CZ300351B6

CZ300351B6 - Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu

Info

Publication number: CZ300351B6
Application number: CZ20050338A
Authority: CZ
Inventors: Lustig@Petr; Jirman@Josef; Hejtmánková@Ludmila
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2009-04-29
Also published as: CZ2005338A3; SK287896B6; SK50372006A3

Abstract

Pri zpusobu prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o cistote vyšší než 98 % se provádí katalytická hydrogenace za úcelem vycištení od necistoty 7-hydroxykarbostyrilu vzorce 1.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy vysoce čistého 7-hydroxy-3,4-dÍhydrokarbostyrilu. Tato sloučenina se mimo jiné používá jako meziprodukt výroby 7-(4-(4-(2,3-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu, respektive 7-(4-(4-(2,3-dichlorofenyl)-l-pÍperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu známého pod názvem aripiprazol. Aripiprazol patří do nové generace antipsychotik, neboť působí současně jako postsynaptický dopamin D2 antagonista a presynaptický dopamin D2 autoreceptorový parciální agonista.

Dosavadní stav techniky

Aripiprazol III se připravuje podle postupu EP 0 367 141, ekvivalent US 5 006 528, viz. následující Schéma 1.

SCHÉMA 1

Výchozí stavební jednotka 7-(4—halogenbutoxy)-3,4-dihydro-l H-chinolin-2-on I se připravuje podle následujícího Schématu 2. (EP 0 367 141, J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667, Chem. Pharm. Bull.1988 (36) 4377^1388)

X = Br,Cl Y-Br,Cl

SCHÉMA 2

Běžným způsobem syntézy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV je postup podle Chem. Ber. 1927 (60) 858-864 (Schéma 3). Podle tohoto postupuje nejprve v prvním kroku připraven 3chlor-3'-hydroxypropioanilid VI reakcí 3-aminofenolu VII s 3-chlorpropíonylchloridem VIII v roztoku acetonu a v druhém kroku reaguje 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid s chloridem hlinitým, sodným a draselným za vzniku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV.

-1 CZ 300351 Bó

Cl

SCHÉMA 3

Další postup přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV byl popsán v roce 1969 v časopise

J. Chem. Soc. Využívá Schmidtovy reakce cyklického ketonu IX s azidem sodným v prostředí 93 % kyseliny sírové (Schéma 4). Vzhledem k vzniku nežádoucího izornerů X, který snižuje výtěžek požadovaného 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV a komplikuje jeho izolací v požadované kvalitě, však tato reakce není vhodná. Reakce je dále problematická z hlediska technologizace. Výroba je složitá vzhledem k obtížnosti zajištění bezpečnosti práce s azidem sodným a koncentrovanou kyselinou sírovou. V neposlední řadě je tato příprava nevhodná kvůli vzniku velkého množství obtížně likvidovatelných odpadů.

,,, SCHÉMA 4

Experimentálně bylo zjištěno, že postupem podle Chem. Ber. 1927 (60) 858-864 (Příklady l a 2) vzniká silně znečištěný, produkt 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV. Podle HPLC analýzy produkt IV obsahoval 2% nečistoty, která byla identifikována pomocí LC-MS jako látka s molekulovou hmotností nižší o 2 jednotky než produkt, to znamená, že nečistotou je 7-hydroxyi5 karbostyril 1.

H (D

To bylo též potvrzeno z NMR spekter vzorku, který obsahoval větší množství této nečistoty (6%). Obsah nečistoty 1 kolísal obvykle od 2 do 10 % u jednotlivých pokusů.

Dále bylo prokázáno, že pokud je použit takto znečištěný 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV pro přípravu aripiprazolu, indukuje nečistota 1 v následujících syntézních krocích vznik dalších nečistot, jako jsou například nečistoty 2, 3, 4. Výsledný aripiprazol je tak získán v nízkém výtěžku i čistotě a.není tudíž vhodný pro použití ve farmaceutickém průmyslu.

-2CZ 300351 B6

(4)

Pro odstranění nebo výrazné snížení obsahu nečistoty 1 v surovém 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu byly prováděný vesměs neúspěšné pokusy spočívající v krystalizaci z následujících rozpouštědel: voda, ethylaeetát, 80% vodný ethanol, 1-butanol, isobutylmethylketon, methanol,

2-propanol, ethanol, dichlormethan ajejích směsi. Dále byly zkoušeny, též neúspěšně, derivatizace 3,4- dvojné vazby 7-hydroxykarbostyrilu její hydroxylací, případně bromací nebo hydrogenací za normálního tlaku.

Problém znečištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV sloučeninou 7-hydroxykarbostyril 1 řeší nový způsob přípravy vysoce čistého 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV, který je předmětem vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jé způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV o čistotě vyšší než 98 %, který lze mimo jiné použít jako meziprodukt výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu, respektive 7-{4~[4-(2,3-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2~onu známého pod názvem aripiprazol. Postup podle vynálezu je založen na efektivním čištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV, které spočívá v selektivní redukci dvojné vazby nečistoty 7-hydroxykarbostyriiu 1, jež je prováděna katalytickou hydrogenaci, zejména hydrogenaci plynným vodíkem za katalýzy Pd na aktivním uhlí. Takto je získán velmi čistý 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril, který může být použit pro přípravu farmaceutické substance aripiprazol.

Po řadě neúspěšných pokusů o vyčištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu pomocí krystaliza25 ce z různých rozpouštědel a derivatízace 3,4- dvojné vazby 7-hydroxykarbostyrilu její hydroxylací, případně bromací nebo hydrogenaci za normálního tlaku se ukázala jediným efektivním řešením pro přípravu čistého aripiprazolu selektivní redukce dvojné vazby.

V literatuře jsou popsány pouze redukce na karbostyrilu, nikoliv na 7-hydroxykarbostyriíu. Z redukcí na karbostyrilu jsou popsány tyto způsoby: elektrochemická redukce na Ni katodě ( Helv. Chim. Acta 32, 1949, 1278), redukce sodíkem v methanolu, při které vzniká perhydrochinolin (Chem. Ber. 19, 1886, 3302), redukce sodíkovým amalgamem v ethanolu ( Chem. Ber. 20, 1887, 2012), redukce hořčíkem v methanolu, která však dává jen 30% výtěžek ( J. Chem.Soc.Perkin Transl, 1981., 2912). Z hydrogenačních metod převodu karbostyrilu na 3,4-dihydrokarbostyril je popsána redukce vodíkem s katalýzou oxidu platičitého (Heterocydes 28 (2), 1989, 1085). Žádný z těchto dříve popsaných způsobů však nevykazoval dostatečný účinek při Čištění 7-hydroxy3,4-dihydrokarbostyrilu.

Zdaleka nejvýhodnějším způsobem čištění 7-hydroxy-3,4~dihydrokarbostyrilu se překvapivě ukázala selektivní hydrogenace plynným vodíkem za katalýzy Pd na aktivním uhlí (podle Příkladu 3). Při vhodně zvolených reakčních podmínkách tato metoda poskytla intermediát o čistotě

-3CZ 300351 B6

99,7 % a s obsahem nečistoty 1 0,04 %. Vhodným prostředím pro provedení hydrogenaee se ukázaly C| až C4 alkoholy, zejména pak methanol. Účinným katalyzátorem reakce byl Pd katalyzátor na aktivním uhlí s obsahem paladia 1 až 10 % při koncentraci katalyzátoru v reakční směsi 1 až 10% hmotn., zejména pak při koncentraci 4% hmotn. v reakční směsi a s obsahem Pd

1,5 %. Plynný vodík je možné do reakční směsi přivádět pod tlakem 0,1 až 10 MPa, po dobu až 10 hod a za teploty 40 až 100 °C, s výhodou za tlaku 3 až 4 MPa, po dobu 7 hod a za teploty 70 až 80 °C. ,

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 10

Příprava 3-chlor-3 -hydroxypropioanilidu

3-Aminofenol Vil (0,4 mol) byl rozpuštěn ve 40 ml sušeného acetonu a pod zpětným chladičem za chlazení na vodní lázni byl do roztoku přikapáván roztok 3-chlorpropionylchloridu VIII (0,2 mol) ve 40 ml sušeného acetonu. Suspenze byla zahřátá na 50 °C a po 1 hodině míchání byla reakční směs nalita do 300 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové. Bylo přidáno 150 ml vody a směs byla míchána při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly byly odsáty a sušeny při 90 °C. Takto bylo získáno 30 g 3-chlor-3'-hydroxypropioanilidu VI (75% teorie) o teplotě tání 134 až 135 °C.

Příklad 2

Příprava 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu

3-Chlor-3'-hydroxypropioanilid VI (0,1.5 mol), chlorid hlinitý (1,15 mol), chlorid sodný (0,3 mol) a chlorid draselný ( 0,26 mol) byly smíchány a zahřívány na olejové lázni při teplotě

155 až 160 °C po dobu jedné hodiny. Poté byla směs odstavena z lázně a do směsi bylo za míchání nalito 750 g směsi vody s ledovou tříští. Vymícháním se vyloučila pevná látka, která byla odsáta a promyta vodou. Po usušení bylo získáno 87 % surového produktu 7-hydroxy-3,4— dihydrokarbostyrilu IV. Surový produkt byl krystalizován ze 120 ml 50% vodného ethanolu s přídavkem aktivního uhlí. Po filtraci a ochlazení byl vyloučený produkt odsát a usušen. Bylo získáno 70 % teoretického výtěžku 7-hydroxy-3,4-dÍhydrokarbostyrilu IV s teplotou tání 237 až 238 °C. Podle HPLC analýzy tento produkt obsahoval 2 % nečistoty, která byla identifikována pomocí LC-MS jako látka s molekulovou hmotností nižší o 2 jednotky než produkt, to znamená že nečistotou je 7-hydroxykarbostyril 1. Struktura byla též potvrzena z NMR spekter vzorku, který obsahoval větší množství této nečistoty (6 %).

-4 CZ 300351 B6

Příklad 3

Č i stěn í 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyri I u

2550 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s obsahem nečistoty 1 (6 % dle HPLC) bylo rozpuštěno ve 35 1 methanolu. K roztoku bylo přidáno 100 g katalyzátoru, který obsahoval 2,35 % Pd (v sušině ) na C a 45 % vody. Následná hydrogenaee byla provedena vodíkem za tlaku 3,5 MPa při teplotě 75 až 80 °C v autoklávu za míchání po dobu 7 hodin. Poté byla reakční směs samovolně ochlazena, katalyzátor byl odfiltrován, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku na objem 8 litrů. Po io ochlazení na -18 °C byl získán první podíl 1978 g (77,5 % teorie) s čistotou dle HPLC analýzy

99,9 %, obsah nečistoty 1 byl 0,04 %.

Filtrát byl poté zahuštěn na 1 litr a po ochlazení na -18 °C byl získán druhý podíl 307 g (12 % teorie) s čistotou dle HPLC analýzy 99,1 %, obsah nečistoty 1 byl 0,06 %.

Spojením obou podílů bylo získáno 2285 g (89,5 % teorie) 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s čistotou 99,8 % a obsahem nečistoty 1 0,04 %.

Claims

1. Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o čistotě vyšší než 98 % za účelem vyčištění od nečistoty 7-hydroxykarbostyrílu vzorce 1

Η H _2S (IV) (1) vyznačující se tím, že se 7-hydroxy-3,4-díhydrokarbostyril v roztoku C| až C4 alkoholu podrobí hydrogenaci plynným vodíkem v přítomnosti 1 až 10 % hmotn. Pd katalyzátoru na aktivním uhlí s obsahem paladia 1 až 10 % za teploty 40 až 1.00 ⁹C, tlaku 0,1 až 10 MPa po dobu 3 áž 10 hodin.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se hydrogenaee provádí v methanolu za přítomnosti 4 % hmotn. Pd katalyzátoru na aktivním uhlí s obsahem Pd 1,5 %, při teplotě 70 až 80 °C, po dobu 7 hodin a za tlaku 3 až 4. MPa. ...

35 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o čistotě vyšší než 99,5 %, vyznačuj ící se tím, že

a) se připraví 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid reakcí 3-aminofenolu s 3-chlorpropionylchIoridem v roztoku acetonu,

b) 3-chlor-3-hydroxypropioanilid se nechá reagovat s chloridem hlinitým, sodným nebo drasel40 ným za vzniku surového 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV,

c) surový 7-hydroxy~3,4-dihydrokarbostyril vzorce IV se čistí rekrystalizaci a

d) rekry stal izo váný 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril se podrobí uvedené hydrogenaci.

Konec dokumentu