CN117304101A - 米他匹伐的制备方法 - Google Patents
米他匹伐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117304101A CN117304101A CN202210706160.2A CN202210706160A CN117304101A CN 117304101 A CN117304101 A CN 117304101A CN 202210706160 A CN202210706160 A CN 202210706160A CN 117304101 A CN117304101 A CN 117304101A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- inert solvent
- reaction
- binding agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108700014121 Pyruvate Kinase Deficiency of Red Cells Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940069680 mitapivat Drugs 0.000 description 3
- XAYGBKHKBBXDAK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(NS(=O)(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1CC1 XAYGBKHKBBXDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- DMRIPASJCJRBMV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]quinoline-8-sulfonamide sulfuric acid trihydrate Chemical compound O.O.O.OS(O)(=O)=O.O=C(N1CCN(CC2CC2)CC1)c1ccc(NS(=O)(=O)c2cccc3cccnc23)cc1.O=C(N1CCN(CC2CC2)CC1)c1ccc(NS(=O)(=O)c2cccc3cccnc23)cc1 DMRIPASJCJRBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011979 disease modifying therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126295 pyruvate kinase activator Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了米他匹伐的制备方法。具体地，本发明方法包括步骤：(a)在第一惰性溶剂中，在第一缚酸剂存在下，使式V化合物与式IV化合物进行反应，从而形成式IIIa化合物；(b)在第二惰性溶剂中，使式IIIa化合物与氯化氢气体或浓盐酸进行反应，从而形成式III化合物的盐酸盐；(c)在第三惰性溶剂中，在第二缚酸剂的存在下，使式III化合物与式II化合物进行反应，从而形成式I化合物。本发明方法具有反应活性强、环境友好、操作简便、成本低廉、反应条件温和、产品易纯化、且收率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及米他匹伐(Mitapivat)的制备方法。
背景技术
丙酮酸激酶-R(PKR)活化剂米他匹伐(mitapivat)是一种治疗地中海贫血的孤儿药，其结构如式I所示。
Mitapivat是一种野生型和多种突变型PKR的研究性小分子变构活化剂。地中海贫血(Thalassemias)是遗传性血液疾病，会造成血红蛋白合成障碍，其症状可依不同分型而有所不同，程度可能从无症状到严重。通常地中海贫血伴随典型的贫血症状，即红血球细胞水平低下。贫血可导致疲累感与肤色苍白，也可同时造成骨骼疾病、脾脏肿大、黄疸、深色尿以及儿童成长迟缓等症状。
Agios制药公司凭借在细胞代谢科学领域的领先地位，专注于发现和开发用于治疗癌症及罕见基因疾病的创新药物。近日，2021年1月该公司宣布，评估mitapivat治疗接受常规输血的丙酮酸激酶缺乏症(PKD)成人患者的全球性、开放标签3期ACTIVATE-T试验的数据显示：输血负担显示出统计学上显著和临床意义的降低。
mitapivat是一款在研的首创(first-in-class)、口服、小分子变构激活剂，针对野生型和各种突变PKR酶均具有活性。丙酮酸激酶缺乏症(PKD)是一种使人衰弱的罕见、终身溶血性贫血。mitapivat有潜力成为治疗PKD的第一款疾病修正疗法。
2022年2月18日，Agios Pharmaceuticals宣布，其“first-in-class”口服丙酮酸激酶激活剂新药Pyrukynd(mitapivat)已获得美国FDA批准上市，用于治疗患有丙酮酸激酶缺乏症，且出现溶血性贫血的成人患者。
虽然目前已经有合成米他匹伐的工艺，然而中间步骤副反应较多、终产物纯化较难。因此，本领域迫切需要开发新的环境友好、操作简便、成本低廉、反应条件温和的制备米他匹伐的方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种环境友好、操作简便、成本低廉、反应条件温和的制备米他匹伐的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括步骤：
(a)在第一惰性溶剂中，在第一缚酸剂存在下，使式V化合物与式IV化合物进行反应，从而形成式IIIa化合物：
(b)在第二惰性溶剂中，使式IIIa化合物与氯化氢气体或浓盐酸进行反应，从而形成式III化合物的盐酸盐：
(c)在第三惰性溶剂中，在第二缚酸剂的存在下，使式III化合物与式II化合物进行反应，从而形成式I化合物：
在另一优选例中，在步骤(b)中，使式IIIa化合物与氯化氢气体进行反应。
在另一优选例中，IIIa化合物与氯化氢气体的投料比为1：1-2(摩尔比)，较佳地，1:1.1-1.5(摩尔比)。
在另一优选例中，所述第二惰性溶剂为无水溶剂。
在另一优选例中，所述第一缚酸剂选自下组：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，所述第二缚酸剂选自下组：吗啡啉、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、咪唑，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(a)中，所述第一惰性溶剂为乙酸乙酯；所述第一缚酸剂为三乙胺；和/或反应在40-45℃条件下进行。
在另一优选例中，所述第一缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂为四氢呋喃。
在另一优选例中，在步骤(a)中，反应温度为20-50℃,较佳地，25-45℃。
在另一优选例中，在步骤(a)中，使用催化剂进行催化。
在另一优选例中，所述催化剂包括：4-二甲氨基吡啶。
在另一优选例中，在步骤(b)中，所述第二惰性溶剂为乙酸乙酯，反应在20-30℃条件下进行。
在另一优选例中，在步骤(b)中，浓盐酸的浓度为6-12M，较佳地10-12M。
在另一优选例中，所述第二惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(c)中，所述第三惰性溶剂为二氯甲烷；所述第二缚酸剂为三乙胺；和/或反应在20-70℃下进行。
在另一优选例中，所述第三惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(c)中，反应温度为20-50℃,较佳地，25-30℃。
在另一优选例中，在步骤(c)中，使用催化剂进行催化。
在另一优选例中，所述催化剂包括：4-二甲氨基吡啶。
在另一优选例中，在步骤(b)和步骤(c)之间，还包括：从反应混合物中分离式III化合物的盐酸盐。
在另一优选例中，所述分离包括：重结晶。
在另一优选例中，所述的重结晶在甲醇或乙醇中进行。
在另一优选例中，所述的步骤(a)和(b)在同一反应容器中进行。
在另一优选例中，所述的步骤(a)和(b)不在同一反应容器中进行。
在另一优选例中，所述第二惰性溶剂与所述第一惰性溶剂相同。
在另一优选例中，所述第二惰性溶剂与所述第一惰性溶剂不同。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次开发了一种新颖的合成米他匹伐的方法。本发明方法通过采用结构独特的式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物进行反应，并通过优化的分离方法制得高纯度的式III化合物，并与式II化合物反应，从而高效地制得高纯度的式I化合物(即米他匹伐)。在此基础上完成了本发明。
米他匹伐
在本发明中，米他匹伐的结构如式I所示。
式III化合物
在本发明中，式III化合物的结构如下所示。
在本发明中，在步骤(b)中，式IIIa化合物通过酸解反应得到式III化合物的盐酸盐。在步骤(c)中，使式III化合物(或其盐酸盐)与式II化合物反应得到式I化合物。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法。
在本发明中，提供了一种新颖的制备米他匹伐的方法，它包括步骤：
以式V化合物和式IV化合物为原料，经过磺酰化反应，酸解反应得到式Ⅲ化合物的盐酸盐；使式III化合物(或其盐酸盐)与式Ⅱ化合物进行氨化反应，得到式Ⅰ化合物。
在本发明中，在所述制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。此外，式V化合物、式IV化合物、式II等反应化合物可购买获得或通过常规方法制备。
典型地，本发明式(I)化合物的制备方法包括：
步骤(a)：在第一惰性溶剂中，在第一缚酸剂存在下，使式V化合物与式IV化合物进行反应，从而形成式IIIa化合物：
步骤(b)：在第二惰性溶剂中，使式IIIa化合物与氯化氢气体或浓盐酸进行反应，从而形成式III化合物的盐酸盐：
步骤(c)：在第三惰性溶剂中，在第二缚酸剂的存在下，使式III化合物(或其盐酸盐)与式II化合物进行反应，从而形成式I化合物：
优选地，在步骤(a)中，第一惰性溶剂的种类没有特别限制，只要对于上述反应无不利影响即可。代表性的第一惰性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。优选的第一惰性溶剂包括：乙酸乙酯、四氢呋喃，或其组合。
优选地，在步骤(a)中，合适的第一缚酸剂包括(但并不限于)：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶，或其组合。优选的第一缚酸剂包括：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
优选地，在步骤(a)中，反应温度为20-50℃,较佳地，25-45℃，最佳地，40-45℃。
优选地，在步骤(a)中，可以使用催化剂进行催化。合适的催化剂包括(但并不限于)：4-二甲氨基吡啶。
典型地，式V化合物可通过购买获得或提供已知的方法制备。
优选地，在步骤(b)中，第二惰性溶剂的种类没有特别限制，只要对于上述反应无不利影响即可。代表性的第二惰性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。优选的第二惰性溶剂包括：乙酸乙酯。
优选地，在步骤(b)中，反应温度为10-50℃,较佳地，20-30℃。
优选地，在步骤(c)中，第三惰性溶剂的种类没有特别限制，只要对于上述反应无不利影响即可。代表性的第三惰性溶剂包括(但并不限于)：四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。优选的第三惰性溶剂包括：二氯甲烷。
优选地，在步骤(c)中，合适的第二缚酸剂包括(但并不限于)：吗啡啉、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、咪唑，或其组合。优选的第二缚酸剂包括：三乙胺。
优选地，在步骤(c)中，反应温度为20-50℃,较佳地，40-45℃。
优选地，在步骤(c)中，可以使用催化剂进行催化。合适的催化剂包括(但并不限于)：4-二甲氨基吡啶。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明反应路线收率高，对工业设备要求低。
(2)本发明使用常规反应试剂，降低了物料成本。
(3)本发明操作简便，适宜工业化大生产。
(4)该方法反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，且收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
式Ⅲ化合物的制备
向1L反应瓶加入30.5g(0.1mol)化合物Ⅴ和300ml乙酸乙酯，搅拌溶解，加入10.5g(0.105mol)三乙胺(TEA)，加入23.8g(0.105mol)化合物Ⅳ，40-45℃反应6小时左右，取样检测化合物Ⅴ消耗完毕，降温至室温，过滤。
所得反应液通入氯化氢气体，20-30℃反应，反应约1小时，取样检测Ⅲa中间态消耗完毕，搅拌过滤，所得滤饼甲醇重结晶，过滤，烘干得到式III化合物(盐酸盐)43.2g，摩尔收率93％，纯度＞99％。
MS(m/z)：397.1(M+H)。
实施例2
式Ⅰ化合物的制备
向1L反应瓶加入43.2g(0.1mol)化合物Ⅲ和300ml二氯甲烷，加入22.2g(0.22mol)三乙胺，加入0.27g 4-二甲氨基吡啶，加入10.0g(0.11mol)化合物Ⅱ，20-30℃，反应3小时。取样检测化合物Ⅲ消耗完毕，过滤所得反应液，浓缩干燥。所得残余物加入乙醇重结晶，过滤，干燥得到式I化合物(固体)40.5g，摩尔收率90％，纯度＞99％。
MS(m/z):450.3(M).
1HNMR(400MHz DMSO)δ:10.40(br,s,1H),9.11(dd,1H),8.48(dd,1H),8.40(d,1H),8.25(dd,1H),3.46(s,2H),7.75-7.62(m,2H),7.17-7.05(m,4H),3.56-3.06(m,4H),2.44-2.23(m,4H),2.13(d,2H),0.79-0.72(m,1H),8.10(s,1H),0.45-0.34(m,2H),0.07-0-01(m,2H)
实施例3
式Ⅲ化合物的制备
重复实施例1，不同点在于：用6M盐酸替换氯化氢气体。
向1L反应瓶加入30.5g(0.1mol)化合物Ⅴ和300ml乙酸乙酯，搅拌溶解，加入10.5g(0.105mol)三乙胺，加入23.8g(0.105mol)化合物Ⅳ，40-45℃反应6小时左右，取样检测化合物Ⅴ消耗完毕，降温至室温，过滤。
所得反应液滴入6M盐酸20ml，20-30℃反应，反应约1小时，取样检测Ⅲa中间态消耗完毕，搅拌过滤，所得滤饼甲醇重结晶，过滤，烘干得到式III化合物(盐酸盐)35.5g，摩尔收率82％，纯度＞99％
结果：使用6M盐酸替换氯化氢气体时，可以制得高纯度的式III化合物(盐酸盐)，然而，式III化合物(盐酸盐)的收率略有下降。
对比例1
式Ⅲ化合物的制备
重复实施例1，不同点在于：用6M硫酸替换氯化氢气体。
向1L反应瓶加入30.5g(0.1mol)化合物Ⅴ和300ml乙酸乙酯，搅拌溶解，加入10.5g(0.105mol)三乙胺，加入23.8g(0.105mol)化合物Ⅳ，40-45℃反应6小时左右，取样检测化合物Ⅴ消耗完毕，降温至室温，过滤。
所得反应液滴入6M硫酸10ml，20-30℃反应，反应约1小时，取样检测Ⅲa中间态消耗完毕，搅拌过滤，所得滤饼甲醇重结晶，过滤，烘干得到式III化合物(硫酸氢盐)24.2g，摩尔收率56％，纯度＞97％。
结果：与实施例1～3相比，使用6M硫酸替换氯化氢气体时，不仅制得的式III化合物(硫酸氢盐)的纯度有所下降，而且收率大幅下降。
上述实施例的实验结果表明，本发明方法的反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，且收率高，适宜工业化大生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在第一惰性溶剂中，在第一缚酸剂存在下，使式V化合物与式IV化合物进行反应，从而形成式IIIa化合物：
(b)在第二惰性溶剂中，使式IIIa化合物与氯化氢气体或浓盐酸进行反应，从而形成式III化合物的盐酸盐：
(c)在第三惰性溶剂中，在第二缚酸剂的存在下，使式III化合物与式II化合物进行反应，从而形成式I化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，使式IIIa化合物与氯化氢气体进行反应。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二惰性溶剂为无水溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一缚酸剂选自下组：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶，或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二缚酸剂选自下组：吗啡啉、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺、咪唑，或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述第一惰性溶剂为乙酸乙酯；所述第一缚酸剂为三乙胺；和/或反应在40-45℃条件下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述第二惰性溶剂为乙酸乙酯，反应在20-30℃条件下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述第三惰性溶剂为二氯甲烷；所述第二缚酸剂为三乙胺；和/或反应在20-70℃下进行。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)和步骤(c)之间，还包括：从反应混合物中分离式III化合物的盐酸盐。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)和(b)在同一反应容器中进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210706160.2A CN117304101A (zh) | 2022-06-21 | 2022-06-21 | 米他匹伐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210706160.2A CN117304101A (zh) | 2022-06-21 | 2022-06-21 | 米他匹伐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117304101A true CN117304101A (zh) | 2023-12-29 |
Family
ID=89272438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210706160.2A Pending CN117304101A (zh) | 2022-06-21 | 2022-06-21 | 米他匹伐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117304101A (zh) |
-
2022
- 2022-06-21 CN CN202210706160.2A patent/CN117304101A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2418789C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| CN114621149B (zh) | Mof-h248催化合成吲唑类化合物的方法 | |
| EP3202769B1 (en) | Purification method for phosphaplatin compounds | |
| CN111187211A (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定中间体中二聚体杂质的制备方法 | |
| CN110831944B (zh) | 通过制备中间体2,4,5-三氟苯乙酸来制备西他列汀的方法 | |
| EP1982983A1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
| WO2022134488A1 (zh) | 一种利拉利汀中间体的有关物质及其合成方法 | |
| CN117304101A (zh) | 米他匹伐的制备方法 | |
| US5319089A (en) | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds | |
| WO2007004735A1 (ja) | ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| CN112778303A (zh) | Cdk4/6激酶抑制剂shr6390的制备方法 | |
| CA3038381C (en) | Method for preparing the phenylalanine compound 2-[(2-(4-fluorobenzoyl)phenyl)amino]-3-[4-(2-carbazolylethoxy)-phenyl]propionic acid | |
| CN101137646A (zh) | Ccr5受体拮抗剂的合成 | |
| EP1176150B1 (en) | Process for the preparation of trifluorothymidine derivatives | |
| CN115894498A (zh) | 一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法 | |
| EP4317163A1 (en) | Method for preparing biotin, l-lysine salt of biotin, and method for preparing same | |
| JP3018185B1 (ja) | キナゾリン誘導体又はその塩の製造方法 | |
| JP5637710B2 (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| CN110003220B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| CN112830919B (zh) | 苯并哌啶衍生物可药用盐及其制备方法 | |
| CN115850240B (zh) | 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法 | |
| CN109153652A (zh) | 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺 | |
| JP4807675B2 (ja) | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法 | |
| CN116693535A (zh) | 一种骨髓保护剂Trilaciclib的制备方法 | |
| CN118063468A (zh) | 一种拉罗替尼杂质的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |