JPH02167269A - 縮合ピリダジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野） 本発明は、新規、かつ医薬として有用な縮合ピリダジン
化合物またはその医薬上許容されうる塩もしくは水和物
およびその医薬用途に関する。

［従来技術］ 従来、薬理活性を示す縮合ピリダジン化合物として、特
開昭６１〜４７４６８号公報により血小板凝集抑制作用
、血管拡張作用、抗潰瘍作用などを有する８−アミノ−
４，４ａ、５６−チトラヒドロー２Ｈ−ベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３−オンなどの化合物が、特開昭６１−５６
１６９号公報により抗不安作用、血小板凝集抑制作用、
利尿作用あるいは過量の抗不安薬の中和作用を有するベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体が、ＷＯ３７１０４１６２
号公報には、抗不安作用あるいは抗不安薬の過ｌ投与に
対する中和作用を有するベンゾチオピラノＣ４，３−ｃ
）ピリダジン化合物が、またブリティン・オン・ザ・ケ
ミカル・ソサイエティ・オフ″・ジャパン（Ｂｕｌｌｅ
ｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ　ｏｆ　Ｊａｐａｎ）　、第５５１２４５０〜２４５
５頁（１９８２年）により、（１）ベンゾピラノ（４，
３−ｃ）ピリダジン−３−オン化合物などがそれぞれ知
られている。

ところで、近来、ヒトの疾病において、自己免疫疾患、
感染症、免疫低下疾患などの免疫機能の異常が原因とさ
れるものが増加する傾向にある。

この疾病に対し、最も広く用いられている治療薬の一つ
である副腎皮質ホルモンは劇的な効果を発揮する一方、
免疫機能不全または感染症、浮腫などの重篤な副作用を
もたらすことが知られている。

（発明が解決しようとする課題〕 本発明は、副作用が少なく、免疫機能不全に伴う各種疾
患を予防し、治療するために有用な化合物を提供するこ
とにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らによる研究の結果、アミノアルコキシ置換基
を有した縮合ピリダジン化合物がすぐれた免疫機能を改
善する作用のみならず、感染防御作用、抗腫瘍作用を示
し、また、副作用が少なく、かつ、毒性面においても極
めて安全性が高いという知見を得て、本発明を完成させ
るに至った。

すなわち、本発明は一般式 （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒゴ、Ｒ’＋；！同一マタハ異な
って、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシま
たはアルカノイルアミノを、Ｒ１１１Ｒ２の一方は式： ％式％ （ここで、Ｒ’　、Ｒ’は同一または異なって、水素、
アルキル、アラルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
もに複素環を形成する基を示す。Ｙは直鎖または分枝状
のアルキレンを示し、鏡上に置換基としてヒドロキシ基
を有していてもよい、）により表わされる基を示し、他
方は水素を示すか、あるいはＲ１、Ｒｈの両方が同一ま
たは異なって、式： ％式％ により表わされる基（ここで、Ｒ８、Ｒ６は前記と同義
である。）を示す、Ｗは＝ＣＨ−または−Ｎ−を、Ｘは
ＣＨ，、Ｓ、Ｓｏ、Ｓ　Ｏｚまたは０を示し、点線で示
した部分の結合は単結合または二重結合を示す、） により表わされる縮合ピリダジン化合物またはその医薬
として許容されうる塩もしくは水和物、およびその医薬
用途に関する。

本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素ま
たはヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの炭素数
１〜８個の直鎖または分枝状のアルキルを、アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキン、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシなどの炭素数
１〜８個の直鎖または分枝状のアルコキシを、フェニル
アルキルとはアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖または
分枝状のアルキルであってヘンシル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチルなどを、置換フェニルアルキルとはフェ
ニル核上にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ア
ルカノイルアミノの１〜３個を有する基を、隣接する窒
素原子とともに形成する複素環基とはｌ−ピロリジニル
、ピペリジノ、モルホリノ、ｌ−ピペラジニル、４−置
換−１−ピペラジニル（置換基はアルキル、ヒドロキシ
アルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、
フェニル、ｔ？ＺＩＡフェニルを示す、）などの５〜６
貴複素環基を、アルキレンとはメチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、プロピレン、ヘキサメチ
レン、オクタメチレンなどの炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝状のアルキレンを、ヒドロキシで置換されたアル
キレンとはｌ−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシト
リメチレン、２−ヒドロキシトリメチレンなどを、アル
カノイルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、ビバロイルアξノ、バレリルアミ
ノなどの炭素数２〜５個のアルカノイルアミノを意味す
る。

−形式（１）の化合物の医薬上許容されうる塩としては
無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）
または有機酸〔マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、クエン酸、酒石酸、酢ｉ１、乳！、メタンスル
ホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、バモ酸など）との酸
付加塩または第４級塩などがあげられる。また、水和物
としては１水和物、１／２水和物、３／２水和物、２水
和物などがあげられる。

本発明の化合物（１）が不斉炭素原子を有する場合には
ラセミ体混合物または光学異性体の形で得ることができ
、さらに化合物（１）が少なくとも２個の不斉炭素原子
を有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそれ
らの混合物として得られる０本発明はこれらの混合物お
よび個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体異
性体をも包含する。

本発明の好ましい化合物群としては、−形式％式％ かつＲｂが水素である化合物またはその医薬として許容
されうる塩もしくは水和物であり、より好ましい化合物
はさらにＸがＣＨ！またはＳである化合物である０本発
明化合物のうち、特に好ましい化合物としては、 ９−フルオロ−２−（４−（２−ジメチルアミノプロポ
キシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（２Ｈ）−オン、９−フルオロ−２−（４−
（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル
）−４，４ａ。

５．６−テトラヒドロベンゾ（ｈ〕シンノリン−３（２
Ｈ）−オン、 ９−フルオロ−２−（４−（２−メチルアミノプロポキ
シ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オン、９−フルオロ−２−Ｃ４−（
３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）−４，４ａ
、５．６−チトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン、 ２−　（４−＜３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５８−（１）
ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）ピリダジン−３−オン
、 ９−フルオロ−２−（３−（３−ジメチルアミノプロポ
キシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２）（）−オン、 ９−フルオロ−２−（３−（２−メチル−３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル）−４，４ａ。

５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２
Ｈ）−オン、 ２−　（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル
）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベ
ンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン、 ９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）フェニルツー４．４ａ、５
．６−チトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ
）−オンおよびその医薬として許容されうる塩ならびに
水和物があげられる。

本発明において一般式（１）の化合物は、たとえば以下
に示す方法によって合成することができる。

（以下余白） 方圭ＬＩＬ 一般式 （式中、Ｒｌｏ、Ｒｌｏの一方は水素または式ニーＹ−
ＮＲ’Ｒ” により表わされる基を示し、他方はヒドロキシを示すか
、両方がヒドロキシを示す、Ｒ１″、Ｒ１゛Ｒ１″、Ｒ
１は前記Ｒ１，Ｒ１、Ｒ’　、Ｒ’の定義からヒドロキ
シを除いた置換基または原子を示す。

他は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｑはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−
）ルエンスルホニルオキシなどのアルコールの活性エス
テルを示し、他の各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、通常適当な溶媒（メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、脱酸
剤（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
）の存在下に室温または使用溶媒の還流下にｌ〜２０時
間で進行する。

（以下余白） 男ＩＬ←Ｌｌ− 一般式 （式中、Ｒｃ、Ｒ４の一方は２．３−エポキシプロポキ
シを、他方は水素を示すか、両方が２．３−エポキシプ
ロポキシを示し、他は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 ％式％（） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミン化合物とを反応させる方法。

反応は通常適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、室温ま
たは使用溶媒の還流下に１〜２０時間で進行する。

立法１主と 一般式 または酸付加塩とを反応させて得られる一般式Ｒ１ Ｋ＋ （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るヒドラジン化合物、その水和物（式中、各記号は前記
と同義である。）により表わされる化合物を閉環反応に
付す方法。

反応は通常適当なｙ８１￥（メタノール、エタノール、
プロパツールなどのアルコール系溶媒など）中、５〜２
０時間加熱還流することにより進行し、−形式（１）お
よび−形式（■）の化合物を生ずる。

一般式（ＩＩ［）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場合
、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在
下に反応させる。−形式（■）の化合物が得られる場合
には、酢酸中５〜１０時間加熱還流することにより一般
式（１）の化合物を得ることができる。

左広孟土と １１を式（１）　ニオイア、Ｒ１が−０−Ｙ−Ｎｌｌ’
ｌｌ＆を示す場合ニ 一般式 またはその酸付加塩とを還元的条件下に反応させるか、
または縮合生成物を還元反応に付して一般式 （式中、Ｒ７は水素、アルキルを、Ｚは直鎖または分枝
状のアルキレンを示し、他の記号は前記と同義である。

） により表わされる化合物と一般式（Ｖ）の化合物＋ｉ４ （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を製造する方法。

反応は好ましくは、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖ）の酸
付加塩とをアルコール系溶媒（メタノール、エタノール
など）中にて水冷から使用した溶媒の還流下に還元剤（
水素化シアノホウ素ナトリウムなど）により還元するか
、または化合物（ＩＸ）および化合物（Ｖ）を適当な溶
媒中で縮合させて、得られる生成物（シッフ塩基または
エナミン化合物）を適当な還元剤（水素化ホウ素ナトリ
ウムなど）により還元することにより進行する。後者に
おいて、溶媒がアルコール系溶媒のとき、反応は使用溶
媒の還流下に１〜２０時間保った後、水冷下に還元剤を
加えるか、また溶媒がベンゼン、トルエンなどのときに
は、１〜２０時間力■熱還流後、減圧下に′ａ縮し、た
とえばメタノールに溶解し、ついで水冷下に還元剤を加
えるのがよい。さらに、−ａ式（ＩＸ）において、Ｘが
ＣＨｚまたは○の化合物の場合には、オートクレーブを
用いて、エタノールなどの溶媒中、パラジウム炭素など
の触媒の存在下、水素雰囲気下に加圧接触還元すること
により反応が進行する。化合物（ＩＸ）は対応するアセ
タールの形でも反応しうる。

去４」ｊり一 −ａ式（１）においてＸがＳＯまたはＳＯ□の場合、−
Ｓ式（Ｉ）においてＸがＳの化合物を酸化反応に付すこ
とにより一般式（１）中、ＸがＳＯまたはＳＯ□の化合
物を合成する方法。

反応は適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息香酸、メ
タクロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の存
在下１０〜１００″Ｃに１−１０時間保つことにより進
行するが、酢酸溶媒中、過酸化水素の存在下、室温に１
〜５時間保つと一般式（１）においてＸがＳＯである化
合物が優先的に得られ、３０〜１００°Ｃに２〜１０時
間保つことによりＸがＳＯアの化合物が得られる。

３丑」コーー −Ｃ式（１）において点線で示した部分の結合が二重結
合である場合は、その結合部位が単結合である化合物に
酢酸溶媒中、ｌ〜１．５倍モル世の臭素を２０〜６０°
Ｃにて滴下することにより〔ジャーナル・オン・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、
）第１４巻、２６２頁（１９７１年））、またはナトリ
ウム−ｍ−二トロベンゼンスルホネー）　（Ｂａｃｈｍ
ａｎｎ法、英国特許第１１６８２９１号明細書）と反応
する方法によっても合成することができる。

丈」ＬＬＬＬ 上記方法（１）から（６）により得られる化合物の基Ｒ
１、基Ｒ２、基Ｒ３または基Ｒ４の置換基を通常の有機
化学的手法によって他の基に交換する方法。

そのような方法としては、たとえばニトロ基をアミノ基
に還元する方法、アミノ基を低級アルカノイル化する方
法またはアミノ基をシアノ基に変換する方法（ザンドマ
イヤー反応、ガンターマン反応など）があげられる。

左板ユ生Ｙ 方法（１）〜（７）により得られる化合物を、たとえば
アセトンに溶解し、過剰のヨウ化メチルを加え、１〜３
時間加熱することにより第４級塩が得られる。

方法（１）〜（７）により得られる本発明の化合物は常
法により前記した無機酸または有機酸と処理することに
より、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの
無機酸塩またはマレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
パモ酸塩などの有機酸塩とすることができる。

ラセミ体混合物は、たとえば光学活性な酸との塩の分別
再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラ
ムを通すことにより所望の光学異性体に分割することが
できる０個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマ
トグラフィーなどの手段によって分離することができる
。これらは光学活性な原料化合物などを用いることによ
っても得られる。

また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法などに
より単離することができる。

本発明の一般式（１）の化合物としては、後記の実施例
にあげる化合物のほかに以下の化合物を列挙することが
できる。

◎　２−　（４−（１−メチル−２−ジメチルアくノエ
トキシ）フェニル）　−４，４ａ、５．６−−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）オン ◎　２−　（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル）−５，６−シヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オン◎　２−　（４−（２−メ
チル−３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）−４
，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）オン ◎　２−　Ｃ４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）−５，６−シヒドロベンゾ〔ｈ）
シンノリン−３（２Ｈ）−オン◎　２−　（４−（３−
（１−ピロリジニル）プロポキシ）フェニルツー４．４
ａ、５．６−チトラヒドロベンヅ（ｈｌ　シンノリン−
３（２Ｈ）−オン ◎　２−　Ｃ４−（３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ）フェニル）−４，４ａ、５６−−テト
ラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　２−　Ｃ４−（３−チオモルホリノプロポキシ）フ
ェニル）　−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリ：＜−３（２Ｈ）−オン◎　２−　（４
−（１−メチル−２−トリメチルアンモニオエトキシ）
フェニル）−４，４ａ、５６−−テトラヒドロベンゾ〔
ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・アイオダイド ◎　２−　［４−（１−メチル−２−トリメチルアンモ
ニオエトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔
ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・アイオダイド ０２−（４−メチルフェニル）−９−（１−メチル−２
−ジメチルアミノエトキン）−４，４ａ。

５．６−テトラヒドロベンゾ（ｂ）シンノリン３　（２
Ｈ）−オン ◎　２−（４−メチルフェニル）−９−（１−メチル−
２−ジメチルアミノエトキシ）−５，６−シヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　２−（４−メチルフェニル）−９−（１−メチル−
２−）リメチルアンモニオエトキシ）−５６−ジヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）〜オン・アイオダ
イド ０２−（４−メチルフェニル）’−９−（２−メチル−
３−ジメチルアミノプロポキシ）−４，４ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン３　（
２Ｈ）−オン ０９−メトキシ−２−（４−（１−メチル−２＝ジメチ
ルア亀ノエトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　２−（４−メトキシフェニル）　−９−（１メチル
−２−ジメチルアミノエトキシ）−５，６−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０　２−（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル）−９−（ｉ−メチル−２−ジメチルア
ミノエトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オン０　２−（４−（２−メチル−
３−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−９−（２−
メチル−３−ジメチルアミノプロポキシ）−５，６−ジ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン◎　
２−（４−フルオロフェニル）−９−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−５，６−’）
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプ
ロポキシ）−２−（４−メチルフェニル）−５，６−シ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０　２−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）フェニル）−９−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアくノブロボキシ）−５，６−ジヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０９−クロロ−２−（４−（Ｌ−メチル−２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０９−クロロ−２−［４−（２−メチル−３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２１（）−オン ◎　９−クロロ−２−（４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ〉フェニル）−４，４ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン ◎　９−クロロ−２−Ｃ４−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル）−４，４ａ。

５、°６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン３　（
２Ｈ）−オン ◎　９−メチル−２−［４−（１−メチル−２ジメチル
ア藁ノエトキシ〕フエニル３−５．６−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−メチル−２−Ｃ４−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ■　８．９−ジメチル−２−（４−（Ｌ−メチル−２−
ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−５゜６−ジヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０８．９−ジメチル−２−（４−（２−メチル−３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−５，６−シヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）〜オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（１−メチル−２−トリ
メチルアンモニオエトキシ）フェニル〕５．６−’；ヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・アイ
オダイド ０９−フルオロ−２−（４−（２−メチル−３−トリメ
チルアンモニオプロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・アイ
オダイド ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）５．６−ジ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　２−　Ｃ４−（３−第３級ブチルアごノー２ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−９−フルオロ−５，６−
ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリンー３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−
（１−ピロリジニル）プロポキシ）フェニル）−５，６
−シヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−
ピペリジノプロポキシ）フェニル〕−５゜６−シヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−モ
ルホリノプロポキシ）フェニル〕−５゜６−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）フェニ
ル］−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン ◎　２−　（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）
ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン ０　２−（４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ〉フェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）
ベンゾピラノ（４，３−Ｃ）ピリダジン−３−オン ◎　２−　（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノプロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−（Ｌ）ベンゾピラノ　（４，３−ｃｌピリダジン−
３−オン ０　２−（４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシブロボキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５８
−（１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−
オン ◎　９−メチル−２−（４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノＩ：４．３−Ｃ）ピリダジン−
３−オン ０９−メチル−２−（４−（２−メチル−３−ジメチル
アξノブロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔４，３−ｃ）ピリダジン−３
−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル）−２，３ジヒドロ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔４，３−ｃ）ピリダジン−３
−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−メチル−３＝ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕−２゜３−ジヒドロ
−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔４゜３−〇〕ピリダジン
ー３−オン ◎　２−（４−メチルフェニル１−〇−（１−メチル−
２−ジメチルアミノエトキシ）−４，４ａ。

５６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン３　（２
Ｈ）−オン ◎　２−（３−メチルツユニル）−８−（１−メチル−
２−ジメチルアミノエトキシ）−４，４ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン３　（
２Ｈ）−オン ◎　２−（２−メチルフェニル）−８−（１−メチル−
２−ジエチルアミノエトキシ）−４，４ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン ０９−ヒドロキシ−２−（４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル〕−５゜６−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン Ｑ２−＜４−ヒドロキシフェニル）　−９−（１−メチ
ル−２−ジメチルアミノエトキシ）−５゜６−シヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０２−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（１−メチ
ル−２−ジメチルアミノエトキシ）５６−ジヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０９−（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）−
２−（２−ピリジル）−５，６−シヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オン◎　９−（Ｉ−メチル−
２−ジメチルアミノエトキシ）−２−（４−ピリジル）
’−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２
Ｈ）−オフ０　８−（２−ジエチルアミノエトキシ）−
２−（２−ピリジル）　　４．４ａ、５．６−−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリンナ３　（２Ｈ）−オン◎
　８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２−（２−
ピリジル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　８−（３−モルホリノプロポキシ）−２（２−ピリ
ジル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（２Ｈ）−オン ◎　８−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２（２−
ピリジル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（３−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−２−ピリジル）−４，４ａ、５゜６−−テト
ラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（３−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）−２−ピリジル）−４，４ａ。

５．６−テトラヒドロベノーゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン Ｑ　　２−（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）
ベンゾチオ−ピラノ（４，３−ｃ〕ピリダジン−３−オ
ン ◎　２−　（４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）　　２．３．４，４ａ−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピ
リダジン−３−オン ０　２−（４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５８−（１）
ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン Ｑ　　２−（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ
−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ〔４゜３−Ｃ〕ピリダ
ジン−３−オン・６−オキシド◎　２−　（４−（１−
メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−２
，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，
３−ｃ）ピリダジン−３−オン・６−オキシド ◎　２−　（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−５０−（１）
ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン
・６，６−ジオキシド◎　２−（’４−（１−メチル−
２−トリメチルアンモニオエトキシ）フェニル）−２，
３−ジヒドｏ−５Ｈ−（１）ヘンジチオピラノ（４，３
−Ｃ）ピリダジン−３−オン・アイオダイド ◎　２−　（４−（１−メチル−２−トリメチルアンモ
ニオエトキシ）フェニル］−２３−ジヒドロ−５８−（
１）ベンゾチオピラノＣ４，３−ｃ）ピリダジン−３−
オン・６−オキシド・アイオダイド ◎　９−フルオロ−２−（４−（１−メチル−２ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル）−２，３４，４ａ−テト
ラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ
）ピリダジン−３−オン◎　９−フルオロ−２−（４−
（１−メチル−２ジメチルアミノエトキシ）フェニル）
−２，３ジヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ〔４
゜３−Ｃ〕ピリダジン−３−オン ０９−フルオロ−２−（４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル）−２，３゜４．４ａ−テ
トラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−
ｃ〕ピリダジン−３−オン・６−オキシド ◎　９−フルオロ−２−（４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−
５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ〔４゜３−ｃ）ピリダジ
ン−３−オン・６−オキシド◎　９−フルオロ−２−（
４−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ
）フェニル〕２．３，４．４ａ−テトラヒトｏ−５Ｈ−
（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３
−オン ０９−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシ３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕２．３−ジヒドロ−
５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジ
ン−３−オン◎　７−クロロ−２−（４−（１−メチル
−２ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−２，３゜４
．４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ
Ｃ４，３−Ｃ）ピリダジン−３−オン◎　７−クロロ−
２−（４−（１−メチル−２ジメチルアミノエトキシ）
フェニル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチ
オピラノ　〔４゜３−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎　９−メチル−２−［４−（１−メチル−２ジメチル
アξノエトキシ）フェニル）−２，３゜４．４ａ−テト
ラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ
）ピリダジン−３−オン◎　９−メチル−２−（４−（
１−メチル−２＝ジメチルアミノエトキシ）フェニル）
−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ〔
４゜３−Ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎　２−（４−メチルフェニル”）−９−（１−メチル
−２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３゜４．４ａ−
テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノエトキシ
）フェニル）−９−（１−メチル−２−ジメチルアミノ
エトキシ）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチ
オピラノ〔４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン ０　２−（４−クロロフェニル）−９−（１−メチル−
２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３ジヒドｃｒ−５
Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ〔４゜３−ｃ〕ピリダジン
−３−オン Ｃ２−（４−メチルフェニル）−９−（１−メチル−２
−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ
−（１）ベンゾチオピラノ〔４゜３−ｃ〕ピリダジン−
３−オン （Ｏ２−（４−フルオロフェニル）−９−（２−メチル
−３−ジメチルアミノプロポキシ）−２３−ジヒドロ−
５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピリダジ
ン−３−オン ０２−（４−メトキシフェニル）−９−（１−メチル−
２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ　〔４３−Ｃ〕ピリダジン
−３−オン ０９−メチル−２−（４−（３−モルホリノプロポキシ
）フェニル）　　２，３，４．４ａ−テトラヒドロ−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ　〔４，３Ｃ〕ピリダジン−３
−オン Ｑ　　２−（４−（３−ジメチルアもノプロボキシ）フ
ェニル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（
１）ベンゾチオピラノ［４，３−Ｃ）ピリダジン−３−
オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−ピペリジノプロポ
キシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−ピペリジノプロポ
キシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（２）１）−オン◎　９−フルオロ−２−（
４−（２−モルホリノプロポキシ〉フェニル）−４，４
ａ、５．６−テトラヒドロヘンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−モルホリノプロポ
キシ）フェニル）−５，６−シヒドロヘンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（２Ｈ）−オンＯ９−フルオロ−２−（４−
（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）
フェニル）−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ〔
ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０９−フルオロ−２−［４−（２−（４−メチＪＬ／−
１−ヒペラジニル）プロポキシ）フェニル］５．６−ジ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−イソプロピルアξ
ノプロボキシ）フェニル）−４，４ａ、５゜６−−テト
ラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（２−イソプロピルア主
ノプロボキシ）フェニル〕−５６−ジヒドロベンゾ〔ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン◎　９−フルオロ−２
−（４−（２−（２−ピペリジノエチルアミノ）プロポ
キシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−Ｃ４−（２−（２−ピペリジノ
エチルア逅ノ）プロポキシ）フェニル〕−５，６−ジヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−ｆトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オン◎　２−（４−（２−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒド
ロ−５１−１−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）
ピリダジン−３オン ◎　２−　（４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル）　　２，３．４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−
（１）ベンゾピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オ
ン Ｏ２−（４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［
４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン０２−（４−メチル
フェニル）−９−（２−ジメチルアミノプロポキシ）−
４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オン Ｏ２−（４−メチルフェニル）−９−（２−ジメチルア
ミノプロポキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（２Ｈ）−オン０　２−（４−メチルフェニ
ル）−９−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５，６
−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン
０９−フルオロ−２−（３−（２−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル）　−４，４ａ、５．６−テトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン ０９−フルオロ−２−（３−（２−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オン０９−フルオロ−２−（２
−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）−４，
４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オン ◎　９−フルオロ−２−（２−（２−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オン一般式（ＩＶ）により表
わされる化合物は新規化合物であり、−形式（ＩＶ）に
より表わされる化合物中、たとえば−形式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をメタノール中で水酸化ナトリウムと処理し、
ついでエピクロルヒドリンと５０〜５５°Ｃで反応する
ことによって得られる。

また、−形式（Ｘ）により表わされる化合物は、（式中
、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合
物は、−形式 ％式％） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をクロロホルム中、室温下に１−ブタンチオー
ル−塩化アル果ニウムを用いるか、メチオニン−メタン
スルホン酸を用いて、脱メチル化することにより得られ
る。

−ａ式（ＩＶ’）および（Ｘ）により表わされる化合物
の具体例は次に示す通りであるが、これらに限定される
ものではない。

化合物（ＩＶ’）の例： ◎　２−　（４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェ
ニル〕−９−フルオロ−４，４ａ、５．６−−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−２−オン、融点１２８〜
１３０　’Ｃ ◎　２−　（４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェ
ニル）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１
）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オ
ン、融点１０４〜１０６℃化合物（Ｘ）の例： ◎　９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オン、融点２８５〜２８６°Ｃ（分
解） ０９−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２）−オン、融点２８０〜２８２℃（分解） Ｑ９−フルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４
，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（２）−オン、融点２１０〜２１１″Ｃ Ｏ９−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−４，
４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オン、融点２４５〜２４６°Ｃ（分解） ０８−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−４，
４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２）１）−オン、融点２７５〜２７７°Ｃ（分解
） ０８−ヒドロキシ−（３−メチルフェニル）−４，４ａ
、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（２Ｈ）−オン、融点２２８〜２３０℃ ◎　８，９−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル
）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オン、融点２５９〜２６０℃ ◎　８−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル〉−４
，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン、融点２１５〜２１６°Ｃ（分解
） ◎　９−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕−４
，４ａ，５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン、融点２７９〜２８０°Ｃ（分解
） ◎　９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）
−オン、融点３００〜３０２°Ｃ（分解） ◎　９−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４
，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン ０２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン、ノリノー３
　（２Ｈ）−オン ◎　２−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３゜４．４
ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４
，３−Ｃ）ピリダジン−３−オン、融点２３８〜２４０
°Ｃ（分解） ０２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３゜４．４ａ
−テトラヒドロ−５１−！−（１）ベンゾチオピラノ（
４，３−Ｃ）ピリダジン−３−オン、融点２２１〜２２
２°Ｃ ◎　９−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２
，３，４，４ａ、　　−テトラヒトｌ：ｌ−５Ｈ−（１
）ベンゾチオピラノ（４，３−Ｃ）ピリダジン−３−オ
ン ◎　２−（４−１０ロフエニル）−９−ヒドロキシ−２
，３，４，４ａ−テトラヒトｔｌｌ−５Ｈ−（１）ベン
ゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン ◎　２−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３゜４．４
ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４
，３−ｃ）ピリダジン−３−オン。

６−オキシド 一般式（ＩＸ）の化合物も新規化合物であり、たとえば
、適当な溶媒中、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミンなど）の存在下に対応するフェノ
ール化合物に一般式％式％（） （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同
義である。） により表わされる化合物を反応させることにより得られ
る。

（作　用） 本発明化合物は、免疫機能不全による疾患動物を用いた
各種薬理実験において、白血球の宜食能冗進作用、マク
ロファージ亥食能冗進作用または白血球数回復作用、感
染防御作用、抗腫瘍作用などを有することが明らかにさ
れた。これらの作用は本発明化合物が網内系機能を賦活
し、免疫能を改善することを意味するものであり、した
がって、本発明化合物はヒトの免疫機能不全を伴う疾患
に有効に通用できる。免疫機能不全による疾患としては
、たとえばアレルギー性疾患、エリテマトーデス、慢性
関節リウマチなどの自己免疫疾患、免疫機能の低下に伴
う種々の感染症、その他ガンや外科手術などにおける免
疫低下疾患などがあげられ、本発明化合物はこれら疾患
の予防または治療に用いることができる。

本発明の化合物は低毒性であり、医薬として安全に患者
に投与されうる。

本発明化合物を有効成分とする医薬＆［ｌ酸物は、それ
自体あるいは薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤
などと混合し、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、注射剤、外用剤などの形態で経口的または非経
口的に投与することができる。投与量は患者の年齢、体
重、症状により異なるが、自己免疫疾患、免疫機能低下
に伴う感染症など、ヒトの免疫機能不全を伴う疾患の治
療のためには通常成人１日あたり０．５〜１００■程度
であり、これを１回または数回に分けて投与することが
できる。

〔実　施　例〕

以下、参考例および実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない
。

参考例１ メチオニン５ｇとメタンスルホン酸２５−の溶液へ９−
フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−５，６−’
；ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オフ５
ｇを加える。５５°Ｃに加温し、２日間撹拌後、反応液
を水にあけ、析出した結晶を４取し、エタノールで洗う
と白色結晶の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−５６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）オン４．５ｇを得る。融点３００〜３０２”Ｃ（
分解） 参考例２ メチオニン１．０ｇ、メタンスルホン酸７０−および８
−メトキシ−２−（２−ピリジル）−４４ａ、５．６−
−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−
オン１０ｇを５５°Ｃにて２６時間攪拌する０反応液を
氷水にあけ、炭酸カリウムで水和し、クロロホルムにて
抽出する０食塩水で洗浄し、６ＨＭマグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール−１０：　ｌ）に
て精製し、クロロホルム−メタノールから再結晶すると
、白色結晶の８−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）−
４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オン２．７ｇを得る。融点１９３〜
１９４°Ｃ 原料の８−メトキシ化合物は次のようにして得られる。

６−メドキシー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−酢酸２０ｇ、２−ヒドラジノピリ
ジン１０．９　ｇおよびエタノール１５０ＩＩｉを２時
間加熱還流する。析出する結晶を濾取し、酢酸５０ｄを
加え、３０分加熱還流する。

減圧下に酢酸を留去し、残金に水を加え、結晶を濾取し
、クロロホルム−エタノールから再結晶すると、白色結
晶の８−メトキシ−２−（２−ピリジル）−４，４ａ、
５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン２１．５　ｇを得る。融点１９４〜１９６
°Ｃ 参考例３ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）５．６
−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン
５ｇ、クロロアセトン４．５ｇ、炭酸カリウム８．８ｇ
およびアセトン１００−を９時間加熱撹拌する。アセト
ンを留去後、水とイソプロピルエーテルを加え、結晶を
濾取し、エタノールにて洗うと、粗９−フルオロ−２−
（４−（２−オキソプロポキシ）フェニル）−５，６−
ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン５
ｇが得られる。この化合物は精製せず、次反応に用いる
。

同様にして、９−フルオロ−２−（４−（２オキソプロ
ポキシ）フェニル）−４，４ａ、５゜６−−テトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン（融点１
９５〜１９６°Ｃ）、２（４−（２−オキソプロポキシ
）フェニル〕−２゜３．４．４ａ−テトラヒトｔｌｌｌ
−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダ
ジン−３−オン（融点１７７〜１８０℃）が得られる。

実施例１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）　−９−メチル−４，
４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オンをエタノール１０〇−中に加え、室
温で攪拌しながら８５％水酸化カリウム１ｇを加える０
次に１−（３−クロロプロピル）ピペリジン２．５ｇを
加えて、１１時間加熱還流する。

反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残金をクロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去すると褐色の油状物７．５
ｇを得る。この油状物をカラムクロマトグラフィーに付
し、ついでマレイン酸塩にすると、９−メチル−２−（
４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル）−４，４
ａ、５゜６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オン・マレイン酸塩２．９ｇを得る。

融点１７１−１７２°Ｃ 実施例２ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕−４，
４ａ，５．６−テトラヒドロヘンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オン９ｇをメタノール５〇−中に加え、室
温で攪拌しながらメタノール１０ｄに溶解した水酸化ナ
トリウム１．７ｇを加える０次に、エピクロルヒドリン
１３ｇを加えて２時間加熱還流する０反応液を濾過後、
減圧濃縮し、残金をクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去す
ると褐色油状物１２．５　ｇを得る。この油状物をカラ
ムクロマトグラフィーに付し、析出する結晶にイソプロ
ピルエーテルを加えて濾取すると、白色結晶の２−　（
４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル〕−９−
フルオロ−４，４ａ、５．６テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）オフ４ｇを得る。融点１２８〜
１３０’Ｃ２−（４−（２，３−エポキシプロポキシ）
フェニル〕−９−フルオロ−４，４ａ、５．６−へキサ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン３ｇ
をジメチルホルムアミド３０ｄ中へ加え、室温で撹拌し
ながらイソプロピルアミン１２ｇを加えて、３０〜５０
°Ｃで１４時間加熱攪拌する０反応終了後、溶媒を減圧
下留去し、残金をクロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
。得られた結晶をマレイン酸塩にすると９−フルオロ２
−　（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）フェニル）−４，４ａ、５゜６−−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・マ
レイン酸塩２．３ｇを得る。

融点１９３〜１９５°Ｃ 実施例３ ９−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４
，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン５ｇを乾燥したジメチルホルムア
ミド６０１ｉへ加え、室温で６０％水素化ナトリウム１
．６ｇを加える。さらに室温で１時間撹拌後、３−ジメ
チルアミノプロピルクロライド５ｇを加えた後、６０〜
７０″Ｃで１４時間加熱攪拌する０反応終了後、溶媒を
留去し、残香をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。

得られる油状物（７，８ｇ）をカラムクロマトグラフィ
ーに付すと、油状物として２−　（４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル〕−９−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）４．４ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン５．２ｇを得る。

上記物質５．０ｇをアセトン５０ｄに熔解し、室温で攪
拌しながらヨウ化メチル３．３ｇを加え、１０分間撹拌
還流する０反応終了後、溶媒を留去し、残金ヘメタノー
ルを加えて結晶を濾取する。さらに、メタノールとイソ
プロピルエーテル媒で再結晶すると、黄色結晶である２
−　（４−（３−トリメチルアンモニオ、プロポキシ）
フェニル）　−９−（３−トリメチルアンモニオプロポ
キシ）−４．４ａ，５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ
〕シンノリン−３　（２Ｈ）−オン・ジアイオダイド・
Ａ水和物２．１ｇを得る．融点２２２〜２２５℃（分解
） 実施例４ ９−ヒドロキシ−２−　（４−メチルフェニル）−４，
４ａ，５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３　（２Ｈ）−オン６、１ｇを乾燥ジメチルホルムア
ミド６０Ｗｌ中へ加え、室温で攪拌しながら６０％水素
化ナトリウム０．　９　６　ｇを加える。

さらに、室温で１時間攪拌後、３−ジメチルアミノプロ
ピルクロライド２．８ｇを加える．水浴上４０〜５０℃
で５時間加熱攪拌後、反応液を多量の水へ注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する．有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する．残香をカラムクロマト
グラフィーに付し、溶出部をマレイン酸塩にしてメタノ
ールとイソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶する
と、９−（３−ジメチルアミノプロポキシ）　−２−　
（４−メチルフェニル）−４．４ａ．５．６−−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３　（２Ｈ）−オン・
マレイン酸塩７．２ｇを得る．融点１５９〜１６２°Ｃ 実施例５ ２−（４−クロロフェニル）−９−ヒドロキシ２、３，
４．４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラ
ノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン４．５ｇを乾燥
ジメチルホルムアミド５０ｄに加え、室温で攪拌しなが
ら６０％水素化ナトリウム０．７ｇを加える。さらに、
室温で１時間撹拌後、３−ジメチルアミノプロピルクロ
ライド２ｇを加えて、４０〜５０°Ｃで３時間加熱攪拌
する。

反応終了後、反応液を多量の水に注ぎ、クロロホルムで
抽出する．抽出液を水洗し、無水ｌＩＩｉｉｆｌ！マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する．残香をカラムクロ
マトグラフィーに付し、溶出部をフマール酸塩にして、
黄色結晶である２−（４−クロロフェニル）−９−　（
３−ジメチルアミノプロポキシ）２、３，４．４ａ−テ
トラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ［４，３−
Ｃ）ピリダジン−３−オン・フマール酸塩０．　５　２
　ｇを得る．融点２０８〜２１０℃ 実施例６ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２．３，４。

４ａ−テトラヒドロ−５８−（１）ベンゾチオピラノ（
４．３−ｃ）ピリダジン−３−オン１５．５ｇをメタノ
ール１５０ｄ中へ加え、室温で攪拌しながら、水酸化ナ
トリウム２．６ｇのメタノール１５０−溶液を加える．
次にエピクロルヒドリン１４ｇを加え、５０〜６０°Ｃ
で８時間加熱攪拌した後、溶媒を留去する．残香に１０
％水酸化ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出す
る．抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する．残香をカラムクロマトグラフィーに付
すと、油状物である２−　（４−　（２．３−エポキシ
プロポキシ）フェニル）　　２．３，４．４ａーテトラ
ヒド口−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）
ピリダジン−３−オン１　０．　６　ｇを得る。

この油状物２．７ｇをジメチルホルムアミド■０−に溶
解し、次いで、モルホリン０．７１ｇを加え、水浴上７
０°Ｃで３時間加温する０反応終了後、溶媒を留去し、
クロロホルムに溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、溶媒を留去する。

残金に２３％イソプロピルアルコール性塩酸を加えて、
溶媒を留去し、次いでエタノール、イソプロピルエーテ
ルを加えて析出する結晶を濾取する。

さらに結晶を熱エタノールで洗って、メタノールとイソ
プロピルエーテルの混合溶媒から再結晶すると、白色結
晶である２−（４−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ
プロポキシ）フェニル〕−２゜３．４．４ａ−テトラヒ
トｌ：ｌ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ
）ピリダジン−３−オン・塩酸塩２ｇを得る。融点１３
６〜１４０°Ｃ（分解） 実施例７ ９−フルオロ−２−（４−（２−オキソプロポキシ）フ
ェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オン３７ｇ１ジメチルアミン塩酸塩３３ｇ
およびエタノール７００−中へ加熱攪拌還流下に水素化
シアノホウ素ナトリウム１０ｇのエタノール２００Ｉ１
１溶液を２時間で滴下する０滴下後、反応液を減圧ｆ！
４縮し、残金に水２００ｍを加え、水冷下に濃塩酸を加
える。室温で１時間攪拌後、炭酸カリウムでアルカリ性
とし酢酸エチルで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる黄色油状物
にエタノールを加え、さらにフマール酸を加えて、塩と
する。析出する結晶を水性エタノールから再結晶すると
、９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニルゴー５．６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オン・フマール酸塩を得る。

実施例８ ９−フルオロ−２−（４−（２−ジメチルアミノプロポ
キシ）フェニル）　−４，４ａ、５．６−−テトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン１１６ｇ
および酢酸１．Ｓ！！中に３０％臭化水素酸−酢酸１１
６−を加える。溶液を５０℃に加温し、臭素４８ｇおよ
び酢酸２００−の溶液を撹拌下３０分間で滴下する０滴
下後、さらに３０分間攪拌し、減圧下溶媒を留去する。

残金に水と酢酸エチルを加え、炭酸カリウムでアルカリ
性とする。酢酸エチル層を分離し、水洗後、塩酸水で抽
出する。塩酸層を炭酸カリウムでアルカリ性とし析出し
た油状物を酢酸エチルに溶かし、水洗後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残金にエタノー
ルとフマール酸を加え、塩とする。析出結晶を濾取し、
水−エタノールから再結晶すると、９−フルオロ−２−
（４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）−
５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）
−オン・フマール酸塩を得る。融点１７８〜１８０°Ｃ 実施例９ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，
４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オンと３−ジメチルアミノプロピルクロ
ライドを用いて実施例１と同様に反応・処理を行なうこ
とにより、９−フルオロ−２−（４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−−テ
トラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン
を得る。

融点１１８〜１２０℃ 実施例１０ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，
４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オン９．３ｇ、アセトン１０（ｌｄ、炭
酸カリウム８．３ｇおよびクロロプロピオンアルデヒド
ジエチルアセタール７．５ｇヲ５時間加熱攪拌還流する
。終了後、減圧下溶媒を留去し、水を加えクロロホルム
から抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮すると
、粗製の９−フルオロ−２−（４−（３−ジェトキシプ
ロポキシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンを得る
。この化合物８．２ｇをメタノール１００ｄに態濁させ
、室温攪拌下、１規定塩酸１０ｄを加える。室温で１時
間攪拌後、減圧下溶媒を留去する。

クロロホルムを加え、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残金にエタノール１００ｍおよびジメチ
ルアミン塩酸塩２，５ｇを加え、さらに室温攪拌下、水
素化シアノホウ素ナトリウム１．９ｇを加える。室温で
１５時間攪拌後、減圧下溶媒を留去する。残金に水を加
え、クロロホルムで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分取し、イソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、９−フルオロ−２−（４−ジメ
チルアミノプロポキシフェニル）−４，４ａ５．６−テ
トラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン
を得る。融点１１８〜１２０°Ｃ実施例１１ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕−４，
４ａ，５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オンと１−メチル−２−ジメチルアミノ
エチルクロライドを用いて実施例１と同様の反応・処理
を行なうことにより得られる粗結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、前出物から得る結晶をフマ
ール酸塩として、エタノールから再結晶すると、９−フ
ルオロ−２−（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノ
エトキシ）フェニル）　−４，４ａ、５．６−−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・フ
マール酸塩・％水和物（実施例１１ａの化合物）を得る
。融点１７６〜１７９℃（分解）。

また、後出物から得る結晶をフマール酸塩とし、水から
再結晶すると、９−フルオロ−２−（４−（２−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−４，４ａ、５．６−
テトラヒドロベンゾｒｈ）シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ン・フマール酸塩（実施例１１ｂの化合物）を得る。融
点１９４〜１９５°Ｃ（分解） 実施例１２ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕−４，
４ａ，５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オンと２−ジメチルア果ノエチルクロライ
ドを用いて実施例１と同様に反応・処理を行なうことに
より、９−フルオロ−２−（４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・フマ
ール酸塩を得る。融点１９４〜１９５°Ｃ（分解）実施
例１３ ２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４ａ。

５．６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］シンノリン３　（２
Ｈ）−オンと３−ジメチルアミノプロピルクロライドを
用いて実施例１と同様に反応・処理を行なうことにより
、２−　（２−（３−ジメチルアごノブロボキシ）フェ
ニル）−４，４ａ、５゜６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・フマール酸塩を得る
。融点１９４〜１９５°Ｃ（分解） 実施例１４ 実施例２の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）　−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、９−フル
オロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４，４ａ　　
５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オンを用いて同様に反応・処理を行なうことに
より、９−フルオロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）−４，４
ａ。

５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オン・マレイン酸塩を得る。融点１５７〜１５
８℃ 実施例１５ 実施例１の２−（４−ヒドロキシ・フェニル）−９−メ
チル−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、９−フルオ
ロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４ａ：５．
６−テトラヒドロヘンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）
−オンを、１−（３−クロロプロピル）ピペリジンの代
わりに３−ジメチルアミノプロピルクロライドを用いて
同様に反応・処理をすることにより、９−フルオロ−２
−（３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）
−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２）（）−オンを得る。

融点９８〜９９゛Ｃ 実施例１６ ９−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル〕−４，
４ａ，５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オンと２−ジエチルアくノエチルクロラ
イドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、塩酸塩と
することにより、９−フルオロ−２−（４−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−
−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−
オン・塩酸塩・１水和物を得る。融点１４５〜１４９°
Ｃ実施例１７ 実に例１２の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）　−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに９−フルオ
ロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４ａ、５．
６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ
）−オンを用いて２−ジエチルアミノエチルクロライド
と同様に反応・処理することにより、９−フルオロ−２
−（３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル〕４
．４ａ、５．６−テトラヒドロヘンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（２Ｈ）−オン・マレイン酸塩を得る。融点１５１
〜１５３°Ｃ 実施例■８ 実施例４の３−ジメチルアミノプロピルクロライドの代
わりに３−モルホリノプロピルクロライドを用いて同様
に反応・処理をして、２−（４メチルフエニル）−９−
（３−モルホリノプロポキシ）−４，４ａ、５．６−−
テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ン・塩酸塩・Ｘ水和物を得る。融点１１７〜１２０°Ｃ
実施例１９ 実施例４の９−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル
）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに８−ヒドロキシ
−２−（４−メチルフェニル）−８−ヒドロキシ−４４
ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オンを用いて３−モルホリノプロピルクロ
ライドと同様に反応・処理をすると、２−（４−メチル
フェニル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）−４４
ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン〜
３　（２Ｈ）−オン・塩酸塩・Ｘ水和物を得る。融点１
９８〜２００°Ｃ（分解）実施例２０ 実施例１９の８−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに８−ヒドロキ
シ−２−（３−メチルフェニル）−４，４ａ、５．　６
−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）
−オンを用いて同様に反応・処理をすると、２−（３−
メチルフェニル）−８−（３−モルホリノプロポキシ）
−４゜４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オンを得る。融点１１３〜１１４°
Ｃ 実施例２１ 実施例９の３−ジメチルアミノプロピルクロライドの代
わりに２−メチル−３−ジメチルアミノプロピルクロラ
イドを用いて同様に反応・処理をすると、９−フルオロ
−２−Ｃ４−（２−メチル３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２１（）−オン・塩酸塩を
得る。

融点２０５〜２０６°Ｃ 実施例２２ １Ｈ例９の９−フルオロ−２−（４−ヒトｏ−ｔ−ジフ
ェニル）−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾＩ：
ｈ）シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに９−フル
オロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）　　４．４ａ、
５．６−テトラヒドロベンゾ（ｈ３シンノリン−３（２
Ｈ）−オンを、３−ジメチルアミノプロピルクロライド
の代わりに２メチル−３−ジメチルアミノプロピルクロ
ライドを用いて同様に反応・処理をすることにより、９
−フルオロ−２−（３−（２−メチル−３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル）−４，４ａ５．６−テトラ
ヒドロベンゾ（ｈ　Ｅシンノリン−３（２Ｈ）−オン・
フマール酸塩・１水和物を得る。融点２０９〜２１０°
Ｃ 実施例２３ 実施例９の３−ジメチルアミノプロピルクロライドの代
わりに３−モルホリノプロピルクロライドを用いて同様
に反応・処理をして、９−フルオロ−２−（４−（３−
モルホリノプロポキシ）フェニル］　−４，４ａ、５．
６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ
）−オン・塩酸塩・Ｘ水和物を得る。融点１７３〜１７
５℃（分解）実施例２４ 実施例１６の９−フルオロ−２−（４−ヒ）０キシフエ
ニル）−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２゜３．４．４ａ−テトラヒドロ
−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダ
ジン−３−オンを用いて同様に反応・処理すると、２−
　（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル〕−
２゜３．４．４ａ−テトラヒドロ−５８−＜１）ベンゾ
チオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン・フマ
ール酸塩を得る。融点１６０〜１６３　”Ｃ（分解） 実施例２５ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４゜４ａ−
テトラヒドロ−５８−（１）ベンゾチオピラノ（４，３
−ｃ）ピリダジン−３−オンと３ジｉチルア果ノプロピ
ルクロライドを用いて実施例２４と同様に反応・処理す
ると、２−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル〕−２，３，４，４ａ−テトラヒトｏ−５Ｈ−（
１）ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−
オン・フマール酸塩を得る。融点２１６〜２１８°Ｃ（
分解） 実施例２６ ８．９−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンゾ（ｈ３シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オンと１−メチル−２−ジメチルアミ
ノエチルクロライドを用いて実施例１１と同様に反応し
、マレイン酸塩として再結晶すると、８．９−ジメチル
−２−（４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（２Ｈ）−オン・マレイン酸塩を得る。

融点２３２〜２３５’Ｃ（分解）実施例２７ ８．９−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オンと２−メチル−３−ジメチルア
くノプロピルクロライドを用いて実施例１と同様に反応
・処理し、フマール酸塩とすることにより、８．９−ジ
メチル−２−（４−＜２−メチル−３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・フ
マール酸塩を得る。融点２０７〜２０９°Ｃ（分解） 実施例２８ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル〕−４，
４ａ，５．６−テトラヒドロヘンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オンと１−メチル−２−ジメチルアくノエ
チルクロライドを用いて実施例１と同様に反応・処理し
、フマール酸塩とすることにより、９−フルオロ−２−
（４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕−４，４ａ、５．６−チトラヒドロベンゾ〔ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・フマール酸塩・Ｘ水
和物を得る。融点１７６〜１７９℃（分解）実施例２９ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５，
６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ンと１−メチル−２−ジメチルアミノエチルクロライド
を用いて実施例１と同様に反応・処理し、フマール酸塩
とすることにより、９−フルオロ−２−（４−（１−メ
チル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−５，
６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ン・フマール酸塩を得る。融点１７２〜１７４℃（分解
） 実施例３０ ９−フルオロ−２−（４−（２−オキソプロポキシ）フ
ェニル］−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔
ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンとジメチルアミン塩
酸塩を用いて実施例７と同様に反応・処理することによ
り、９−フルオロ−２−（４−（２−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル）　−４，４ａ、　　５．　６−−
テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ン・フマール酸塩を得る。融点１９４〜１９５”ｃ（分
解）実施例３１ ９−フルオロ−２−（４−（２−オキソプロポキシ）フ
ェニル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔
ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンとメチルアミノを用
いて実施例７と同様に反応・処理することにより、９−
フルオロ−２−［４−（２−メチルアミノプロポキシ）
フェニル］−４゜４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・Ａフマール酸塩
を得る。

融点２１８〜２２０℃（分解） 実施例３２ 実施例７において、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに、
゛メチルアミンを用いて同様に反応・処理することによ
り、９−フルオロ−２−（４−（２−メチルアミノプロ
ポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オン・２フマール酸塩を得る。

融点２１７〜２１９°Ｃ（分解） 実施例３３ ９−クロロ−２−（４−（２−オキソプロポキシ）フェ
ニル）−４，４ａ、５．６−テトラヒドロベンソ″〔ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンとジメチルアミン塩酸
塩を用いて実施例７と同様に反応・処理することにより
、９−クロロ−２−（４−（２−ジメチルアミノプロポ
キシ）フェニル）−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２）１）−オン・フマー
ル酸塩を得る。融点１８９〜１９１”Ｃ（分解）実施例
３４ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５，
６−シヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ンと１−メチル−２−ジメチルアミノエチルクロライド
を用いて実施例１１と同様に反応・処理することにより
、９−フルオロ−２−（４−（２−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル）−５，６−シヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（２１−１）−オンを得る。

実施例３５ 実施例１１で得られる化合物を１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエチルクロライドと反応させ、実施例３と同様
に反応・処理をすることにより、９−フルオロ−２−（
４−（１−メチル−２−トリメチルアンモニオエトキシ
）フェニル〕−４゜４ａ、５．６−−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・アイオダイド
を得る。

実施例３６ 実施例６の２−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，
４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラ
ノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オンの代わりにその
６−オキシド体を用いて実施例１と同様にｌ−メチル−
２−ジメチル７′、ノエチルクロライドと反応させ、処
理することにより、２−　（４−（１−メチル−２−ジ
メチルアミノエトキシ）フェニル）　　２，３，４，４
ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ〔４
゜３−ｃ〕ピリダジン−３−オン・６−オキシドを得る
。

実施例３７ 実施例３６の６−オキシド体の代わりに６．６−ジオキ
シド体を用いて実施例３６と同様に反応・処理をするこ
とにより、２−　（４−（１−メチル−２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェニル〕−２゜３．４，４ａ−テトラ
ヒトｌ：）−５８−（１）ベンゾチオピラノ（４，３−
ｃ）ピリダジン−３−オン・６．６−ジオキシドを得る
。

実施例３８ 実施例１で用いた２−（４−ヒドロキシフェニル）−９
−メチル−４，４ａ、５．６−−テトラヒドロベンゾ〔
ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに２−（４
−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−２，３，４，４
ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ［４
，３−ｃ）ピリダジン−３−オンを、１−（３−クロロ
メチル）ピペリジンの代わりに１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエチルクロライドを用いて実施例１と同様に反
応・処理することにより、９−メチル−２−（４−（１
−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）　
　２，３．４．４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベン
ゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オンを得
る。

実施例３９ 実施例３８の１−メチル−２−ジメチルアミノエチルク
ロライドの代わりに２−メチル−３−ジメチルアミノプ
ロピルクロライドを用いて同様に反応・処理をすること
により、９−メチル−２−（４−（２−メチル−３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル）　　２．３，４．
４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノＣ
４，３−Ｃ〕ピリダジン−３−オンを得る。

実施例４０ ８−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）−４゜４ａ、５
．６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ
）−オン１．４ｇ、炭酸カリウム１．４ｇおよびジメチ
ルホルムアミド３０−中にＮ−（３−クロロプロピル）
モルホリン１．３　ｇ　ヲｍえ、５５°Ｃにて３時間攪
拌する０反応終了後、水を加え、酢酸エチルにて抽出す
る。水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去する。

得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール−１０：１）にて精製し、
メタノール中塩酸塩とし、ついでメタノールから再結晶
すると、白色結晶の８−（３−モルホリノプロポキシ）
−２−（２−ピリジル）−４，４ａ、５．６−−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン・２
塩酸塩・２水和物０．６ｇを得る。融点２０１〜２０２
°Ｃ（分解）実施例４１ ２−　（４−（２−オキソプロポキシ）フェニル〕−２
，３，４．４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチ
オピラノ（４，３−ｃ）ピリダジン−３−オン３．６ｇ
、ジメチルア【ン塩酸塩３．３ｇおよびエタノール５〇
−中へ加熱攪拌還流下、水素化シアノホウ素ナトリウム
Ｉｇのエタノール２０ａｄ溶液を１時間で滴下する。さ
らに４時間加熱攪拌還流する０反応終了後、溶媒を留去
し、残置に水と希塩酸を加え、３０分放置後、炭酸カリ
ウムで中和し、クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残置をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール−１０
１）にて精製し、アセトン中フマール酸塩としてエタノ
ールから再結晶すると、白色結晶の２−　（４−（２−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）　−２，３，４
，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ
（４，３−Ｃ）ピリダジン−３−オン・フマール酸塩３
．４ｇを得る。融点１７１〜１７３”Ｃ 製剤処方例１：注射剤（ｌ■／２−） 処方 実施例７の化合物　　　　０．０５％ 塩化ナトリウム　　　　　０．９　　％（注射用蒸留水
にて全１ｔｌｏｏ、０％とする）製造方法 原体および塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解スる。

メンブランフィルタ−（孔径０．２＋、−）テ濾過し、
１アンプル当たり２１ｄ充填し、窒素ガス置換を行い溶
封する。

１１５°Ｃで３０分間高圧蒸気滅菌を行う、遮光した容
器に入れて注射剤とする。

製剤処方例２１０ａＩｇ錠処方（１錠１２９ｇ中）素錠
の組成 実施ｇ４７の化合物　　　　　　　　１０．０■乳［５
１，５ｇ トウモロコシデンプン　　　　　　２０．０■結晶セル
ロース　　　　　　　　　３０．０　ｌｌ１ｇポリビニ
ルピロリドン　Ｋ−３０５，０■タルク　　　　　　　
　　　　　　　３．０■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　０．５■コーテイング剤の組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０４、５０
１ｇ ポリエチレングリコール６０００　　　　０．９■酸化
チタン　　　　　　　　　　　　２．７■タルク　　　
　　　　　　　　　　　０．９■製造方法 原体、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スヲ混合し、ポリビニルピロＩＪ）’７に一３０水溶液
を用いて練合し、１６メツシユの篩を通して造粒する。

熱風循環式乾燥機を用いて５０°Ｃで２時間乾燥したの
ち、２４メツシユの篩を通す。タルクおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、直径７閣の杵を用いて１錠重
１１２０■に製錠する。

さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、
ポリエチレングリコール６０００、酸化チタンおよびタ
ルクを用いて常法に従いコーティングを施し錠剤とする
。

〔発明の効果〕

次に、本発明化合物の薬理実験例を具体的に示す。

実験例１　白血球の貧食能に対する作用ストッセル（Ｓ
ｔｏｓｓｅｌ）らの方法〔ジャーナル・オン・クリニカ
ル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＣＨｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、第５
１巻、６１５頁１９７２年］に準じて行った。すなわち
、ＩＣＲマウス（体重３０〜３５ｇ）にグリコーゲンを
腹腔内投与し、３時間後に腹水白血球を採取し、５Ｘ１
０’個／！Ｉｔ１の白血球悲濁液を調製し、この懸濁液
２００μに試験化合物を加え、さらに１００−のマウス
血清およびｌＯＯμのイースト死菌（ＩＸＩＯ＠個／−
）を加え、３７°Ｃで２０分間培養した。ついで反応液
中の約２００個の白血球を顕微鏡（倍率４００倍）下で
観察し、１個以上のイースト死菌を宜食した白血球数を
計数した。対照の白血球の亥食率に対し、試験化合物１
ｍＭ添加時の相対的割合を求めた。結果を第１表に示す
。

実験例２　マクロファージの貧食能に対する作用カゼイ
ン・ナトリウムをラット腹腔内に投与し、３〜４日後に
腹腔内からマクロファージを採取した。貧食能を実験例
１と同様にして測定した０反応条件は白血球をマクロフ
ァージに代えた以外は実験例１と同じである。結果を第
１表に示す。

（余　白） 第　　ｌ　　表 アミド投与後、４日目にマウス末梢血中の白血球数を測
定した。シクロホスファミドを投与したマウスの末梢血
中の白血球数を１００％とした場合の、本発明化合物の
相対的回復能を１００分率で表示した。結果を第２表に
示す。

第２表 実験例３　白血球数の減少に対する作用ＩＣＲマウス（
体重３０〜３５ｇ）にシクロホスファミド２００■／　
ｋｇを腹腔内投与し、翌日に化合物を０．３■／ｋｇ経
口投与した。シクロホスファミド４　感染防御作用 ５週令の雄性ＩＣＲマウス（体重２３〜２７ｇ）にシク
ロホスファミド２００■／ｋｇを腹腔的投与し、４日後
にエセリシア・コリ０−１１１株のｌＸｌ０”　ＣＦＵ
をマウスの皮下に接種した（コントロール群とする）、
同様に薬物投与群は、シクロホスファもド（ＣＹ）投与
翌日より３日間試験化合物を皮下投与した。エセリシア
・コリ接種７日後のコントロール群に対する薬物投与群
の生存率を比較した。結果を第３表に示す。

第３表 した以外は同様に実験を行い、生存率（％）を求めた。

第４表 実験例５　感染防御作用 実験例４において、５Ｘ１０’　ＣＦＵをマウス静脈内
に接種し、また、試験化合物も静脈内投与毒性実験 実施例７およびｌｌｂの化合物について、マウスに１０
０■／ｋｇ（静脈内）、３００■／ｋｇ（腹腔内）およ
び１０００■／ｋｇ（経口）投与したところ、それぞれ
死亡例はなかった。

以上の実験結果より、本発明化合物はすぐれた白血球賞
食ｌｉ１：冗進作用、マクロファージ亥食能冗進作用、
白血球数の回復作用および感染防御作用を有し、また、
ＩＭＧ癌に対し抗ｌｌ瘍作用を示し、さらに極めて低毒
性であることが明らかとなった。

このように、本発明化合物は網内系機能を賦活し、免疫
能を改善し、従ってヒトの免疫機能の不全を伴う疾患を
予防し、治療するための薬剤として有効かつ安全に患者
に投与することができる。

本発明を実施例を含む明細書により具体的に説明したが
、特に実施例は本発明の精神と範囲に反しない限り種々
に変更、修飾することができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または
   異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
   ノ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキ
   シ、アルカノイルアミノを、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂの一方は式
   ： −Ｏ−Ｙ−ＮＲ＾５Ｒ＾６ （ここで、Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一または異なって、水素
   、アルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル
   を示すか、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する
   基を示す。Ｙは直鎖または分枝状のアルキレンを示し、
   鎖上に置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい。 ） により表わされる基を示し、他方は水素を示すか、ある
   いはＲ＿ａ、Ｒ＿ｂの両方が同一または異なって、式： −Ｏ−Ｙ−ＮＲ＾５Ｒ＾６ により表わされる基（ここで、Ｒ＾５、Ｒ＾６は前記と
   同義である。）を示す。Ｗは＝ＣＨ−、＝Ｎ−を、Ｘは
   ＣＨ＿２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏを示し、点線で示し
   た部分の結合は単結合または二重結合を示す。〕 により表わされる縮合ピリダジン化合物またはその医薬
   として許容されうる塩もしくは水和物。
2. （２）Ｒ＿ａが−Ｏ−Ｙ−ＮＲ＾５Ｒ＾６で、かつＲ＿
   ｂが水素である請求項１記載の化合物またはその医薬と
   して許容されうる塩もしくは水和物。
3. （３）ＸがＣＨ＿２またはＳである請求項１または２記
   載の化合物またはその医薬として許容されうる塩もしく
   は水和物。
4. （４）９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノ
   プロポキシ）フェニル〕−５，６−ジヒドロ−ベンゾ〔
   ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン、９−フルオロ−２
   −〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）
   フェニル〕−４，４ａ，５，６−テトラヒドロベンゾ〔
   ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（２−メチルアミノプロポキ
   シ）フェニル〕−５，６−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
   リン−３（２Ｈ）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポ
   キシ）フェニル〕−４，４ａ，５，６−テトラヒドロベ
   ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン、 ２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル
   〕−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベ
   ンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン−３−オン、 ９−フルオロ−２−〔３−（３−ジメチルアミノプロポ
   キシ）フェニル〕−４，４ａ，５，６−テトラヒドロベ
   ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン、 ９−フルオロ−２−〔３−（２−メチル−３−ジメチル
   アミノプロポキシ）フェニル〕−４，４ａ，５，６−テ
   トラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン
   、 ２−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル〕
   −２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−（１）ベン
   ゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン−３−オンおよ
   び ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
   プロピルアミノプロポキシ）フェニル〕−４，４ａ，５
   ，６−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ
   ）−オンからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物
   またはその医薬として許容されうる塩もしくは水和物。
5. （５）請求項１、２、３または４記載の化合物またはそ
   の医薬として許容されうる塩もしくは水和物からなる医
   薬組成物。