JP2623784B2 - 縮合ピリダジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

縮合ピリダジン化合物およびその医薬用途

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規、かつ医薬として有用な縮合ピリダジ
ン化合物またはその医薬上許容されうる塩もしくは水和
物およびその医薬用途に関する。
〔従来技術〕
従来、薬理活性を示す縮合ピリダジン化合物として、
特開昭61−47468号公報により血小板凝集抑制作用、血
管拡張作用、抗潰瘍作用などを有する８−アミノ−4,4
a,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３−オンなどの化合物が、特開昭61−56169号公報によ
り抗不安作用、血小板凝集抑制作用、利尿作用あるいは
適量の抗不安薬の中和作用を有するベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン誘導体が、WO87/04162号公報には、抗不安作用ある
いは抗不安薬の過量投与に対する中和作用を有するベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン化合物が、またブ
リティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ・
ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japa
n）、第55巻、2450〜2455頁（1982年）により、（１）
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン化合物
などがそれぞれ知られている。
ところで、近来、ヒトの疾病において、自己免疫疾
患、感染症、免疫低下疾患などの免疫機能の異常が原因
とされるものが増加する傾向にある。
この疾病に対し、最も広く用いられている治療薬の一
つである副腎皮質ホルモンは劇的な効果を発揮する一
方、免疫機能不全または感染症、浮腫などの重篤な副作
用をもたらすことが知られている。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、副作用が少なく、免疫機能不全に伴う各種
疾患を予防し、治療するために有用な化合物を提供する
ことにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らによる研究の結果、アミノアルコキシ置換
基を有した縮合ピリダジン化合物がすぐれた免疫機能を
改善する作用のみならず、感染防御作用、抗腫瘍作用を
示し、また、副作用が少なく、かつ、毒性面においても
極めて安全性が高いという知見を得て、本発明を完成さ
せるに至った。
すなわち、本発明は一般式 （式中、R1、R2、R3、R4は同一または異なって、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、アルキル、アルコキシまたはアルカノ
イルアミノを、Raは式： −Ｏ−Ｙ−NR5R6 （ここで、R5、R6は同一または異なって、水素、アルキ
ル、アラルキルを示すか、隣接する窒素原子とともに複
素環を形成する基を示す。Ｙは直鎖または分枝状のアル
キレンを示し、鎖上に置換基としてヒドロキシ基を有し
ていてもよい。） により表わされる基を示し、Rbは水素を示す。Ｗは＝CH
−または＝Ｎ−を、ＸはCH2、Ｓ、SO、SO2またはＯを示
し、点線で示した部分の結合は単結合または二重結合を
示す。） により表わされる縮合ピリダジン化合物またはその医薬
として許容されうる塩もしくは水和物、およびその医薬
用途に関する。
本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素
またはヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの炭
素数１〜８個の直鎖または分枝状のアルキルを、アルコ
キシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシなどの炭
素数１〜８個の直鎖または分枝状のアルコキシを、フェ
ニルアルキルとはアルキル部が炭素数１〜４個の直鎖ま
たは分枝状のアルキルであってベンジル、１−フェニル
エチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチルなどを、置換フェニルアルキルとは
フェニル核上にハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキ
シ、アルカノイルアミノの１〜３個を有する基を、隣接
する窒素原子とともに形成する複素環基とは１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル、
４−置換−１−ピペラジニル（置換基はアルキル、ヒド
ロキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアル
キル、フェニル、置換フェニルを示す）などの５〜６員
複素環基を、アルキレンとはメチレン、エチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、プロピレン、ヘキサメチレ
ン、オクタメチレンなどの炭素数１〜８個の直鎖または
分枝状のアルキレンを、ヒドロキシで置換されたアルキ
レンとは１−ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシトリ
メチレン、２−ヒドロキシトリメチレンなどを、アルカ
ノイルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミ
ノなどの炭素数２〜５個のアルカノイルアミノを意味す
る。
一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されうる塩として
は無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
ど）または有機酸（マレイン酸、フマール酸、リング
酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、メタン
スルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、パモ酸など）との
酸付加塩または第４級塩などがあげられる。また、水和
物としては１水和物、1/2水和物、3/2水和物、２水和物
などがあげられる。
本発明の化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合に
はラセミ体混合物または光学異性体の形で得ることがで
き、さらに化合物（Ｉ）が少なくとも２個の不斉炭素原
子を有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそ
れらの混合物として得られる。本発明はこれらの混合物
および個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体
異性体をも包含する。
本発明の好ましい化合物群としては、一般式（Ｉ）に
おいて、ＸがCH2またはＳである化合物である。本発明
化合物のうち、得に好ましい化合物としては、 ９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロ−ベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（２−メチルアミノプロポ
キシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン、 ９−フルオロ−２−〔３−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
（ｈ）シンノリン−３−（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔３−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ２−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ）〕ピリダジン−３−オン、 ９−フ
ルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンおよびそ
の医薬として許容されうる塩ならびに水和物があげられ
る。
本発明において一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以
下に示す方法によって合成することができる。
方法（１） 一般式 （式中、Rb′は水素を示し、Ra′はヒドロキシを示す。
R1′、R2′、R3′、R4′は前記R1、R2、R3、R4の定義か
らヒドロキシを除いた置換基または原子を示す。他は前
記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 Ｑ−Ｙ−NR5R6 （III） （式中、Ｑはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシなどのアルコールの活性エス
テルを示し、他の各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。
反応は、通常適当な溶媒（メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、脱
酸剤（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムな
ど）の存在下に室温または使用溶媒の還流下に１〜20時
間で進行する。
方法（２） 一般式 （式中、Rcは2,3−エポキシプロポキシを、Rdは水素を
示し、他は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 HNR5R6 （Ｖ） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるアミン化合物とを反応させる方法。
反応は通常適当な溶媒（メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中、室温
または使用溶媒の還流下に１〜20時間で進行する。
方法（３） 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるヒドラジン化合物、その水和物または
酸付加塩とを反応させて得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を閉環反応に付す方法。
反応は通常適当な溶媒（メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール系溶媒など）中、５〜20時
間加熱還流することにより進行し、一般式（Ｉ）および
一般式（VIII）の化合物を生ずる。
一般式（III）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場
合、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存
在下に反応させる。一般式（VIII）の化合物が得られる
場合には、酢酸中５〜10時間加熱還流することにより一
般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
方法（４） 一般式（Ｉ）において、Raが−Ｏ−Ｙ−NR5R6を示す
場合： 一般式 （式中、R7は水素、アルキルを、Ｚは直鎖または分枝状
のアルキレンを示し、他の記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式（Ｖ）の化合物または
その酸付加塩とを還元的条件下に反応させるか、または
縮合生成物を還元反応に付して一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を製造する方法。
反応は好ましくは、化合物（IX）と化合物（Ｖ）の酸
付加塩とをアルコール系溶媒（メタノール、エタノール
など）中にて氷冷から使用した溶媒の還流下に還元剤
（水素化シアノホウ素ナトリウムなど）により還元する
か、または化合物（IX）および化合物（Ｖ）を適当な溶
媒中で縮合させて、得られる生成物（シッフ塩基または
エナミン化合物）を適当な還元剤（水素化ホウ素ナトリ
ウムなど）により還元することにより進行する。後者に
おいて、溶媒がアルコール系溶媒のとき、反応は使用溶
媒の還流下に１〜20時間保った後、氷冷下に還元剤を加
えるか、また溶媒がベンゼン、トルエンなどのときに
は、１〜20時間加熱還流後、減圧下に濃縮し、たとえば
メタノールに溶解し、ついで氷冷下に還元剤を加えるの
がよい。さらに、一般式（IX）において、ＸがCH2また
はＯの化合物の場合には、オートクレーブを用いて、エ
タノールなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒の存
在下、水素雰囲気下に加圧接触還元することにより反応
が進行する。化合物（IX）は対応するアセタールの形で
も反応しうる。
方法（５） 一般式（Ｉ）においてＸがSOまたはSO2の場合、一般
式（Ｉ）においてＸがＳの化合物を酸化反応に付すこと
により一般式（Ｉ）中、ＸがSOまたはSO2の化合物を合
成する方法。
反応は適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息香酸、
メタクロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の
存在下10〜100℃に１〜10時間保つことにより進行する
が、酢酸溶媒中、過酸化水素の存在下、室温に１〜５時
間保つと一般式（Ｉ）においてＸがSOである化合物が優
先的に得られ、30〜100℃に２〜10時間保つことにより
ＸがSO2の化合物が得られる。
方法（６） 一般式（Ｉ）において点線で示した部分の結合が二重
結合である場合は、その結合部位が単結合である化合物
に酢酸溶媒中、１〜1.5倍モル量の臭素を20〜60℃にて
滴下することにより〔ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（J.Med.Chem.）第14巻、262頁（1971
年）〕、またはナトリウム−ｍ−ニトロベンゼンスルホ
ネート（Bachmann法、英国特許第1168291号明細書）と
反応する方法によって合成することができる。
方法（７） 上記方法（１）から（６）により得られる化合物の基
R1、基R2、基R3または基R4の置換基を通常の有機化学的
手法によって他の基に交換する方法。
そのような方法としては、たとえばニトロ基をアミノ
基に還元する方法、アミノ基を低級アルカノイル化する
方法またはアミノ基をシアノ基に変換する方法（ザンド
マイヤー反応、ガッターマン反応など）があげられる。
方法（８） 方法（１）〜（７）により得られる化合物を、たとえ
ばアセトンに溶解し、過剰のヨウ化メチルを加え、１〜
３時間加熱することにより第４級塩が得られる。
方法（１）〜（７）により得られる本発明の化合物は
常法により前記した無機酸または有機酸と処理すること
により、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など
の無機酸塩またはマレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ
酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、パモ酸塩などの有機酸塩とすることができる。
ラセミ体混合物は、たとえば光学活性な酸との塩の分
別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカ
ラムを通すことにより所望の光学異性体に分割すること
ができる。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロ
マトグラフィーなどの手段によって分離することができ
る。これらは光学活性な原料化合物などを用いることに
よっても得られる。
また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法など
により単離することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物としては、後記の実施
例にあげる化合物のほかに以下の化合物を列挙すること
ができる。
◎ ２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（３−（１−ピロリジニル）ピロポキ
シ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（３−チオモルホリノプロポキシ）フェ
ニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−トリメチルアンモニ
オエトキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・アイオダイド ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−トリメチルアンモニ
オエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（2H）−オン・アイオダイド ◎ ９−メトキシ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−クロロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−クロロ−２−〔４−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−クロロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−クロロ−２−〔４−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ 8,9−ジメチル−２−〔４−（１−メチル−２−ジ
メチルアミノエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ 8,9−ジメチル−２−〔４−（２−メチル−３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−トリ
メチルアンモニオエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・アイオダ
イド ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−メチル−３−トリ
メチルアンモニオプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・アイオ
ダイド ◎ ９−フロオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−９−フルオロ−5,6−ジ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
（１−ピロリジニル）プロポキシ）フェニル〕−5,6−
ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
ピペリジノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
モルホリノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ）フェニ
ル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オン ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベンゾ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−
（１）ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−
（１）ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−
（１）ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（２−メチル−３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H
−（１）ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オ
ン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H
−（１）ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オ
ン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−メチル−３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5
H−（１）ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オ
ン ◎ ９−ヒドロキシ−２−〔４−（１−メチル−２−ジ
メチルアミノエトキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔３−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）−２−ピリジル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔３−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）−２−ピリジル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロ
ベン−ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベンゾ
チオ−ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン ◎ ２−〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン・６−オキシド ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
キシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベンゾ
チオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン・６−オ
キシド ◎ ２〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキ
シ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン・6,6−ジオ
キシド ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−トリメチルアンモニ
オエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン・
アイオダイド ◎ ２−〔４−（１−メチル−２−トリメチルアンモニ
オエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン・
６−オキシド・アイオダイド ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒ
ドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダ
ジン−３−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−メチル−２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒ
ドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダ
ジン−３−オン・６−オキシド ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H
−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３
−オン・６−オキシド ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テ
トラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕
ピリダジン−３−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒド
ロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジ
ン−３−オン ◎ ７−クロロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒド
ロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジ
ン−３−オン ◎ ７−クロロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒド
ロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジ
ン−３−オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン ◎ ９−メチル−２−〔４−（３−モルホリノプロポキ
シ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ピペリジノプロポ
キシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ピペリジノプロポ
キシ〕フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−モルホリノプロポ
キシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−モルホリノプロポ
キシフェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）プロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−
テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）プロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒ
ドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）フェル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−（２−ピペリジノ
エチルアミノ）プロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テ
トラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（２−（２−ピペリジノ
エチルアミノ）プロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−2,3−ジヒドロ−5H−（１）ベンゾピラノ〔4,3
−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔３−（２−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔３−（２−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔２−（２−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ９−フルオロ−２−〔２−（２−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（2H）−オン 一般式（IV）により表わされる化合物は新規化合物で
あり、一般式（IV）により表わされる化合物中、たとえ
ば一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物をメタノール中で水酸化ナトリ
ウムと処理し、ついでエピクロルヒドリンと50〜55℃で
反応することによって得られる。
また、一般式（Ｘ）により表わされる化合物は、たと
えば一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物をクロロホルム中、室温下に１
−ブタンチオール−塩化アルミニウムを用いるか、メチ
オニン−メタンスルホン酸を用いて、脱メチル化するこ
とにより得られる。
一般式（（IV′）および（Ｘ）により表わされる化合
物の具体例は次に示す通りであるが、これらに限定され
るものではない。
化合物（IV′）の例： ◎ ２−〔４−（2,3−エポキシプロポキシ）フェニ
ル〕−９−フルオロ−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−２−オン、融点128〜130℃ ◎ ２−〔４−（2,3−エポキシプロポキシ）フェニ
ル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン、融点104〜10
6℃ 化合物（Ｘ）の例： ◎ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オン、融点285〜286℃（分解） ◎ ９−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（２）−オン、融点280〜282℃（分解） ◎ ９−フルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（２）−オン、融点210〜211℃ ◎ 8,9−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オン、融点259〜260℃ ◎ ９−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オン、融点279〜280℃（分解） ◎ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オ
ン、融点300〜302℃（分解） ◎ ９−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オン ◎ ２−（２−ヒドロキシフェニル）−4,4a,5,6−テト
ラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン ◎ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,4a−テト
ラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピ
リダジン−３−オン、融点238〜240℃（分解） ◎ ２−（３−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,4a−テト
ラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピ
リダジン−３−オン、融点221〜222℃ ◎ ９−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−2,
3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン ◎ ２−（４−ヒドロキシフェニル）2,3,4,4a−テトラ
ヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリ
ダジン−３−オン・６−オキシド 一般式（IX）の化合物も新規化合物であり、たとえ
ば、適当な溶媒中、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミンなど）の存在下に対応するフェ
ノール化合物に一般式 Hal−Ｚ−COR7 （X II） （式中、Halはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。） により表わされる化合物を反応させることにより得られ
る。
〔作 用〕
本発明化合物は、免疫機能不全による疾患動物を用い
た各種薬理実験において、白血球の貪食能亢進作用、マ
クロファージ貪食能亢進作用または白血球数回復作用、
感染防御作用、抗腫瘍作用などを有することが明らかに
された。これらの作用は本発明化合物が網内系機能を賦
活し、免疫能を改善することを意味するものであり、し
たがって、本発明化合物はヒトの免疫機能不全を伴う疾
患に有効に適用できる。免疫機能不全による疾患として
は、たとえばアレルギー性疾患、エリテマトーデス、慢
性関節リウマチなどの自己免疫疾患、免疫機能の低下に
伴う種々の感染症、その他ガンや外科手術などにおける
免疫低下疾患などがあげられ、本発明化合物はこれら疾
患の予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物は低毒性であり、医薬として安全に患
者に投与されうる。
本発明化合物を有効成分とす医薬組成物は、それ自体
あるいは薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤など
と混合し、錠剤、顆粒剤、散在、カプセル剤、シロップ
剤、注射剤、外用剤などの形態で経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は患者の年齢、体重、
症状により異なるが、自己免疫疾患、免疫機能低下に伴
う感染症など、ヒトの免疫機能不全を伴う疾患の治療の
ためには通常成分１日あたり0.5〜100mg程度であり、こ
れを１回または数回に分けて投与することができる。
〔実 施 例〕
以下、参考例および実施例により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではな
い。
参考例１ メチオニン5gとメタンスルホン酸25mlの溶液へ９−フ
ルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−5,6−ジヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン5gを加え
る。55℃に加温し、２日間撹拌後、反応液を水にあけ、
析出した結晶を濾取し、エタノールで洗うと白色結晶の
９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−5,6
−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン4.
5gを得る。融点300〜302℃（分解） 参考例２ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−5,
6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン5
g、クロロアセトン4.5g、炭酸カリウム8.8gおよびアセ
トン100mlを９時間加熱撹拌する。アセトンを留去後、
水とイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取し、エタ
ノールにて洗うと、粗９−フルオロ−２−〔４−（２−
オキソプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３−（2H）−オン5gが得られる。こ
の化合物は精製せず、次反応に用いる。
同様にして、９−フルオロ−２−〔４−（２−オキソ
プロポキシ）−フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン（融点195〜196
℃）、２−〔４−（２−オキソプロポキシ）フェニル〕
−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン（融点177〜180
℃）が得られる。
実施例１ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−4,4
a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンをエタノール100ml中に加え、室温で撹拌しな
がら85％水酸化カリウム1gを加える。次に１−（３−ク
ロロプロピル（ピペリジン2.5gを加えて、11時間加熱還
流する。
反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残査をクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで嵌装後、溶媒を減圧下留去すると褐色の油状物7.5g
を得る。この油状物をカラムクロマトグラフィーに付
し、ついでマレイン酸塩にすると、９−メチル−２−
〔４−（３−ピペリジノプロポキシ）フェニル〕−4,4
a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オン・マレイン酸塩2.9gを得る。融点171〜172℃ 実施例２ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オン9gをメタノール50ml中に加え、室温で撹拌し
ながらメタノール70mlに溶解した水酸化ナトリウム1.7g
を加える。次に、エピクロルヒドリン13gを加えて２時
間加熱還流する。反応液を濾過後、減圧濃縮し、残査を
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると褐色油状物12.5
gを得る。この油状物をカラムクロマトグラフィーに付
し、析出す結晶にイソプロピルエーテルを加えて濾取す
ると、白色結晶の２−〔４−（2,3−エポキシプロポキ
シ）フェニル〕−９−フルオロ−4,4a,5,6−テトラヒド
ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン4gを得る。
融点128〜130℃ ２−〔４−（2,3−エポキシプロポキシ）フェニル〕
−９−フルオロ−4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（2H）−オン3gをジメチルホルムアミド
30ml中へ加え、室温で撹拌しながらイソプロピルアミン
12gを加えて、30〜50℃で14時間加熱撹拌すること。反
応終了後、溶媒を減圧下留去し、残査をクロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をマレイン酸塩に
すると９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,
5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）
−オン・マレイン酸塩2.3gを得る。融点193〜195℃ 参考例３ ９−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オン5gを乾燥したジメチルハルムアミド60mlへ
加え、室温で60％水素加ナトリウム1.6gを加える。さら
に室温で１時間撹拌後、３−ジメチルアミノプロピルク
ロライド5gを加えた後、60〜70℃で14時間加熱撹拌す
る。反応終了後、溶媒を留去し、残査をクロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。得られる油状物（7.8g）をカラ
ムクロマトグラフィーに付すと、油状物として２−〔４
−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−９−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）−4,4a,5,6−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン5.2gを
得る。
上記物質5.0gをアセトン50mlに溶解し、室温で撹拌し
ながらヨウ化メチル3.3gを加え、10分間撹拌還流する。
反応終了後、溶媒を留去し、残査へメタノールを加えて
結晶を濾取する。さらに、メタノールとイソプロピルエ
ーテルの混合溶媒で再結晶すると、黄色結晶である２−
〔４−（３−トリメチルアンモニオプロポキシ）フェニ
ル〕−９−（３−トリメチルアンモニオプロポキシ）−
4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オン・ジアイオダイド・1/2水和物2.1gを得
る。融点222〜225℃（分解） 実施例３ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,4a−テトラ
ヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリ
ダジン−３−オン15.5gをメタノール150ml中へ加え、室
温で撹拌しながら、水酸化ナトリウム2.6gのメタノール
150ml溶液を加える。次にエピクロルヒドリン14gを加
え、50〜60℃で８時間加熱撹拌した後、溶媒を留去す
る。残査に10％水酸化ナトリウム溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去する。残査をカラムクロマトグ
ラフィーに付すと、油状物である２−〔４−（2,3−エ
ポキシプロポキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒド
ロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジ
ン−３−オン10.6gを得る。
この油状物2.7gをジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、次いで、モルホリン0.71gを加え、水浴上70℃で３
時間加温する。反応終了後、溶媒を留去し、クロロホル
ムに溶解して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、溶媒を留去する。残査に23％イソプロピルアルコー
ル性塩酸を加えて、溶媒を留去し、次いでエタノール、
イソプロピルエーテルを加えて析出する結晶を濾取す
る。さらに結晶を熱エタノールで洗って、メタノールと
イソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶すると、白
色結晶である２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−モルホ
リノプロポキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ
−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン
−３−オン・塩酸塩2gを得る。融点136〜140℃（分解） 実施例４ ９−フルオロ−２−〔４−（２−オキソプロポキシ）
フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−
３（2H）−オン37g、ジメチルアミン塩酸塩33gおよびエ
タノール700ml中へ加熱撹拌還流下に水素化シアノホウ
素ナトリウム10gのエタノール200ml溶液を２時間で滴下
する。滴下後、反応液を減圧濃縮し、残査に水200mlを
加え、氷冷下に濃塩酸を加える。室温で１時間撹拌後、
炭酸カリウムでアルカリ性として酢酸エチルで抽出す
る。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去する。得られる黄色油状物にエタノールを加え、さ
らにフマール酸を加えて、塩とする。析出する結晶を水
性エタノールから再結晶すると、９−フルオロ−２−
〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−
5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オ
ン・フマール酸塩を得る。
実施例５ ９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロ
ポキシ）−フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン116gおよび酢酸1.2
中に30％臭化水素酸−酢酸116mlを加える。溶液を50
℃に加温し、臭素48gおよび酢酸200mlの溶液を撹拌下30
分間で滴下する。滴下後、さらに30分間撹拌し、減圧下
溶媒を留去する。残査に水と酢酸エチルを加え、炭酸カ
リウムでアルカリ性とする。酢酸エチル層を分離し、水
洗後、塩酸水で抽出する。塩酸層を炭酸カリウムでアル
カリ性とし析出した油状物を酢酸エチルに溶かし、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去す
る。残査にエタノールとフマール酸を加え、塩とする。
析出結晶を濾取し、水−エタノールから再結晶すると、
９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポ
キシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（2H）−オン・フマール酸塩を得る。融点178
〜180℃ 実施例６ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンと３−ジメチルアミノプロピルクロライドを
用いて実施例１と同様に反応・処理を行なうことによ
り、９−フルオロ−２−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンを得る。融点118〜1
20℃ 実施例７ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オン9.3g、アセトン100ml、炭酸カリウム8.3gおよ
びクロロプロピオンアルデヒドジエチルアセタール7.5g
を５時間加熱撹拌還流する。終了後、減圧下溶媒を留去
し、水を加えクロロホルムから抽出する。硫酸マゲネシ
ウムで乾燥後、濃縮すると、粗製の９−フルオロ−２−
〔４−（３−ジエトキシプロポキシ）フェニル〕−4,4
a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンを得る。この化合物8.2gをメタノール100mlに
懸濁させ、室温撹拌下、１規定塩酸10mlを加える。室温
で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去する。クロロホルム
を加え、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
る。残査にエタノール100mlおよびジメチルアミン塩酸
塩2.5gを加え、さらに室温撹拌下、水素加シアノホウ素
ナトリウム1.9gを加える。室温で15時間撹拌後、減圧下
溶媒を留去する。残査に水を加え、クロロホルムで抽出
する。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て分取し、イソプロピルアルコールから再結晶すると、
９−フルオロ−２−（４−ジメチルアミノプロポキシフ
ェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（2H）−オンを得る。融点118〜120℃ 実施例８ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンと１−メチル−２−ジメチルアミノエチルク
ロライドを用いて実施例１と同様の反応・処理を行なう
ことにより得られる粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、前出物から得る結晶をフマール酸塩
としてから再結晶すると、９−フルオロ−２−〔４−
（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（2H）−オン・フマール酸塩・1/2水和物（実施例8
aの化合物）を得る。融点176〜179℃（分解）。また、
後出物から得る結晶をフマール酸塩とし、水から再結晶
すると、９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベ
ンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・フマール酸塩
（実施例8bの化合物）を得る。融点194〜195℃（分解） 実施例９ ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンと２−ジメチルアミノエチルクロライドを用
いて実施例１と同様に反応・処理を行なうことにより、
９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕
シンノリン−３（2H）−オン・フマール酸塩を得る。融
点194〜195℃（分解） 実施例10 ２−（２−ヒドロキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンと３−
ジメチルアミノプロピルクロライドを用いて実施例１と
同様に反応・処理を行なうことにより、２−〔２−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−
テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン
・フマール酸塩を得る。融点194〜195℃（分解） 実施例11 実施例２の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オンの代わりに、９−フルオロ−２−
（２−ヒドロキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンを用いて同様
に反応・処理を行なうことにより、９−フルオロ−２−
〔２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・マレイン酸塩を得
る。融点157〜158℃ 実施例12 実施例１の２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メ
チル−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（2H）−オンの代わりに、９−フルオロ−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンリン−３（2H）−オンを、１−（３−クロ
ロプロピル）ピペリジンの代わりに３−ジメチルアミノ
プロピルクロライドを用いて同様に反応・処理をするこ
とにより、９−フルオロ−２−〔３−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロ
ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンを得る。融点
98〜99℃ 実施例13 ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンと２−ジエチルアミノエチルクロライドを用
いて実施例１と同様に反応・処理し、塩酸塩とすること
により、９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・塩酸塩・１水和
物を得る。融点145〜149℃ 実施例14 実施例９の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オンの代わりに９−フルオロ−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シノリン−３（2H）−オンを用いて２−ジエチ
ルアミノエチルクロライドと同様に反応・処理すること
により、９−フルオロ−２−〔３−（２−ジエチルアミ
ノエトキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・マレイン酸塩を
得る。融点151〜153℃ 実施例15 実施例６の３−ジメチルアミノプロピルクロライドの
代わりに２−メチル−３−ジメチルアミノプロピルクロ
ライドを用いて同様に反応・処理をすると、９−フルオ
ロ−２−〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・塩酸塩を得る。融
点205〜206℃ 実施例16 実施例６の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オンの代わりに９−フルオロ−２−（３
−ヒドロキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベン
ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンを、３−ジメチル
アミノプロピルクロライドの代わりに２−メチル−３−
ジメチルアミノプロピルクロライドを用いて同様に反応
・処理をすることにより、９−フルオロ−２−〔３−
（２−メチル−３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
ル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（2H）−オン・フマール酸塩・１水和物を得る。融
点209〜210℃ 実施例17 実施例６の３−ジメチルアミノプロピルクロライドの
代わりに３−モルホリノプロピルクロライドを用いて同
様に反応・処理をして、９−フルオロ−２−〔４−（３
−モルホリノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テト
ラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・塩
酸塩・1/2水和物を得る。融点173〜175℃（分解） 実施例18 実施例13の９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オンの代わりに２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾ
チオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オンを用いて
同様に反応・処理すると、２−〔４−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−
5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−
３−オン・フマール酸塩を得る。融点160〜163℃（分
解） 実施例19 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,4a−テトラ
ヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリ
ダジン−３−オンと３−ジメチルアミノプロピルクロラ
イドを用いて実施例18と同様に反応・処理すると、２−
〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル〕
−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン・フマール酸塩を
得る。融点216〜218℃（分解） 実施例20 8,9−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オンと１−メチル−２−ジメチルアミノエチル
クロライドを用いて実施例８と同様に反応し、マレイン
酸塩として再結晶すると、8,9−ジメチル−２−〔４−
（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,
5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）
−オン・マレイン酸塩を得る。融点232〜235℃（分解） 実施例21 8,9−ジメチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オンと２−メチル−３−ジメチルアミノプロピ
ルクロライドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、
フマール酸塩とすることにより、8,9−ジメチル−２−
〔４−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オン・フマール酸塩を得る。融点20
7〜209℃（分解） 実施例22 ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2
H）−オンと１−メチル−２−ジメチルアミノエチルク
ロライドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、フマ
ール酸塩とすることにより、９−フルオロ−２−〔４−
（１−メチル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン
−３（2H）−オン・フマール酸塩・1/2水和物を得る。
融点176〜179℃（分解） 実施例23 ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−5,
6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン
と１−メチル−２−ジメチルアミノエチルクロライドを
用いて実施例１と同様に反応・処理し、フマール酸塩と
することにより、９−フルオロ−２−〔４−（１−メチ
ル−２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−5,6−
ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン・フ
マール酸塩を得る。融点172〜174℃（分解） 実施例24 ９−フルオロ−２−〔４−（２−オキソプロポキシ）
フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オンとジメチルアミン塩酸塩を用い
て実施例７と同様に反応・処理することにより、９−フ
ルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オン・フマール酸塩を得る。融点19
4〜195℃（分解） 実施例25 ９−フルオロ−２−〔４−（２−オキソプロポキシ）
フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オンとメチルアミンを用いて実施例
７と同様に反応・処理することにより、９−フルオロ−
２−〔４−（２−メチルアミノプロポキシ）フェニル〕
−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３
（2H）−オン・1/2フマール酸塩を得る。融点218〜220
℃（分解） 実施例26 実施例４において、ジメチルアミン塩酸塩の代わり
に、メチルアミン用いて同様に反応・処理することによ
り、９−フルオロ−２−〔４−（２−メチルアミノプロ
ポキシ）−フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シ
ンノリン−３（2H）−オン・1/2フマール酸塩を得る。
融点217〜219℃（分解） 実施例27 ９−クロロ−２−〔４−（２−オキシプロポキシ）フ
ェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン−３（2H）−オンとジメチルアミン塩酸塩を用いて
実施例４と同様に反応・処理することにより、９−クロ
ロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オン・フマール酸塩を得る。融点189〜1
91℃（分解） 実施例28 ９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−5,
6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン
と１−メチル−２−ジメチルアミノエチルクロライドを
用いて実施例８と同様に反応・処理すことにより、９−
フルオロ−２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
ン−３（2H）−オンを得る。
実施例29 実施例８で得られる化合物を１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエチルクロライドと反応させ、参考例３と同様
に反応・処理することにより、９−フルオロ−２−〔４
−（１−メチル−２−トリメチルアンモニオエトキシ）
フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オン・アイオダイドを得る。
実施例30 実施例３の２−（４−ヒドロキシフェニル）−2,3,4,
4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3
−ｃ〕ピリダジン−３−オンの代わりにその６−オキシ
ド体を用いて実施例１と同様に１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエチルクロライドと反応させ、処理することに
より、２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン・６−オキシドを得る。
実施例31 実施例30の６−オキシド体の代わりに6,6−ジオキシ
ド体を用いて実施例30と同様に反応・処理をすることに
より、２−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエ
トキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−
（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−
オン・6,6−ジオキシドを得る。
実施例32 実施例１で用いた２−（４−ヒドロキシフェニル）−
９−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン−３（2H）−オンの代わりに２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−９−メチル−2,3,4,4a−テトラヒドロ−
5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−
３−オンを、１−（３−クロロメチル）ピペリジンの代
わりに１−メチル−２−ジメチルアミノエチルクロライ
ドを用いて実施例１と同様に反応・処理することによ
り、９−メチル−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒド
ロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジ
ン−３−オンを得る。
実施例33 実施例32の１−メチル−２−ジメチルアミノエチルク
ロライドの代わりに２−メチル−３−ジメチルアミノプ
ロピルクロライドを用いて同様に反応・処理をすること
によりより、９−メチル−２−〔４−（２−メチル−３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−2,3,4,4a−
テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ〔4,3−
ｃ〕ピリダジン−３−オンを得る。
実施例34 ２−〔４−（２−オキソプロポキシ）フェニル〕−2,
3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン3.6g、ジメチルアミ
ン塩酸塩3.3gおよびエタノール50ml中へ加熱撹拌還流
下、水素化シアノホウ素ナトリウム1gのエタノール20ml
溶液を１時間で滴下する。さらに４時間加熱撹拌還流す
る。反応終了後、溶媒を留去し、残査に水と希塩酸を加
え、30分放置後、炭酸カリウムアで中和し、クロロホル
ムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、アセトン中
フマール酸塩としてエタノールから再結晶すると、白色
結晶の２−〔４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フ
ェニル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾ
チオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン・フマー
ル酸塩3.4gを得る。融点171〜173℃ 製剤処方例1:注射剤（1mg/2ml） 処方 実施例４の化合物 0.05％ 塩化ナトリウム 0.9 ％ （注射用蒸留水にて全量100.0％とする） 製造方法 原体および塩化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解す
る。メンブランフィルター（孔径0.2μｍ）で濾過し、
１アンプル当たり2ml充填し、窒素ガス置換を行い熔封
する。
115℃で30分間高圧蒸気滅菌を行う。遮光した容器に
入れて注射剤とする。
製造処方例2:10mg錠処方（１錠129mg中） 素錠の組成 実施例４の化合物 10.0mg 乳糖 51.5mg トウモロコシデンプン 20.0mg 結晶セルロース 30.0mg ポリビニルピロリドン Ｋ−30 5.0mg タルク 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg コーティング剤の組成 ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 4.5mg ポリエチレングリコール6000 0.9mg 酸化チタン 2.7mg タルク 0.9mg 製造方法 原体、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロ
ースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ−30水溶液を用
いて練合し、16メッシュの篩を通して造粒する。
熱風循環式乾燥機を用いて50℃で２時間乾燥したの
ち、24メッシュの篩を通す。タルクおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、直径7mmの杵を用いて１錠重量1
20mgに製錠する。
さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、ポ
リエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタルクを
用いて常法に従いコーティングを施し錠剤とする。
〔発明の効果〕
次に、本発明化合物の薬理実験例を具体的に示す。
実施例１ 白血球の貪食能に対する作用 ストッセル〔Stossel）らの方法〔ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（Journal of C
linical Investigation）、第51巻、615頁1972年〕に準
じて行った。すなわち、ICRマウス（体重30〜35g）にグ
リコーゲンを腹腔内投与し、３時間後に腹水白血球を採
取し、５×106個/mlの白血球懸濁液を調製し、この懸濁
液200μに試験化合物を加え、さらに100μのマウス
血清および100μのイースト死菌（１×108個/ml）を
加え、37℃で20分間培養した。ついで反応液中の約200
個の白血球を顕微鏡（倍率400倍）下で観察し、１個以
上のイースト死菌を貪食した白血球数を計数した。対照
の白血球の貪食率に対し、試験化合物1mM添加時の相対
滴割合を求めた。結果を第１表に示す。
実験例２ マクロファージの貪食能に対する作用 カゼイン・ナトリウムをラット腹腔内に投与し、３〜
４日後に腹腔内からマクロファージを採取した。貪食能
を実験例１と同様にして測定した。反応条件は白血球を
マクロファージに代えた以外は実験例１と同じである。
結果を第１表に示す。
実験例３ 白血球数の減少に対する作用 ICRマウス（体重３〜35g）にシクロホスファミド200m
g/kgを腹腔内投与し、翌日に化合物を0.3mg/kg経口投与
した。シクロホスファミド投与後、４日目にマウス末梢
血中の白血球数を測定した。シクロホスファミドを投与
したマウスの末梢血中の白血球数を100％とした場合
の、本発明化合物の相対滴回復能を100分率で表示し
た。結果を第２表に示す。
実験例４ 感染防御作用 ５週令の雄性ICRマウス（体重23〜27g）にシクロホス
ファミド200mg/kgを腹腔内投与し、４日後にエセリシア
・コリ０−111株の１×108CFUをマウスの皮下に接種し
た（コントロール群とする）。同様に薬物投与群は、シ
クロホスファミド（CY）投与翌日より３日間試験化合物
を皮下投与した。エセリシア・コリ接種７日後のコント
ロール群に対する薬物投与群の生存率を比較した。結果
を第３表に示す。
実験例５ 感染防御作用 実験例４において、５×107CFUをマウス静脈内に接種
し、また、試験化合物も静脈内投与した以外は同様に実
験を行い、生存率（％）を求めた。
毒性実験 実施例４および8bの化合物について、マウスに100mg/
kg（静脈内）、300mg/kg（腹腔内）および1000mg/kg
（経口）投与したところ、それぞれ死亡例はなかった。
以上の実験結果より、本発明化合物はすぐれた白血球
貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢進作用、白血
球数の回復作用および感染防御作用を有し、また、IMC
癌に対し抗腫瘍作用を示し、さらに極めて低毒性である
ことが明らかとなった。このように、本発明化合物は網
内系機能を賦活し、免疫能を改善し、従ってヒトの免疫
機能の不全を伴う疾患を予防し、治療するための薬剤と
して有効かつ安全に患者に投与することができる。
本発明を実施例を含む明細書により具体的に説明した
が、特に実施例は本発明の精神と範囲に反しない限り種
々に変更、修飾することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/12 405/12 491/052 491/052 495/04 １１１ 495/04 １１１

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、R1,R2,R3,R4は同一または異なって、水素、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルカノイルア
    ミノを、Raは式： −Ｏ−Ｙ−NR5R6 （ここで、R5,R6は同一または異なって、水素、アルキ
    ル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキルを示す
    か、隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示
    す。Ｙは直鎖または分枝状のアルキレンを示し、鎖上に
    置換基としてヒドロキシ基を有していてもよい。） により表される基を示し、Rbは水素を示す。Ｗは−CH
    −、＝Ｎ−を、ＸはCH2、Ｓ、SO、SO2、Ｏを示し、点線
    で示した部分の結合は単結合または二重結合を示す。〕 により表される縮合ピリダジン化合物またはその医薬と
    して許容されうる塩もしくは水和物。
  2. 【請求項２】ＸがCH2またはＳである請求項１記載の化
    合物またはその医薬として許容されうる塩または水和
    物。
  3. 【請求項３】９−フルオロ−２−〔４−（２−ジメチル
    アミノプロポキシ）フェニル〕−5,6−ジヒドロ−ベン
    ゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（１−メチル−２−ジメチル
    アミノエトキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロ
    ベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（２−メチルアミノプロポキ
    シ）フェニル〕−5,6−ジヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリ
    ン−３（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポ
    キシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
    〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ２−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニ
    ル〕−2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオ
    ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン、 ９−フルオロ−２−〔３−（３−ジメチルアミノプロポ
    キシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒドロベンゾ
    （ｈ）シンノリン−３−（2H）−オン、 ９−フルオロ−２−〔３−（２−メチル−３−ジメチル
    アミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テトラヒド
    ロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン、 ２−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル〕
    −2,3,4,4a−テトラヒドロ−5H−（１）ベンゾチオピラ
    ノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オンおよび ９−フルオロ−２−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
    プロピルアミノプロポキシ）フェニル〕−4,4a,5,6−テ
    トラヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンか
    らなる郡から選らべる請求項１記載の化合物またはその
    医薬として許容されうる塩もしくは水和物。
  4. 【請求項４】請求項１、２または３記載の化合物または
    その医薬として許容されうる塩もしくは水和物からなる
    免疫機能不全による疾患の治療用医薬組成物。
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