SK50372006A3 - Spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu - Google Patents
Spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu Download PDFInfo
- Publication number
- SK50372006A3 SK50372006A3 SK5037-2006A SK50372006A SK50372006A3 SK 50372006 A3 SK50372006 A3 SK 50372006A3 SK 50372006 A SK50372006 A SK 50372006A SK 50372006 A3 SK50372006 A3 SK 50372006A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydrocarbostyril
- hydroxy
- hydrogenation
- impurity
- carried out
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy vysoko čistého 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. Táto zlúčenina sa okrem iného používa ako medziprodukt výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenyl)-1 -piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu, respektíve 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu známeho pod názvom aripiprazol. Aripiprazol patrí do novej generácie antipsychotík, lebo pôsobí súčasne ako postsynaptický dopamín D2 antagonista a presynaptický dopamín D2 autoreceptorový parciálny agonista.
Doterajší stav techniky
Aripiprazol III sa pripravuje podľa postupu EP 0 367 141, ekvivalent US 5 006 528, viď. nasledujúca schéma 1.
SCHÉMA 1
Východisková stavebná jednotka 7-(4-halogénbutoxy)-3,4-dihydro-l/7-chinolín-2-ón I sa pripravuje podľa nasledujúcej schémy 2. (EP 0367141, J. Med. Chem. 1998 (41) 658 - 667, Chem. Pharm. Bull. 1988 (36) 4377 - 4388) *HO
X = Br,Cl Y = Br,Cl
SCHÉMA 2
X '0 * · · • » • · · ·»· ··« « · ·»» · ···«
-> · ·· ·····«· ·· « · · · · ···« '*'< ·«· · · · ·
Bežným spôsobom syntézy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV je postup podľa
Chem. Ber. 1927 (60) 858 - 864 (Schéma 3). Podľa tohto postupuje najprv v prvom kroku pripravený 3-chlór-3'-hydroxypropioanilid VI reakciou 3-aminofenolu VII s 3-chlórpropionylchloridom VIII v roztoku acetónu a v druhom kroku reaguje 3-chlór-3'-hydroxypropioanilid s chloridom hlinitým, sodným a draselným za vzniku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV.
HO'
SCHÉMA 3
Ďalší postup prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV bol opísaný v roku 1969 v časopise J. Chem. Soc. Využíva Schmidtovu reakciu cyklického ketónu IX s azidom sodným v prostredí 93 % kyseliny sírovej (Schéma 4). Vzhľadom na vznik nežiaduceho izoméru X, ktorý znižuje výťažok požadovaného 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV a komplikuje jeho izoláciu v požadovanej kvalite, však táto reakcia nie je vhodná. Reakcia je ďalej problematická z hľadiska technologizácie. Výroba je zložitá vzhľadom na ťažkosti zaistenia bezpečnosti práce s azidom sodným a koncentrovanou kyselinou sírovou. V neposlednom rade je táto príprava nevhodná kvôli vzniku veľkého množstva ťažko likvidovateľných odpadov.
SCHÉMA 4
Experimentálne bolo zistené, že postupom podľa Chem. Ber. 1927 (60) 858 - 864 (Príklady 1 a 2) vzniká silne znečistený produkt 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV. Podľa ·> ο
HPLC analýzy produkt IV obsahoval 2 % nečistoty, ktorá bola identifikovaná pomocou LC-MS ako látka s molekulovou hmotnosťou nižšou o 2 jednotky než produkt, to znamená, že nečistotou je 7-hydroxykarbostyril 1.
HO N XO
H
To bolo tiež potvrdené z NMR spektier vzorky, ktorá obsahovala väčšie množstvo tejto nečistoty (6 %). Obsah nečistoty 1 kolísal obvykle od 2 do 10 % pri jednotlivých pokusoch.
Ďalej bolo preukázané, že ak je použitý takto znečistený 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV na prípravu aripiprazolu, indukuje nečistota 1 v nasledujúcich syntéznych krokoch vznik ďalších nečistôt, ako sú napríklad nečistoty 2, 3, 4. Výsledný aripiprazol je tak získaný v nízkom výťažku aj čistote a nie je teda vhodný na použitie vo farmaceutickom priemysle.
X=Br, Cl
Na odstránenie alebo výrazné zníženie obsahu nečistoty 1 v surovom 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrile boli uskutočňované iba neúspešné pokusy spočívajúce v kryštalizácii z nasledujúcich rozpúšťadiel: voda, etylacetát, 80 % vodný etanol, 1-butanol, izobutylmetylketón, metanol, 2-propanol, etanol, dichlórmetán a ich zmesi. Ďalej boli skúšané, tiež neúspešne, derivatizácie 3,4- dvojitej väzby 7-hydroxykarbostyrilu jej hydroxyláciou, prípadne bromáciou alebo hydrogenáciou za normálneho tlaku.
Problém znečistenia 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV zlúčeninou 7-hydroxykarbostyril 1 rieši nový spôsob prípravy vysoko čistého 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV, ktorý je predmetom vynálezu.
Λ -Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV s čistotou vyššou než 98 %, ktorý je možné okrem iného použiť ako medziprodukt výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu, respektíve 7-{4-[4-(2,3—dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-2-ónu známeho pod názvom aripiprazol. Postup podľa vynálezu je založený na efektívnom čistení 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV, ktoré spočíva v selektívnej redukcii dvojitej väzby nečistoty 7-hydroxykarbostyrilu 1, ktorá je uskutočňovaná katalytickou hydrogenáciou, najmä hydrogenáciou plynným vodíkom za katalýzy Pd na aktívnom uhlí. Takto je získaný veľmi čistý 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril, ktorý môže byť použitý na prípravu farmaceutickej substancie aripiprazol.
Po rade neúspešných pokusov o vyčistenie 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu pomocou kryštalizácie z rôznych rozpúšťadiel a derivatizácie 3,4-dvojitej väzby 7-hydroxykarbostyrilu jej hydroxyláciou, prípadne bromáciou alebo hydrogenáciou za normálneho tlaku sa ukázala jediným efektívnym riešením na prípravu čistého aripiprazolu selektívna redukcia dvojitej väzby.
V literatúre sú opísané len redukcia na karbostyrile, nie na 7-hydroxykarbostyrile. Z redukcií na karbostyrile sú opísané tieto spôsoby: elektrochemická redukcia na Ni katóde (Helv. Chim. Acta 32, 1949, 1278), redukcia sodíkom vmetanole, pri ktorej vzniká perhydrochinolín (Chem. Ber. 19, 1886, 3302), redukcia sodíkovým amalgámom v etanole (Chem. Ber. 20, 1887, 2012), redukcia horčíkom v metanole, ktorá však dáva len 30 % výťažok (J. Chem. Soc. Perkin Transl, 1981, 2912). Z hydrogenačných metód prevodu karbostyrilu na 3,4-dihydrokarbostyril je opísaná redukcia vodíkom s katalýzou oxidu platičitého (Heterocycles 28 (2), 1989, 1085). Žiadny z týchto skôr opísaných spôsobov však nevykazoval dostatočný účinok pri čistení 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu.
Zďaleka najvýhodnejším spôsobom čistenia 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu sa prekvapivo ukázala selektívna hydrogenácia plynným vodíkom za katalýzy Pd na aktívnom uhlí (podľa Príkladu 3). Pri vhodne zvolených reakčných podmienkach táto metóda poskytla intermediát s čistotou 99,7 % a s obsahom nečistoty 1 0,04%. Vhodným prostredím na uskutočnenie hydrogenácie sa ukázali Ci až C4 alkoholy, najmä potom metanol. Účinným katalyzátorom reakcie bol Pd katalyzátor na aktívnom uhlí s obsahom paládia 1 - 10 % pri koncentrácii katalyzátora v reakčnej zmesi 1-10 hmôt. %, najmä potom pri koncentrácii 4 hmôt. % v reakčnej zmesi a s obsahom Pd 1,5 %. Plynný vodík je možné do reakčnej zmesi privádzať pod tlakom 0,1 - 10 MPa, počas 3-10 hod a pri teplote 40 - 100 °C, výhodne pri tlaku 3-4 MPa, počas 7 hod a pri teplote 70 - 80 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-chlór-3 '-hydroxypropioanilidu
3-Aminofenol VII (0,4 mol) bol rozpustený v 40 ml sušeného acetónu a pod spätným chladičom za chladenia na vodnom kúpeli bol do roztoku prikvapkávaný roztok 3-chlórpropionylchloridu VIII (0,2 mol) v 40 ml sušeného acetónu. Suspenzia bola zahriata na 50 °C a po 1 hodine miešania bola reakčná zmes naliata do 300 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Bolo pridaných 150 ml vody a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote. Vylúčené kryštály boli odsaté a sušené pri 90 °C. Takto bolo získaných 30 g 3-chlór-3'-hydroxypropioanilidu VI (75 % teória) s teplotou topenia 134 - 135 °C.
Príklad 2
Príprava 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu
3-Chlór-3'-hydroxypropioanilid VI (0,15 mol), chlorid hlinitý (1,15 mol), chlorid sodný (0,3 mol) a chlorid draselný (0,26 mol) boli zmiešané a zahrievané na olejovom kúpeli pri teplote 155 až 160 °C počas jednej hodiny. Potom bola zmes odstavená z kúpeľa a do zmesi bolo za miešania naliatych 750 g zmesi vody s ľadovou triešťou. Vymiešaním sa vylúčila pevná látka, ktorá bola odsatá a premytá vodou. Po usušení bolo získaných 87 % surového produktu 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV. Surový produkt bol kryštalizovaný zo 120 ml 50 % vodného etanolu s prídavkom aktívneho uhlia. Po filtrácii a ochladení bol vylúčený produkt odsatý a usušený. Bolo získaných 70 % teoretického výťažku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV s teplotou topenia 237 - 238 °C. Podľa HPLC analýzy tento produkt obsahoval 2 % nečistoty, ktorá bola identifikovaná pomocou LC-MS ako látka s molekulovou hmotnosťou nižšou o 2 jednotky než produkt, to znamená že nečistotou je 7-hydroxykarbostyril 1. Štruktúra bola tiež potvrdená z NMR spektier vzorky, ktorá obsahovala väčšie množstvo tejto nečistoty (6%).
Príklad 3
Čistenie 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu
2550 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s obsahom nečistoty 1 (6 % podľa HPLC) bolo rozpustených v 35 1 metanolu. K roztoku bolo pridaných 100 g katalyzátora, ktorý obsahoval 2,35 % Pd (v sušine) na C a 45 % vody. Následná hydrogenácia bola uskutočnená vodíkom za tlaku 3,5 MPa pri teplote 75 - 80 °C v autokláve za miešania počas 7 hodín. Potom bola reakčná zmes samovoľne ochladená, katalyzátor bol odfiltrovaný, filtrát bol zahustený za zníženého tlaku na objem 8 litrov. Po ochladení na -18 °C bol získaný prvý podiel 1978 g (77,5 % teória) s čistotou podľa HPLC analýzy 99,9 %, obsah nečistoty 1 bol 0,04 %.
........
Filtrát bol potom zahustený na 1 liter a po ochladení na -18 °C bol získaný druhý podiel 307 g (12 % teória) s čistotou podľa HPLC analýzy 99,1 %, obsah nečistoty 1 bol 0,06 %.
Spojením oboch podielov bolo získaných 2285 g (89,5 % teória) 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s čistotou 99,8 % a obsahom nečistoty 1 0,04 %.
Claims (6)
1. Spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorca IV s čistotou vyššou než 98 %, vy značujúci sa tým, že sa uskutočňuje katalytická hydrogenácia na vyčistenie od nečistoty 7-hydroxykarbostyrilu vzorca 1
2. Spôsob podľa nároku 1 na získanie 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV s čistotou vyššou než 99,5 %.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická hydrogenácia uskutočňuje plynným vodíkom v prítomnosti kovového katalyzátora.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa čistenie 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu uskutočňuje v roztoku Ci až C,i alkoholu hydrogenáciou plynným vodíkom v prítomnosti 1-10 hmôt. % Pd katalyzátora na aktívnom uhlí s obsahom paládia 1 -10 % pri teplote 40 - 100 °C, tlaku 0,1 -10 MPa počas 3-10 hod.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa hydrogenácia uskutočňuje v metanole za prítomnosti 4 hmôt. % Pd katalyzátora na aktívnom uhlí s obsahom Pd 1,5 %, pri teplote 70 - 80 °C, tlaku 3-4 MPa počas 7 hod.
6. Spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV s čistotou vyššou než 99,5 % vyznačujúci sa tým, že
a) sa pripraví 3-chlór-3'-hydroxypropioanilid reakciou 3-aminofenolu s 3-chlórpropionylchloridom v roztoku acetónu
b) 3-chlór-3'-hydroxypropioanilid sa nechá reagovať s chloridom hlinitým, sodným a draselným za vzniku surového 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV
c) surový 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV sa čistí rekryštalizáciou
d) rekryštalizovaný 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril sa čistí katalytickou hydrogenáciou plynným vodíkom v prostredí Ci až C4 alkoholu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20050338A CZ300351B6 (cs) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Zpusob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK50372006A3 true SK50372006A3 (sk) | 2006-12-07 |
SK287896B6 SK287896B6 (sk) | 2012-03-02 |
Family
ID=37482386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK5037-2006A SK287896B6 (sk) | 2005-05-26 | 2006-04-07 | Process for preparing 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ300351B6 (sk) |
SK (1) | SK287896B6 (sk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104356063A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-02-18 | 华东师范大学 | 7-羟基-3,4-二氢-2-(1h)喹诺酮的制备方法 |
CN109776408B (zh) * | 2017-11-14 | 2022-12-20 | 上海医药工业研究院 | 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS48103590A (sk) * | 1972-04-13 | 1973-12-25 | ||
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
JPH07247271A (ja) * | 1994-01-21 | 1995-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |
JP4232211B2 (ja) * | 1998-03-19 | 2009-03-04 | エア・ウォーター株式会社 | 3,4−ジヒドロカルボスチリル類の製造方法 |
-
2005
- 2005-05-26 CZ CZ20050338A patent/CZ300351B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-07 SK SK5037-2006A patent/SK287896B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ300351B6 (cs) | 2009-04-29 |
CZ2005338A3 (cs) | 2007-01-17 |
SK287896B6 (sk) | 2012-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104844585B (zh) | 一种制备依匹哌唑的方法 | |
US7902377B2 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
EP1480953B2 (en) | Process for preparing aripiprazole | |
EP1873151B1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
JP4478140B2 (ja) | 医薬用カルボスチリル化合物の製法 | |
AU2012264476B2 (en) | Process for the preparation of paliperidone | |
WO2007118923A1 (en) | A process for the preparation of aripiprazole and intermediates thereof | |
SK50372006A3 (sk) | Spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu | |
RU2320655C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА | |
WO2015111085A2 (en) | Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof | |
CA3146869A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
US20060079690A1 (en) | Processes for preparing 7-hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone and the use in aripiprazole preparation thereof | |
WO2023082839A1 (zh) | 一种Filgotinib的制备方法 | |
CN101137646A (zh) | Ccr5受体拮抗剂的合成 | |
CN107382753B (zh) | 一种高纯度盐酸利托君的制备方法 | |
US20100130744A1 (en) | Process for the preparation of aripiprazole | |
JP5065020B2 (ja) | レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法 | |
CN106243050B (zh) | 一种适合工业化生产氯巴占的方法 | |
CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
WO2013020672A1 (en) | Process for the preparation of aripiprazole | |
JPH07247271A (ja) | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
CN108069900B (zh) | 阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途 | |
JP2020083892A (ja) | ベラプロスト−314d・一水和物結晶及びその製造方法 | |
JP6023770B2 (ja) | アリピプラゾール無水物b形結晶の製造方法 | |
CN108503580A (zh) | 一种阿哌沙班中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ZENTIVA, K.S., PRAHA, DOLNI MECHOLUPY, CZ Effective date: 20120524 |
|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190407 |