CZ300351B6 - Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu - Google Patents
Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300351B6 CZ300351B6 CZ20050338A CZ2005338A CZ300351B6 CZ 300351 B6 CZ300351 B6 CZ 300351B6 CZ 20050338 A CZ20050338 A CZ 20050338A CZ 2005338 A CZ2005338 A CZ 2005338A CZ 300351 B6 CZ300351 B6 CZ 300351B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydrocarbostyril
- hydroxy
- formula
- impurity
- preparation
- Prior art date
Links
- LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PNLKLWHMPQKCEV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(3-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound OC1=CC=CC(NC(=O)CCCl)=C1 PNLKLWHMPQKCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 claims description 3
- -1 3-chloro-3-hydroxypropioanilide Chemical compound 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Pri zpusobu prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o cistote vyšší než 98 % se provádí katalytická hydrogenace za úcelem vycištení od necistoty 7-hydroxykarbostyrilu vzorce 1.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy vysoce čistého 7-hydroxy-3,4-dÍhydrokarbostyrilu. Tato sloučenina se mimo jiné používá jako meziprodukt výroby 7-(4-(4-(2,3-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu, respektive 7-(4-(4-(2,3-dichlorofenyl)-l-pÍperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu známého pod názvem aripiprazol. Aripiprazol patří do nové generace antipsychotik, neboť působí současně jako postsynaptický dopamin D2 antagonista a presynaptický dopamin D2 autoreceptorový parciální agonista.
Dosavadní stav techniky
Aripiprazol III se připravuje podle postupu EP 0 367 141, ekvivalent US 5 006 528, viz. následující Schéma 1.
SCHÉMA 1
Výchozí stavební jednotka 7-(4—halogenbutoxy)-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on I se připravuje podle následujícího Schématu 2. (EP 0 367 141, J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667, Chem. Pharm. Bull.1988 (36) 4377^1388)
X = Br,Cl Y-Br,Cl
SCHÉMA 2
Běžným způsobem syntézy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV je postup podle Chem. Ber. 1927 (60) 858-864 (Schéma 3). Podle tohoto postupuje nejprve v prvním kroku připraven 3chlor-3'-hydroxypropioanilid VI reakcí 3-aminofenolu VII s 3-chlorpropíonylchloridem VIII v roztoku acetonu a v druhém kroku reaguje 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid s chloridem hlinitým, sodným a draselným za vzniku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV.
-1 CZ 300351 Bó
Cl
SCHÉMA 3
Další postup přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV byl popsán v roce 1969 v časopise
J. Chem. Soc. Využívá Schmidtovy reakce cyklického ketonu IX s azidem sodným v prostředí 93 % kyseliny sírové (Schéma 4). Vzhledem k vzniku nežádoucího izornerů X, který snižuje výtěžek požadovaného 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV a komplikuje jeho izolací v požadované kvalitě, však tato reakce není vhodná. Reakce je dále problematická z hlediska technologizace. Výroba je složitá vzhledem k obtížnosti zajištění bezpečnosti práce s azidem sodným a koncentrovanou kyselinou sírovou. V neposlední řadě je tato příprava nevhodná kvůli vzniku velkého množství obtížně likvidovatelných odpadů.
,,, SCHÉMA 4
Experimentálně bylo zjištěno, že postupem podle Chem. Ber. 1927 (60) 858-864 (Příklady l a 2) vzniká silně znečištěný, produkt 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV. Podle HPLC analýzy produkt IV obsahoval 2% nečistoty, která byla identifikována pomocí LC-MS jako látka s molekulovou hmotností nižší o 2 jednotky než produkt, to znamená, že nečistotou je 7-hydroxyi5 karbostyril 1.
H (D
To bylo též potvrzeno z NMR spekter vzorku, který obsahoval větší množství této nečistoty (6%). Obsah nečistoty 1 kolísal obvykle od 2 do 10 % u jednotlivých pokusů.
Dále bylo prokázáno, že pokud je použit takto znečištěný 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV pro přípravu aripiprazolu, indukuje nečistota 1 v následujících syntézních krocích vznik dalších nečistot, jako jsou například nečistoty 2, 3, 4. Výsledný aripiprazol je tak získán v nízkém výtěžku i čistotě a.není tudíž vhodný pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
-2CZ 300351 B6
(4)
Pro odstranění nebo výrazné snížení obsahu nečistoty 1 v surovém 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu byly prováděný vesměs neúspěšné pokusy spočívající v krystalizaci z následujících rozpouštědel: voda, ethylaeetát, 80% vodný ethanol, 1-butanol, isobutylmethylketon, methanol,
2-propanol, ethanol, dichlormethan ajejích směsi. Dále byly zkoušeny, též neúspěšně, derivatizace 3,4- dvojné vazby 7-hydroxykarbostyrilu její hydroxylací, případně bromací nebo hydrogenací za normálního tlaku.
Problém znečištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV sloučeninou 7-hydroxykarbostyril 1 řeší nový způsob přípravy vysoce čistého 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV, který je předmětem vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jé způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV o čistotě vyšší než 98 %, který lze mimo jiné použít jako meziprodukt výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu, respektive 7-{4~[4-(2,3-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2~onu známého pod názvem aripiprazol. Postup podle vynálezu je založen na efektivním čištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV, které spočívá v selektivní redukci dvojné vazby nečistoty 7-hydroxykarbostyriiu 1, jež je prováděna katalytickou hydrogenaci, zejména hydrogenaci plynným vodíkem za katalýzy Pd na aktivním uhlí. Takto je získán velmi čistý 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril, který může být použit pro přípravu farmaceutické substance aripiprazol.
Po řadě neúspěšných pokusů o vyčištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu pomocí krystaliza25 ce z různých rozpouštědel a derivatízace 3,4- dvojné vazby 7-hydroxykarbostyrilu její hydroxylací, případně bromací nebo hydrogenaci za normálního tlaku se ukázala jediným efektivním řešením pro přípravu čistého aripiprazolu selektivní redukce dvojné vazby.
V literatuře jsou popsány pouze redukce na karbostyrilu, nikoliv na 7-hydroxykarbostyriíu. Z redukcí na karbostyrilu jsou popsány tyto způsoby: elektrochemická redukce na Ni katodě ( Helv. Chim. Acta 32, 1949, 1278), redukce sodíkem v methanolu, při které vzniká perhydrochinolin (Chem. Ber. 19, 1886, 3302), redukce sodíkovým amalgamem v ethanolu ( Chem. Ber. 20, 1887, 2012), redukce hořčíkem v methanolu, která však dává jen 30% výtěžek ( J. Chem.Soc.Perkin Transl, 1981., 2912). Z hydrogenačních metod převodu karbostyrilu na 3,4-dihydrokarbostyril je popsána redukce vodíkem s katalýzou oxidu platičitého (Heterocydes 28 (2), 1989, 1085). Žádný z těchto dříve popsaných způsobů však nevykazoval dostatečný účinek při Čištění 7-hydroxy3,4-dihydrokarbostyrilu.
Zdaleka nejvýhodnějším způsobem čištění 7-hydroxy-3,4~dihydrokarbostyrilu se překvapivě ukázala selektivní hydrogenace plynným vodíkem za katalýzy Pd na aktivním uhlí (podle Příkladu 3). Při vhodně zvolených reakčních podmínkách tato metoda poskytla intermediát o čistotě
-3CZ 300351 B6
99,7 % a s obsahem nečistoty 1 0,04 %. Vhodným prostředím pro provedení hydrogenaee se ukázaly C| až C4 alkoholy, zejména pak methanol. Účinným katalyzátorem reakce byl Pd katalyzátor na aktivním uhlí s obsahem paladia 1 až 10 % při koncentraci katalyzátoru v reakční směsi 1 až 10% hmotn., zejména pak při koncentraci 4% hmotn. v reakční směsi a s obsahem Pd
1,5 %. Plynný vodík je možné do reakční směsi přivádět pod tlakem 0,1 až 10 MPa, po dobu až 10 hod a za teploty 40 až 100 °C, s výhodou za tlaku 3 až 4 MPa, po dobu 7 hod a za teploty 70 až 80 °C. ,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 10
Příprava 3-chlor-3 -hydroxypropioanilidu
3-Aminofenol Vil (0,4 mol) byl rozpuštěn ve 40 ml sušeného acetonu a pod zpětným chladičem za chlazení na vodní lázni byl do roztoku přikapáván roztok 3-chlorpropionylchloridu VIII (0,2 mol) ve 40 ml sušeného acetonu. Suspenze byla zahřátá na 50 °C a po 1 hodině míchání byla reakční směs nalita do 300 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové. Bylo přidáno 150 ml vody a směs byla míchána při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly byly odsáty a sušeny při 90 °C. Takto bylo získáno 30 g 3-chlor-3'-hydroxypropioanilidu VI (75% teorie) o teplotě tání 134 až 135 °C.
Příklad 2
Příprava 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu
3-Chlor-3'-hydroxypropioanilid VI (0,1.5 mol), chlorid hlinitý (1,15 mol), chlorid sodný (0,3 mol) a chlorid draselný ( 0,26 mol) byly smíchány a zahřívány na olejové lázni při teplotě
155 až 160 °C po dobu jedné hodiny. Poté byla směs odstavena z lázně a do směsi bylo za míchání nalito 750 g směsi vody s ledovou tříští. Vymícháním se vyloučila pevná látka, která byla odsáta a promyta vodou. Po usušení bylo získáno 87 % surového produktu 7-hydroxy-3,4— dihydrokarbostyrilu IV. Surový produkt byl krystalizován ze 120 ml 50% vodného ethanolu s přídavkem aktivního uhlí. Po filtraci a ochlazení byl vyloučený produkt odsát a usušen. Bylo získáno 70 % teoretického výtěžku 7-hydroxy-3,4-dÍhydrokarbostyrilu IV s teplotou tání 237 až 238 °C. Podle HPLC analýzy tento produkt obsahoval 2 % nečistoty, která byla identifikována pomocí LC-MS jako látka s molekulovou hmotností nižší o 2 jednotky než produkt, to znamená že nečistotou je 7-hydroxykarbostyril 1. Struktura byla též potvrzena z NMR spekter vzorku, který obsahoval větší množství této nečistoty (6 %).
-4 CZ 300351 B6
Příklad 3
Č i stěn í 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyri I u
2550 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s obsahem nečistoty 1 (6 % dle HPLC) bylo rozpuštěno ve 35 1 methanolu. K roztoku bylo přidáno 100 g katalyzátoru, který obsahoval 2,35 % Pd (v sušině ) na C a 45 % vody. Následná hydrogenaee byla provedena vodíkem za tlaku 3,5 MPa při teplotě 75 až 80 °C v autoklávu za míchání po dobu 7 hodin. Poté byla reakční směs samovolně ochlazena, katalyzátor byl odfiltrován, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku na objem 8 litrů. Po io ochlazení na -18 °C byl získán první podíl 1978 g (77,5 % teorie) s čistotou dle HPLC analýzy
99,9 %, obsah nečistoty 1 byl 0,04 %.
Filtrát byl poté zahuštěn na 1 litr a po ochlazení na -18 °C byl získán druhý podíl 307 g (12 % teorie) s čistotou dle HPLC analýzy 99,1 %, obsah nečistoty 1 byl 0,06 %.
Spojením obou podílů bylo získáno 2285 g (89,5 % teorie) 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s čistotou 99,8 % a obsahem nečistoty 1 0,04 %.
Claims (2)
1. Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o čistotě vyšší než 98 % za účelem vyčištění od nečistoty 7-hydroxykarbostyrílu vzorce 1
Η H 2S (IV) (1) vyznačující se tím, že se 7-hydroxy-3,4-díhydrokarbostyril v roztoku C| až C4 alkoholu podrobí hydrogenaci plynným vodíkem v přítomnosti 1 až 10 % hmotn. Pd katalyzátoru na aktivním uhlí s obsahem paladia 1 až 10 % za teploty 40 až 1.00 9C, tlaku 0,1 až 10 MPa po dobu 3 áž 10 hodin.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se hydrogenaee provádí v methanolu za přítomnosti 4 % hmotn. Pd katalyzátoru na aktivním uhlí s obsahem Pd 1,5 %, při teplotě 70 až 80 °C, po dobu 7 hodin a za tlaku 3 až 4. MPa. ...
35 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o čistotě vyšší než 99,5 %, vyznačuj ící se tím, že
a) se připraví 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid reakcí 3-aminofenolu s 3-chlorpropionylchIoridem v roztoku acetonu,
b) 3-chlor-3-hydroxypropioanilid se nechá reagovat s chloridem hlinitým, sodným nebo drasel40 ným za vzniku surového 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV,
c) surový 7-hydroxy~3,4-dihydrokarbostyril vzorce IV se čistí rekrystalizaci a
d) rekry stal izo váný 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril se podrobí uvedené hydrogenaci.
Konec dokumentu
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050338A CZ300351B6 (cs) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu |
| SK5037-2006A SK287896B6 (sk) | 2005-05-26 | 2006-04-07 | Process for preparing 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050338A CZ300351B6 (cs) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005338A3 CZ2005338A3 (cs) | 2007-01-17 |
| CZ300351B6 true CZ300351B6 (cs) | 2009-04-29 |
Family
ID=37482386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050338A CZ300351B6 (cs) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300351B6 (cs) |
| SK (1) | SK287896B6 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104356063A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-18 | 华东师范大学 | 7-羟基-3,4-二氢-2-(1h)喹诺酮的制备方法 |
| CN109776408B (zh) * | 2017-11-14 | 2022-12-20 | 上海医药工业研究院 | 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1025447A (en) * | 1972-04-13 | 1978-01-31 | Otsuka Pharmaceutical Co. | Process for preparing 3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| EP0367141A2 (en) * | 1988-10-31 | 1990-05-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| JPH11269148A (ja) * | 1998-03-19 | 1999-10-05 | Sumikin Chemical Co Ltd | ３，４−ジヒドロカルボスチリル類の製造方法 |
-
2005
- 2005-05-26 CZ CZ20050338A patent/CZ300351B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 SK SK5037-2006A patent/SK287896B6/sk not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1025447A (en) * | 1972-04-13 | 1978-01-31 | Otsuka Pharmaceutical Co. | Process for preparing 3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
| EP0367141A2 (en) * | 1988-10-31 | 1990-05-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
| JPH11269148A (ja) * | 1998-03-19 | 1999-10-05 | Sumikin Chemical Co Ltd | ３，４−ジヒドロカルボスチリル類の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005338A3 (cs) | 2007-01-17 |
| SK287896B6 (sk) | 2012-03-02 |
| SK50372006A3 (sk) | 2006-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101006090A (zh) | 4[[(7r)－8－环戊基－7－乙基－5,6,7,8－四氢－5－甲基－4－6－氧代－2－哌啶基]氨基]－3－甲氧基－n－(1－甲基－4－哌啶基)－苯甲酰胺的水合物及多晶型物，其制造方法及其作为药物的用途 | |
| US20080214809A1 (en) | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof | |
| CA2594690A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| EP1138677B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-méthyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazépine et application à la synthèse de la tianeptine | |
| JP2009515945A (ja) | 塩酸ドネペジルの調製に有用な中間体およびその新規な多形の改善された合成および調製 | |
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| CN105693603A (zh) | 改良的马来酸茚达特罗制备工艺 | |
| CZ300351B6 (cs) | Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu | |
| WO2023082839A1 (zh) | 一种Filgotinib的制备方法 | |
| CA3146869A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| WO2010070511A2 (en) | A process for the preparation of donepezil hydrochloride | |
| CN104487437B (zh) | 恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN110698335A (zh) | 一种特布他林中间体的合成方法 | |
| WO2013020672A1 (en) | Process for the preparation of aripiprazole | |
| CN114437007A (zh) | 一种普芦卡必利中间体的制备方法 | |
| AU2009356855A1 (en) | Process for the preparation of Ropinirole and salts thereof | |
| CN101263117B (zh) | 制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐的方法 | |
| CN116178307B (zh) | 1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐的合成方法 | |
| JP6023770B2 (ja) | アリピプラゾール無水物ｂ形結晶の製造方法 | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
| BE569836A (cs) | ||
| WO2005103025A1 (en) | Isoflavene synthetic method and catalyst |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190526 |