveforbindelse blev så administreret til den anæstetiserede hund i en dosis på 10 ^ mol/kg legemsvægt i lårbensvenen og 5 minutter efter blev isoproterenol administreret til hunden gennem lårbensvenen i en dosis på 0,3 Ug/kg legemsvægt. Blodtrykket og pulsen (H.R.) blev så målt på en polygraf ved hjælp af en tryktransducer og et tachometer drevet af R-bølgen fra elektrocardiografen til bestemmelse af prøveforbindelsens procentvise hæmning af den pulsforøgelse og trykformindskelse, der er induceret af isoproterenolJ3e opnåede resultater ses i den følgende tabel I.

141603 27

TABEL I

Prøveforbindelse Antagonistisk Virkning mod isoproterenol (%'s hæmning)

Tryk Puls 1 8,9 9,3 2 35,7 12,8 3 35,3 12,7 4 44,4 32,6 5 94,4 53,2 6 46,8 25,6 7 40,0 20,4 8 23,7 5,5 9 36,9 0 10 100 82,8 11 76,5 55,6 12 13,3 10,0 13 65,9 67,5 14 92,6 82,9 15 100 100 16 21,1 35,7 17 15,8 18,4 18 81,0 92,0 19 100 100 28 141803

PrøveforbindeIser XR' 0CH„CHCH„N^ 2| 2 \

OH

Nr. R1 R' R" A

1 H n_G3H7 n-C3H7 HC1 2 H -CH2-0 H HCl & maleat 3 H O HCl & fumarat 4 -CH3 -CH(CH3)2 H HCl 5 -CH3 -C(CH3)3 H maleat 6 -C„2-0 -C(CH3)3 H HCl 7 -CHCH=CH2 -CH(CH3)2 H fumarat 8

och2chchnhc(ch3)3 \ OH

. fumarat i o

H

141603 29 DO.

JJ 0 . HC1 OCH0CHCH„N<' 21 ^C(CHJ„

OH J J

10 L· iL Å o . hci

I H /H

och0ghgh„nC1 2| 2 ^C(CH-).

OH

/R' OCH0CHCH0Nf I 2l 2

|θΗ * A

R1

Nr. R1 R> R" A

11 -c2h5 -c(gh3) H HCI

12 -CHCH=CH2 -C(CH3)3 H fumarat 13 -O hci 141503 3ο

O.CH2CHCH2NHR

OH

H

Forbindelse 14: R=Ethyl Forbindelse 15: R=Isopropyl Forbindelse 16: R=n-Butyl Forbindelse 17: R=Isobutyl Forbindelse 18: R=sec-Butyl Forbindelse 19: R-tert-Butyl

Palsforøgelse og trykreduktion induceret ved administration af isoprenaline alene angives som 100%.

Sammenligningsforsøg med kendte forbindelser:

Den antagonistiske virkning af forbindelser med formlen I samt af nogle af de i dansk patentskrift nr. 108.973 omhandlede forbindelser (kontrol) over for isoproterenol blev bestemt på samme måde som angivet ovenfor, idet der dog anvendtes dosis på 100 yg/kg legemsvagt. Resultaterne er angivet i efterfølgende tabel II.

Den akutte toxicitet over for rotter (Wister-stammen) blev målt ved standard-metode for de prøveforbindelser, der er angivet i tabellen. LD^q (50% dødelig dosis) er angivet i tabellen.

31 141603

tn tH

Cl in o X « <=> s< « ° * Q O' ^ (4 J3 0 lo o cn μ r- t— ^ f\j ‘ * * * · * H ctf η »H o oo vo tn

Qjjj cocn oo-co to

C

0) tn u o Φ K) tn tn tn oora

0>,°|θ(ΝΙ r-IO -a-M

^ ^ 1 oo cn enen <o >a·

Dj+J 0 E cn 0

•H i—l LO tQ Tt LO Tt LO

Λ czj i * * * * * *

rø vj-JrHCN <5tO O CO

0 -h cg cn enen vo e en cn c -- C E C CO LO LO tO O* Tt E Μ ·Η <—| · · · * · ·

ΜΕ ,o H N NO LOLO

χ C — 1 oo en en en vo lo

M ni E u > O m X

en ih i vo o cn er. ooen e (0 ~z « · * P 1 n to cn n n lo

Wt7> N 00 00 VQ O LO

•H C C E 0 d tn g t_i <ΰ S

M 4-> E enLo tt n TtTt d m I · · ’ · # H <1 dP 1 LO N Tt to o to

Φ vO vO CtilO NvD

Λ H) & O. Pi Ρπ (¾ O, Pi fp E FQ X rn x en 5 ^ o o o ’d Pi ° o o

OP H M

Q — r! C! β Φ 0) g tn ω “ r—t Ή '""f

Him tu tu

CnE 51¾

H d H C ^ R

E T9.-H «ι-Η N W-tI

tO O 4-1 M-l to ‘P'1« r-, r~, O E & E & tO Zln touE^oto '-o e ~°

ni -—. E EU E E E U

SrH U u o O ^

r-ltu^o '-'O O E

(DE^y N U U U O E

EM 5 · p- EEEE EO

CO S, u E · O = U E · E

•h m II N NO

Λ Μ ^ o E E O E .

M C y _ --(/ O U J-(/ to O .-ff O-P ^ E J \ X E E / ' E E E / '

4-t X u—O / Z-E α u—O ( E-—O U—O < E E

dl 3 rN \ / <^ \ / ™ \ .

ΐΰ P M s M s M s s °- -\J> °—xj °- t-H Cl ro _ 00 vo 141603 .32 o ? ^ 1/5 t'*

Jn\ m ir, t- Q O' J £ lo oo to cn S rH t>- M3 - 00 o o

Λ ^ VO VO C— CO

H Pi 0 ffi β a) cr>

0 CM LO tO pH

0) Ol *

j_) l>- O tOM OO

o % - 1 -vo t" oo cr, M n

0t-P

0 d ’ U) ο o vo lo to •H rH o [ · » · ·

^Jy-j OLrt t^LO OO

Ιζ) t>. tt~ 00 CP

0 -rl

H

tp tjl c tO CM to l-l β m o| * * •H i-1 — m VO O 00 i—1 oo fi A ΰ c— co oo cn ,ϋ β -H M <β g •HP'-' >0 m to cp 'd· ο τι- in M 0| * * · · mm ^ to m cm o t— m

•H dJ 1 00 00 C0 00 rH

-- -P

-P m tp id m d m dm -P 0 d ptp£ H- CM VOVO VOLT) 0 nJ g . · .

m -P E ^ i m vo m w tom β cp σι r- in cm

• H H

r—! o 2 E pi p, pi Ph pi h m E ms pq x m ip •h Ai o o o

Μ \ Ο Ο O

o tp rH rH rH

Q P

*“N

. — β d β <u <u a) m m m h m h Q) a)

sn Q) CU κη 0) <D tPO

Jr &. ή JJ ·θ.·η JP mm π mm ri mm r~L ,-,,--1-1¾ u j p 0 -hd, m ffi x —η n. '~j J. & ^ c. g1 e 0 0

<U "7 U rH U U rH U U Ο O

“ ^ e u e u ^ o u

- 71. g 5« ·* X E · E U E E

« CM CM X · CJ=-CJ

”3 H e .0 a: p <0 e 0 CO u ,-f O ,_^ X CM __Λ 'P E a: / ' EE / \ CM E / \

•g a u—O { EE E—O / e—e a / EE

nm N \ / M \ , EE \.

,° fi uz V=\ x \__( u—o \_/ u °—{j g (/) μ w ^ P4 ^

Ln Ό 33 U1603

CVJ £— VO

O' o OO O

Οϋ σι uo lo m \ q cn K g

Sm<· tn cm o o o · · (M O O o o o

I—I oo LO

H PS ·

OK

c P Jr «Η· CM ooo o o d 0 ol . .

Φ ,, cnl lo rf cnto o o 0¾ oo in d Vi

0.-P

So oi w. ^ ^ ®

^^volovD 03 (NI O O

^ ^ rH iH Cd VO

0 -H

S

O, M -1 ® ° c! d i is Π „j ΪΟ ^-SO o lo o o

c£g " N O VO

M d -- ^ u <0 η μ > o nL looo lolo o o x =-1 · · ___ m M-i ·—11 lo o tn oo o o +j -H (0 tn <N| σ> oo ti 4-i to tn σ'

4-1 ή C

d C -H

0 Od

Vj_j σι rH LO u C—J

^ (d W , · · ,.-Ρχ;0'1' o ή- ooo o o [ZJ £ tn rH O 00 < dP 1-1

rH V

•2 o, pi cl, pi P, pi

£ m X pq X pq X

to tn o o o

•η ,y o r-' o '-'O

tn \ rH d rH C rH

0 θ' (U 0) Q d M ® O' — rH rH Ή a) <U tu <U 0 ίτ>Ό tnO d rH β rH β N 41 & iH tn SH rv d 4h mh ^ 44 m t n o tn ·τΐ ft tn "d Pt Xr^ r-% '-'O æw0 U “ tn o '

X '-H X

U U rH U

tu v—- rH I UK

tn rH u u z X · Z

H CU K · K CM CM

tu g oz ,p X X

d o /—< χ / \ x x /Γ\L E S

•H4H / Z Z U / ZX U —O (/ Z u—O

Æd \ XX \ / cm \ . cm

d d \_( Ur-o y=\ X )—( X

0 4-> /=^. (NI / \ u / \ u mh pc / \ x L /)-o (. /)-o s g \\ // a Vy 'Ly ·& 44 d w

Pt 'r' · 1 t-r. oo σι 141803 34 cm o cn

• . O

"C CM O

ox * * * S

in \ O &> J £

Sil II II II

rH

ti « .

0 ffi ti

2 g* Ol I I II li II

<D cnl +> .K 0 >1 ti ti cu-p

S o ol I I II II II

-ti ri vol Λ O -ti e -.mo* oo o

Di · · , , · II

Di C Λ o Otti I I eoc^ ti -ti ti tnl μ ti ti ti -ti ti Ό g X G — ti id ti ti

>0 OO NO CSliti IN CM

m ol · · · . · ,h| oo vo Ln o ι/o cm |t^ M 4-1 i—I ti ti rH rti -—- -ti fd •ti -ti (d in Di tn -ti ti -ti ti -ti μ O G t4- NO CM CM σι O 0004 O Di S , · · · · · 4-t <d W W| - CO © NO o n- ni σo © — -ti il CM CM rti CM CM CM rti

G

Hl <! 0\° - H —

^ DiPiDiPi P< cd a, IX

J « EC M EC cq EC Μ S

td

H

tn D> o o © o •ti λ: o o o o ^ ''[M rti rti rti rti 0 D> Q 3- CM Ν Nj Ni r—» '“i ^ /“O ^ n5° rti EC H rti 'g ϋ - SS S g S S s U G 5 g £ g χ g i å S £ £ !f~ £ =T' * g 5 u u y E Μ k

0)- I æ EC EC H. £ 0 U-O

in ti ¢3-3 o u-o ° cm o

H g CM , N /O EC _O S3 ,-(/ NO

tt) e EC __(/ EC j-</ NO tC r-( U. // ' EC

1 8 g_8_<TVS S—Γ« °-(f~u

fil O *0 O O

> ti & -ti ti cm 01--.

O rti CM NO

ti rti rti rti

Claims

35 1A1603 Analogifremgangsmide til fremstilling af 3,4-dihydrocarbostyril-deriva-ter med formlen I O-CH CHCH N^Rf \ OH L \r" \Α»λ i1 hvor R betegner et hydrogenatom, en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en aralkylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen eller en alke-nylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R’ og R" kan være ens eller forskellige og hver betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-10 carbonatomer i alkyldelen eller en cycloalkylgruppe med 4-8 carbonatomer, eller R* eller R" sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, kan danne en eventuelt med alkyl med 1-6 carbonatomer substitueret piperidi-no-, en piperazino- eller en morpholinogruppe, eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, a) at et 3,4-dihydrocarbostyril-derivat med formlen II 0QH,Z I 11 i1 hvor R er som defineret i det foregående og Z betyder en gruppe med formlen -CH-CH„ eller -CH-CH.Y \ / 2 I 2 X0 OH hvor Y betyder et halogenatom, bringes til reaktion med en amin med formlen IV /R' HN IV \Rl. hvor R' og R" er som defineret i det foregående, eller b) at et carbostyril-derivat med formlen III