CN101137646A - Ccr5受体拮抗剂的合成 - Google Patents

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CN101137646A CNA2006800071994A CN200680007199A CN101137646A CN 101137646 A CN101137646 A CN 101137646A CN A2006800071994 A CNA2006800071994 A CN A2006800071994A CN 200680007199 A CN200680007199 A CN 200680007199A CN 101137646 A CN101137646 A CN 101137646A
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Abstract

本发明涉及通过新的途径，从较容易获得的起始原料合成4－[4－[(R)－[1－[环丙基磺酰基)－4－哌啶基](3－氟苯基)甲基]－3(S)－甲基－1－哌嗪基]－1－[(4，6－二甲基－5－嘧啶基)羰基]－4－甲基哌啶及其中间体。

Description

CCR5受体拮抗剂的合成
发明领域
本发明涉及CCR5受体拮抗剂4-[4-[(R)-[1-[环丙基磺酰基)-4-哌啶基](3-氟苯基)甲基]-3(S)-甲基-1-哌嗪基]-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-甲基哌啶的合成。
发明背景
4-[4-[(R)-[1-[环丙基磺酰基)-4-哌啶基](3-氟苯基)甲基]-3(S)-甲基-1-哌嗪基]-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-甲基哌啶]具有以下所示结构(式I)：
Figure A20068000719900161
式I
式I化合物是CCR5受体的拮抗剂并用于治疗AIDS和与HIV有关的感染。也有报道在诸如关节炎、类风湿性关节炎、特异性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应性疾病的炎症中，CCR5受体可调节细胞的转移，因此预期这类受体的抑制剂可用于治疗这类疾病，并且用于治疗其他炎性疾病或病症，如炎性肠道疾病、多发性硬化症、实体器官移植的排斥反应和移植物抗宿主疾病。这种化合物在美国专利6,720,325号中有描述并被要求保护，其公开通过引用结合到本文中。
也作为参考的还有与本文同时提交的专利申请系列号——(代理人登记号CD06221L01)，其涉及某些旋转异构体盐。
鉴于CCR5受体拮抗剂的重要性，制备此类拮抗剂的新的制备方法总是令人关注的。
发明概述
在一个实施方案中，本申请描述制备式I化合物的新方法。式I化合物是由式V化合物制备的：
Figure A20068000719900171
其中X选自：对-甲氧基苄基(PMB)、烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、四氢吡喃-2-基氧基(tetrahydranyl)、苄基、二(对-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对-甲氧基苯基)二苯基甲基和叔-丁基氧基羰基(“t-Boc”)；并且Y选自：苄氧羰基(Cbz)、CZ3CO(其中Z是卤素)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、S-苄基氧基羰基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、二苯基氧膦基、苯硫基、RCO(其中R是C1-6烷基)、苯甲酰基和其他常用的酰基基团，条件是X和Y是不同的基团(例如X和Y不能同时是t-Boc)，因为在本发明所采用的反应条件下，本发明方法使用不同的X和Y，例如可选择性地去除X而不影响Y。
本发明方法包括连续的步骤：
(a)选择性地去除式V化合物的保护基团X，得到式VI化合物：
(b)用下式化合物
Figure A20068000719900182
使式VI化合物磺酰化：
其中W＝卤代基或三氟甲磺酰基，
形成式VII化合物：
Figure A20068000719900183
(c)去除式VII化合物的保护基团Y，随后与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐：
Figure A20068000719900184
(d)使式VIII化合物与(i)试剂，该试剂含有离去基团G，其中G选自CN、Z、OSO2R1、OCOCZ3和苯并三唑基，其中R1是烷基或芳基而Z是卤素，以及(ii)下式化合物反应，
形成式IX化合物：
Figure A20068000719900192
并且
(e)使式IX化合物与格氏试剂在合适的溶剂中反应，接着通过后处理，得到式I化合物。
本发明制备式I化合物的方法具有许多优点，包括经济以及可以容易地大规模生产。
发明详述
除非另有说明，下述定义应用于本说明书和权利要求书的全文。这些定义的应用不考虑所述术语是单独应用还是与其他术语联合应用。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-或芳基-C(O)-等。述连接母体部分的键通过羰基。
“烷基”表示可为直链或支链的脂肪族烃基，且其链上含有约1-20个碳原子。优选的烷基在链上含有约1-12个碳原子。更优选的烷基在链上含有约1-6个碳原子。支链表示在直线的烷基链上附有一个或多个低级的烷基如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”表示其链上含有约1-6个碳原子的基团，所述链可以是直链或支链。术语“取代的烷基”表示可被一个或多个可相同或不同的取代基取代的烷基，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。
“烷基磺酸基(Alkylsulfonate)”表示烷基-S(O2)-O-基团，其中所述烷基如前所述。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。通过氧连接母体部分。
“芳基”表示含有约6-14个碳原子，优选含有约6-10个碳原子的芳族单环或多环系统。所述芳基可被一个或多个如本文所定义的，相同或不同的“环系统取代基”任选取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“Cbz”表示苄氧羰基。
“环烷基”表示表示含有约3-10个碳原子，优选含有约5-10个碳原子的非芳族的单环或多环系统。优选的环烷基的环含有约5-7个环原子。
“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“杂环”表示含有约3-10个环原子，优选含有约4-7个环原子的非芳族饱和的单环或多环系统，其中所述环系统中的一个或多个原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。在所述环系统中，不存在邻近的氧和/或硫原子。优选的杂环含有约5-6个环原子。在杂环根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环中存在的任何-NH可作为诸如-N(Boc)、-N(cbz)、-N(Tos)基团等保护；此类保护也被认为是本发明的一部分。
“PMB”表示对-甲氧基苄基。
“Triflate”表示三氟甲磺酰基。
在一个实施方案中，本发明公开了一种新的、易于应用的制备式I化合物的方法。所述方法包括：
(a)使式II化合物
Figure A20068000719900211
通过与可引入X基团的试剂反应，转化成式III化合物：
其中，X选自：对-甲氧基苄基(PMB)、烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、四氢吡喃-2-基氧基、苄基、二(对-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对-甲氧基苯基)二苯基甲基和t-Boc，并且优选对-甲氧基苄基(PMB)；
(b)使式III化合物与合适的还原剂反应，接着通过纯化形成亚硫酸氢盐，随后用碱处理，得到式IV化合物：
Figure A20068000719900213
(c)使式IV化合物与(i)下式化合物：
和(ii)选自苯并三唑、腈、卤素、烷基磺酸盐、磺酸卤代烷基酯、卤烷基酸(haloalkyl acid)，优选苯并三唑的化合物；以及(iii)3-氟苯基溴化镁反应，得到式V化合物：
Figure A20068000719900221
其中Y选自：苄氧羰基(Cbz)、CZ3CO(其中Z是卤素)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、S-苄基氧基羰基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、二苯基氧膦基、苯硫基、RCO(其中R是C1-6烷基)、苄氧基和其他常用的酰基基团，优选苄氧羰基(Cbz)，条件是X和Y不同，这样可选择性地去除X。
(d)去除式V化合物的X保护基团，得到式VI化合物：
Figure A20068000719900222
(e)用环丙基磺酰基部分
使式VI化合物磺酰化，其中W是卤素或三氟甲磺酰基，形成式VII化合物：
Figure A20068000719900231
(f)去除式VII化合物的Y保护基团并与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐：
Figure A20068000719900232
(g)使式VIII化合物与含有离去基团G的试剂，其中G为优选选自CN、Z、OSO2R1、OCOCZ3和苯并三唑基的离去基团，其中R1是烷基或芳基而Z是卤素；以及式VIIIa的化合物反应：
式VIIIa
形成式IX化合物：
并且
(h)使式IX化合物与格氏试剂在合适的溶剂中反应，产生式I化合物。
如前所述，由于在所采用的反应条件下，X和Y是有区别的，因此X和Y不是同样的部分。
优选的X保护基团是对-甲氧基苄基(PNB)：
Figure A20068000719900241
对-甲氧基苄基(PMB)
优选的Y保护基团是苄氧羰基(Carbobenzyloxy)(Cbz)
Figure A20068000719900242
苄氧羰基(Cbz)
为了方便应用，本文有时将保护基团命名为烃氧基羰基(carbamates)，例如Cbz可以表示苄基氧基羰基等。
在步骤(d)中的去保护是用2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌或三氟乙酸酐进行的。优选用三氟乙酸酐进行去保护。
步骤(e)中的W优选为Cl。
在步骤(f)中的去保护是用强酸如硫酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸等进行的。优选用甲磺酸完成所述去保护。
步骤(g)的反应包括(1)应用碱性化合物将式VIII化合物转化为游离碱；并且(2)使所述游离碱与含有离去基团G的试剂和式VIIIa的化合物反应：
Figure A20068000719900251
式VIIIa
其中G是优选选自CN、Z、OSO2R2、OCOCZ3和苯并三唑基的离去基团，其中R2是烷基或芳基而Z是卤素。
术语“含有离去基团G的试剂”表示在本文所示反应中的化合物，在参与反应的化合物中脱离了上述的G部分。因此，上述短语“其中G是离去基团，优选选自CN、Z、OSO2R2、OCOCZ3和苯并三唑基”表示所述化合物(试剂)在其中含有作为键合部分的CN、Z、OSO2R2、OCOCZ3和苯并三唑基，然后在与式VIII化合物的反应中脱去CN、Z、OSO2R2、OCOCZ3和苯并三唑基，形成式IX化合物作为所述反应的结果。更优选的含有离去基团的试剂是氰化剂，它选自：HCN、丙酮氰醇、环己酮氰醇、(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物、乙酸、H2SO4、NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5及氰化物源如NaCN或KCN的混合物、三甲基甲硅烷基氰化物、乙醇腈、苯乙醇腈、甘氨腈(glycinonitrile)、丙酮氨基腈和二甲基氨基乙腈。最优选的氰化剂是丙酮氰醇。
相对于式VIII化合物，丙酮氰醇以约1-5个摩尔当量使用。
Figure A20068000719900252
式VIIIa
相对于式VIII化合物，式VIIIa化合物以约1-4个摩尔当量使用。
在步骤(g)中的碱性化合物选自金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；C1-C12链烷醇的金属盐、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷醇)C1-C6链烷醇的金属盐；氨、C1-C12烷基胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8环烷基胺、N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8环烷基)胺、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基胺、N-(C3-C8-环烷基)C1-C6-烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺、二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺；以及杂环胺，选自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撑亚胺(heptamethyleneimine)、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪。
优选地，所述碱性化合物选自KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物。更优选地，所述碱性化合物是Na2CO3或K2CO3。最优选地，所述碱性化合物是K2CO3。
步骤(h)中的格氏试剂选自MeMgCl、MeMgBr和MeMgI，并且最优选MeMgCl。
相对于式IX化合物，MeMgCl以约1-4个摩尔当量使用。
步骤(h)中的溶剂选自单独的甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯或其与选自C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1.2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃的混合溶剂。优选的溶剂是甲苯和四氢呋喃的混合物。
步骤(h)中的后处理是在含水相中用酸如硫酸、盐酸、磷酸等处理，优选盐酸。
在另一个实施方案中，本申请描述由式IV化合物：
Figure A20068000719900261
制备式V化合物的方法，其中所述方法包括使式IV化合物与(i)苯并三唑、腈、卤素、磺酰烷基酯或卤烷基酯，优先苯并三唑；(ii)3-氟苯基溴化镁和(iii)下式化合物：
Figure A20068000719900262
在合适的溶剂中反应，得到式V化合物。
所述溶剂选自烃、卤化烃、醚及其混合物，并优选甲苯和四氢呋喃的混合物。
方案I中以图示描述了本发明的方法：
Figure A20068000719900271
方案I
术语“烷基”表示从具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃中去除一个单一原子的单价基团。术语“芳基”表示具有6-14个碳原子和具有至少一个苯环型环的碳环基团，其中所述碳环基团上所有可被用来取代的芳香碳原子都是可能的附着点。优选的芳基包括苯基、1-萘基和2-萘基，特别优选苯基。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
如果需要，可用本领域技术人员已知的合适方法将式I化合物进一步转化为式X的CCR5拮抗剂。
可将本文所述反应方案中不同步骤的产物通过本领域技术人员熟知的常规技术例如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、净化等分离和纯化。可通过本领域技术人员熟知的常规方法例如薄层色谱法、NMR、HPLC、熔点、质谱分析、元素分析等对所述产物进行分析和/或纯度检测。
为进一步说明本发明，提供下述非限制性实例。很明显，本领域技术人员对本公开的原料、方法和反应条件的众多修饰、改变和变动都将是很容易实践的。所有这些修饰、改变和变动都将包括在本发明的精神和范围之内。
实施例
除非另有说明，在下述实施例中的下述缩略语具有特定的意义：
CDCl3＝氘化氯仿
Cbz＝苄氧羰基
DSC＝差示扫描量热法
DMSO＝二甲亚砜
EtOH＝乙醇
g＝克
HCl＝盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
M.pt：熔点
MHz＝兆赫
mL＝毫升
MS＝质谱
MTBE＝甲基三丁基醚
NaOH＝氢氧化钠
NMR＝核磁共振光谱
PMB＝对-甲氧基苄基
THF＝四氢呋喃
实施例1.由式II化合物制备式III化合物：
通过还原胺化作用，由化合物II和对-茴香醛制备化合物III。将化合物II(50g，318mmol)加入溶于无水四氢呋喃(500ml)中的三乙酰氧基氢硼化钠(101.1g，1.5当量)的搅拌的浆液中。接着当该批产物温度低于25℃时慢慢向该批产物中加入对-茴香醛(45.5g，1.05当量)。室温下搅拌所述混合物约16小时。反应一旦完成，加入水(150ml)猝灭，并通过真空蒸馏除去THF。向该批产物中加入MTBE和水，接着用盐酸调节pH至1.5-2.5。在分层之前过滤该批产物除去硼酸。用MTBE洗涤含有产物的水层。在分层后，向水层中加入新鲜的MTBE，接着用氢氧化钠调节pH至9-11。在分层后，将MTBE加入所述水层，过滤所述混合物并分离所述相。浓缩合并的有机层并用甲苯稀释。真空下浓缩该批产物至终体积为150ml。这种溶剂置换法提供约90-95％产率的III，大致是50％的甲苯溶液。过滤所述产物的溶液，除去固体残渣并直接用于下一步骤。对于化合物III的草酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41(m，2H)、6.92(m，2H)、4.11(br，4H)、3.80(s，3H)、3.20(br，2H)、2.82(br，2H)、2.61(s，1H)、2.05(d，J＝6.5Hz)、1.85(br，2H)、1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)δ173.5、164.6、160.1、132.7、123.2、114.4、60.6、59.1、55.5、50.4、39.2、38.2、25.5、14.4；M+H的MS(ESI)的计算值为278，实测值为278。
实施例2.由式III化合物制备式IV化合物：
参考文献：Abe，T.；Haga，T.；Negi，S.；Morita，Y.；Takayanagi，K.；Hamamura，K.Tetrahedron，2001，57，2701。
根据上述参考文献，制备修饰的Red-AI试剂：将Red-Al溶液(150ml，溶于甲苯中的70％重量)在氮气下加入洁净的反应容器中。加入MTBE(180ml)稀释所述试剂并将该批产物冷却至-25℃。向温度维持在-5℃以下的该批产物中缓慢加入吡咯烷(52ml)。将该批产物升温至25℃并震摇10小时。加入溶于THF(12ml)的正-丁醇钾(43g)的浆液并震摇所述混合物1小时，得到修饰的Red-Al试剂。
在温度低于10℃时，向用MTBE(100ml)稀释的III的甲苯溶液(含有100g活性成分，360mmole)中缓慢加入上述修饰的Red-AI试剂。在5-10℃下震摇该批产物直至GC分析法指示反应完成。将该批产物冷却至-5℃，先用溶于水(400ml)的柠檬酸钠二水合物(120g)的溶液猝灭，接着加入柠檬酸水溶液调节pH至8-9的范围。用水洗涤含产物的有机层。用亚硫酸氢钠水溶液洗涤2次，从有机层萃取粗产物乙醛IV。用溶于水(250ml)的碳酸钾(约120g)调节合并的亚硫酸氢盐萃取物的pH至9-10。通过过滤并用MTBE洗涤，收集亚硫酸氢盐IVa的沉淀。干燥亚硫酸氢盐样本，得到白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6.)δ7.14(d，J＝84Hz，2H)、6.81(d，J＝84Hz，2H)、4.82(d，J＝5.3Hz，1H)、3.68(s，3H)、3.57(t，J＝5.2Hz，1H)、3.27(s，2H)、2.71(br d，J＝10.9Hz，2H)、1.62(m，5H)、1.25(m，2H)。
在25℃下将潮湿的亚硫酸氢盐IVa悬浮于MTBE(300ml)中，并用25％NaOH(250ml)处理1小时。分层后，浓缩含产物的有机层并将溶剂改换为甲苯，使终体积为300ml。将溶于甲苯的III的溶液直接用于下一步骤。IV的纯化样本具有下述光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.65(s，1H)、7.25(m，2H)、6.82(m，2H)、3.82(s，3H)、341(s，2H)、2.82(m，2H)、2.25(m，1H)、2.15(m，2H)、1.91(m，2H)、1.70(m，2H)。M+H的MS(ESI)的计算值为234，实测值为234。
实施例3.由式IV和A的化合物制备式V化合物：
在氮气下，将苯并三唑(57.0g)、甲苯(1L)和溶于甲苯的A溶液(含有105.5g活性成分)加入装配有迪安-斯达克收集装置的容器中。保持该批产物的温度低于30℃，加入溶于甲苯的IV溶液(含有100.0g活性成分，429mmol)。加热回流该批产物(110-120℃)并震摇直至迪安-斯达克收集器中的水收集完成。常压下浓缩该批产物并将样本用NMR和该批产物的KF检测反应的完成。真空下进一步浓缩该批产物至300ml。在50-60℃下，加入无水THF(1800ml)并将该批产物冷却至15℃。向温度维持在25℃以下的该批产物中缓慢加入溶于THF的3-氟苯基溴化镁溶液(643ml，1.0M溶液)。通过HPLC检测一旦反应完成，通过加入柠檬酸钠水溶液(100ml，22％重量)将该批产物在0℃猝灭，并通过常压蒸馏浓缩有机层至800ml。将该批产物冷却至25℃，加入MTBE(800ml)，接着加入柠檬酸钠水溶液(500ml，22％重量)。将该批产物升温至35℃并震摇15分钟。用新鲜的MTBE(500ml)萃取水层。合并有机层，用氢氧化钠(400ml，2.0N)洗涤除去苯并三唑，并最终浓缩至400ml。将制备的V的溶液保温于50-60℃以避免固化，并将其直接用于下一步骤。V的纯样本具有下述光谱数据：V的纯化样本的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(m，9H)、6.75(m，4H)、5.01(m，2H)、3.65(s，3H)、3.51(d，J＝8.1Hz，1H)、3.36(s，2H)、2.81(br，2H)、2.58(br，1H)、1.85(m，5H)、1.20(m，2H)、1.05(br，4H)。M+H的MS(ESI)的计算值为546，实测值为546。
实施例4.由式V化合物制备式VI化合物：
将V的溶液(109g，199mmol)冷却至0℃并加入三乙胺(56ml)。向温度保持在10℃以下的该批产物中缓慢加入三氟乙酸酐(56ml)。将该批产物升温至20℃并震摇1小时。通过HPLC取样用于检测反应的完成。将该批产物冷却至0℃并加入温度保持在10℃以下的水(300ml)。震摇该批产物30分钟，沉淀、分离并废弃水层。所述有机层即是Va化合物的溶液。Va的纯样本具有下述光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(m，6H)、6.85(m，3H)、5.05(br，2H)、4.69(m，1H)、4.45(m，1H)、4.05(br，3H)、3.75(m，1H)、3.20(m，3H)、2.74(m，2H)、2.25(br，2H)、1.75(s，2H)、1.45(m，2H)、1.20(m，3H)。M+H的MS(ESI)的计算值为522.2，实测值为522.2。
向上述Va的溶液中加入苄基三乙基氯化铵(15g)和25％氢氧化钠溶液(200g)。将该批产物加热至55℃并震摇3小时。通过HPLC取样用于检测反应的完成。将该批产物冷却至20℃，沉淀、分离并废弃水层。用盐酸调节pH至0-1。25℃下震摇该批产物1小时，沉淀、分离含产物的水层并用乙酸异丙酯洗涤2次以除去非-碱性杂质。将THF(250ml)和MTBE(250ml)加入该批产物中，接着用氢氧化钠调节pH至11-12。用20％的氯化钠溶液(300ml)洗涤所述含产物的有机层。将溶剂更换为甲苯，将该批产物共沸干燥并浓缩至500ml。将制备的VI的甲苯溶液直接用于下一步骤。VI的纯样本具有下述光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)、7.25(m，1H)、6.96(m，1H)、6.90(m，1H)、6.85(m，1H)、5.10(br，2H)、3.90(br，2H)、3.67(m，1H)、3.15(m，1H)、3.01(m，2H)、2.70(br，4H)、2.20(m，5H)、1.32(m，1H)、1.21(m，4H)、1.05(m，1H)。M+H的MS(ESI)的计算值为426，实测值为426。
实施例5.通过式Vb的化合物中任选纯化式V化合物：
用乙醇(1000ml)稀释V的温溶液(含有80g活性成分，147mmol)并在空气下浓缩至终体积为700ml。将该批产物冷却至25℃并加入温度保持在40℃以下的NaOH水溶液(170ml，50％重量)。加热该批产物至回流，并在回流下震摇约6小时直至通过HPLC检测完成转化。将该批产物冷却至25℃并真空浓缩至体积约为300ml。向该批产物中加入水(600ml)和MTBE(500ml)，调节温度至30-40℃。震摇后，沉淀和分层，用新鲜的MTBE(200ml)萃取所述含水层，并合并有机层。用pH约5-6的稀盐酸回提产物。用新鲜的MTBE洗涤含水层，用MTBE(500ml)稀释，并用氢氧化钠将该批产物的pH调至12-14。分离含水层，用新鲜的MTBE(500ml)萃取。用水洗涤合并的有机层，并通过常压蒸馏浓缩体积至400ml且冷却至40℃。加入异丙醇(1600ml)并通过常压蒸馏浓缩该批产物至体积为1200ml。将该批产物冷却至25℃并在回流下用活性炭(10g，DARCO)处理2小时。将该批产物冷却至25℃，经C矿垫过滤，接着用异丙醇(200ml)洗涤C矿块。通过常压蒸馏浓缩滤液至体积为500ml，并用新鲜的异丙醇(700ml)稀释滤液。加入温度保持在30℃以下的溶于异丙醇(200ml)的草酸(40g)溶液。加入MTBE(1500ml)，加热该批产物至回流并震摇4小时。将该批产物冷却至20℃并将沉淀产物过滤。用异丙醇/MTBE混合物(400ml，1∶1体积比)洗涤滤饼，并用70-80℃的净化氮气真空干燥，得到140.0g灰白色固体Vb。DSC的m.p.：194℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)、6.93(m，1H)、6.82(m，4H)、6.65(m，1H)、3.52(d，J＝10.1Hz，1H)、3.41(s，2H)、3.33(s，3H)、2.97(m，1H)、2.71(m，1H)、2.55(m，2H)、2.35(m，2H)、2.10(m，1H)、1.95(m，1H)、1.79(m，2H)、1.70(m，1H)、1.4(m，1H)、1.2(m，2H)。M+H的MS(ESI)的计算值为412，实测值为412。
在氮气下，将固体化合物Vb(100g，199mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(53g)加入到反应容器中。加入THF(300ml)和水(300ml)并将该批产物在25℃下震摇30分钟。然后将该批产物加温至35℃并震摇另外3小时。通过HPLC取样用于检测反应的完成。向该批产物中加入甲苯(500ml)。缓慢加入温度维持在20℃以下的溶于水(200ml)的碳酸钾(200g)溶液。将该批产物的pH调节至9-11的范围。分离较低的含水层并用甲苯(300ml)萃取。合并有机层、用水洗涤并通过常压蒸馏浓缩体积至450ml，得到V的溶液。
实施例6.由式VI化合物制备式VIII化合物：
向VI化合物的溶液(含有100g活性成分，235mmol)中加入甲苯(500ml)和三乙胺(28g)，并将该批产物冷却至0℃。加入环丙基磺酰氯(36.5g)，将该批产物的温度维持在10℃以下。0℃下震摇该批产物2小时，并作为反应完成的样本。用10％乙酸水溶液(200ml)洗涤该批产物，得到VII的甲苯溶液。VII的纯样本具有下述光谱数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(m，6H)、6.95(m，1H)、6.87(m，1H)、6.78(m，1H)、5.05(br，2H)、3.85(d，J＝12Hz，2H)、3.65(m，2H)、2.80(m，5H)、2.25(m，3H)、1.15(m，6H)、0.95(m，3H)；13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)δ.171.1、163.9、161.4、154.8、138.0、136.6、129.6、128.5、128.0、124.8、114.4、67.0、60.3、51.5、46.5、46.3、35.2、29.7、25.6、21.0、14.1、4.2。M+H的MS(ESI)的计算值为530，实测值为530。
向上述溶液中加入甲磺酸(250ml)水溶液(250ml)，将温度保持在30℃。将该批产物加温至50℃并震摇30分钟，沉淀并分离含产物的水层。用溶于水(250ml)的甲磺酸(250ml)洗涤有机层。加热合并的水层至100℃15-20小时。通过HPLC取样用于检测反应的完成。将该批产物冷却至25℃并加入甲苯(500ml)，接着缓慢加入50％氢氧化钠(100ml)。震摇该批产物15分钟并取样用于确定pH<2.0。将该批产物放置至少1小时，然后分离所述含产物的水层。向含水层加入THF，并将该批产物冷却至0℃。用温度维持在30℃以下的50％(重量)的氢氧化钠小心调节该批产物的pH至8-10的范围。分离并废弃含水层，将溶剂改换为异丙醇并浓缩有机层。将该批产物通过含有DARCO-G60的CUNO柱2次。将该批产物加热至75℃并缓慢加入48％氢溴酸溶液(98g)。将该批产物加热至回流(80-85℃)并震摇3-5小时直至产物结晶开始。将该批产物缓慢冷却至15℃4小时以上，在15℃维持1小时，然后过滤。用异丙醇(总体积170ml)洗涤分离的滤饼2次，并于60℃真空干燥。得到100.4g灰白色固体VIII化合物。DSC的m.p.：176℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(m，1H)、7.05(m，1H)、6.91(m，1H)、6.82(m，1H)、3.86(br d，J＝12.0Hz，1H)、3.67(m，1H)、3.63(d，J＝10.5Hz，1H)、2.75(br m，5H)、2.50(m，2H)、2.25(m，2H)、2.15(m，1H)、2.02(s，2H)、1.30(m，3H)、1.10(m，6H)、0.95(m，2H)。M+H的MS(ESI)的计算值为396，实测值为396。
实施例7.由式VIII化合物和式B化合物制备式IX化合物：
将式VIII化合物(100g，179mmol)混悬于乙酸乙酯(1000ml)中，并用碳酸钾水溶液(52g，2.1当量，溶于500ml水中)处理。在35-45℃分离出含水层，用35-45℃的水洗涤有机层。将所述有机层共沸干燥并与化合物B(42g，1当量)和丙酮氰醇(18g，1.2当量)混合。将得到的混合物在常压下浓缩8-10小时至300ml。用乙酸乙酯(900ml)稀释所述浓缩物并通过C矿(10g)床过滤。将过滤物在常压浓缩至400ml，并在回流下加入含有化合物IX晶种的庚烷(150ml)。在回流下加热1小时后，在回流下加入另外的庚烷(150ml)。在回流下将得到的结晶浆液加热1小时，然后在室温下冷却1小时以上。在室温下搅拌1小时后，过滤所述结晶浆液并用1∶1乙酸乙酯/庚烷(200ml)洗涤。将湿滤饼在45℃下真空干燥过夜，得到白色固体(96g，得率84％)。DSC的m.p.：185℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)、7.29(dt，J1＝7.8Hz，J2＝6.1Hz，1H)、6.97(dt，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)、6.87(d，J＝7.6Hz，1H)、6.80(br d，J＝9.7Hz，1H)、4.53(br d，J＝14.2Hz，1H)、3.87(br d，J＝12.0Hz，1H)、3.66(m，2H)、3.32(m，2H)、3.22(m，1H)、2.60-2.95(m，5H)、2.41(s，3H)、2.37(s，3H)、2.35(m，1H)、2.22(m，4H)、2.05(m，4H)、1.65(m，1H)、1.55(m，1H)、1.30(m，2H)、1.15(m，6H)、0.95(m，2H)。M+H的MS(ESI)的计算值为638，实测值为638。
实施例8由式IX化合物制备式I化合物：
向溶于四氢呋喃(1250ml)、冷却至15-25℃的IX化合物的溶液(250.0g，393mmol)中加入约20％重量的溶于甲苯的三甲基铝(500ml，530mmol)。15-25℃下，在得到的均一溶液中缓慢加入3.0M溶于四氢呋喃的甲基氯化镁(325ml，510mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用温度维持在35-45℃的10％柠檬酸钠水溶液(1575ml)猝灭。将所述有机层用10％柠檬酸钠水溶液(550ml)洗涤。用1.5M盐酸水溶液(442ml)洗涤有机层。将酸性水层于35-45℃下消化4小时，然后冷却至15-25℃。用25％含水氢氧化钠(119ml)中和含水层，然后提取到乙酸异丙酯(1250ml)中。用水(500ml)洗涤所述有机层，然后真空蒸发，得到泡沫物。得率为96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.6(s，1H)；7.3(t，J＝6.2Hz，1H)；7.0(t，J＝7.2Hz，1H)；6.9(d，J＝7.5Hz，1H)；6.8(d，J＝8.6Hz，1H)；4.0(br，1H)；3.8(br，1H)；3.6(br m，2H)；3.3(t，J＝11.0Hz，1H)；3.2(t，J＝11.0Hz，1H)；2.7(br m，5H)；2.5(br，1H)；2.4(s，3H)；2.3(s，3H)；2.2(br m，5H)；1.9(br m，3H)；1.7(br，1H)；1.4(br m，3H)；1.1和1.0(br m，7H)；0.93(m，2H)、0.88(s，3H)。M+H的MS(ESI)的计算值为627，实测值为627。
虽然本文描述了作为指定化合物的制备的实施例，很明显，本领域技术人员对本公开的原料、方法和反应条件的众多修饰、修改和变动都将是很容易实践的。所有这些修饰、修改和变动都将包括在本发明的精神和范围之内。

Claims (52)

1.一种从式V化合物
Figure A2006800071990002C1
制备式(I)化合物的方法：
Figure A2006800071990002C2
其中X和Y是合适的保护部分，其中所述方法包括：
(a)选择性地去除式V化合物的保护基团X，得到式VI化合物：
Figure A2006800071990002C3
(b)用环丙基磺酰基部分，其中W是第一离去基团：
使式VI化合物磺酰化，形成式VII化合物：
Figure A2006800071990003C1
(c)去除式VII化合物的保护基团Y并且与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐：
Figure A2006800071990003C2
(d)使式VIII化合物与(i)含有离去基团G的试剂，其中G为选自CN、Z、烷基磺酸基、OCOCZ3和苯并三唑基的第二离去基团，其中Z是卤素，以及(ii)式VIIIa化合物反应：
Figure A2006800071990003C3
式VIIIa
形成式IX化合物：
Figure A2006800071990003C4
并且
(e)使式IX化合物与格氏试剂在合适的溶剂中反应，接着通过后处理，得到式I化合物，
条件是X和Y不同，这样可选择性地去除X。
2.根据权利要求1的方法，其中X选自：对-甲氧基苄基(PMB)、烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰氧基甲基、四氢吡喃-2-基氧基、苄基、二(对-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对-甲氧基苯基)二苯基甲基和叔-丁基氧基羰基(“t-Boc”)。
3.根据权利要求2的方法，其中X是对-甲氧基苄基(PMB)：
Figure A2006800071990004C1
4.根据权利要求1的方法，其中Y选自：苄氧羰基(Cbz)、CZ3CO(其中Z是卤素)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、苄基氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、S-苄基氧基羰基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、二苯基氧膦基、苯硫基、或酰基。
5.根据权利要求4的方法，其中Y是苄氧羰基(Cbz)。
Figure A2006800071990004C2
6.根据权利要求1的方法，其中W是卤代或三氟甲磺酰基。
7.根据权利要求6的方法，其中W是Cl。
8.一种由式(IV)化合物：
Figure A2006800071990005C1
制备式(V)化合物的方法：
Figure A2006800071990005C2
其中PMB是对-甲氧基苄基而Cbz是苄氧羰基，
所述方法包括使式IV化合物与选自以下的试剂在合适的溶剂中反应：(i)苯并三唑、腈、卤素、磺酸烷基酯或卤代烷基酯，(ii)3-氟苯基溴化镁；以及(iii)下式化合物：
Figure A2006800071990005C3
得到式V化合物。
9.一种由式V化合物：
制备式VI化合物的方法：
Figure A2006800071990005C5
VI
其中PMB是对-甲氧基苄基而Cbz是苄氧羰基，所述方法包括除去式V化合物的保护基团PMB，得到式VI化合物。
10.一种由式VI化合物：
制备式VII化合物的方法：
Figure A2006800071990006C2
其中Cbz是苄氧羰基，
所述方法包括用环丙基磺酰氯使式VI化合物磺酰化，形成式VII化合物。
11.一种由式VII化合物：
Figure A2006800071990006C3
其中Cbz是苄氧羰基，制备式VIII化合物的方法：
Figure A2006800071990007C1
所述方法包括去除式VII化合物的保护基团Cbz并与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐。
12.一种由式VIII化合物：
Figure A2006800071990007C2
制备式IX化合物的方法：
所述方法包括使式VIII化合物与(i)含有离去基团G的试剂，其中G是选自CN、Z、烷基磺酸基、OCOCZ3和苯并三唑基的离去基团，其中Z是卤素，以及(ii)下式化合物反应：
Figure A2006800071990007C4
形成式IX化合物。
13.一种由式IX化合物：
其中G是选自CN、Z、烷基磺酸基、OCOCZ3和苯并三唑基的离去基团，且Z是卤素，制备式I化合物的方法：
其中R1是烷基或芳基，所述方法包括使式IX化合物与格氏试剂在合适的溶剂中反应，得到式I化合物。
14.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a)中的去保护用三氟乙酸酐进行。
15.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a)中的去保护用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行。
16.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(c)中的去保护用甲磺酸进行。
17.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(c)中的去保护用选自硫酸、盐酸和氢溴酸的强酸进行。
18.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)包括(1)用碱性化合物将式VIII化合物转化为游离碱，并且(2)使所述游离碱与含有离去基团G的试剂反应：
Figure A2006800071990009C1
其中G是选自CN、Z、OSO2R2、OCOCZ3和苯并三唑基的离去基团，其中R2是烷基或芳基而Z是卤素。
19.根据权利要求18的方法，其中所述含有离去基团的试剂是氰化剂，并且选自：HCN、丙酮氰醇、环己酮氰醇、(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物、乙酸、H2SO4、NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5的混合物以及氰化物源如NaCN或KCN、三甲基甲硅烷基氰化物、乙醇腈、苯乙醇腈、甘氨腈、丙酮氨基腈和二甲基氨基乙腈。
20.根据权利要求19的方法，其中所述氰化剂是丙酮氰醇。
21.根据权利要求20的方法，其中所述丙酮氰醇相对于式VIII化合物的用量，为约1-5摩尔当量。
22.根据权利要求18的方法，其中相对于式VIII化合物的用量，为约1-4摩尔当量。
23.根据权利要求18的方法，其中所述碱性化合物选自：
金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，其中所述金属选自锂、钠、钾、铷、铯、铍、镁、钙、锶、钡、铝、铟、铊、钛、锆、钴、铜、银、锌、镉、汞和铈；
C1-C12链烷醇、C3-C12环烷醇、(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇的金属盐；
氨、C1-C12烷基胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8环烷基胺、N-(C3-C8环烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8环烷基)胺、(C3-C8环烷基)C1-C6烷基胺、N-(C3-C8-环烷基)C1-C6-烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8环烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8环烷基)胺、二[(C1-C6环烷基)C1-C6烷基]胺；和
杂环胺，选自咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、七甲撑亚胺、吗啉、硫代吗啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪。
24.根据权利要求23的方法，其中所述碱性化合物选自KOH、NaOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、四甲基胍、DBU、二异丙基乙胺及其混合物。
25.根据权利要求24的方法，其中所述碱性化合物是Na2CO3或K2CO3。
26.根据权利要求25的方法，其中所述碱性化合物是K2CO3。
27.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(e)中的格氏试剂选自MeMgCl、MeMgBr和MeMgI。
28.根据权利要求27的方法，其中所述格氏试剂是MeMgCl。
29.根据权利要求28的方法，其中所述MeMgCl的用量相对于式III化合物，为约1-4个摩尔量。
30.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(e)中的溶剂选自烃、卤代烃、醚及其混合物。
31.根据权利要求30的方法，其中所述溶剂选自单独的甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，或其与选自以下溶剂的混合物：C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1，4-二氧六环和四氢呋喃。
32.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(e)中的后处理是在水相中用酸处理。
33.根据权利要求32的方法，其中所述酸是盐酸。
34.根据权利要求32的方法，其中所述酸是选自氢溴酸、硫酸和磷酸的强酸。
35.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂选自烃、醚及其混合物。
36.根据权利要求8的方法，其中所述试剂是苯并三唑。
37.根据权利要求9的方法，其中所述保护基团PMB的去除是用三氟乙酸酐完成的。
38.根据权利要求10的方法，其中所述磺酰化步骤在甲苯中进行并使用三乙胺作为碱。
39.根据权利要求11的方法，其中所述Cbz的去除是用甲磺酸完成的。
40.根据权利要求12的方法，其中所述含有离去基团的试剂是氰化剂，并且选自：HCN、丙酮氰醇、环己酮氰醇、(C2H5)2AlCN和Ti(OPr)4的混合物、乙酸、H2SO4、NaHSO4、KHSO3或Na2S2O5及氰化物源如NaCN或KCN的混合物、三甲基甲硅烷基氰化物、乙醇腈、苯乙醇腈、甘氨腈、丙酮氨基腈和二甲基氨基乙腈。
41.根据权利要求40的方法，其中所述氰化剂是丙酮氰醇。
42.根据权利要求13的方法，其中所述格氏试剂是甲基氯化镁。
43.根据权利要求13的方法，其中所述溶剂是甲苯和四氢呋喃的混合物。
44.一种由式II化合物：
制备式(I)化合物的方法：
其中R1是烷基或芳基，
所述方法包括：
(a)使式II化合物与可引入PMB基团的试剂反应，将式II化合物转化成式III化合物：
Figure A2006800071990012C1
其中PMB是对-甲氧基苄基；
(b)使所述式III化合物与合适的还原剂反应，接着通过形成亚硫酸氢盐纯化，随后用碱性化合物处理，得到式IV化合物：
Figure A2006800071990012C2
(c)使所述式IV化合物与苯并三唑、3-氟苯基溴化镁以及下式化合物反应：
得到式V化合物，其中Cbz是苄氧羰基：
Figure A2006800071990012C4
(c)去除式V化合物的保护基团PMB，得到式VI化合物
Figure A2006800071990012C5
(d)用环丙基磺酰氯使式VI化合物磺酰化，形成式VII化合物：
Figure A2006800071990013C1
(e)去除式VII化合物的保护基团Cbz并与溴化氢反应，得到式VIII的二氢溴酸盐
Figure A2006800071990013C2
(g)使式VIII化合物与(i)含有离去基团G的试剂，其中G是选自CN、Z、OSO2R2、OCOCZ3和苯并三唑基的离去基团，其中R2是烷基或芳基而Z是卤素，以及(ii)下式化合物反应：
Figure A2006800071990013C3
形成式IX化合物：
Figure A2006800071990013C4
并且
(h)使式IX化合物与格氏试剂在合适的溶剂中反应，接着通过后处理，得到式I化合物。
45.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
Figure A2006800071990014C1
其中PMB是对-甲氧基苄基，和Cbz是苄氧羰基。
46.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
其中Cbz是苄氧羰基。
47.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
Figure A2006800071990014C3
其中Cbz是苄氧羰基。
48.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
Figure A2006800071990014C4
49.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
Figure A2006800071990015C1
50.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
Figure A2006800071990015C2
51.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
Figure A2006800071990015C3
52.一种下式的化合物，包括所述化合物的异构体：
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